DE102014107250A1

DE102014107250A1 - Method and apparatus for noninvasive in vivo optical determination of glucose concentration in flowing blood

Info

Publication number: DE102014107250A1
Application number: DE102014107250.2A
Authority: DE
Inventors: Vera Herrmann
Original assignee: NIRLUS ENGINEERING AG
Current assignee: NIRLUS ENGINEERING AG
Priority date: 2014-05-22
Filing date: 2014-05-22
Publication date: 2015-11-26

Abstract

Es handelt sich um ein Verfahren zur nichtinvasiven optischen in-vivo-Bestimmung der Glukosekonzentration in fließendem Blut in einem Blutgefäß im Innern eines Körpers, wobei der Körper zur Markierung eines Blutgefäßes mit Ultraschallstrahlung mit einer Ultraschallfrequenz bestrahlt wird, wobei der Körper mit dem Blutgefäß mit Licht mit zumindest einer ersten Lichtwellenlänge beleuchtet wird, die im Bereich einer Glukoseabsorptionslinie bzw. Glukoseabsorptionsbande liegt, wobei der Körper mit dem Blutgefäß mit Licht einer zweiten Lichtwellenlänge beleuchtet wird, die im isosbestischen Wellenlängenbereich liegt, wobei der Körper mit dem Blutgefäß mit zumindest einer dritten Lichtwellenlänge beleuchtet wird, die im Bereich einer Wasserabsorptionslinie liegt, deren Lage von der Temperatur des Blutes abhängt, wobei das jeweils rückgestreute Licht mit zumindest einem Detektor erfasst wird, wobei mit einer Auswerteeinheit aus den an dem Detektor gemessenen Detektorsignalen jeweils die mit einer von der Ultraschallfrequenz abhängigen Modulationsfrequenz modulierten Signalanteile extrahiert werden, wobei aus dem Verhältnis der bei der ersten und zweiten Wellenlänge ermittelten Signalanteile ein Indikatorwert für die Glukosekonzentration ermittelt wird, wobei der Indikatorwert zur Kompensation der Temperaturabhängigkeit mit dem Signalanteil der dritten Lichtwellenlänge korrigiert wird.It is a method for noninvasive in vivo optical determination of the concentration of glucose in flowing blood in a blood vessel inside a body, wherein the body is irradiated with an ultrasonic frequency for marking a blood vessel with ultrasonic radiation, wherein the body with the blood vessel with light is illuminated with at least a first wavelength of light, which is in the range of a glucose absorption line or glucose absorption band, wherein the body is illuminated with the blood vessel with light of a second wavelength of light, which is in the isosbestischen wavelength range, wherein the body with the blood vessel illuminated at least a third wavelength of light is, which is in the range of a water absorption line, the position of which depends on the temperature of the blood, wherein the respective backscattered light is detected by at least one detector, wherein with an evaluation of the detector signal measured at the detector In each case, the signal components modulated with a modulation frequency dependent on the ultrasound frequency are extracted, wherein an indicator value for the glucose concentration is determined from the ratio of the signal components determined at the first and second wavelength, the indicator value for compensating the temperature dependence being corrected with the signal component of the third optical wavelength becomes.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur nichtinvasiven optischen in-vivo-Bestimmung der Glukosekonzentration in fließendem Blut in einem Blutgefäß im Innern eines Körpers. Im Vordergrund der Erfindung steht dabei die optische Analyse mittels Licht, insbesondere mittels Laserstrahlung durch Auswertung des rückgestreuten Lichtes, wobei der Ort der Messung, nämlich die Blutbahn, mittels (gepulster) Ultraschallstrahlung "markiert" wird. Ziel ist im Rahmen der Erfindung die Bestimmung der Blutglukosekonzentration bzw. des Blutzuckerspiegels in-vivo, das heißt ohne direkte Kontaktierung des Blutes, so dass insbesondere auf eine Blutentnahme verzichtet werden kann. So besteht z. B. für Diabetiker das Bedürfnis eines schnellen und einfachen Messverfahrens, z B. mit einem kompakten und portablen Messgerät, das allenfalls durch Hautkontakt und ohne Verletzung der Haut schnell verlässliche Werte liefert. The invention relates to a method for the noninvasive optical in vivo determination of the glucose concentration in flowing blood in a blood vessel in the interior of a body. In the foreground of the invention is the optical analysis by means of light, in particular by means of laser radiation by evaluation of the backscattered light, the location of the measurement, namely the bloodstream, being "marked" by means of (pulsed) ultrasound radiation. The aim in the context of the invention is the determination of the blood glucose concentration or of the blood sugar level in vivo, that is to say without direct contacting of the blood, so that, in particular, blood can be dispensed with. So there is z. B. for diabetics the need for a quick and simple measurement method, for example, with a compact and portable meter, which provides fast reliable values at best by skin contact and without injury to the skin.

Ein Verfahren zur optischen Messung von Eigenschaften von fließendem Blut mit Ultraschalllokalisierung ist z. B. aus der EP 1 601 285 B1 bekannt. Die Ultraschallstrahlung wird auf das Innere eines zentralen Blutgefäßes fokussiert und eine feste Pulslänge und Repititionszeit für die Ultraschallstrahlung wird vorgegeben. Außerdem werden eine Lichtquelle sowie eine benachbarte Detektionseinheit zum Erfassen des rückgestreuten Lichtes auf die Hautoberfläche über dem Blutgefäß derart positioniert, dass der Abstand zwischen Lichtquelle und der Mehrheit der Lichtrezeptoren der Detektionseinheit mit der Tiefe des untersuchtes Blutgewebes korrespondiert. Das Zielgewebe wird mit wenigstens zwei diskreten Lichtwellenlängen beleuchtet und das rückgestreute Licht wird gemessen und über die Detektorfläche und eine Vielzahl von Ultraschallimpulsen integriert. Aus den ermittelten Werten lässt sich die Konzentration im Blutgefäß unter Berücksichtigung des zum Signal beitragenden Volumens des Ultraschallfokus und der Blutgeschwindigkeit berechnen. Im Vordergrund steht dabei die Bestimmung der Hämoglobinkonzentration oder der Sauerstoffsättigung des Blutes. Das Ultraschallwellenfeld verursacht durch Wechselwirkung mit Blut und Gewebe Änderungen der optischen Eigenschaften, insbesondere des Reflexions- und Streuvermögens. Dies führt zu einer Modulation des rückgestreuten Lichtes mit der Frequenz der Ultraschallstrahlung, so dass sich im Zuge der Auswertung der modulierte Anteil extrahieren lässt. A method for optically measuring characteristics of flowing blood with ultrasound localization is e.g. B. from the EP 1 601 285 B1 known. The ultrasound radiation is focused on the interior of a central blood vessel and a fixed pulse length and repetition time for the ultrasound radiation is specified. In addition, a light source and an adjacent detection unit for detecting the backscattered light on the skin surface are positioned over the blood vessel such that the distance between the light source and the majority of the light receptors of the detection unit corresponds to the depth of the blood tissue being examined. The target tissue is illuminated with at least two discrete wavelengths of light and the backscattered light is measured and integrated over the detector surface and a plurality of ultrasound pulses. From the values obtained, the concentration in the blood vessel can be calculated taking into account the volume of the ultrasound focus and the blood velocity contributing to the signal. The focus is on the determination of the hemoglobin concentration or the oxygen saturation of the blood. The ultrasonic wave field caused by interaction with blood and tissue changes in the optical properties, in particular the reflection and scattering power. This leads to a modulation of the backscattered light with the frequency of the ultrasonic radiation so that the modulated portion can be extracted in the course of the evaluation.

Im Zusammenhang mit der Bestimmung der Blutglukosekonzentration wird in der DE 10 2006 036 920 B3 ein Verfahren zur spektrometrischen Bestimmung der Blutglukosekonzentration in pulsierend fließendem Blut beschrieben, wobei eine Wellenlänge aus dem Bereich 1560 bis 1630 nm, vorzugsweise 1600 nm eingestrahlt wird. Außerdem wird eine zweite Wellenlänge aus dem Wellenlängenbereich 790 bis 815 nm eingestrahlt und der Verhältnis der Transmissions- und/oder Streuvermögen dieser beiden Wellenlängen wird berechnet, wobei dieses Verhältnis in Relation zur Bluttemperatur als Indikatorwert zum Ablesen der Blutglukosekonzentration aus einer Kalibriertabelle dient. Die zweite Wellenlänge dient der Kompensation des Einflusses der Glukosekonzentration an den Streuungskoeffizienten. Sie wird auch als isosbestische Wellenlänge bezeichnet, da die Absorption bzw. Rückstreuung ausschließlich von verschiedenen Streueffekten in den Zwischenlagen und nicht vom Absorptionsverhalten des Mediums, z. B. Wasser, abhängt. Wesentlich für die Bestimmung der Glukosekonzentration auf diese Art ist eine zuverlässige Temperaturbestimmung. Außerhalb des menschlichen Körpers lässt sich dieses durch direkte Temperaturmessung realisieren. So lässt sich das in der DE 10 2008 006 245 A1 beschriebene Verfahren z. B. zum Monitoring des Blutzuckergehalts im Rahmen der Dialyse verwenden, da in diesem Fall die Möglichkeit besteht, die Temperatur des Blutes außerhalb des Körpers exakt zu bestimmen. Eine Umsetzung des in der DE 10 2006 036 920 B3 beschriebenen Verfahrens zur nichtinvasiven in-vivo-Bestimmung der Glukosekonzentration setzt ergänzend eine nichtinvasive Bestimmung der Temperatur des Blutes voraus.In connection with the determination of the blood glucose concentration is in the DE 10 2006 036 920 B3 describes a method for the spectrometric determination of the blood glucose concentration in pulsating flowing blood, wherein a wavelength from the range 1560 to 1630 nm, preferably 1600 nm is irradiated. In addition, a second wavelength from the wavelength range 790 to 815 nm is irradiated and the ratio of the transmission and / or scattering power of these two wavelengths is calculated, this ratio in relation to the blood temperature serves as an indicator value for reading the blood glucose concentration from a calibration table. The second wavelength serves to compensate the influence of the glucose concentration on the scattering coefficients. It is also referred to as Isosbestische wavelength, since the absorption or backscatter exclusively of different scattering effects in the intermediate layers and not by the absorption behavior of the medium, for. As water depends. Essential for the determination of the glucose concentration in this way is a reliable temperature determination. Outside the human body, this can be realized by direct temperature measurement. That 's how it works in the DE 10 2008 006 245 A1 described method z. B. to monitor the blood sugar content in the context of dialysis, since in this case there is the possibility to determine the temperature of the blood outside the body exactly. An implementation of in the DE 10 2006 036 920 B3 described method for noninvasive in vivo determination of glucose concentration is complementary to a non-invasive determination of the temperature of the blood.

