DE10027100C2 - Method and apparatus for the detection of substances in body fluids - Google Patents

Method and apparatus for the detection of substances in body fluids

Info

Publication number
DE10027100C2
DE10027100C2 DE2000127100 DE10027100A DE10027100C2 DE 10027100 C2 DE10027100 C2 DE 10027100C2 DE 2000127100 DE2000127100 DE 2000127100 DE 10027100 A DE10027100 A DE 10027100A DE 10027100 C2 DE10027100 C2 DE 10027100C2
Authority
DE
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
characterized
light
signal
λ
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE2000127100
Other languages
German (de)
Other versions
DE10027100A1 (en )
Inventor
Klaus Mueller-Dethlefs
Original Assignee
Klaus Mueller-Dethlefs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Detecting, measuring or recording for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Detecting, measuring or recording for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using infra-red, visible or ultra-violet light
    • G01N21/62Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65Raman scattering

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren und Vorrichtungen zum nicht- invasiven Bestimmen der Konzentration und Nachweisen von Sub stanzen in Körperflüssigkeiten mit Raman-Spektroskopie. The invention relates to methods and apparatus for non-invasive determination of the concentration, and detecting sub punch in body fluids with Raman spectroscopy. Insbe sondere betrifft die Erfindung den Nachweis und die Konzentra tionsbestimmung von Glukose, Cholesterin, Laktat oder derglei chen im Blut des Menschen. In particular sondere the invention relates to the detection and concentra tion determination of glucose, cholesterol, lactate or derglei chen in human blood.

Zum Nachweis von im Blut eines Patienten gelösten Stoffen wird in den meisten Fällen dem Patienten Blut abgenommen und anschließend analysiert. For the detection of dissolved substances in the blood of a patient, in most cases the patients are bled and then analyzed. Solange diese Blutuntersuchung nur einmal oder in zeitlich relativ großen Abständen und durch ent sprechend geschultes Personal ambulant erfolgt, bedeutet dies für den Patienten keine übermäßig große Belastung. As long as this blood test is an outpatient procedure only once or at relatively large time intervals and accordingly trained personnel, it means no excessive burden on the patient. Ist jedoch eine häufige, in regelmäßigen Abständen wiederkehrende Untersu chung des Blutes erforderlich, wie dies bei Diabetes-Patienten der Fall ist, so ist eine häufige Blutabnahme dem Patienten in einer Klinik oder einer Arztpraxis nicht zuzumuten. but is a common, recurring at regular intervals investi monitoring of blood required, as is the case for diabetic patients, a frequent blood loss to the patient in a clinic or doctor's office can not be expected. Daher wur den sogenannte "home monitoring"-Verfahren entwickelt, mit de nen sich der Patient selbst kontrollieren kann; Therefore, the so-called "home monitoring" process WUR developed with de nen the patient himself can control; und zwar zeit lich wie räumlich unabhängig. namely time-Lich spatially independent as. Dies setzt jedoch voraus, dass der Patient immer sein dazu erforderliches Besteck mit sich führt. However, this assumes that the patient always be required to cutlery along with it. Der generelle Nachteil bei diesen Verfahren ist, dass eine Blutabnahme jedesmal mit einem - wenn auch sehr geringen - Infektionsrisiko behaftet ist. The general disadvantage of these processes is that a venipuncture each time with a - is associated risk of infection - albeit very low. Wenn daher die entsprechenden Geräte (Spritzen etc.) nicht oder nicht steril verfügbar sind, ist eine Blutuntersuchung nicht möglich. Therefore, if the relevant devices (syringes, etc.) are not or not sterile available, a blood test is not possible. Mit noch größeren Schwierigkeiten verbunden ist die Blutuntersuchung mit Blutab nahme bei hämophil veranlagten Patienten. associated with even greater difficulties, the blood test is Blutab takeover in haemophiliac susceptible patients. In jedem Fall bedeu tet die Analyse der Blutwerte mit Blutabnahme für den Patienten einen mehr oder minder schmerzhaften Eingriff und einen Auf wand, dem er selbst nicht immer und ohne weiteres gewachsen ist. In any event signified tet the analysis of blood levels of blood loss for the patient overcame a more or less painful procedure and one on which it is itself grown not always easily.

Das in einer Klinik oder Arztpraxis ambulant abgenommene Blut muss in einem Labor (nass-) chemisch untersucht werden. The outpatient taken off in a clinic or doctor's office blood must be chemically analyzed in a laboratory (wet). Bei den "home monitoring"-Verfahren hat der Patient dagegen eine tro ckenchemische Ausrüstung (Minilabor), häufig in Form von Test streifen etc., meistens mit der Blutabnahme in einem Gerät in tegriert, so dass sich die Bearbeitung in einem eigens dafür eingerichteten Labor erübrigt. In the "home monitoring" procedure, the patient, however, a tro ckenchemische equipment has (minilab), often roam in the form of test, etc., usually with blood collection in one device in tegriert so that the processing in a specially equipped laboratory unnecessary. Der Nachteil jeder chemischen Untersuchung besteht jedoch in den hohen Anforderungen, die an Sauberkeit und Dosiergenauigkeit gestellt werden müssen. However, the disadvantage of any chemical analysis is the high requirements that must be placed on cleanliness and metering accuracy. Außer dem besteht bei allen in vitro Verfahren die Gefahr, dass Blut und/oder Chemikalien in die Umgebung gelangen und damit u. In addition to the in vitro method consists in all the risk that blood and / or chemicals into the environment and thus u. U. auch Krankheitserreger verbreitet werden können. U. and pathogens can be spread.

