DE102012004658B4

DE102012004658B4 - Photoacoustic Device

Info

Publication number: DE102012004658B4
Application number: DE102012004658.8A
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. von Lilienfeld-Toal Hermann; Werner Mäntele; Alexander Bauer; Otto Hertzberg; Tobias Lieblein; Miguel A. Pleitez
Original assignee: Quantune Tech GmbH; Quantune Technologies GmbH
Current assignee: Quantune Technologies De GmbH
Priority date: 2012-03-05
Filing date: 2012-03-05
Publication date: 2023-06-15
Anticipated expiration: 2032-03-06
Also published as: WO2013131637A1; DE102012004658A1; DE202013012102U1

Abstract

Vorrichtung zum Messen einer Substanz in einem Medium mittels photoakustischer Spektroskopie, aufweisend:eine optische Quelle (1) zur Abgabe optischer Strahlung (5) auf das Medium mit einer Wellenlänge, bei der eine Absorption der optischen Strahlung durch die Substanz auftritt,eine photoakustische Zelle (2) zum Erfassen einer akustischen Welle, die bei Bestrahlung des Mediums mit der optischen Strahlung auftritt, und mit einem akustischen Wandler (24) zum Wandeln der akustischen Welle in ein elektrisches Meßsignal (7), undeine Steuerschaltung (3) zum Steuern der optischen Quelle und zur Aufnahme des Meßsignals, wobeidie Zelle (2) eine akustische Resonanzfrequenz im Ultraschallbereich aufweist und die Steuerschaltung (3) eingerichtet ist, die optische Quelle (1) zur Abgabe der Strahlung in Impulsen einer Wiederholfrequenz zu steuern, die der Resonanzfrequenz der Zelle im Ultraschallbereich entspricht, dadurch gekennzeichnet, daßdas akustische Resonanzspektrum der photoakustischen Zelle (2) Hauptmaxima bei einer ersten und einer zweiten Resonanzfrequenz im Ultraschallbereich aufweist und die Steuerschaltung (3) eingerichtet ist, die optische Quelle zur gleichzeitigen Abgabe einer ersten optischen Strahlungskomponente in Impulsen, deren Wiederholfrequenz der ersten Resonanzfrequenz entspricht, und einer zweiten optischen Strahlungskomponente in Impulsen, deren Wiederholfrequenz der zweiten Resonanzfrequenz entspricht, zu steuern.Device for measuring a substance in a medium by means of photoacoustic spectroscopy, comprising:an optical source (1) for emitting optical radiation (5) onto the medium with a wavelength at which absorption of the optical radiation by the substance occurs,a photoacoustic cell ( 2) for detecting an acoustic wave which occurs when the medium is irradiated with the optical radiation, and with an acoustic converter (24) for converting the acoustic wave into an electrical measurement signal (7), and a control circuit (3) for controlling the optical source and for recording the measurement signal, the cell (2) having an acoustic resonance frequency in the ultrasonic range and the control circuit (3) being set up to control the optical source (1) to emit the radiation in pulses of a repetition frequency which is the resonance frequency of the cell in the ultrasonic range corresponds, characterized in that the acoustic resonance spectrum of the photoacoustic cell (2) has main maxima at a first and a second resonance frequency in the ultrasonic range and the control circuit (3) is set up to control the optical source for the simultaneous emission of a first optical radiation component in pulses, the repetition frequency of which corresponds to the first resonant frequency and to control a second optical radiation component in pulses whose repetition frequency corresponds to the second resonant frequency.

Description

Die Erfindung betrifft eine photoakustische Vorrichtung zum Messen einer chemischen Substanz in einem Medium, insbesondere zum Messen der Konzentration von Glukose im Körper eines Patienten.The invention relates to a photoacoustic device for measuring a chemical substance in a medium, in particular for measuring the concentration of glucose in a patient's body.

Diabetes-Patienten müssen ihre Blutglukosekonzentration regelmäßig überwachen. Meist wird dazu eine Blutprobe genommen und außerhalb des Körpers des Patienten untersucht. Patienten, die selbst ihren Blutzuckerspiegel überwachen, verwenden eine kleine Fingerlanze, um einen Blutstropfen zu gewinnen, den sie auf einen Reagenzstreifen zur Analyse tupfen. Dieser Vorgang ist unangenehm und schmerzhaft. Daher wird nach Alternativen gesucht, bei denen die Blutentnahme vermieden und die Überwachung der Blutglukosekonzentration nicht invasiv in vivo durchgeführt wird.Diabetes patients need to monitor their blood glucose levels regularly. Usually a blood sample is taken and examined outside the patient's body. Patients who self-monitor their glucose levels use a small finger prick to collect a drop of blood, which they dab onto a test strip for analysis. This process is uncomfortable and painful. Therefore, alternatives are sought in which blood sampling is avoided and blood glucose concentration monitoring is performed non-invasively in vivo.