Ein solches Verfahren zur nichtinvasiven, optischen Bestimmung der Temperatur eines Mediums innerhalb eines Körpers ist aus der DE 10 2008 006 245 A1 bekannt. Das zu untersuchende Medium wird mit infrarotem und/oder sichtbarem Licht im Bereich einer Absorptionslinie beleuchtet, deren Lage von der Temperatur des Mediums abhängt, wobei die Absorption des Lichtes im Bereich der Absorptionslinie gemessen und aus dieser Messung durch Vergleich mit Kalibrierungsdaten die Temperatur ermittelt wird. Wesentlich ist dabei, dass das Medium mit zumindest zwei diskreten Lichtwellenlängen beleuchtet wird, welche im Bereich der Absorptionslinie auf unterschiedlichen Seiten des Absorptionsmaximums liegen. Aus dem Verhältnis bzw. einem funktionellen Zusammenhang dieser beiden ermittelten Absorptionswerte zueinander wird zumindest ein von der Temperatur abhängiger Messwert oder eine von der Temperatur abhängige Messfunktion bestimmt, wobei aus diesem Messwert bzw. dieser Messfunktion durch Vergleich mit den zuvor aufgenommenen Kalibrierungsdaten die Temperatur bestimmt wird. Auch bei dieser optischen Temperaturmessung kann der Ort der Messung im Innern eines Körpers, z. B. einer Blutbahn, mittels gepulster Ultraschallstrahlung markiert werden. Im Vordergrund steht dabei die möglichst exakte Temperaturbestimmung, so dass insbesondere eine Temperaturkalibrierung erforderlich ist. Such a method for the non-invasive, optical determination of the temperature of a medium within a body is known from DE 10 2008 006 245 A1 known. The medium to be examined is illuminated with infrared and / or visible light in the region of an absorption line whose position depends on the temperature of the medium, the absorption of the light being measured in the region of the absorption line and the temperature being determined from this measurement by comparison with calibration data. It is essential that the medium is illuminated with at least two discrete wavelengths of light, which lie in the region of the absorption line on different sides of the absorption maximum. At least one temperature-dependent measured value or one temperature-dependent measuring function is determined from the ratio or a functional relationship between these two determined absorption values, the temperature being determined from this measured value or this measuring function by comparison with the previously recorded calibration data. Also in this optical temperature measurement, the location of the measurement in the interior of a body, for. As a bloodstream, are marked by pulsed ultrasonic radiation. The focus is on the most accurate temperature determination, so that in particular a temperature calibration is required.

Die beschriebenen Verfahren ermöglichen bereits die in-vivo-Bestimmung der Blutglukosekonzentration im fließenden Blut im Innern eines Körpers. Die aus der EP 1 601 285 B1 beschriebene Ultraschalllokalisierung spielt dabei eine besondere Rolle. Durch Kombination mit dem aus der DE 10 2008 006 245 A1 beschriebenen Verfahren lässt sich auch die Temperatur des Blutes in-vivo ermitteln und bei der Auswertung berücksichtigen. Die insoweit bekannten Verfahren sind jedoch weiterentwicklungsfähig, um insbesondere die Qualität der Messung und auch die Handhabung einer entsprechenden Vorrichtung zu optimieren. – Hier setzt die Erfindung ein. The described methods already allow the in vivo determination of the blood glucose concentration in the flowing blood inside a body. The from the EP 1 601 285 B1 described ultrasonic localization plays a special role. By combination with that from the DE 10 2008 006 245 A1 described method, the temperature of the blood in vivo can be determined and taken into account in the evaluation. The methods known in this respect, however, are capable of further development, in particular to optimize the quality of the measurement and also the handling of a corresponding device. - This is where the invention starts.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu schaffen, welches eine vereinfachte und verbesserte nichtinvasive optische in-vivo-Bestimmung der Glukosekonzentration in fließendem Blut in einem Blutgefäß im Innern eines Körpers ermöglicht. The invention has for its object to provide a method which allows a simplified and improved non-invasive optical in vivo determination of the glucose concentration in flowing blood in a blood vessel inside a body.

Zur Lösung dieser Aufgabe lehrt die Erfindung ein Verfahren zur nichtinvasiven optischen in-vivo-Bestimmung der Glukosekonzentration im fließenden Blut in einem Blutgefäß im Innern eines Körpers,
wobei der Körper zur Markierung eines Blutgefäßes mit (vorzugsweise gepulster) Ultraschallstrahlung mit einer Ultraschallfrequenz f_US bestrahlt wird,
wobei der Körper mit dem Blutgefäß mit Licht mit zumindest einer ersten Lichtwellenlänge beleuchtet wird, die im Bereich einer Glukoseabsorptionslinie liegt,
wobei der Körper mit dem Blutgefäß (zur Kompensation von Streueffekten) mit Licht einer zweiten Lichtwellenlänge beleuchtet wird, die im isosbestischen Wellenlängenbereich liegt,
wobei der Körper mit dem Blutgefäß zur Temperaturkompensation mit zumindest einer dritten Lichtwellenlänge beleuchtet wird, die im Bereich einer Wasserabsorptionslinie liegt, deren Lage von der Temperatur des Blutes abhängt,
wobei das jeweils rückgestreute Licht mit zumindest einem Detektor erfasst wird,
wobei mit einer Auswerteeinheit aus den an dem Detektor gemessenen Detektorsignalen jeweils die mit einer von der Ultraschallfrequenz abhängigen Modulationsfrequenz modulierten Signalanteile extrahiert werden,
wobei aus dem Verhältnis der bei der ersten und zweiten Wellenlänge ermittelten Signalanteile ein Indikatorwert für die Glukosekonzentration ermittelt wird,
wobei der Indikatorwert zur Kompensation der Temperaturabhängigkeit mit dem Signalanteil der dritten Lichtwellenlänge korrigiert wird.To solve this object, the invention teaches a method for the non-invasive optical in vivo determination of the glucose concentration in the flowing blood in a blood vessel in the interior of a body,
wherein the body is irradiated to mark a blood vessel with (preferably pulsed) ultrasonic radiation having an ultrasonic frequency f _US ,
wherein the body is illuminated with the blood vessel with light having at least a first wavelength of light, which lies in the region of a glucose absorption line,
wherein the body is illuminated with the blood vessel (to compensate for scattering effects) with light of a second wavelength of light, which lies in the isosbestic wavelength range,
wherein the body is illuminated with the blood vessel for temperature compensation with at least a third wavelength of light, which lies in the region of a water absorption line whose position depends on the temperature of the blood,
wherein the respectively backscattered light is detected by at least one detector,
wherein in each case the signal components modulated with a modulation frequency dependent on the ultrasonic frequency are extracted with an evaluation unit from the detector signals measured at the detector,
wherein an indicator value for the glucose concentration is determined from the ratio of the signal components determined at the first and second wavelength,
wherein the indicator value for compensating the temperature dependence is corrected with the signal component of the third wavelength of light.