Die für den Patienten notwendige Blutentnahme, oft mehrmals am Tag, stellt eine große Belastung für den Patienten dar, so wohl gesundheitlich und psychisch als auch durch die Einschrän kung seiner Mobilität. The necessary for the patient blood, often several times a day, is a major burden for the patient, as well health and mentally and by curtailing the effect of his mobility.

Aus diesem Grunde wurden Methoden entwickelt, die eine Unter suchung des Patientenblutes in vivo ohne Abnahme von Blut er möglichen und die die Angabe des Ergebnisses ohne nennenswerte Zeitverzögerung - was sich bei der chemischen Analyse nicht vermeiden lässt - zulassen. For this reason, methods have been developed that investigation of the patient's blood in vivo without loss of blood, he sorts and an indication of the result without significant delay - allow - which is inevitable in the chemical analysis. Insbesondere wurden Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von medizinisch relevanten Stoffen in der Körperflüssigkeit eines Patienten beschrieben, die auf den durch die nachzuweisenden Stoffe veränderten physikalischen Eigenschaften von Licht beruhen. In particular, methods for determining the concentration of medically relevant materials in the body fluid of a patient have been described, based on the changed by the substances to be detected physical properties of light.

Aus DE-A-195 18 511 ist ein Verfahren für die transcutane, unblutige Konzentrationsbestimmung von Substanzen im Blut des Menschen bekannt. From DE-A-195 18 511 a method for transcutaneous, bloodless determination of the concentration of substances in human blood is known. Bei der transcutanen, unblutigen in-vivo- Konzentrationsbestimmung von im Patientenblut zu bestimmenden Substanzen wie Glucose, Lactat Blutzucker, Cholesterin, Alko hol, Drogen oder dergleichen wird ein der Menge einer Substanz und der Wassermenge einer gegebenen Körperregion entsprechendes Signal, das mittels spektroskopischer Methoden erzeugt wird, gemessen, die Konzentration im Wasser durch Verhältnisbildung des Signalwertes der Substanz- und Wassermenge ermittelt und hieraus der Blutkonzentrationswert errechnet. In the transcutaneous, bloodless in vivo determination of the concentration of the patient's blood substances to be determined, such as glucose, lactate, blood sugar, cholesterol, Alko alcohol, drugs or the like, an amount of a substance and the amount of water to a given region of the body corresponding signal generated by spectroscopic methods is measured, to determine the concentration in the water by ratioing the signal value of the substance and amount of water, and from this calculates the blood concentration value. Insbesondere wird als spektroskopische Methode die Kernspinresonanzspektroskopie und neben anderen spektroskopischen Methoden in allgemeinem Zu sammenhang auch die Raman-Spektroskopie genannt. In particular, as a spectroscopic method, nuclear magnetic resonance spectroscopy and connexion also called, among other spectroscopic methods in general, Raman spectroscopy.

Einer Anwendung der Raman-Spektroskopie zur Konzentrations messung von Substanzen in Gewebeflüssigkeiten stehen jedoch schwerwiegende Probleme entgegen. However, an application of Raman spectroscopy for concentration measurement of substances in tissue fluids preclude serious problems. Die Intensität der Raman- Streuung ist nur klein und generell gegenüber der Rayleigh streuung um einige Größenordnungen geringer. The intensity of the Raman scattering is small and generally opposite the Rayleigh scattering several orders of magnitude lower. Für menschliches Gewebe kann die Rayleighstreuung (unter der hier alle Streupro zesse, die die gestreute Wellenlänge nicht verändern, zusammen gefasst werden, also auch die Partikelstreuung) wegen der inho mogenen und opaken Eigenschaften des Mediums sogar um etwa 10 Größenordnungen größer als die Raman-Streuung sein. For human tissue the Rayleigh scattering can (under processes all Streupro herein which do not alter the scattered wavelength, be summarized, including the particle scattering) because of the inho geneous and opaque characteristics of the medium as much as about 10 orders of magnitude larger than the Raman scattering be. Diese starke Rayleighstreuung "blendet" bekannte Detektionssysteme im Bereich der wellenlängenverschobenen Raman-Streuung. This strong Rayleigh scattering "hidden" known detection systems in the wavelength-shifted Raman scattering. Neben der Rayleighstreuung kann in menschlichem Gewebe je nach Anregungs wellenlänge auch unerwünschte Fluoreszenz oder andere störende Lichtemission auftreten, die die Raman-Signale überdeckt. In addition to the Rayleigh scattering in human tissue, depending on the excitation wavelength and undesired fluorescence or other disturbing light emission occur, which covers the Raman signals. Ein weiteres Problem ergibt sich aus der spektralen Überlagerung von Raman-Signalen verschiedener anderer Substanzen mit dem Signal der nachzuweisenden Substanz. Another problem results from the spectral superposition of Raman signals of various other substances having the signal of the substance to be detected. Aufgrund der komplexen Zu sammensetzung des Mediums ergeben sich Störsignale die wesent lich größer als die Messsignale für die nachzuweisende Substanz sein können. Due to the complex composition of the medium noise arising which may be Lich larger than the measuring signals for the substance to be detected Wesent.