Eine solche Alternative ist die Messung von Glukose mittels Infrarotspektroskopie unter Verwendung eines Laserstrahls, der durch die Haut in den Körper des Patienten eintritt. Gemessen wird die Glukose-spezifische Absorption des Laserstrahls bei bestimmten optischen Wellenlängen.One such alternative is the measurement of glucose by infrared spectroscopy using a laser beam that enters the patient's body through the skin. The glucose-specific absorption of the laser beam is measured at certain optical wavelengths.

EP 1 048 265 A1 offenbart eine Vorrichtung zur infrarotspektroskopischen Messung von Glukose unter Verwendung von Laserlicht im mittleren Infrarotbereich, also bei Wellenlängen im Bereich von 2,5 µm bis 25 µm. Substanzen wie Glukose bestehen aus Molekülen mit kovalenten Bindungen, deren Grundschwingungen Resonanzfrequenzen im mittleren Infrarotbereich des Lichtspektrums aufweisen. Das Absorptionsspektrum dieser Substanzen enthält daher im mittleren Infrarotbereich besonders schmalbandige und für die jeweilige Substanz charakteristische Absorptionslinien. Bei kürzeren Wellenlängen, beispielsweise im nahen Infrarotbereich von 0,76 bis 2,5 µm sind die Absorptionslinien dagegen meist auf Oberwellen der schwingenden Molekülbindungen zurückzuführen und sind breiter und überlappen sich mehr, so daß sie weniger leicht der jeweils interessierenden Substanz zuzuordnen sind. EP 1 048 265 A1 discloses a device for infrared spectroscopic measurement of glucose using laser light in the mid-infrared range, ie at wavelengths in the range from 2.5 μm to 25 μm. Substances such as glucose are made up of molecules with covalent bonds, the fundamental frequencies of which have resonant frequencies in the mid-infrared part of the light spectrum. The absorption spectrum of these substances therefore contains particularly narrow-band absorption lines in the mid-infrared range that are characteristic of the respective substance. On the other hand, at shorter wavelengths, for example in the near infrared range from 0.76 to 2.5 μm, the absorption lines are mostly due to harmonics of the vibrating molecular bonds and are broader and overlap more, so that they are less easily assigned to the substance of interest.

Im mittleren Infrarotbereich tritt jedoch eine starke parasitäre Absorption des Infrarotlichts durch Wasser und andere Bestandteile des menschlichen Gewebes auf. Daher ist die transmittierte Strahlungsintensität sehr gering und einer optischen Messung zur Aufnahme eines Absorptionsspektrums kaum zugänglich. Im Stand der Technik nach EP 1 048 265 A1 wird der optische Absorptionskoeffizient daher über den photoakustischen Effekt gemessen. Die optische Absorption des Infrarotlichts führt zur Anregung von Molekülschwingungen wie beispielsweise Vibrationsmoden von C-O - Bindungen in Glukose. Die so aufgenommene Energie wird über nicht strahlende Übergänge als Erwärmung an das umgebende Medium abgegeben. Die Materialspannung und Wärmeausdehnung der von der Erwärmung erfassten Materie führt zu einer akustischen Welle, die von einem akustischen Sensor erfaßt wird.In the mid-infrared range, however, there is strong parasitic absorption of infrared light by water and other components of human tissue. Therefore, the transmitted radiation intensity is very low and an optical measurement for recording an absorption spectrum is hardly accessible. According to the state of the art EP 1 048 265 A1 the optical absorption coefficient is therefore measured via the photoacoustic effect. The optical absorption of the infrared light leads to the excitation of molecular vibrations such as vibrational modes of CO bonds in glucose. The energy absorbed in this way is released to the surrounding medium as heat via non-radiative transitions. The material stress and thermal expansion of the matter affected by the heating results in an acoustic wave that is detected by an acoustic sensor.

Der Sensor ist eine photoakustische Zelle mit einem gasgefüllten Hohlraum und einem Mikrofon zur Erfassung von Schallwellen im Hohlraum. Die photoakustische Zelle wird auf die Hautoberfläche des Patienten aufgesetzt, die dann impulsartig optisch bestrahlt wird. Die Bestrahlung führt zu impulsartigen Erwärmungen entsprechend der optischen Absorption. Die Erwärmungen lösen akustische Druckwellen im Hohlraum aus, die mit dem Mikrofon erfaßt werden. Eine Verstärkung der akustischen Wellen läßt sich erreichen, indem die Frequenz, mit der die optischen Impulse aufeinander folgen, auf die akustische Resonanzfrequenz des gasgefüllten Hohlraums abgestimmt wird. Die Amplitude des vom Mikrofon aufgenommenen akustischen Signals entspricht dem optischen Absorptionskoeffizienten des mit Licht bestrahlten Gewebes des Patienten bei der gewählten optischen Wellenlänge. Die Wiederholung der Messung bei verschiedenen optischen Wellenlängen erlaubt die Aufnahme verschiedener Bereiche eines Absorptionsspektrums, aus dem die Konzentration der interessierenden Substanz, beispielsweise Glukose erschlossen werden kann.The sensor is a photoacoustic cell with a gas-filled cavity and a microphone to detect sound waves in the cavity. The photoacoustic cell is placed on the patient's skin surface, which is then optically irradiated in pulsed fashion. The irradiation leads to pulsed heating corresponding to the optical absorption. The heating triggers acoustic pressure waves in the cavity, which are recorded with the microphone. Amplification of the acoustic waves can be achieved by tuning the frequency at which the optical pulses follow each other to the acoustic resonance frequency of the gas-filled cavity. The amplitude of the acoustic signal picked up by the microphone corresponds to the optical absorption coefficient of the patient's tissue irradiated with light at the selected optical wavelength. The repetition of the measurement at different optical wavelengths allows the recording of different areas of an absorption spectrum, from which the concentration of the substance of interest, for example glucose, can be deduced.