Die Erfindung geht dabei zunächst einmal von der grundsätzlich bekannten Erkenntnis aus, dass sich Eigenschaften von fließendem Blut, wie z. B. die Glukosekonzentration, im Innern eines Körpers nichtinvasiv und in-vivo mit optischen Methoden messen lassen, wenn zugleich eine Markierung des Messortes mittels Ultraschallstrahlung erfolgt. Die Erfindung greift dabei auf bekannte Verfahren, z. B. EP 1 601 285 B1 oder DE 10 2008 006 245 A1 oder DE 10 2006 036 902 B3 zurück und entwickelt diese weiter. Im Vordergrund steht dabei die spektrometrische Bestimmung der Blutglukosekonzentration mit einer entsprechenden NIR-Wellenlänge, z. B. aus dem Bereich 1560 bis 1630 nm, vorzugsweise 1600 nm. Dabei kann z. B. auf die Erkenntnisse aus der DE 10 2006 036 920 B3 zurückgegriffen werden. So erfolgt insbesondere auch eine Kompensation von Streueffekten durch zusätzliche Messung mit einer zweiten Wellenlänge, die als isosbestische Wellenlänge bezeichnet wird. Die insoweit beschriebene Bestimmung der Blutglukosekonzentration mit Hilfe der ersten Wellenlänge und der zweiten Wellenlänge wird mit einer Ultraschallmarkierung kombiniert, die z. B. aus der EP 1 601 285 B1 bekannt ist. Von besonderer Bedeutung ist jedoch erfindungsgemäß die Tatsache, dass im Zuge der Bestimmung der Blutglukosekonzentration die Temperaturabhängigkeit ohne absolute Temperaturbestimmung und folglich auch ohne Temperaturkalibrierung unmittelbar im Zuge der Messung kompensiert wird. Erfindungsgemäß wird folglich auf die aus der DE 10 2008 006 245 A1 bekannten Erkenntnisse zur Temperaturbestimmung in fließendem Blut zurückgegriffen, ohne dass jedoch eine Temperaturkalibrierung und folglich eine absolute Temperaturbestimmung erfolgt. Vielmehr geht die Absorptionsmessung im Bereich der temperaturabhängigen Wasserabsorptionslinie unmittelbar in die Messung ein, so dass aus dem Zusammenspiel der Absorption der Glukose und der temperaturabhängigen Wasserabsorption unmittelbar eine Kompensation der Temperaturabhängigkeit erfolgt. The invention is initially based on the principle known knowledge that properties of flowing blood, such. As the glucose concentration, non-invasively in the interior of a body and can be measured in vivo with optical methods, if at the same time a marking of the site by means of ultrasonic radiation. The invention makes use of known methods, for. B. EP 1 601 285 B1 or DE 10 2008 006 245 A1 or DE 10 2006 036 902 B3 back and develop it further. The focus is on the spectrometric determination of the blood glucose concentration with a corresponding NIR wavelength, z. B. from the range 1560 to 1630 nm, preferably 1600 nm. B. on the findings from the DE 10 2006 036 920 B3 be resorted to. In particular, a compensation of scattering effects by additional measurement with a second wavelength, which is referred to as isosbestische wavelength. The determination of the blood glucose concentration described so far with the aid of the first wavelength and the second wavelength is combined with an ultrasound marking which, for. B. from the EP 1 601 285 B1 is known. Of particular importance, however, according to the invention is the fact that in the course of the determination of the blood glucose concentration, the temperature dependence without absolute temperature determination and consequently also without temperature calibration is compensated directly in the course of the measurement. According to the invention is consequently based on the DE 10 2008 006 245 A1 Known findings for temperature determination in flowing blood recourse, but without a temperature calibration and thus an absolute temperature determination is carried out. Rather, the absorption measurement in the range of the temperature-dependent water absorption line is directly in the measurement, so that from the interaction of the absorption of glucose and the temperature-dependent water absorption directly compensates for the temperature dependence.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich folglich durch die Kombination mehrerer Messungen mit zumindest drei Lichtwellenlängen und folglich z. B. drei Laserlichtquellen aus, wobei für sämtliche Wellenlängen eine Ultraschalllokalisierung erfolgt, so dass die aus der Blutbahn stammenden Signalanteile extrahiert werden können. The inventive method is thus characterized by the combination of several measurements with at least three wavelengths of light and thus z. B. three laser light sources, wherein for all wavelengths an ultrasonic localization, so that the originating from the bloodstream signal components can be extracted.

Für die Temperaturkompensation kann es ausreichen, lediglich die dritte Wellenlänge im Bereich einer Wasserabsorptionslinie einzustrahlen und auszuwerten. Besonders bevorzugt wird der Körper bzw. das Blutgefäß für die Kompensation der Temperatureinflüsse jedoch mit einer vierten Lichtwellenlänge beleuchtet, die im Bereich derselben Wasserabsorptionslinie liegt, wobei die dritte und die vierte Lichtwellenlänge auf unterschiedlichen Seiten des Absorptionsmaximums liegen und wobei die Kompensation der Temperaturabhängigkeit mit dem Verhältnis dieser beiden ermittelten Signalanteile zueinander vorgenommen wird. In diesem Fall wird das aus der DE 10 2008 006 245 A1 beschriebene Verfahren zur Temperaturbestimmung herangezogen, jedoch ohne entsprechende Temperaturkalibrierung, sondern zur einfachen Kompensation der Temperaturabhängigkeit unmittelbar im Zuge der Messung. In dieser bevorzugten Ausführungsform kommen folglich zumindest vier Lichtwellenlängen zum Einsatz, wobei die erste Lichtwellenlänge die Glukoseabhängigkeit betrifft und die zweite Lichtwellenlänge zur Kompensation von Streueffekten als isosbestische Wellenlänge eingesetzt wird, während die dritte Lichtwellenlänge und die vierte Lichtwellenlänge der Temperaturkompensation dienen. For the temperature compensation, it may be sufficient to irradiate and evaluate only the third wavelength in the region of a water absorption line. However, the body or the blood vessel for the compensation of the temperature influences is particularly preferably illuminated with a fourth wavelength of light, which lies in the same water absorption line, the third and the fourth wavelengths of light are on different sides of the absorption maximum and wherein the compensation of the temperature dependence with the ratio of these two detected signal components is made to each other. In this case, this will be from the DE 10 2008 006 245 A1 described method used for temperature determination, but without appropriate temperature calibration, but for easy compensation of the temperature dependence directly in the course of the measurement. Consequently, at least four wavelengths of light are used in this preferred embodiment, wherein the first wavelength of light relates to glucose dependence and the second wavelength of light is used to compensate for scattering effects as isosbestic wavelength, while the third wavelength of light and the fourth wavelength of light serve for temperature compensation.

So beträgt die erste Lichtwellenlänge z. B. 1560 bis 1630 nm, vorzugsweise 1600 nm, während die zweite (isosbestische) Lichtwellenlänge vorzugsweise 790 nm bis 815 nm, z. B. 800 nm beträgt. Die dritte Lichtwellenlänge und/oder die vierte Lichtwellenlänge betragen vorzugsweise 600 bis 2500 nm, vorzugsweise 800 nm bis 1600 nm, z. B 950 nm bis 1000 nm. Versuche haben gezeigt, dass die Messung der Temperatur mit Hilfe von Infrarotlicht im Bereich der Wasserabsorptionsbande um 970 nm zu hervorragenden Ergebnissen führt. In diesem Fall wird dann zumindest eine Wellenlänge zwischen z. B. 950 und 970 nm und zumindest eine Wellenlänge zwischen z. B. 975 und 1000 nm eingesetzt. Es besteht aber auch die Möglichkeit, mit anderen Wasserabsorptionsbanden innerhalb des biologischen Fensters zu arbeiten, z. B. im Bereich der Wasserabsorptionsbande um 1450 nm. Grundsätzlich kommt jede Absorptionslinie in Betracht, deren Lage (Wellenlänge des Maximums) von der Temperatur abhängt. Sofern dabei gemäß DE 10 2008 006 245 A1 mit zwei Lichtwellenlängen im Bereich einer Wasserabsorptionslinie gearbeitet wird, wird das Medium – so wie in DE 10 2008 006 245 A1 beschrieben – mit zwei diskreten Lichtwellenlängen beleuchtet, welche im Bereich der Absorptionslinie auf unterschiedlichen Seiten des Absorptionsmaximums liegen, wobei aus dem Verhältnis bzw. einem funktionellen Zusammenhang dieser beiden ermittelten Absorptionswerte zueinander ein von der Temperatur abhängiger Korrekturwert bestimmt wird, der dann unmittelbar in die Temperaturkompensation einfließt. Diese Korrektur kann z. B. durch Bildung der Differenz der beiden beidseitig des Maximums liegenden Absorptionswerte oder durch Bestimmung der Steigung einer durch die Messpunkte verlaufenden Geraden bestimmt werden. Thus, the first wavelength of light z. From 1560 to 1630 nm, preferably 1600 nm, while the second (isosbestic) wavelength of light is preferably from 790 nm to 815 nm, e.g. B. is 800 nm. The third wavelength of light and / or the fourth wavelength of light are preferably 600 to 2500 nm, preferably 800 nm to 1600 nm, z. B 950 nm to 1000 nm. Experiments have shown that the measurement of the temperature with the aid of infrared light in the region of the water absorption band around 970 nm leads to excellent results. In this case, then at least one wavelength between z. B. 950 and 970 nm and at least one wavelength between z. B. 975 and 1000 nm used. But it is also possible to work with other water absorption bands within the biological window, z. Basically, every absorption line comes into consideration whose position (wavelength of the maximum) depends on the temperature. If doing so according to DE 10 2008 006 245 A1 is operated with two wavelengths of light in the range of a water absorption line, the medium - as in DE 10 2008 006 245 A1 Illuminated with two discrete wavelengths of light, which lie in the region of the absorption line on different sides of the absorption maximum, wherein from the ratio or a functional relationship of these two determined absorption values to each other a temperature-dependent correction value is determined, which then flows directly into the temperature compensation , This correction can z. B. by forming the difference of the two sides of the maximum absorption values or by determining the slope of a line extending through the measuring points are determined.