Aus DE 691 21 589 T2 ist ein nicht-invasives Verfahren zur Messung der Konzentration von D-Glucose im Augenkammerwasser mit Raman-Spektroskopie sowie eine Vorrichtung dafür bekannt. From DE 691 21 589 T2 a non-invasive method for measuring the concentration of D-glucose in the ocular aqueous humor by Raman spectroscopy and a device therefor is known.

Aus DE 195 38 372 A1 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung ebenfalls für eine nicht-invasive Glukosemessung im Auge mit Raman-Spektroskopie bekannt. DE 195 38 372 A1 a method and apparatus is also known for a non-invasive glucose measurement in the eye with Raman spectroscopy.

Aus DE 692 19 580 T2 ist die Bestimmung der Zusammensetzung und der Konzentration eines arbiträren Gasgemisches in dem Luftweg eines Patienten mittels Raman-Spektroskopie bekannt. From DE 692 19 580 T2, the determination of the composition and concentration of an arbitrary mixture gas in the airway of a patient is known by means of Raman spectroscopy.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verfahren und Vorrichtungen zum nicht-invasiven Nachweis von Substanzen in Körperflüssigkeiten zu schaffen, womit sich bei sehr guter Ana lysegenauigkeit eine für den Patienten akzeptable kurze Mess dauer einhalten lässt. The invention is therefore based on the object to provide methods and apparatus for non-invasive detection of substances in body fluids, bringing with very good Ana lysegenauigkeit acceptable for the patient can keep short measurement period.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Verfahren gemäß An spruch 1, 2 bzw. 3 und durch Vorrichtungen gemäß Anspruch 18, 19 bzw. 20 gelöst. The object is achieved by method according to claim 1., 2 or 3 and by devices according to claim 18, 19 and 20 respectively. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der jeweiligen Unteransprüche. Advantageous embodiments of the invention are the subject of the respective subclaims.