Eine verwandte Vorrichtung zur photoakustischen Messung - wenn auch im nahen Infrarotbereich - ist in US 5 348 002 A angegeben, von der der Oberbegriff des Anspruchs 1 ausgeht. Weiterer Stand der Technik ist in US 2007 / 0 197 886 A1 und WO 2012 / 010 806 A1 angegeben.A related device for photoacoustic measurement - albeit in the near infrared range - is in U.S. 5,348,002 A specified, from which the preamble of claim 1 proceeds. Further prior art is in U.S. 2007/0 197 886 A1 and WO 2012 / 010 806 A1 specified.

Der beschriebene Stand der Technik erlaubt eine quantitative Messung der Glukosekonzentration, deren Empfindlichkeit und Genauigkeit jedoch noch nicht an die einer Messung mit den oben erwähnten Reagenzstreifen heran reicht.The state of the art described allows a quantitative measurement of the glucose concentration, the sensitivity and accuracy of which, however, does not yet come close to that of a measurement using the reagent strips mentioned above.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung mit verbesserter Sensitivität zur Messung einer Substanz in einem Medium zu schaffen.The invention is therefore based on the object of creating a device with improved sensitivity for measuring a substance in a medium.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt mit der Vorrichtung nach Anspruch 1.This problem is solved with the device according to claim 1.

Während die oben beschriebene konventionelle photoakustische Vorrichtung nach EP 1 048 265 A1 optische Impulse, die mit einer Impulsfrequenz von etwa 100 bis etwa 2000 Hz aufeinander folgen, auf die Haut eines Patienten abgibt, liegt die Impulsfrequenz bei der Erfindung im Frequenzbereich von Ultraschall, beträgt also mehr als 16 kHz. Vorzugsweise beträgt sie mehr als 30 bzw. 40 oder 50 kHz. Jedoch sollte die Impulsfrequenz für jeden der unteren Grenzwerte niedriger als 200 kHz, vorzugsweise niedriger als 120 kHz bzw. 90 oder 70 kHz sein. Die Impulsfrequenz ist auch eine Resonanzfrequenz des Hohlraums der photoakustischen Zelle. Dadurch wird folgende Wirkung erzielt.While the conventional photoacoustic device described above EP 1 048 265 A1 emits optical pulses, which follow one another at a pulse frequency of about 100 to about 2000 Hz, onto the skin of a patient, the pulse frequency in the invention is in the frequency range of ultrasound, i.e. it is more than 16kHz. It is preferably more than 30 or 40 or 50 kHz. However, the pulse frequency for each of the lower limits should be less than 200 kHz, preferably less than 120 kHz, 90 or 70 kHz. The pulse frequency is also a resonant frequency of the cavity of the photoacoustic cell. This achieves the following effect.

Mit steigender Frequenz im Ultraschallbereich ist die photoakustische Zelle weniger Störgeräuschen ausgesetzt. Da eine höhere Resonanzfrequenz mit einem geringeren Volumen des Hohlraums einhergeht, läßt sich die photoakustische Zelle mit zunehmender Impulsfrequenz kleiner bauen. Ein kleinerer Hohlraum bewirkt außerdem einen höheren Schalldruck der in ihm ausgebildeten akustischen Welle, wodurch die Sensitivität der Vorrichtung erhöht wird. Bei Überschreitung der oberen Grenzen der Impulsfrequenz läßt jedoch die Empfindlichkeit der verfügbaren akustischen Wandler zur Erfassung der akustischen Welle und Ausgabe eines elektrischen Messsignals nach, da die Massenträgheit der beweglichen Bestandteile des Wandlers höherfrequente Schwingungen dämpft. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur nichtinvasiven Erfassung von Glukose in vivo ergibt sich außerdem folgender besonderer Effekt.With increasing frequency in the ultrasonic range, the photoacoustic cell is exposed to less noise. Since a higher resonance frequency is associated with a smaller volume of the cavity, the photoacoustic cell can be made smaller as the pulse frequency increases. A smaller cavity also causes a higher sound pressure of the acoustic wave formed in it, which increases the sensitivity of the device. If the upper limits of the pulse frequency are exceeded, however, the sensitivity of the available acoustic transducers for detecting the acoustic wave and outputting an electrical measurement signal decreases, since the mass inertia of the moving components of the transducer dampens higher-frequency vibrations. When using the device according to the invention for the non-invasive detection of glucose in vivo, the following special effect also results.