Im Vordergrund der Messung stehen der Einsatz mehrerer Lichtwellenlängen und deren Detektion. Dabei liegt es im Rahmen der Erfindung, die Messungen mit den einzelnen Wellenlängen zeitlich nacheinander durchzuführen, so dass dann ohne weiteres mit demselben Detektor gearbeitet werden kann. Alternativ liegt es jedoch auch im Rahmen der Erfindung, die Messung mit den verschiedenen Wellenlängen gleichzeitig durchzuführen. Bevorzugt wird dazu ebenfalls ein und derselbe Detektor eingesetzt. Um die Signale unterscheiden zu können, wäre es z. B. möglich, die einzelnen Laser mit unterschiedlichen Frequenzen zu modulieren, so dass dann durch Demodulierung des Detektorsignals die einzelnen Signale voneinander getrennt werden könnten. Alternativ besteht für eine gleichzeitige Aufnahme mehrerer Wellenlängen die Möglichkeit, mehrere Detektoren, z. B. drei oder vier Detektoren zu verwenden, die schmalbandig in entsprechenden Wellenlängenbereichen selektiv detektieren, z. B. auch mit der Anwendung von Spezialfiltern vor der Detektoroberfläche o.dgl..The focus of the measurement is the use of several wavelengths of light and their detection. It is within the scope of the invention to carry out the measurements with the individual wavelengths one after the other in time, so that it is then possible to work with the same detector without further ado. Alternatively, however, it is also within the scope of the invention to carry out the measurement with the different wavelengths simultaneously. Preferably, one and the same detector is also used for this purpose. To distinguish the signals, it would be z. Example, possible to modulate the individual lasers with different frequencies, so that then the individual signals could be separated from each other by demodulating the detector signal. Alternatively, for a simultaneous recording of multiple wavelengths, the possibility of multiple detectors, z. B. to use three or four detectors that selectively detect narrow band in corresponding wavelength ranges, z. B. or with the application of special filters in front of the detector surface or the like ..

Im Zusammenhang mit der Ultraschalllokalisierung kann insbesondere auf das aus der EP 1 601 285 B1 bekannte Verfahren zurückgegriffen werden, bei dem fokussierte Ultraschallstrahlung eingesetzt wird. Die Ultraschallstrahlung wird auf das Innere eines zentralen Blutgefäßes fokussiert und eine feste Pulslänge und Repititionszeit für die Ultraschallstrahlung wird vorgegeben. Dabei wird im Zuge der Auswertung der gesamte Lichtanteil, der mit der Frequenz der Ultraschallstrahlung moduliert ist, extrahiert, und zwar unabhängig davon, ob das Licht tatsächlich aus der Blutbahn oder eventuell aus angrenzendem Gewebe rückgestreut wurde. Dieses ist bei dieser Vorgehensweise deshalb möglich, weil die Ultraschallstrahlung auf die Blutbahn fokussiert wird, so dass der modulierte Anteil des Lichtes, der außerhalb der Blutbahn rückgestreut wird, gering ist. In connection with the ultrasound localization can in particular on the from the EP 1 601 285 B1 recourse is made to known methods in which focused ultrasound radiation is used. The ultrasound radiation is focused on the interior of a central blood vessel and a fixed pulse length and repetition time for the ultrasound radiation is specified. In the course of the evaluation, the entire light component which is modulated with the frequency of the ultrasound radiation is extracted, regardless of whether the light has actually been backscattered from the bloodstream or possibly from adjacent tissue. This is possible in this approach, because the ultrasound radiation is focused on the bloodstream, so that the modulated portion of the light that is backscattered outside the bloodstream, is low.

Alternativ kann jedoch für die Ultraschalllokalisierung auch ein weiterentwickeltes Verfahren eingesetzt werden, bei dem auch mit nicht fokussierter Ultraschallstrahlung gearbeitet werden kann. Dabei wird der Körper zur Markierung eines Blutgefäßes mit Ultraschallstrahlung mit einer Ultraschallfrequenz f_US bestrahlt und zugleich wird das Blutgefäß in der grundsätzlich bekannten Weise mit Licht mit der gewünschten Lichtwellenlänge beleuchtet und das rückgestreute Licht mit dem Detektor erfasst. Der außerhalb des Blutgefäßes aus dem Körper rückgestreute Lichtanteil ist mit einer Frequenz f_MG moduliert, welche der Frequenz f_US der Ultraschallstrahlung entspricht. Demgegenüber ist der innerhalb des Blutgefäßes rückgestreute Lichtanteil aufgrund des Dopplereffektes in fließendem Blut mit einer um die Dopplerverschiebung f_D gegenüber der Frequenz f_US der Ultraschallstrahlung verschobenen Frequenz f_MB moduliert. Mit der Auswerteeinheit wird dann aus dem an dem Detektor gemessenen Detektorsignal der mit der verschobenen Frequenz f_MB modulierte Signalanteil extrahiert. Bei dieser optimierten Variante ist gewährleistet, dass tatsächlich nur solche Lichtanteile des rückgestreuten Lichtes in die Auswertung einfließen, welche tatsächlich aus dem Blut rückgestreut werden. Bei diesem Aspekt geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass die aus dem fließenden Blut einerseits und dem umgebenden Gewebe andererseits rückgestreuten Lichtanteile mit unterschiedlichen Modulationsfrequenzen moduliert sind. In dem umgebenden Gewebe ist die Modulationsfrequenz gleich der Ultraschallfrequenz. Im fließenden Blut erfolgt jedoch aufgrund des Dopplereffektes eine Modulation mit einer veränderten Frequenz. Erfindungsgemäß gelingt folglich unter Ausnutzung des Dopplereffektes die präzise Ortung der Blutbahn, und zwar unabhängig davon, ob mit fokussierter Ultraschallstrahlung gearbeitet wird oder nicht. Dabei ist es zweckmäßig, wenn der Körper mit gepulster Ultraschallstrahlung mit vorgegebener Pulslänge und Repititionszeit bestrahlt wird, wobei die Lichtintensität an dem Detektor in einem um eine Verzögerung zeitlich verschobenen Zeitfenster gemessen wird, welches der Pulslänge der Ultraschallstrahlung entspricht. Grundsätzlich erfolgt auch bei diesem Verfahren zunächst eine Lokalisierung des Blutgefäßes vor der optischen Messung durch akustische Analyse des aus dem Körper rückgestreuten Ultraschallechos. Alternatively, however, a further developed method can also be used for the ultrasound localization, in which case it is also possible to work with non-focused ultrasound radiation. In this case, the body is irradiated to mark a blood vessel with ultrasonic radiation at an ultrasonic frequency f _US and at the same time the blood vessel is illuminated in the manner known in principle with light having the desired wavelength of light and detects the backscattered light with the detector. The portion of light backscattered from the body outside the blood vessel is modulated with a frequency f _MG which corresponds to the frequency f _{US of} the ultrasound radiation. In contrast, the backscattered within the blood vessel portion of light due to the Doppler effect in flowing blood is modulated by the Doppler shift f _D relative to the frequency f _{US of} the ultrasonic radiation shifted frequency f _MB . With the evaluation unit, the signal component modulated with the shifted frequency f _MB is then extracted from the detector signal measured at the detector. In this optimized variant, it is ensured that in fact only those light components of the backscattered light are included in the evaluation, which are actually backscattered from the blood. In this aspect, the invention goes from the knowledge that the light components backscattered from the flowing blood on the one hand and the surrounding tissue on the other hand are modulated with different modulation frequencies. In the surrounding tissue, the modulation frequency is equal to the ultrasonic frequency. In flowing blood, however, due to the Doppler effect is a modulation with a changed frequency. Thus, according to the invention, by utilizing the Doppler effect, it is possible to precisely locate the bloodstream, regardless of whether focused ultrasound radiation is used or not. It is expedient for the body to be irradiated with pulsed ultrasound radiation having a predetermined pulse length and repetition time, the light intensity at the detector being measured in a time window which is shifted in time by a delay, which corresponds to the pulse length of the ultrasound radiation. Basically, also in this method, a localization of the blood vessel before the optical measurement by acoustic analysis of the backscattered from the body ultrasound echo.

Wie bereits erwähnt, zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren mit Ultraschalllokalisierung dadurch aus, dass mit dem Detektor lediglich Intensitäten und folglich lediglich ein Photonenstrom gemessen wird. Dennoch werden im Zuge der Auswertung selbstverständlich durch geeignete Methoden die Signalanteile extrahiert, die mit der jeweils relevanten Frequenz in Abhängigkeit von der Ultraschallstrahlung moduliert sind. Dabei kann auf klassische Methoden zur Isolierung niedriger Frequenzen aus hochfrequenten Mischsignalen, z. B. auf eine Radar-Signal-Analyse zurückgegriffen werden. As already mentioned, the ultrasonic localization method according to the invention is characterized in that the detector measures only intensities and consequently only one photon current. Nevertheless, in the course of the evaluation, of course, by suitable methods, the signal components are extracted, which are modulated with the respective relevant frequency as a function of the ultrasound radiation. In this case, classical methods for the isolation of low frequencies from high-frequency composite signals, z. B. be resorted to a radar signal analysis.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung zur nichtinvasiven optischen in-vivo-Bestimmung der Glukosekonzentration in fließendem Blut in einem Blutgefäß im Innern eines Körpers nach einem Verfahren der beschriebenen Art, mit zumindest