Der Erfindung liegt das Prinzip zugrunde, die Raman-Streuung von Primärlicht an einer nachzuweisenden Substanz zu nutzen, um ein mit der Konzentration der nachzuweisenden Substanz korre liertes Signal zu erhalten. The invention is based on the principle of using the Raman scattering of the primary light to a substance to be detected to obtain a korre with the concentration of the substance to be detected modulated signal. Um Störungen der Messung des Raman- Signals der nachzuweisenden Substanz auszuschließen oder we nigstens zu minimieren, wird erfindungsgemäß das Wellenlängen spektrum des Sekundärlichtes im Bereich des Raman-Spektrums der nachzuweisenden Substanz für zwei verschiedene Primärlichtwel lenlängen aufgenommen. In order to exclude or we nigstens to minimize interference of the measurement of the Raman signal of the substance to be detected, according to the invention, the wavelength spectrum of the secondary light in the range of the Raman spectrum of the substance to be detected lenlängen for two different Primärlichtwel added. Nach Erkenntnis des Erfinders ist das Raman-Spektrum der nachzuweisenden Substanz entsprechend der unterschiedlichen Primärlichtwellenlänge verschoben, das Raman- Spektrum des Körpergewebes für beide Primärlichtwellenlängen aber weitestgehend identisch. For knowledge of the inventor, the Raman spectrum of the substance to be detected is shifted according to the different primary light wavelength, the Raman spectrum of the body tissue for both primary wavelengths of light but largely identical. Durch Vergleich der Raman-Spekt ren bei der ersten und bei der zweiten Primärlichtwellenlänge lässt sich das Hintergrundsignal des Körpergewebes eliminieren und ein Signal gewinnen, welches proportional zu der Konzentra tion der nachzuweisenden Substanz ist. By comparing the Raman Spekt ren in the first and in the second primary light wavelength, the background signal of the body tissue can be eliminated and obtain a signal which is proportional to the concentra tion of the substance to be detected.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum nicht-invasi ven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Kör perflüssigkeit in einem Körpergewebe mit Raman-Spektroskopie, das die Schritte umfasst: a) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer ersten Wellenlänge λ 1 in das Körpergewebe, b) Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückge streut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektral signal bei der ersten Wellenlänge in einem ersten Speicher, c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer zweiten Wellenlänge λ 2 in das Körpergewebe, d) Erfassen von Sekundär licht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Ab speichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zwei ten Wellenlänge in einem zweiten Speicher, e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem erste The invention provides a method for non-Invasion War ven determining a concentration of a substance in a Kör perflüssigkeit in a body tissue by Raman spectroscopy comprising the steps of: a) irradiating monochromatic primary light of a first wavelength λ 1 in the body tissue, b) which is interspersed Retired from the body tissue detecting secondary light, and storing the intensity of the secondary light according to its wavelength as a first Raman spectral signal at the first wavelength in a first memory, c) irradiating monochromatic primary light of a second wavelength λ 2 in light the body tissue, d) recording secondary, that is back scattered by the body tissue, and save from the intensity of the secondary light according to its wavelength as a second Raman spectral signal for the two-th wavelength in a second memory, e) comparing the first Raman -Spektralsignals in the first n Speicher und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher mitein ander und Erzeugen eines Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesent lichen vollständig eliminiert sind, f) Bestimmen einer Intensi tät des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellen länge λ 3 , wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. n memory with the second Raman spectral signal in the second memory mitein other and generating a compare signal for which spectral structures caused by the body tissue are completely eliminated in the Wesent union, f) determining a Intensi ty of the comparison signal at least one sample waves length λ 3, wherein the intensity of the concentration of the substance corresponds to the body fluid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe mit Raman-Spekt roskopie, das die Schritte umfasst: a) Einstrahlen von mono chromatischem Primärlicht einer vorgegebenen Wellenlänge λ in das Körpergewebe bei einer ersten Temperatur, b) Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängig keit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Temperatur in einem ersten Speicher, c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht der vorgegebenen Wellenlänge λ in das Körpergewebe bei einer zweiten Temperatur, d) Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Ab hängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsig nal bei der zweiten Temperatur in einem zweiten S Another object of the invention is a method for non-invasively determining a concentration of a substance in a body fluid in a body tissue microscopy with Raman Spekt, comprising the steps of: a) irradiating mono chromatic primary light of a predetermined wavelength λ in the body tissue at a first temperature, b) recording secondary light that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the secondary light in Depending speed of the wavelength as a first Raman spectral signal for the first temperature in a first memory, c) irradiating monochromatic primary light of the predetermined wavelength λ into the body tissue at a second temperature, d) recording secondary light that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the secondary light in Ab dependence of the wavelength as a second Raman Spektralsig nal at the second temperature in a second S peicher, e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher miteinander und Erzeugen eines Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, f) Bestimmen einer Intensität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Ab fragewellenlänge λ 3 , wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. PEICHER, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory and the second Raman spectral signal in the second memory with each other and generating a comparison signal, are substantially completely eliminated for which spectral structures caused by the body tissue, f) determining an intensity of the compare signal at at least one wavelength λ From ask 3, wherein the intensity of the concentration of the substance corresponds to the body fluid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum nicht-invasiven Nachweis einer Substanz in einer Körperflüssig keit in einem Körpergewebe mit Raman-Spektroskopie, das die Schritte umfasst: a) Einstrahlen von monochromatischem Primär licht einer ersten Wellenlänge λ 1 in das Körpergewebe bei einer ersten Temperatur, b) Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensi tät des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge und bei der ersten Temperatur in einem ersten Speicher, c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer zweiten Wellenlänge λ 2 in das Körpergewebe bei einer ersten Temperatur, d) Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Ab hängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsig nal bei der zweiten Wellenlänge und bei der Another object of the invention is a method for non-invasive detection of a substance in a body liquid speed in a body tissue by Raman spectroscopy comprising the steps of: a) irradiating monochromatic primary light of a first wavelength λ 1 into the body tissue at a first temperature, b) recording secondary light that is back scattered by the body tissue and storing the Intensi ty of the secondary light according to its wavelength as a first Raman spectral signal for the first wavelength and at said first temperature in a first memory, c) irradiating monochromatic primary light of a second wavelength λ 2 into the body tissue at a first temperature, d) recording secondary light that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the secondary light in Ab dependence of the wavelength as a second Raman Spektralsig nal at the second wavelength and in the ersten Temperatur in einem zweiten Speicher, e) Vergleichen des ersten Raman- Spektralsignals in dem ersten Speicher und des zweiten Raman- Spektralsignals in dem zweiten Speicher miteinander und Erzeu gen eines ersten Vergleichssignals, bei dem spektrale Struktu ren, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, f) Bestimmen einer Intensität des ersten Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlän ge λ 3 , g) Wiederholen der Schritte a) bis f) bei einer zweiten Temperatur und Erzeugen eines zweiten Vergleichssignals bei der wenigstens einen Abfragewellenlänge λ 3 , wobei die Intensität des Sekundärlichtes bei der ersten und der zweiten Wellenlänge in einem dritten Speicher bzw. einem vierten Speicher abgespei chert wird und ein zweites Vergleichssignal erzeugt wird, h) Vergleichen des ersten und des zweiten Vergleichssignals und Erzeugen eines Identifikationssignals in Abhängigkeit von dem Vergleichsergebnis bei der wenigst first temperature in a second memory, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory and the second Raman spectral signal in the second memory with each other and Generate gene of a first comparison signal, reindeer for which spectral struc which are caused by the body tissue, are substantially completely eliminated, f) determining an intensity of the first compare signal at at least one Abfragewellenlän ge λ 3, g) repeating steps a) to f) at a second temperature and generating a second compare signal at the at least one sample wavelength λ 3, wherein the intensity of the secondary light in the first and the second wavelength in a third memory and a fourth memory abgespei chert is and a second comparison signal is generated, h) comparing the first and the second comparison signal and generating an identification signal in response to the comparison result in the wenigst ens einen Abfragewellenlänge λ 3 . ens one sample wavelength λ. 3