Bei der konventionellen photoakustischen Spektroskopie zur Messung der Glukosekonzentration in vivo wurde versucht, die glukosespezifische optische Absorption möglichst tief unter der Hautoberfläche zu messen, um Blutgefäße oder gefäßnahe Gewebeteile zu erreichen. Zu diesem Zweck wurde eher kurzwelliges Infrarotlicht und eine Impulsfrequenz im Bereich von einigen 100 bis etwa 2000 Hz verwendet, um der bei der Absorption jedes optischen Impulses entstehende Wärmewelle ausreichend Zeit zum Erreichen der photoakustischen Zelle zu geben, wo sie bei Eintritt in den gasgefüllten Hohlraum die Gasgrenzschicht erwärmt und zur Ausbildung der akustischen Welle führt, bevor der nächste optische Impuls folgt. Die Erfinder haben nun gefunden, daß dieses Vorgehen nicht zielführend ist. Denn bereits die interstitielle Flüssigkeit in der als Stratum Spinosum bezeichneten inneren Hautschicht enthält eine Glukosekonzentration, die mit nur geringer Verzögerung der für Diabetiker interessanten Blutglukosekonzentration folgt. Zudem ist die als Stratum Corneum bezeichnete äußere Hautschicht nur wenige Mikrometer dick. Die bisher in der Wissenschaft veröffentlichten Angaben zur Dicke des Stratum Corneum waren aufgrund eines Aufquellens des Stratum Corneum bei der Probenpräparation stets zu groß gemessen worden. Im Ergebnis läßt sich die klinisch relevante Glukosekonzentration auch mit Licht verhältnismäßig geringer Eindringtiefe im mittleren Infrarotbereich bei den Absorptionslinien von Glukose erreichen. Damit liegt der Ort der optischen Absorption sehr nahe der photoakustischen Zelle. Es kann sowohl die bei der optischen Absorption in der interstitiellen Flüssigkeit entstehende Wärmewelle, die in der photoakustischen Zelle in eine akustische Welle umgewandelt wird, als auch die bei Entstehung der Wärmewelle in der interstitiellen Flüssigkeit mit entstehende akustische Welle von der photoakustischen Zelle erfaßt werden. Bei hoher Impulsfrequenz ergibt sich in kurzer Zeit ein signifikantes Signal.In conventional photoacoustic spectroscopy for measuring the glucose concentration in vivo, an attempt was made to measure the glucose-specific optical absorption as deep as possible under the skin surface in order to reach blood vessels or tissue parts close to the vessels. For this purpose, rather short-wavelength infrared light and a pulse frequency in the range of a few 100 to about 2000 Hz were used in order to give the heat wave resulting from the absorption of each optical pulse sufficient time to reach the photoacoustic cell, where it enters the gas-filled cavity Gas boundary layer heats up and leads to the formation of the acoustic wave before the next optical pulse follows. The inventors have now found that this procedure is not expedient. The interstitial fluid in the inner layer of skin known as the stratum spinosum already contains a glucose concentration that follows the blood glucose concentration, which is of interest to diabetics, with only a slight delay. In addition, the outer layer of skin, known as the stratum corneum, is only a few micrometers thick. The data on the thickness of the stratum corneum previously published in science had always been measured too large due to swelling of the stratum corneum during sample preparation. As a result, the clinically relevant glucose concentration can also be achieved with light of relatively low penetration depth in the mid-infrared range at the absorption lines of glucose. The place of optical absorption is thus very close to the photoacoustic cell. Both the heat wave occurring during optical absorption in the interstitial fluid, which is converted into an acoustic wave in the photoacoustic cell, and the acoustic wave occurring when the heat wave occurs in the interstitial fluid can be detected by the photoacoustic cell. A high pulse frequency results in a significant signal in a short time.

Die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 ermöglichen die Erfassung der optischen Absorption bei mehreren Absorptionslinien und mindestens einer Referenz-Wellenlänge abseits der Absorptionslinien von Glukose gleichzeitig. Daher kann in kurzer Meßzeit eine ausreichende Datenmenge für eine präzise Messung gewonnen werden.The characterizing features of claim 1 allow the detection of the optical absorption at several absorption lines and at least one reference wavelength away from the absorption lines of glucose simultaneously. Therefore, a sufficient amount of data for precise measurement can be obtained in a short measurement time.

Die abhängigen Ansprüche betreffen bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung.The dependent claims relate to preferred embodiments of the invention.

Die Ansprüche 2 bis 7 betreffen zweckmäßige Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung, insbesondere zur nicht invasiven Messung von Glukose im Körper eines Patienten.Claims 2 to 7 relate to expedient configurations of the device according to the invention, in particular for the non-invasive measurement of glucose in a patient's body.