– einer Ultraschallquelle,
– einer ersten Laserlichtquelle für die Erzeugung der ersten Lichtwellenlänge,
– einer zweiten Laserlichtquelle für die Erzeugung der zweiten Lichtwellenlänge,
– einer dritten Laserlichtquelle für die Erzeugung der dritten Lichtwellenlänge,
– einem optischen Detektor für die Detektion des rückgestreuten Lichtes,
– einer Steuer- und Auswerteeinheit, welche mit der Ultraschallquelle, den Laserlichtquellen und dem Detektor verbunden ist,

wobei mit der Steuer- und Auswerteeinheit aus den an dem Detektor gemessenen Detektorsignalen jeweils die mit einer von der Ultraschallfrequenz abhängigen Modulationsfrequenz modulierten Signalanteile extrahierbar sind,
wobei aus dem Verhältnis der bei der ersten und zweiten Wellenlänge ermittelten Signalanteile ein Indikatorwert für die Glukosekonzentration ermittelt wird und
wobei der Indikatorwert zur Kompensation der Temperaturabhängigkeit mit den Signalanteilen der dritten Lichtwellenlänge korrigiert wird. The invention also provides an apparatus for noninvasive in vivo optical determination of the glucose concentration in flowing blood in a blood vessel inside a body by a method of the type described, with at least

An ultrasonic source,
A first laser light source for generating the first wavelength of light,
A second laser light source for generating the second wavelength of light,
A third laser light source for generating the third wavelength of light,
An optical detector for the detection of the backscattered light,
A control and evaluation unit which is connected to the ultrasound source, the laser light sources and the detector,

wherein with the control and evaluation unit from the detector signals measured at the detector in each case the signal components modulated with a modulation frequency dependent on the ultrasonic frequency can be extracted,
wherein an indicator value for the glucose concentration is determined from the ratio of the signal components determined at the first and second wavelengths, and
wherein the indicator value for compensating the temperature dependence is corrected with the signal components of the third wavelength of light.

Bevorzugt weist die Vorrichtung zusätzlich eine vierte Laserlichtquelle für die Erzeugung der vierten Lichtwellenlänge auf, so dass für die Temperaturkompensation dann zwei Lichtwellenlängen im Bereich einer Wasserabsorptionslinie zur Verfügung stehen. The device preferably additionally has a fourth laser light source for the generation of the fourth wavelength of light, so that two wavelengths of light in the region of a water absorption line are then available for the temperature compensation.

Gegenstand der Vorrichtung ist folglich eine Ultraschallquelle, die einen stark direktionalen Ultraschallstrahl erzeugt. Je nachdem, auf welches Verfahren zur Ultraschalllokalisierung zurückgegriffen wird, kann mit fokussierter oder nicht fokussierter Ultraschallstrahlung gearbeitet werden. Es wird ein homogener Ultraschalldruck in einer Größenordnung von etwa 1 MPa in der lateralen und axialen Richtung erzeugt. Besonders bevorzugt ist vorgesehen, dass der Einstrahlwinkel der Ultraschallstrahlung mit der Ultraschalleinheit veränderbar ist, und zwar vorzugsweise elektronisch, gegebenenfalls aber auch mechanisch. Die Einstellung des Winkels erleichtert die Suche des Blutgefäßes in unterschiedlichen Tiefen, um den Interaktionsort zwischen Licht und Ultraschall möglichst stets am gleichen Ort relativ zum Detektor halten zu können. Die verwendete Ultraschallfrequenz hängt davon ab, welche Art von Blutgefäß untersucht wird, wird z. B. im Bereich der Arteria radialis gemessen, kann eine Ultraschallfrequenz von z. B. 3,8 MHz zweckmäßig sein. Bevorzugt wird mit gepulster Ultraschallstrahlung gearbeitet, wobei die Pulswiederholungsrate von der Tiefe des untersuchten Ortes abhängt. Im Zuge der eigentlichen Messung wird Ultraschallstrahlung erzeugt, welche das optische Signal am optischen Detektor moduliert. Im Vorfeld der Messung ist es jedoch erforderlich, auch zur Lokalisierung der Blutbahn das Ultraschallecho aufzunehmen, so dass die Ultraschalleinheit einen Transducer aufweisen soll, der nicht nur die Erzeugung, sondern auch die Detektion der Ultraschallstrahlung ermöglicht.The subject of the device is therefore an ultrasonic source which generates a highly directional ultrasonic beam. Depending on which method is used for ultrasonic localization, it is possible to work with focused or unfocused ultrasound radiation. It generates a homogeneous ultrasonic pressure in the order of about 1 MPa in the lateral and axial directions. Particularly preferably, it is provided that the angle of incidence of the ultrasound radiation with the ultrasound unit is variable, preferably electronically, but optionally also mechanically. The adjustment of the angle facilitates the search of the blood vessel at different depths in order to be able to hold the interaction site between light and ultrasound always at the same location relative to the detector. The ultrasound frequency used depends on which type of blood vessel is being examined. B. measured in the region of the radial artery, an ultrasonic frequency of z. B. 3.8 MHz be appropriate. Pulsed ultrasound radiation is preferably used, the pulse repetition rate depending on the depth of the examined location. In the course of the actual measurement, ultrasonic radiation is generated which modulates the optical signal at the optical detector. Prior to the measurement, however, it is necessary to record the ultrasound echo also for the localization of the bloodstream, so that the ultrasound unit should have a transducer which enables not only the generation, but also the detection of the ultrasound radiation.

Die Lichtquellen sind erfindungsgemäß bevorzugt als Laserlichtquellen ausgebildet, wobei mit zumindest drei, vorzugsweise aber mit vier Laserlichtquellen gearbeitet wird. Die Laserlichtquellen erzeugen kontinuierliches, monochromatisches und kohärentes Licht der jeweiligen Wellenlänge. Dabei liegt es im Rahmen der Erfindung, dass die Laser durch die Steuereinheit nach dem Messalgorithmus einzeln geschaltet werden, das heißt eingeschaltet werden oder ausgeschaltet werden. Dabei liegt es im Rahmen der Erfindung, die Messungen nacheinander durchzuführen, so dass dann eine einfache Auswertung in einem einzigen Detektor erfolgt. Alternativ können die Messungen auch zeitgleich erfolgen, wobei dann die einzelnen Laserstrahlungen mit jeweils unterschiedlichen Frequenzen moduliert werden, so dass das Detektorsignal entsprechend demoduliert werden kann, um dann auch bei gleichzeitiger Messung feststellen zu können, welcher Signalanteil welcher Lichteinstrahlung entspricht.According to the invention, the light sources are preferably designed as laser light sources, with at least three, but preferably four laser light sources being used. The laser light sources produce continuous, monochromatic and coherent light of the respective wavelength. It is within the scope of the invention that the laser be switched individually by the control unit according to the measurement algorithm, that is, be turned on or off. It is within the scope of the invention to perform the measurements in succession, so that then a simple Evaluation takes place in a single detector. Alternatively, the measurements can also take place at the same time, in which case the individual laser radiations are modulated with different frequencies, so that the detector signal can be correspondingly demodulated in order to be able to determine which signal component corresponds to which light irradiation even when measuring simultaneously.

Um insgesamt ein kompaktes Messgerät für die Bestimmung der Blutglukosekonzentration zu schaffen, wird vorgeschlagen, sämtliche Laser an einem Träger in der Mitte eines Sensorkopfes anzuordnen, es ist aber eine Lasereinheit mit mehreren Lasern vorgesehen. Beim Einschalten der Laser nacheinander wäre es möglich, einen Treiber, ein Kühlsystem sowie ein Netzteil für alle Laser einzusetzen. In order to provide a total of a compact device for the determination of blood glucose concentration, it is proposed to arrange all the lasers on a carrier in the center of a sensor head, but it is a laser unit provided with a plurality of lasers. When switching on the lasers in succession, it would be possible to use a driver, a cooling system and a power supply for all lasers.

Erfindungsgemäß können unterschiedliche Detektoreinheiten zum Einsatz kommen. Die Detektoren selbst werden bevorzugt von Dioden gebildet. Es liegt z. B. im Rahmen der Erfindung, auf eine Detektoreinheit zurückzugreifen, bei der eine kreisringförmige Messfläche realisiert ist, wobei der Einstrahlpunkt des Laserlichtes im Zentrum dieser kreisringförmigen Messfläche angeordnet ist. Dabei kann z. B. auf eine aus der DE 10 2007 020 078 A1 bekannte Detektoranordnung zurückgegriffen werden. Hintergrund ist die Überlegung, dass die rückgestreuten Photonen umso weiter vom Einstrahlpunkt entfernt aus dem Gewebe austreten, je tiefer es im Gewebe gestreut wird. Bei Untersuchungen des Gewebes in einer ganz bestimmten Tiefe wird folglich statistisch betrachtet das Streulicht mit besonders hoher Intensität in einem bestimmten Abstand vom Einstrahlpunkt ermittelt, welcher in etwa der Hälfte der Tiefe des Streuzentrums entspricht. Diesen Umstand macht man sich zunutze und ordnet z. B. eine kreisringförmige Messfläche um den Einstrahlpunkt herum an, wobei der Durchmesser der kreisringförmigen Messfläche vorzugsweise in etwa der Tiefe des zu untersuchenden Bereichs entspricht. Der Umstand, dass die Intensität vom Abstand vom Einstrahlpunkt in Abhängigkeit von der Tiefe des Streuzentrums abhängt, kann aber auch bei anderem Detektordesign ausgenutzt werden.According to the invention, different detector units can be used. The detectors themselves are preferably formed by diodes. It is z. For example, in the context of the invention, to resort to a detector unit, in which an annular measuring surface is realized, wherein the Einstrahlpunkt of the laser light is arranged in the center of this annular measuring surface. It can be z. B. on one of the DE 10 2007 020 078 A1 recourse to known detector arrangement. The background is the consideration that the deeper it is scattered in the tissue, the further away from the point of irradiation the backscattered photons exit the tissue. In investigations of the tissue at a very specific depth, the scattered light with a particularly high intensity at a certain distance from the irradiation point, which corresponds approximately to half the depth of the scattering center, is statistically determined. This circumstance makes use of and assigns z. B. an annular measuring surface around the Einstrahlpunkt around, wherein the diameter of the annular measuring surface preferably corresponds approximately to the depth of the area to be examined. However, the fact that the intensity depends on the distance from the injection point as a function of the depth of the scattering center can also be exploited in other detector designs.