Bevorzugte Ausführungsformen der Verfahren zeichnen sich da durch aus, dass sie eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen: Preferred embodiments of the method are characterized as by the fact that they include one or more of the following features:
das Primärlicht der ersten und/oder zweiten Wellenlänge wird mit einer vorgegebenen Frequenz eingestrahlt, und das erste und das zweite Raman-Spektralsignal wird mit der vorgegebenen Fre quenz aufgenommen; the primary light of the first and / or second wavelength is irradiated with a predetermined frequency, and the first and second Raman spectral signal is received sequence with the predetermined Fre;
die vorgegebene Frequenz liegt im Bereich von einigen kHz; the predetermined frequency is in the range of a few kHz;
die erste und die zweite Temperatur des Körpergewebes wird mit einer vorgegebenen Frequenz eingestellt; the first and the second temperature of the body tissue is adjusted with a predetermined frequency;
die vorgegebene Frequenz ist die Herzfrequenz; the predetermined frequency is the heart rate;
das Primärlicht mit der ersten und/oder zweiten Wellenlänge weist eine Pulslänge im Pikosekundenbereich auf; the primary light of the first and / or second wavelength has a pulse length in the picosecond range;
das Primärlicht wird durch einen Laser erzeugt; the primary light is generated by a laser;
das Sekundärlicht wird im Stokes-Bereich und/oder Anti- Stokes-Bereich des Raman-Spektrums erfasst; the secondary light is recorded in the Stokes region and / or anti Stokes region of the Raman spectrum;
die Wellenlängen λ 1 und λ 2 des Primärlichts liegen zwischen 750 nm und 850 nm; the wavelengths λ 1 and λ 2 of the primary light is between 750 nm and 850 nm;
der Absolutwert der Differenz zwischen der Wellenlänge λ 1 bzw. λ 2 des Primärlichts und der Abfragewellenlänge λ 3 ist kleiner als 25 meV (2000 cm -1 ); the absolute value of the difference between the wavelength λ 1 and λ 2 of the primary light and the sample wavelength λ 3 is smaller than 25 meV (2000 cm -1);
der Absolutwert der Differenz zwischen der Wellenlänge λ 1 bzw. λ 2 des Primärlichts und der Abfragewellenlänge λ 3 ist größer als 2,5 meV (20 cm -1 ); the absolute value of the difference between the wavelength λ 1 and λ 2 of the primary light and the sample wavelength λ 3 is greater than 2.5 meV (20 cm -1);
mindestens ein notch-Filter wird zum Eliminieren von Ray leigh-Streuung verwendet; at least one notch filter is used for eliminating Leigh Ray Scattering;
mit dem Primärlicht wird im wesentlichen zeitgleich ein Anre gungslicht mit einer Wellenlänge λ Anr in das Körpergewebe einge strahlt, die von der Substanz absorbiert wird; with the primary light is simultaneously a Anre supply light having a wavelength λ Anr into the body tissue irradiated, is absorbed by the substance substantially;
die Wellenlänge λ Anr des Anregungslichtes liegt zwischen 1,2 µm und 3 µm. the wavelength λ Anr of the excitation light is between 1.2 .mu.m and 3 .mu.m.

Für die Durchführung der Verfahren werden erfindungsgemäß die folgenden Vorrichtungen geschaffen. The following devices are provided according to the invention for carrying out the method.

Eine erste Vorrichtung zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in ei nem Körpergewebe mit Raman-Spektroskopie ist ausgestattet mit: a) einer ersten Lichtquelle zum Einstrahlen von monochromati schem Primärlicht einer ersten Wellenlänge λ 1 in das Körpergewe be, b) einer Photodetektoreinrichtung zum Erfassen von Sekun därlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, c) ei nem ersten Speicher zum Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman- Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge λ 1 , d) einer zweiten Lichtquelle zum Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer zweiten Wellenlänge λ 2 in das Körpergewebe, e) einem zwei ten Speicher zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spekt ralsignal bei der zweiten Wellenlänge λ 2 , f) einer Komparator einrichtung zum Vergleichen des erste A first device for non-invasively determining a concentration of a substance in a body fluid in egg nem body tissue by Raman spectroscopy is provided with: a) be a first light source for irradiating monochromatic schem primary light of a first wavelength λ 1 into the body tissue, b) a photodetector means for detecting seconding därlicht, that is back scattered by the body tissue, c) egg nem first memory for storing the intensity of the seconding därlichts a function of the wavelength as a first Raman spectral signal for the first wavelength λ 1, d) a second light source for irradiating monochromatic primary light of a second wavelength λ 2 into the body tissue, e) a two-th memory for storing the intensity of the secondary light according to its wavelength as a second Raman Spekt ralsignal at the second wavelength λ 2, f) a comparator means for comparing the first n Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher miteinander und zum Erzeugen eines Ver gleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig elimi niert sind, g) einer Diskriminatoreinheit zum Bestimmen einer Intensität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge l 3 , wobei die Intensität der Konzentration der Sub stanz in der Körperflüssigkeit entspricht. n Raman spectral signal in the first memory and the second Raman spectral signal in the second memory with each other and for generating an Ver equal signal in which spectral structures caused by the body tissue are substantially fully elimi defined, g) a discriminator unit for determining an intensity of the compare signal at at least one sample wavelength l 3, wherein the intensity of the concentration of the substance corresponding to Sub in the body fluid.