Die Merkmale des Anspruchs 8 weisen den Vorteil auf, daß die Amplitude des von der photoakustischen Zelle erfaßten Meßsignals relativ unabhängig von Schwankungen des Drucks, der Temperatur und des Feuchtigkeitsgehalts des Gases im Hohlraum der Zelle ist. Die optische Strahlung fällt durch eine erste Öffnung in den Hohlraum der photoakustischen Zelle ein und tritt durch eine gegenüberliegende zweite Öffnung wieder aus. Im Beispiel der Messung von Glukose im Körper eines Patienten legt der Patient einen Finger oder seine Hand mit der Hautfläche auf die zweite Öffnung. Wenn dort kein Fenster zur Abgrenzung des Hohlraums vorhanden ist, kann die optische Strahlung ungedämpft auf die Hautfläche auftreten und die bei Absorption durch Glukose entstehende Wärmewelle kann unmittelbar das Gas im Hohlraum erreichen und dort durch Wärmeausdehnung des Gases die akustische Welle bewirken. Auf der ersten Öffnung ist im Stand der Technik ein Zinkselenid-Fenster zum Durchtritt der optischen Strahlung im mittleren Infrarotbereich vorgesehen. Der Wegfall eines solchen Fensters verbreitert die akustische Resonanzlinie des Hohlraums etwas, so daß die Amplitude der akustischen Welle weniger von leichten Verschiebungen der akustischen Resonanzfrequenz beeinflußt wird, wie sie bei Schwankungen der Temperatur, des Feuchtigkeitsgehalts oder des Drucks des Gases im Hohlraum der Zelle auftreten können.The features of claim 8 have the advantage that the amplitude of the measurement signal detected by the photoacoustic cell is relatively independent of fluctuations in pressure, temperature and moisture content of the gas in the cavity of the cell. The optical radiation enters the cavity of the photoacoustic cell through a first opening and exits again through an opposite second opening. In the example of measuring glucose in a patient's body, the patient places a finger or his hand with the skin surface on the second opening. If there is no window to delimit the cavity, the optical radiation can reach the skin surface undamped and the heat wave resulting from absorption by glucose can directly reach the gas in the cavity and cause the acoustic wave there by thermal expansion of the gas. In the prior art, a zinc selenide window is provided on the first opening for the passage of the optical radiation in the mid-infrared range. The elimination of such a window broadens the acoustic resonance line of the cavity somewhat, so that the amplitude of the acoustic wave is less affected by slight shifts in the acoustic resonance frequency, such as may occur with variations in temperature, humidity or pressure of the gas in the cell cavity .

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt. Darin zeigt

1 die schematische Darstellung einer photoakustischen Vorrichtung nach einem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
2 einen Querschnitt in vertikaler Ebene durch eine photoakustische Zelle im Ausführungsbeispiel nach 1,
3 einen Querschnitt in horizontaler Ebene durch die photoakustische Zelle der Vorrichtung nach 1, und
4 das akustische Resonanzspektrum der photoakustischen Zelle des Ausführungsbeispiels nach den 1 bis 3.

Preferred embodiments of the invention are shown in the drawings. In it shows

1 the schematic representation of a photoacoustic device according to an embodiment of the invention,
2 a cross section in the vertical plane through a photoacoustic cell in the embodiment 1 ,
3 Figure 12 shows a horizontal plane cross-section through the photoacoustic cell of the device 1 , and
4 the acoustic resonance spectrum of the photoacoustic cell of the embodiment according to the 1 until 3 .

1 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer photoakustischen Vorrichtung zum Messen einer chemischen Substanz in einem Medium, die insbesondere zum nicht-invasiven Messen der Konzentration von Glukose im Körper eines Patienten geeignet ist. 1 FIG. 1 shows an embodiment of a photoacoustic device for measuring a chemical substance in a medium, which is particularly suitable for non-invasively measuring the concentration of glucose in a patient's body.

Die Vorrichtung weist eine optische Quelle 1, einen konkaven Spiegel 4, eine photoakustische Zelle 2 und eine Steuerschaltung 3 auf.The device comprises an optical source 1, a concave mirror 4, a photoacoustic cell 2 and a control circuit 3.

Die optische Quelle 1 enthält (nicht dargestellt) sechs Quantenkaskadenlaser zur Abgabe optischer Strahlung 5, die vom Spiegel 4 fokussiert von unten in die photoakustische Zelle 2 einfällt und auf die Hautfläche eines (nicht dargestellten) oben auf die photoakustische Zelle 2 aufgelegten Fingers oder einer aufgelegten Hand eines Patienten auftrifft. Die optische Strahlung 5 enthält sechs Komponenten, von denen jeweils eine von einem der Quantenkaskadenlaser emittiert wird. Die Komponenten von fünf der Quantenkaskadenlaser sind Strahlung im mittleren Infrarotbereich bei Wellenlängen, bei denen Absorptionsmaxima im Absorptionsspektrum von Glukose im Körper eines Patienten auftreten, beispielsweise bei Wellenzahlen von 1151, 1105, 1080, 1036 und 992 cm^-1. Die Komponente des sechsten Quantenkaskadenlasers ist Infrarotstrahlung einer Wellenlänge bei einem Absorptionsminimum von Glukose im Körper des Patienten, beispielsweise bei einer Wellenzahl von 1170, 1140, 1094, 1066, 1014 oder 960 cm^-1. Die Quantenkaskadenlaser werden von der Steuerschaltung 3 zur gleichzeitigen Abgabe dieser Strahlungskomponenten in Impulsen nach folgendem Schema angesteuert:

Zwei Quantenkaskadenlaser werden zur Abgabe ihrer beiden Strahlungskomponenten in Impulsen einer Wiederholfrequenz von 56 kHz und mit einer Phasendifferenz von 90° zwischen den Komponenten angesteuert. Zwei weitere der Quantenkaskadenlaser werden zur Abgabe ihrer beiden Strahlungskomponenten in Impulsen einer Wiederholfrequenz von 60 kHz und mit einer Phasendifferenz von 90° angesteuert. Die zwei weiteren Quantenkaskadenlaser werden zur Abgabe ihrer beiden Strahlungskomponenten in Impulsen einer Wiederholfrequenz von 64 kHz und einer gegenseitigen Phasendifferenz von ebenfalls 90° angesteuert. Die Ansteuerung erfolgt über Steuersignale 6 von der Steuerschaltung 3 zur optischen Quelle 1.

The optical source 1 contains (not shown) six quantum cascade lasers for emitting optical radiation 5, which is focused by the mirror 4 and is incident from below into the photoacoustic cell 2 and onto the skin surface of a (not shown) finger or finger placed on top of the photoacoustic cell 2 hits a patient's hand. The optical radiation 5 contains six components, one of which is emitted by one of the quantum cascade lasers. The components of five of the quantum cascade lasers are near-infrared radiation at wavelengths where absorption maxima occur in the absorption spectrum of glucose in a patient's body, for example at wavenumbers 1151, 1105, 1080, 1036 and 992 cm ^-1 . The component of the sixth quantum cascade laser is infrared radiation of a wavelength at a minimum absorption of glucose in the patient's body, for example at a wave number of 1170, 1140, 1094, 1066, 1014 or 960 cm ^-1 . The quantum cascade lasers are controlled by the control circuit 3 for the simultaneous emission of these radiation components in pulses according to the following scheme:

Two quantum cascade lasers are driven to emit their two radiation components in pulses with a repetition frequency of 56 kHz and a phase difference of 90° between the components. Two more of the quantum cascade lasers are controlled to emit their two radiation components in pulses with a repetition frequency of 60 kHz and a phase difference of 90°. The two other quantum cascade lasers are controlled to emit their two radiation components in pulses with a repetition frequency of 64 kHz and a mutual phase difference of also 90°. It is controlled via control signals 6 from the control circuit 3 to the optical source 1.

Die photoakustische Zelle 2 gibt ein elektrisches Meßsignal 7 an die Steuerschaltung 3, das entsprechend der Anzahl der optischen Strahlungskomponenten sechs Signalkomponenten enthält. Die Frequenz und Phase einer jeweiligen Signalkomponente entsprechen der Impulsfrequenz und Phase der optischen Strahlungskomponente, durch deren Absorption in der Haut des Patienten die Signalkomponente verursacht wird. Die Amplitude der Signalkomponente entspricht dem Absorptionskoeffizienten des bestrahlten Gewebes des Patienten bei der Wellenlänge der optischen Strahlungskomponente.The photoacoustic cell 2 gives an electrical measurement signal 7 to the control circuit 3, which contains six signal components corresponding to the number of optical radiation components. The frequency and phase of each signal component corresponds to the pulse frequency and phase of the optical radiation component, the absorption of which in the patient's skin causes the signal component. The amplitude of the signal component corresponds to the absorption coefficient of the irradiated tissue of the patient at the wavelength of the optical radiation component.

In der Steuerschaltung 3 werden die sechs Signalkomponenten beispielsweise mittels sechs Lock-In-Verstärkern oder einem entsprechend programmierten Signalprozessor (nicht dargestellt) unter Verwendung der Steuersignale 6 als Referenz voneinander und von etwaigen Störsignalen getrennt und die sechs Amplituden der Signalkomponenten gewonnen. Die Amplitudenwerte stellen Messungen des Absorptionsspektrums bei den verwendeten fünf Absorptionslinien und dem Absorptionsminimum der Glukose dar. Das Verhältnis der Amplitudenwerte bei den Absorptionslinien zum Amplitudenwert beim Absorptionsminimum ist ein Maß für die angetroffene Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit im Stratum Spinosum der bestrahlten Haut des Patienten.In the control circuit 3, the six signal components are separated from one another and from any interference signals, for example by means of six lock-in amplifiers or a correspondingly programmed signal processor (not shown), using the control signals 6 as a reference, and the six amplitudes of the signal components are obtained. The amplitude values represent measurements of the absorption spectrum at the five absorption lines used and the absorption minimum of the glucose. The ratio of the amplitude values at the absorption lines to the amplitude value at the absorption minimum is a measure of the glucose concentration encountered in the interstitial fluid in the stratum spinosum of the exposed skin of the patient.