Im Übrigen kann bei der Ausgestaltung des Detektors bei entsprechender Ortung mit Ultraschall berücksichtigt werden, dass die Intensitäten des Photonenstroms Zufallsvariable mit statistischen Eigenschaften sind. Wenn kohärentes Licht durch ein Medium "diffundiert", hat das emittierte Licht ein "gesprenkeltes Muster", man spricht von sogenannten "Speckles". Als Speckle bezeichnet man einen Lichtpunkt, in welchem das Signal kohärent ist. Die Durchschnittsfläche A eines typischen Speckles beträgt ca. A = α·λ², wobei λ die Wellenlänge des Lichtes ist und α zwischen 3 und 5 liegt. Die Detektion lässt sich optimieren, wenn eine möglichst geringe Anzahl von Speckles in einem beobachteten Moment den Detektor erreicht. Es wäre daher besonders vorteilhaft, eine Vielzahl kleiner Detektoren parallel zu schalten. Dieses ließe sich durch eine Mehrkanalelektronik mit entsprechendem Aufwand erreichen. Um den Aufbau des Detektors einfach und damit die Kosten gering zu halten, wird in bevorzugter Weiterbildung vorgeschlagen, den Detektor als Diodenarray mit einer Vielzahl seriell geschalteter Dioden auszubilden, die in einer Draufsicht quer bzw. senkrecht zur Richtung der Ultraschallstrahlung nebeneinander angeordnet sind. Die einzelnen Dioden im Array werden seriell verbunden, so dass das Signal gleichsam aufsummiert wird. Die Ultraschallstrahlung wird dabei schräg unter einem vorgegebenen Einstrahlwinkel in dem Körper eingestrahlt und der Detektor wird – bezogen auf den Eintrittspunkt des Lichtes in den Körper – auf der gegenüberliegenden Seite angeordnet. Diese Ausgestaltung hat den Vorteil, dass die rückgestreuten Speckles von der Ultraschallstrahlung nicht mehrfach moduliert werden, so dass das Messergebnis verbessert wird. Incidentally, it can be taken into account in the design of the detector with appropriate ultrasonic location that the intensities of the photon current are random variables with statistical properties. When coherent light "diffuses" through a medium, the emitted light has a "speckled pattern", so-called "speckles". A speckle is a point of light in which the signal is coherent. The average area A of a typical speckle is approximately A = α * λ ² , where λ is the wavelength of the light and α is between 3 and 5. The detection can be optimized if the smallest possible number of speckles reaches the detector in an observed moment. It would therefore be particularly advantageous to connect a plurality of small detectors in parallel. This could be achieved by a multi-channel electronics with the appropriate effort. In order to keep the structure of the detector simple and thus the cost low, it is proposed in a preferred development to form the detector as a diode array with a plurality of serially connected diodes, which are arranged side by side in a plan view transversely or perpendicular to the direction of the ultrasonic radiation. The individual diodes in the array are connected in series so that the signal is summed up. The ultrasound radiation is radiated obliquely at a predetermined angle of incidence in the body and the detector is - based on the point of entry of the light into the body - arranged on the opposite side. This embodiment has the advantage that the backscattered speckles are not repeatedly modulated by the ultrasonic radiation, so that the measurement result is improved.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand einer lediglich ein Ausführungsbeispiel darstellenden Zeichnung näher erläutert. Es zeigenIn the following the invention will be explained in more detail with reference to a drawing showing only one exemplary embodiment. Show it

1 eine erfindungsgemäße Vorrichtung in einer vereinfachten schematischen Darstellung, 1 a device according to the invention in a simplified schematic representation,

2 die Anordnung der Ultraschallquelle und des Detektors in einer vereinfachten Ansicht und 2 the arrangement of the ultrasonic source and the detector in a simplified view and

3 die Situation gemäß 2 in einer anderen Darstellung. 3 the situation according to 2 in another illustration.

In 1 ist ein Körper mit zwei Blutgefäßen 1, 2 und dem an die Blutgefäße 1, 2 angrenzenden Gewebe 3 dargestellt. Zur nichtinvasiven optischen Messung der Glukosekonzentration innerhalb des fließenden Blutes sind eine Lasereinheit L mit mehreren Lasern 4, 5, 6, 7, eine Ultraschalleinheit 8, eine Detektoreinheit 9, eine Steuer- und Auswerteeinheit 10 vorgesehen. Der Körper mit dem Blutgefäß 1 wird mit Laserlicht aus den Lasern 4, 5, 6, 7 beleuchtet. In 1 is a body with two blood vessels 1 . 2 and to the blood vessels 1 . 2 adjacent tissue 3 shown. For noninvasive optical measurement of the glucose concentration within the flowing blood are a laser unit L with multiple lasers 4 . 5 . 6 . 7 , an ultrasound unit 8th , a detector unit 9 , a control and evaluation unit 10 intended. The body with the blood vessel 1 gets out of the lasers with laser light 4 . 5 . 6 . 7 illuminated.

Das rückgestreute Licht wird mit der Detektoreinheit 9 erfasst. Diese Detektoreinheit 9 misst lediglich Intensitäten, das heißt es erfolgt die Ermittlung des rückgestreuten Photonenstroms ohne Ortsauflösung oder (optische) Frequenzauflösung am Detektor. The backscattered light is transmitted to the detector unit 9 detected. This detector unit 9 measures only intensities, that is, there is the determination of the backscattered photon stream without spatial resolution or (optical) frequency resolution at the detector.

Erfindungsgemäß wird der Körper zur Markierung des Blutgefäßes 1 mit Ultraschallstrahlung mit einer bestimmten Ultraschallfrequenz f_US bestrahlt. Aufgrund der Wechselwirkung der Ultraschallstrahlung mit dem Blut bzw. Gewebe erfolgt eine Modulation der rückgestreuten Lichtanteile mit der Frequenz der Ultraschallstrahlung. Auf diese Weise kann die Auswerteeinheit 10 aus den an dem Detektor 9 gemessenen Detektorsignalen jeweils die mit einer von der Ultraschallfrequenz f_US abhängigen Modulationsfrequenz modulierten Signalanteile extrahieren. According to the invention, the body is used to mark the blood vessel 1 irradiated with ultrasonic radiation at a given ultrasonic frequency f _US . Due to the interaction of the ultrasound radiation with the blood or tissue, a modulation of the backscattered light components with the Frequency of the ultrasonic radiation. In this way, the evaluation unit 10 from the at the detector 9 measured detector signals in each case extract the modulated with a dependent of the ultrasonic frequency f _US modulation frequency signal components.

Erfindungsgemäß wird zur Bestimmung der Blutglukosekonzentration mit mehreren Lasern 4, 5, 6, 7 mit unterschiedlichen Lichtwellenlängen gearbeitet. Der erste Laser 4 weist z. B. eine Lichtwellenlänge von 1560 nm bis 1630 nm, z. B. 1600 nm auf, das heißt diese Lichtwellenlänge liegt im Bereich einer Glukoseabsorptionsbande, so dass der rückgestreute Signalanteil die Glukosekonzentration repräsentiert und die Bestimmung eines entsprechenden Indikatorwertes ermöglicht.According to the invention, the determination of the blood glucose concentration is carried out with several lasers 4 . 5 . 6 . 7 worked with different wavelengths of light. The first laser 4 has z. B. a light wavelength of 1560 nm to 1630 nm, z. B. 1600 nm, that is, this wavelength of light is in the range of a glucose absorption band, so that the backscattered signal component represents the glucose concentration and allows the determination of a corresponding indicator value.

Der zweite Laser 5 stellt eine Lichtwellenlänge zur Verfügung, die als isosbestische Wellenlänge bezeichnet wird und z. B. im Bereich von 790 nm bis 815 nm, z. B. 800 nm liegt. Aus dem Verhältnis der Signalanteile, die bei der ersten Wellenlänge und der zweiten Wellenlänge ermittelt werden, kann dann ein Indikatorwert für die Glukosekonzentration ermittelt werden, wobei aufgrund der isosbestischen Wellenlänge Streueffekte kompensiert werden. The second laser 5 provides a wavelength of light, referred to as the isosbestic wavelength, and z. In the range of 790 nm to 815 nm, e.g. B. 800 nm. From the ratio of the signal components which are determined at the first wavelength and the second wavelength, an indicator value for the glucose concentration can then be determined, wherein due to the isosbestic wavelength scattering effects are compensated.

Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass die weiteren Laser 6, 7, nämlich der dritte Laser 6 und gegebenenfalls der vierte Laser 7 für die Temperaturkompensation eingesetzt werden. Die dritte Lichtwellenlänge kann z. B. 950 bis 970 nm betragen und die vierte Lichtwellenlänge kann z. B. 975 nm bis 1000 nm betragen, so dass diese beiden Lichtwellenlängen auf unterschiedlichen Seiten des Absorptionsmaximums einer Wasserabsorptionslinie bei z. B. 970 nm liegen. Das Verhältnis der beiden Signalanteile, die auf die Rückstreuung der dritten Lichtwellenlänge und der vierten Lichtwellenlänge zurückgehen, hängt sehr empfindlich von der Temperatur des Mediums ab, so dass diese Werte dann unmittelbar für eine Kompensation der Temperaturabhängigkeit eingesetzt werden können. Wichtig ist dabei die Tatsache, dass keine absolute Temperaturmessung erforderlich ist und folglich auch keine vorherige Temperaturkalibrierung vorgesehen ist. Es ist vollkommen ausreichend, im Zuge der Bestimmung der Glukosekonzentration unter Ausnutzung der ersten beiden Wellenlängen die dritte und vierte Wellenlänge ebenfalls zu registrieren und die Messwerte entsprechend zu korrigieren. Of particular importance is the fact that the other lasers 6 . 7 namely the third laser 6 and optionally the fourth laser 7 be used for temperature compensation. The third wavelength of light can be z. B. 950 to 970 nm and the fourth wavelength of light can be z. B. 975 nm to 1000 nm, so that these two wavelengths of light on different sides of the absorption maximum of a water absorption line at z. B. 970 nm. The ratio of the two signal components, which are due to the backscatter of the third wavelength of light and the fourth wavelength of light, very sensitively depends on the temperature of the medium, so that these values can then be used directly for a compensation of the temperature dependence. Important is the fact that no absolute temperature measurement is required and therefore no previous temperature calibration is provided. It is perfectly sufficient to also register the third and fourth wavelengths during the determination of the glucose concentration by utilizing the first two wavelengths and to correct the measured values accordingly.

In 1 ist im Übrigen erkennbar, dass dort zwei Blutgefäße 1, 2 untereinander liegen. Dennoch gelingt im Rahmen der Erfindung eine einwandfreie Lokalisierung und Trennung der Signale. Dieses hängt zunächst einmal damit zusammen, dass das Streulicht – so wie z. B. in der DE 10 2007 020 078 A1 beschrieben – statistisch betrachtet mit besonders hoher Intensität in einem bestimmten Abstand vom Einstrahlpunkt (des Lichtes) auftritt, und zwar in einem Abstand vom Einstrahlpunkt, welcher in etwa der Hälfte der Tiefe des Streuzentrums entspricht. Auf diese Weise ist bei einer bestimmten Geometrie das eventuell aus einer anderen Lage rückgestreute Signal an dem entsprechend angeordneten Detektor wesentlich geringer als das relevante Signal. In 1 erkennt man das beispielhaft an den beiden dargestellten Situationen. Ausgewertet werden soll das oben liegende Blutgefäß 1. Wird mit Hilfe einer variablen Winkeleinstellung der Ultraschallquelle 8 der Einstrahlwinkel der Ultraschallstrahlung variiert, so können auch rückgestreute Photonen auf den Detektor 9 treffen, die im Bereich der unteren Blutbahn 2 moduliert sind. Diese gestrichelt angedeutete Situation führt dann jedoch zu deutlich geringeren Intensitäten. Das Verfahren wird dadurch optimiert, dass mit gepulster Ultraschallstrahlung gearbeitet wird, wobei die Ultraschallstrahlung eine vorgegebene Pulslänge und Repititionszeit aufweist und wobei die Lichtintensität an dem Detektor 9 dann in einem um eine Verzögerung zeitlich verschobenen Zeitfenster gemessen wird, welches der Pulslänge der Ultraschallstrahlung entspricht. Auf diese Weise kann ebenfalls sichergestellt werden, dass dann tatsächlich nur die aus dem Bereich der oberen Blutbahn rückgestreuten Photonen ermittelt werden. Dabei ist wichtig, dass der Detektor in 1 deutlich überdimensional dargestellt ist. Für eine Selektion zwischen den Signalen untereinanderliegender Blutbahnen ist es vorteilhaft, wenn mit einem lediglich sehr kleinen Detektor gearbeitet wird, da dann aufgrund der beschriebenen statistischen Abhängigkeit sichergestellt ist, dass das Licht aus einer bestimmten Tiefe mit besonders hoher Intensität rückgestreut wird. Bevorzugt sollte der Detektor eine Größe in der Größenordnung eines Speckles aufweisen. Die Durchschnittsfläche eines Speckles beträgt ca. A = α·λ², wobei λ die Wellenlänge des Lichtes ist und A zwischen 3 und 5 liegt.In 1 By the way, it can be seen that there are two blood vessels 1 . 2 lie among themselves. Nevertheless, within the scope of the invention, a perfect localization and separation of the signals is possible. This depends first of all on the fact that the scattered light - as z. B. in the DE 10 2007 020 078 A1 described statistically with particularly high intensity at a certain distance from the Einstrahlpunkt (of the light) occurs, and that at a distance from the Einstrahlpunkt, which corresponds approximately to half the depth of the scattering center. In this way, in the case of a certain geometry, the signal possibly backscattered from another layer on the correspondingly arranged detector is substantially smaller than the relevant signal. In 1 This can be seen by way of example in the two situations shown. The blood vessel above is to be evaluated 1 , Is using a variable angle adjustment of the ultrasound source 8th the angle of incidence of the ultrasonic radiation varies, so can also backscattered photons on the detector 9 meet in the area of the lower bloodstream 2 are modulated. However, this situation indicated by dashed lines then leads to significantly lower intensities. The method is optimized by operating with pulsed ultrasound radiation, wherein the ultrasound radiation has a predetermined pulse length and repetition time and wherein the light intensity at the detector 9 is then measured in a temporally shifted by a delay time window, which corresponds to the pulse length of the ultrasonic radiation. In this way it can likewise be ensured that only the photons backscattered from the area of the upper bloodstream are then actually detected. It is important that the detector is in 1 is shown clearly oversized. For a selection between the signals of individual bloodstreams, it is advantageous to work with only a very small detector, since it is then ensured on the basis of the described statistical dependence that the light is backscattered from a certain depth with a particularly high intensity. Preferably, the detector should have a size on the order of a speckle. The average area of a speckle is approximately A = α * λ ² , where λ is the wavelength of the light and A is between 3 and 5.

In 2 ist eine bevorzugte Anordnung der einzelnen Komponenten im Zuge der Messung schematisch angedeutet. Es ist erkennbar, dass die Ultraschallstrahlung bevorzugt unter einem vorgegebenen Winkel schräg in den Körper eingestrahlt wird und dass der Detektor 9 relativ zum eingestrahlten Licht der gegenüberliegenden Seite angeordnet wird. In dem dort dargestellten Ausführungsbeispiel ist als Detektor 9 ein Diodenarray mit mehreren seriell geschalteten einzelnen Dioden 9a vorgesehen, wobei das Signal aufsummiert wird. Durch die dargestellte Situation wird vermieden, dass rückgestreute Photonen durch die Ultraschallstrahlung auf dem Rückweg durch das Gewebe zusätzlich mehrfach moduliert werden. Damit lässt sich das Signal/Rauschverhältnis verbessern. In 2 is a preferred arrangement of the individual components in the course of the measurement indicated schematically. It can be seen that the ultrasound radiation is preferably radiated obliquely into the body at a predetermined angle and that the detector 9 is arranged relative to the incident light of the opposite side. In the embodiment shown there is as a detector 9 a diode array with several serially connected individual diodes 9a provided, the signal is added up. The illustrated situation avoids that backscattered photons are additionally multiply modulated by the ultrasound radiation on the way back through the tissue. This can improve the signal / noise ratio.