Eine alternative Vorrichtung zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe mit Raman-Spektroskopie ist ausgestattet mit: a) einer Lichtquelle zum Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer vorgegebenen Wellenlänge λ in das Körpergewe be, b) einer Heizeinrichtung zum Einstellen einer ersten Tempe ratur und einer zweiten Temperatur in dem Körpergewebe, c) ei ner Photodetektoreinrichtung zum Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, d) einem ersten Speicher zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsig nal bei der ersten Temperatur und einem zweiten Speicher zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zweiten Temperatur, e) einer Komparatoreinrichtung zum Verglei chen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten An alternative device for non-invasively determining a concentration of a substance in a body fluid in a body tissue by Raman spectroscopy is provided with: a) λ be a light source for irradiating monochromatic primary light of a given wavelength into the body tissue, b) a heater for adjusting a first tempering temperature and a second temperature in the body tissue, c) egg ner photodetector means for recording secondary light that is back scattered by the body tissue, d) a first memory for storing the intensity of the secondary light according to its wavelength as a first Raman Spektralsig nal at the first temperature and a second memory for storing the intensity of the secondary light according to its wavelength as a second Raman spectral signal for the second temperature, e) comparator means for chen Verglei of the first Raman spectral signal in the first Speicher und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher miteinander und zum Erzeugen eines Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, f) einer Diskrimi natoreinrichtung zum Bestimmen einer Intensität des Vergleichs signals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge λ 3 , wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssig keit entspricht. Memory with the second Raman spectral signal in the second memory and for generating a comparison signal are substantially completely eliminated for which spectral structures caused by the body tissue, f) a discrimi nato means each for determining an intensity of the comparison signal at least one sample wavelength λ 3, wherein the intensity of the concentration of the substance in the body fluid corresponds ness.

Eine weitere alternative Vorrichtung zum nicht-invasiven Nachweis einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe mit Raman-Spektroskopie ist ausgestattet mit: a) einer ersten Lichtquelle zum Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer ersten Wellenlänge λ 1 in das Körpergewebe, b) einer zweiten Lichtquelle zum Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht einer zweiten Wellenlänge λ 2 in das Körpergewebe, c) einer Heizeinrichtung zum Einstellen einer ersten Temperatur und einer zweiten Temperatur in dem Körpergewebe, d) einer Pho todetektoreinrichtung zum Erfassen von Sekundärlicht, das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, e) einem ersten Speicher zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängig keit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge λ 1 und bei der ersten Temperatur, einem zweiten Speicher zum Abspeichern der Intensität des Sekundär lichts in Abhängigkeit von der Wellenläng A further alternative device for non-invasive detection of a substance in a body fluid in a body tissue by Raman spectroscopy is provided with: a) a first light source for irradiating monochromatic primary light of a first wavelength λ 1 in the body tissue, b) a second light source for irradiating monochromatic primary light of a second wavelength λ 2 into the body tissue, c) a heating means for adjusting a first temperature and a second temperature in the body tissue, d) a Pho todetektoreinrichtung for recording secondary light that is back scattered by the body tissue, e) a first memory for storing the intensity of the secondary light in depending speed of the wavelength as a first Raman spectral signal for the first wavelength λ 1 and at the first temperature, a second memory for storing the intensity of the secondary light in dependence on the Wellenläng e als zweites Raman- Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge λ 2 und bei der ersten Temperatur, einem dritten Speicher zum Abspeichern der Intensi tät des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als drittes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge λ 1 und bei der zweiten Temperatur und einem vierten Speicher zum Ab speichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als viertes Raman-Spektralsignal bei der zwei ten Wellenlänge λ 2 und bei der zweiten Temperatur, f) einer ers ten Komparatoreinrichtung zum Vergleichen des ersten Raman- Spektralsignals in dem ersten Speicher und des zweiten Raman- Spektralsignals in dem zweiten Speicher miteinander und zum Er zeugen eines ersten Vergleichssignals, bei dem spektrale Struk turen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, g) einer zweiten Komparatorein richtung zum Vergleichen des dritten Raman-Spektralsignals in dem dritten Speicher e as a second Raman spectral signal at the second wavelength λ 2 and at the first temperature, a third memory for storing the Intensi ty of the secondary light according to its wavelength as a third Raman spectral signal for the first wavelength λ 1 and at the second temperature, and a fourth memory for Ab store the intensity of the secondary light according to its wavelength as a fourth Raman spectral signal for the two-th wavelength λ 2 and at the second temperature, f) an ERS th comparator means for comparing the first Raman spectral signal in the first memory and the second Raman spectral signal in the second memory with each other and He and generating a first comparison signal structures for which spectral structural, which are caused by the body tissue are substantially completely eliminated, g) a second Komparatorein device for comparing the third Raman spectral signal in the third memory und des vierten Raman-Spektralsignals in dem vierten Speicher miteinander und zum Erzeugen eines zweiten Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig elimi niert sind, h) einer dritten Komparatoreinrichtung zum Verglei chen des ersten Vergleichssignals und zweiten Vergleichssignals miteinander und zum Erzeugen eines dritten Vergleichssignals in Abhängigkeit von dem Vergleichsergebnis, i) einer Diskriminato reinrichtung zum Bestimmen einer Intensität des dritten Ver gleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge λ 3 , j) einer Ausgabeeinheit zum Ausgeben eines Identifikationssignals in Abhängigkeit von der Intensität bei der wenigstens einen Ab fragewellenlänge λ 3 . and the fourth Raman spectral signal in the fourth memory to each other and for producing a second comparison signal, are substantially fully elimi defined for which spectral structures caused by the body tissue, h) chen a third comparator means for Verglei the first comparison signal and the second comparison signal with each other and for generating a third comparison signal in dependence upon the comparison result, i) a Diskriminato means for determining an intensity of the third Ver equal signal at at least one sample wavelength λ 3, j) an output unit for outputting an identification signal in response to the intensity in at least From a question wavelength λ. 3