Die 2 und 3 stellen Ansichten der photoakustischen Zelle im Querschnitt entlang einer vertikalen und einer horizontalen Ebene dar. Die photoakustische Zelle 2 weit einen Körper 20 aus Aluminium oder Edelstahl auf, in dem sich ein Hohlraum 21 befindet. Der Hohlraum 21 ist als Helmholtz-Resonator mit einem bauchigen Hauptraum 22 und einem davon abzweigenden Kanal 23 geformt. Am vom Hauptraum 22 abgewandten Ende des Kanals 23 ist ein Mikrofon 24 als akustischer Wandler zum Erfassen einer im Hohlraum 21 ausgebildeten akustischen Welle und zur Abgabe des elektrischen Meßsignals 7 angeordnet.The 2 and 3 Figure 12 represent cross-sectional views of the photoacoustic cell along a vertical and a horizontal plane. The photoacoustic cell 2 has a body 20 of aluminum or stainless steel in which a cavity 21 is located. The cavity 21 is shaped as a Helmholtz resonator with a bulbous main space 22 and a channel 23 branching off from it. At the end of the channel 23 facing away from the main space 22 there is a microphone 24 as an acoustic transducer for detecting an acoustic wave formed in the cavity 21 and for delivering the electrical measurement signal 7 .

Der Hauptraum 22 weist auf der Unterseite des Körpers 20 eine Eintrittsöffnung 25 zum Eintritt der fokussierten optischen Strahlung 5 und auf der Oberseite des Körpers 20 eine Austrittsöffnung zum Austritt der optischen Strahlung 5 auf. Im Betrieb legt der Patient seine Finger- oder Handfläche auf die Austrittsöffnung 26, so daß diese vollständig von der Haut 100 des Patienten bedeckt ist. Die Eintrittsöffnung 25 kann mit einem Zinkselinid-Fenster 27, das für mittlere Infrarotstrahlung durchlässig ist, verschlossen sein. Aus den eingangs erwähnten Gründen ist es jedoch vorteilhaft, das Fenster 27 entfallen zu lassen.The main space 22 has an entry opening 25 on the underside of the body 20 for entry of the focused optical radiation 5 and on the upper side of the body 20 an exit opening for the exit of the optical radiation 5 . In operation, the patient puts his finger or palm on the outlet opening 26 so that it is completely of of the patient's skin 100 is covered. The entrance opening 25 can be closed with a zinc selinide window 27 which is transparent to mid-infrared radiation. However, for the reasons mentioned above, it is advantageous to omit the window 27.

Der Hohlraum 21 ist durch die Öffnungen 25, 26 mit der Umgebung verbunden, und daher luftgefüllt.The cavity 21 is connected to the environment through the openings 25, 26 and is therefore filled with air.

In dem in den 2 und 3 dargestellten Ausführungsbeispiel enthält der Körper 20 der photoakustischen Zelle 2 einen weiteren Hohlraum 28 mit gleicher Form und gleichen Abmessungen wie der Hohlraum 21. Der weitere Hohlraum 28 ist mit einem weiteren Mikrofon 29 versehen. In diesem Ausführungsbeispiel subtrahiert die Steuerschaltung 3 das Ausgangssignal des weiteren Mikrofons 29 vom Meßsignal 7, um etwa darin enthaltene Störungen durch Umgebungsgeräusche zu verringern.In the in the 2 and 3 In the illustrated embodiment, the body 20 of the photoacoustic cell 2 contains a further cavity 28 with the same shape and dimensions as the cavity 21. The further cavity 28 is provided with a further microphone 29. In this exemplary embodiment, the control circuit 3 subtracts the output signal of the additional microphone 29 from the measurement signal 7 in order to reduce any interference from ambient noise contained therein.

4 zeigt das akustische Resonanzspektrum des aus dem Hohlraum 21 der photoakustischen Zelle 2 gebildeten Helmholtz-Resonators. Aufgetragen ist die erzielbare Intensität über der Frequenz der akustische Welle im Hohlraum 21. Das akustische Resonanzspektrum weist drei Hauptmaxima bei den Frequenzen 56, 60 und 64 kHz auf. Hauptmaxima sind solche Maxima, bei denen die photoakustische Intensität mindestens das Doppelte der Intensität an jedem anderen Maximum beträgt. Bei diesen Frequenzen verstärkt die photoakustische Zelle die sich im Hohlraum ausbildende akustische Welle besonders stark. Daher wurden diese drei Resonanzfrequenzen als Wiederholfrequenzen der Impulse der Quantenkaskadenlaser ausgewählt. Die Anzahl und Lage der Hauptmaxima läßt sich durch Ändern der Abmessungen des Helmholtz-Resonators frei beeinflussen. 4 shows the acoustic resonance spectrum of the Helmholtz resonator formed from the cavity 21 of the photoacoustic cell 2 . The achievable intensity is plotted against the frequency of the acoustic wave in the cavity 21. The acoustic resonance spectrum has three main maxima at the frequencies 56, 60 and 64 kHz. Main maxima are those maxima where the photoacoustic intensity is at least twice the intensity at any other maxima. At these frequencies, the photoacoustic cell particularly strongly amplifies the acoustic wave that forms in the cavity. Therefore, these three resonance frequencies were chosen as repetition frequencies of the pulses of the quantum cascade lasers. The number and position of the main maxima can be freely influenced by changing the dimensions of the Helmholtz resonator.