Die Situation wird auch anhand von 3 verdeutlicht. Dort ist im oberen Bereich a) die Situation gemäß 2 in einer Seitenansicht dargestellt und im mittleren Bereich b) in einer Draufsicht. Im mittleren Bereich b) ist grafisch die Variation des Ultraschalldruckes angedeutet. Im unteren Bereich c) von 3 ist dementsprechend der Ultraschalldruck P in Abhängigkeit vom Ort x gezeigt. Dabei ist in 3b) und 3c) der Ultraschalldruck P in Abhängigkeit vom Weg bzw. der Länge X in unterschiedlichen Darstellungen gezeigt. Der Geschwindigkeitsvektor V der Ultraschallwelle ist angedeutet. Es ist erkennbar, dass der Detektor 9 in Richtung der Ausbreitung der Ultraschallwelle eine sehr geringe Länge l aufweist, die im Ausführungsbeispiel 50 µm beträgt. Sie kann z. B. zwischen 10 µm und 100 µm liegen. Durch diese Dimensionierung soll zunächst einmal erreicht werden, dass eine möglichst geringe Anzahl von Speckles in einem beobachten Moment den Detektor 9 erreichen. Da das Signal durch eine solche geringe Dimensionierung und folglich eine geringe Länge l gering wird, sind mehrere Detektorelemente 9a nebeneinander angeordnet, so dass sich das Signal damit erhöhen lässt. Die geringe Länge l des Detektors hat im Übrigen den Vorteil, dass aufgrund der beschriebenen statistischen Effekte eine bessere Trennung zwischen Signalen möglich wird, die eventuell aus übereinander liegenden Blutbahnen resultieren können. Eine geringe Ausdehnung des Detektors ist folglich vorteilhaft. Gemeint ist dabei eine geringe Ausdehnung des Detektors in der Richtung, die durch den Abstand zwischen dem Einstrahlpunkt der Laserstrahlung und dem Detektor definiert wird. Diese Richtung kann auch der Richtung der Ausbreitung der Ultraschallwelle entsprechen. Dazu wird auf die Figuren verwiesen.The situation is also based on 3 clarified. There is in the upper part a) the situation according to 2 shown in a side view and in the middle area b) in a plan view. In the middle area b) the variation of the ultrasonic pressure is graphically indicated. In the lower area c) of 3 Accordingly, the ultrasonic pressure P is shown as a function of the location x. It is in 3b ) and 3c ) The ultrasound pressure P as a function of the path or the length X shown in different representations. The velocity vector V of the ultrasonic wave is indicated. It can be seen that the detector 9 in the direction of propagation of the ultrasonic wave has a very small length l, which is 50 microns in the embodiment. You can z. B. between 10 microns and 100 microns. By this dimensioning should first be achieved that the smallest possible number of speckles in a watching moment the detector 9 to reach. Since the signal becomes small due to such small dimensioning and consequently a small length l, there are several detector elements 9a arranged side by side so that the signal can be increased with it. Incidentally, the short length l of the detector has the advantage that due to the described statistical effects, a better separation between signals is possible, which may possibly result from superposed bloodstreams. A small extension of the detector is therefore advantageous. This refers to a small extent of the detector in the direction that is defined by the distance between the Einstrahlpunkt the laser radiation and the detector. This direction may also correspond to the direction of propagation of the ultrasonic wave. For this reference is made to the figures.

Auch wenn – wie beschrieben – erfindungsgemäß keine Temperaturkalibrierung erforderlich ist, da ohne absolute Temperaturbestimmung lediglich eine temperaturabhängige Kompensation erfolgt, ist zur Bestimmung der Glukosekonzentration zuvor eine Kalibrierung des Systems erforderlich. Dazu können z. B. mit dem System in-vivo an geeigneten Probanden diverse Glukosesituationen mit einem Goldstandardreferenzsystem durchgeführt werden. Da durch die optische Messung auch die Information über den Hämatokritwert geliefert werden kann, ist es auch möglich, die korrekte Messung vollblut- oder plasmakalibriert zu erhalten. Even if - as described - according to the invention, no temperature calibration is required, since there is no absolute temperature determination only a temperature-dependent compensation, a calibration of the system is previously required to determine the glucose concentration. These can z. B. with the system in vivo on appropriate subjects various glucose situations are performed with a gold standard reference system. Since the information about the hematocrit value can also be supplied by the optical measurement, it is also possible to obtain the correct measurement in full blood or plasma calibration.

Beim eigentlichen Messvorgang kann dann ohne weitere Kalibrierung gearbeitet werden. Der Detektor kann z. B. auf den Körper, z. B. auf den Unterarm gesetzt werden, direkt über einem Blutgefäß, z. B. der Arteria radialis. Dabei ist zu beachten, dass ein Ort gewählt werden sollte, bei dem das Blutgefäß nicht zu tief liegt, wobei eine ideale Tiefe weniger als 1 cm beträgt. Zunächst wird mit den bekannten Maßnahmen über das Ultraschallsystem die Arterie gesucht. Dieses kann durch Auswertung der rückgestrahlten Ultraschallstrahlung akustisch durchgeführt werden. Nach dem Auffinden wird die optische Messung automatisch gestartet. Das optische Messen besteht aus einer optimierten Folge von Lichtimpulsen der jeweiligen Wellenlängen, um alle physiologisch veränderten Streuungs- und Absorptionssituationen während mehrerer Herzpulse abzutasten. Die Signale werden analog/digital ausgewertet und in Rohdatentabellen/Arrays gespeichert. Anschließend erfolgt die Auswertung der auf diese Weise ermittelten Indikatorwerte und ein Vergleich mit entsprechenden Kalibrierungsdaten zur Bestimmung der Blutglukosekonzentration.The actual measuring process can then be worked without further calibration. The detector may, for. B. on the body, z. B. on the forearm, directly over a blood vessel, z. B. the radial artery. It should be noted that a location should be chosen in which the blood vessel is not too deep, with an ideal depth is less than 1 cm. First, with the known measures on the ultrasound system, the artery is searched. This can be carried out acoustically by evaluating the reflected ultrasound radiation. After finding the optical measurement is started automatically. The optical measurement consists of an optimized sequence of light pulses of the respective wavelengths in order to scan all physiologically altered scattering and absorption situations during several heart pulses. The signals are evaluated analog / digital and stored in raw data tables / arrays. This is followed by the evaluation of the indicator values determined in this way and a comparison with corresponding calibration data for determining the blood glucose concentration.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

EP 1601285 B1 [0002, 0005, 0008, 0008, 0013]
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DE 102007020078 A1 [0021, 0033]

Claims

A method of non-invasively in vivo optical determination of glucose concentration in flowing blood in a blood vessel inside a body, wherein the body is irradiated with ultrasonic radiation having an ultrasonic frequency for marking a blood vessel, wherein the body is illuminated with the blood vessel with light having at least a first wavelength of light, which is in the range of a glucose absorption line or glucose absorption band, wherein the body is illuminated with the blood vessel with light of a second wavelength of light, which lies in the isosbestischen wavelength range, wherein the body is illuminated with the blood vessel having at least a third wavelength of light, which lies in the region of a water absorption line whose position depends on the temperature of the blood, wherein the respectively backscattered light is detected by at least one detector, wherein in each case the signal components modulated with a modulation frequency dependent on the ultrasonic frequency are extracted with an evaluation unit from the detector signals measured at the detector, wherein an indicator value for the glucose concentration is determined from the ratio of the signal components determined at the first and second wavelength, wherein the indicator value for compensating the temperature dependence is corrected with the signal component of the third wavelength of light.

The method of claim 1, wherein the body or the blood vessel for the compensation of the temperature effects is illuminated with a fourth wavelength of light, which lies in the same water absorption line, wherein the third and fourth wavelengths of light on different sides of the absorption maximum and wherein the compensation of the temperature dependence with the ratio of these two detected signal components is made to each other.

The method of claim 1 or 2, wherein the first wavelength of light 1560 to 1630, z. B. 1600 nm and / or the second wavelength of light 790 nm to 815, z. B. is 800 nm.

Method according to one of claims 1 to 3, wherein the third wavelength of light and / or the fourth wavelength of light wavelength 600 nm to 2500 nm, preferably 800 nm to 1650 nm, z. B. 950 to 1000 nm.

The method of claim 4, wherein the third wavelength of light is 950 to 970 nm and the fourth wavelength of light is 975 to 1000 nm.

Method according to one of claims 1 to 5, wherein the measurements are carried out with the different wavelengths in succession.

Method according to one of claims 1 to 5, wherein the measurements with the different wavelengths are carried out simultaneously.

Method according to one of Claims 1 to 7, wherein the light components modulated with the ultrasound frequency are extracted with the evaluation unit from the respective detector signals, the ultrasound radiation preferably being focused on the bloodstream.

Method according to one of claims 1 to 7, wherein the respectively backscattered outside the blood vessel from the body portions of light are modulated at a frequency which corresponds to the frequency of the ultrasonic radiation, wherein the respective backscattered within the blood vessel light components are modulated due to the Doppler effect in flowing blood with a shifted by the Doppler shift relative to the frequency of the ultrasonic radiation frequency and wherein with the evaluation unit from the respectively measured at the detector detector signals with the shifted frequency modulated signal components are extracted.

Apparatus for noninvasively in vivo optical determination of the concentration of glucose in flowing blood in a blood vessel inside a body according to a method according to any one of claims 1 to 9, comprising at least - an ultrasound source ( 8th ), - a first laser light source ( 4 ) for generating the first light wavelength, - a second laser light source ( 5 ) for generating the second wavelength of light, - a third laser light source ( 6 ) for the generation of the third wavelength of light, - an optical detector ( 9 ) for the detection of the backscattered light, - a control and evaluation unit ( 10 ), which are connected to the ultrasound source ( 8th ), the laser light sources ( 4 . 5 . 6 ) and the detector ( 9 ), with the evaluation unit ( 10 ) from the at the detector ( 9 ) measured signal signals in each case with a modulated by the ultrasonic frequency (f _US ) modulation frequency signal components are extractable, wherein from the ratio of at the first ( 4 ) and second ( 5 Wavelength-determined signal components, an indicator value for the glucose concentration is determined, and wherein the indicator value for compensating the temperature dependence with the signal component of the third optical wavelength ( 6 ) is corrected.

Apparatus according to claim 10, comprising a fourth laser light source ( 7 ) for the generation of the fourth wavelength of light.

Apparatus according to claim 10 or 11, characterized in that the angle of incidence of the ultrasound radiation with the ultrasound unit ( 8th ) is changeable, z. B. electronically and / or mechanically.

Device according to one of claims 10 to 12, characterized in that the detector ( 9 ) as a diode array with a plurality of serially connected diodes ( 9a ) is formed, which are arranged side by side in a plan view of the body transversely to the propagation direction of the ultrasonic radiation.