Bevorzugte Ausführungsformen der Vorrichtungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen: Preferred embodiments of the devices are distinguished in that they comprise one or more of the following features:
die erste und/oder zweite Lichtquelle, die Photodetektorein richtung und der erste bzw. dritte und/oder zweite bzw. vierte Speicher wird/werden mit einer vorgegebenen Frequenz gepulst; the first and / or second light source, the Photodetektorein direction and the first and third and / or second and fourth memory is / are pulsed with a predetermined frequency;
die vorgegebene Frequenz liegt im Bereich von einigen kHz; the predetermined frequency is in the range of a few kHz;
die Heizvorrichtung zum Einstellen der ersten und zweiten Temperatur des Körpergewebes wird mit einer vorgegebenen Fre quenz angesteuert; the heater for adjusting the first and second temperature of the body tissue is triggered with a predetermined frequency Fre;
eine Aufnahmevorrichtung ist zum Erfassen der Herzfrequenz vorgesehen und die vorgegebene Frequenz ist die Herzfrequenz; a receiving device is provided for detecting the heart rate and the predetermined frequency is the heart rate;
die erste und/oder zweite Lichtquelle erzeugt Pulse mit einer Pulslänge im Pikosekundenbereich; the first and / or second light source generates pulses with a pulse length in the picosecond range;
die erste und/oder zweite Lichtquelle ist ein Laser; the first and / or second light source is a laser;
die erste und/oder zweite Lichtquelle erzeugt eine Wellenlän ge λ 1 bzw. λ 2 des Primärlichtes zwischen 750 nm und 850 nm; the first and / or second light source generates a Wellenlän ge λ 1 and λ 2 of the primary light between 750 nm and 850 nm;
mindestens ein notch-Filter ist zum Eliminieren von Rayleigh- Streuung zwischen der Abbildungsoptik und der Photodetektorein richtung angeordnet; at least one notch-filter is arranged for eliminating Rayleigh scattering between the imaging optics and the Photodetektorein direction;
eine dritte Lichtquelle ist zum Erzeugen von Anregungslicht mit einer Wellenlänge λ Anr , die von der Substanz absorbiert wird, vorgesehen; a third light source for generating excitation light having a wavelength λ Anr, which is absorbed by the substance, is provided;
die dritte Lichtquelle erzeugt eine Wellenlänge λ Anr zwischen 1,2 µm und 3 µm; the third light source generates a wavelength λ Anr between 1.2 microns and 3 microns;
die dritte Lichtquelle ist ein Laser für die Erzeugung von Pikosekunden. the third light source is a laser for generating picosecond.

Einer von mehreren Vorteilen der erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen besteht darin, dass eine zeitlich kontinuier liche statt einer nur diskreten Überwachung der Blutwerte mög lich ist. One of several advantages of the inventive methods and apparatus is that a kontinuier Liche time instead of only discrete monitoring of blood levels is possible, please include. Ferner wird die permanente Verletzung des Gewebes des Patienten durch die Blutabnahme und eine damit möglicherweise einhergehende Entzündung des Gewebes sowie gesteigerte Infekti onsgefahr vermieden. Furthermore, the permanent violation of the patient's tissue through the blood collection and any corresponding tissue inflammation and increased infectious is onsgefahr avoided. Mit den erfindungsgemäßen selektiveren, größere Signalstärken produzierenden Verfahren und Vorrichtun gen mit besserem Signalrauschverhältnis lassen sich sehr gute reproduzierbare Analysegenauigkeiten in kurzer Messdauer erzie len. The inventive selective, higher signal strengths manufacturing processes and Vorrichtun very good reproducible analytical accuracy in a short measurement time gen with a better signal to noise ratio can be erzie len.

Weitere Vorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen, bei der Bezug auf die beigefügten Zeichnungen genommen wird. Further advantages, features and possible applications of the present invention will become apparent from the following description of exemplary embodiments, reference is made to the accompanying drawings in which reference.

Fig. 1 zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des ersten erfindungsgemäßen Ver fahrens. Fig. 1 shows an embodiment of an inventive device for carrying out the first invention Ver driving.

Fig. 2 zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des zweiten erfindungsgemäßen Ver fahrens. Fig. 2 shows an embodiment of an inventive device for carrying out the second invention Ver driving.

Fig. 3 zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des dritten erfindungsgemäßen Verfahrens. Fig. 3 shows an embodiment of an inventive device for carrying out the third method of the invention.

Fig. 4A, B und C zeigen ein erstes Spektralsignal bei einer ersten Primärlichtwellenlänge, ein zweites Spektralsignal bei einer zweiten Primärlichtwellenlänge bzw. das Differenzspektrum der beiden Spektralsignale in Fig. 4A und 4B. Fig. 4A, B and C show a first spectral signal for a first primary light wavelength, a second spectral signal for a second primary light wavelength and the difference spectrum of the two spectral signals shown in Fig. 4A and 4B.

Fig. 5A, B und C zeigen ein erstes Spektralsignal bei einer ersten Temperatur, ein zweites Spektralsignal bei einer zweiten Temperatur bzw. das Differenzspektrum der beiden Spektralsigna le in Fig. 5A und 5B. Fig. 5A, B and C show a first spectral signal at a first temperature, a second spectral signal at a second temperature or the difference spectrum of the two Spektralsigna le in Fig. 5A and 5B.