Im vorliegenden Ausführungsbeispiel enthält die optische Quelle 1 sechs Quantenkaskadenlaser zur gleichzeitigen Messung der Glukose-spezifischen Absorption bei sechs optischen Wellenlängen des Absorptionsspektrums von Glukose. Die Quantenkaskadenlaser werden mit Impulsen zweier verschiedener Phasenlagen und dreier verschiedener Wiederholfrequenzen betrieben, um die jeweils von ihnen bewirkten Komponenten im photoakustischen Meßsignal voneinander trennen zu können. Die genaue Anzahl ist jedoch nicht wesentlich. Vorteilhaft ist lediglich, wenn die photoakustische Zelle mehrere Hauptmaxima im Ultraschallbereich ihres akustischen Resonanzspektrums aufweist und die Impulsfrequenzen der verschiedenen Quantenkaskadenlaser mit den verschiedenen akustischen Resonanzfrequenzen bei den Hauptmaxima des übereinstimmen.In the present exemplary embodiment, the optical source 1 contains six quantum cascade lasers for the simultaneous measurement of the glucose-specific absorption at six optical wavelengths of the absorption spectrum of glucose. The quantum cascade lasers are operated with pulses of two different phase angles and three different repetition frequencies in order to be able to separate the components in the photoacoustic measurement signal caused by them from one another. However, the exact number is not essential. It is only advantageous if the photoacoustic cell has several main maxima in the ultrasonic range of its acoustic resonance spectrum and the pulse frequencies of the different quantum cascade lasers match the different acoustic resonance frequencies at the main maxima of the.

Statt der Quantenkaskadenlaser können auch andere schmalbandige Strahlungsquellen im mittleren Infrarotbereich verwendet werden. Vorzugsweise werden die Quantenkaskadenlaser oder anderen Strahlungsquellen innerhalb jedes Impulses im CW-Betrieb betrieben, ohne daß jeder Impuls in Teilimpulse mit dazwischen liegenden strahlungslosen Lücken zerfallen würde. So kann die gesamte Impulsdauer zur Abgabe optischer Energie genutzt und der Anteil an Oberwellen in der photoakustischen Antwort, der aufgrund der Abweichungen von den Impulsfrequenzen unberücksichtigt bliebe, verringert werden.Instead of the quantum cascade laser, other narrow-band radiation sources in the mid-infrared range can also be used. The quantum cascade lasers or other radiation sources are preferably operated in CW mode within each pulse, without each pulse breaking up into partial pulses with radiation-free gaps in between. This allows the entire pulse duration to be used to deliver optical energy and reduces the amount of harmonics in the photoacoustic response that would be ignored due to deviations from the pulse frequencies.

Claims

Device for measuring a substance in a medium by means of photoacoustic spectroscopy, comprising: an optical source (1) for emitting optical radiation (5) onto the medium with a wavelength at which absorption of the optical radiation by the substance occurs, a photoacoustic cell ( 2) for detecting an acoustic wave which occurs when the medium is irradiated with the optical radiation, and with an acoustic converter (24) for converting the acoustic wave into an electrical measurement signal (7), and a control circuit (3) for controlling the optical source and for receiving the measurement signal, the cell (2) having an acoustic resonance frequency in the ultrasonic range and the control circuit (3) being set up to control the optical source (1) to emit the radiation in pulses with a repetition frequency which is the resonance frequency of the cell in the ultrasonic range, characterized in that the acoustic resonance spectrum of the photoacoustic cell (2) has main maxima at a first and a second resonance frequency in the ultrasonic range and the control circuit (3) is set up, the optical source for the simultaneous emission of a first optical radiation component in pulses, whose repetition frequency corresponds to the first resonant frequency, and a second optical radiation component in pulses whose repetition frequency corresponds to the second resonant frequency.

device after claim 1 , wherein the resonant frequency is more than 16 kHz, preferably more than 30, 40 or 50 kHz.

device after claim 1 or 2 , wherein the resonant frequency is less than 200 kHz, preferably less than 120, 90 or 70 kHz.

Device according to one of the preceding claims, wherein the wavelength of the optical Radiation in the mid-infrared range, in the range of 2.5 microns to 25 microns.

Apparatus according to any one of the preceding claims, wherein the substance is glucose and the first radiant component of the optical radiation is the wavelength of an absorption maximum in the optical spectrum of glucose in the medium and the second radiant component of the optical radiation is the wavelength of an absorption minimum in the optical spectrum of glucose in the medium contains.

Device according to one of the preceding claims, wherein the optical source contains a laser, preferably a semiconductor laser, preferably a quantum cascade laser for emitting the optical radiation.

Device according to one of the preceding claims, in which the photoacoustic cell (2) contains a cavity (21), preferably a Helmholtz resonator, which has the acoustic resonance frequency in the ultrasonic range.

Device according to one of the preceding claims, in which the photoacoustic cell (2) has a cavity (21) which is provided on opposite sides with two windowless openings (25, 26), one of which is intended to bear on a skin surface of a patient and the other for entry of the optical radiation impinging on the patient's skin surface through the cavity.