Die Fig. 1, 2 und 3 zeigen den optischen Aufbau nicht maß stabsgetreu. Figs. 1, 2 and 3 show the optical set-up did not measure true rod.

In Fig. 1 ist eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Grundaufbaus für die Durchführung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Verfahrens dargestellt. In Fig. 1, an embodiment of the basic structure according to the invention for carrying out an embodiment of a method according to the invention. Die Vorrichtung zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe 1 mit Raman- Spektroskopie umfasst eine erste Lichtquelle 2 , die zum Ein strahlen von monochromatischem Primärlicht 3 einer ersten Wel lenlänge λ 1 in das Körpergewebe 1 dient. The apparatus for non-invasively determining a concentration of a substance in a body fluid in a body tissue 1 by Raman spectroscopy comprising a first light source 2, the rays to a monochromatic primary light 3 of a first Wel lenlänge λ 1 into the body tissue 1 is used. Das Primärlicht 3 tritt durch ein erstes optisches Filter 4 hindurch, in dem eventuel les Restlicht mit einer anderen Wellenlänge als λ 1 herausgefil tert wird. The primary light 3 passes through a first optical filter through 4, is supported in the herausgefil eventuel les residual light with a wavelength other than λ. 1 Dieses Bandpassfilter 4 ist daher insbesondere dann von Vorteil, wenn eine nicht-monochromatische Lichtquelle 2 verwendet wird. This band-pass filter 4 is therefore particularly advantageous when a non-monochromatic light source 2 is used. Das Primärlicht 3 trifft anschließend auf einen Auskoppelstrahlteiler 5 , dessen Funktion weiter unten erläutert wird. The primary light then 3 whose function will be explained further below meets a Auskoppelstrahlteiler 5. Hinter dem Auskoppelstrahlteiler 5 ist eine Abbildungs-/ Auffangoptik 6 angeordnet, die das Primärlicht 3 auf eine Stel le des Körpergewebes 1 abbildet. Behind the Auskoppelstrahlteiler 5 is an imaging / collecting optical system 6 is disposed that maps the primary light 3 on a Stel le of the body tissue. 1 In der dargestellten Ausfüh rungsform wird das Primärlicht 3 auf das Ohrläppchen eines Pa tienten fokussiert, das rechts in Fig. 1 angedeutet ist. In the illustrated exporting the primary light 3 to the ear lobe of a tienten Pa is focused approximate shape, which is indicated to the right in FIG. 1.

Das von dem Körpergewebe 1 zurückgestreute Sekundärlicht wird in der gezeigten Ausführungsform der Vorrichtung durch dieselbe Abbildungs-/Auffangoptik 6 aufgenommen. The backscattered from the body tissue 1 secondary light is received by the same imaging / collecting optical system 6 in the embodiment shown of the device. Dies ist besonders vor teilhaft, da nur eine Optik vorgesehen werden muss und quasi automatisch das Sekundärlicht exakt von derselben Stelle des Körpergewebes 1 kommt, die von dem Primärlicht 3 bestrahlt wird. This is in part by way of especially before, as only an optical system must be provided and more or less automatically the secondary light comes precisely from the same point of the body tissue 1, which is irradiated by the primary light. 3 Es ist jedoch auch möglich, die Abbildungsoptik für das Primärlicht 3 und die Auffangoptik für das Sekundärlicht unab hängig voneinander anzuordnen. However, it is also possible for the imaging optic for the primary light 3 and the collecting optics for the secondary light inde pendent to arrange each other.

Das Sekundärlicht 7 breitet sich über einen kurzen Weg kolli near zu dem Primärlicht 3 , aber in entgegengesetzter Richtung aus und tritt durch den Auskoppelstrahlteiler 5 hindurch. The secondary light 7 propagates over a short distance kolli near to the primary light 3, but in the opposite direction, and passes through the Auskoppelstrahlteiler 5 therethrough. In dem Auskoppelstrahlteiler 5 wird das Sekundärlicht von dem Aus breitungsweg des Primärlichts 3 abgezweigt und breitet sich hinter dem Auskoppelstrahlteiler 5 auf einem Weg 7 weiter aus, der sich von dem Weg des Primärlichtes unterscheidet. In the Auskoppelstrahlteiler 5, the secondary light is branched off from the off breitungsweg of the primary light 3 and propagates behind the Auskoppelstrahlteiler 5 on a path 7 continues from, which is different from the path of the primary light. Die Tren nung von Primärlicht 3 und Sekundärlicht 7 in dem Auskoppel strahlteiler 5 kann dabei wellenlängenselektiv oder polarisationsselektiv erfolgen, was dem Fachmann allgemein bekannt ist und daher hier nicht weiter erläutert wird. The Tren voltage of primary light 3 and secondary light 7 in the output coupling beam splitter 5 can take place wavelength-selective or polarization-selective, which is well known in the art and will therefore not be explained here. Das Sekundärlicht 7 durchläuft ein zweites optisches Filter 8 , in dem unerwünschtes Streulicht herausgefiltert wird. The secondary light 7 passes through a second optical filter 8, is filtered in the unwanted stray light. Dieses zweite optische Filter 8 ist ebenso wie das erste optische Bandpassfilter 4 optional. This second optical filter 8 is the same as the first optical bandpass filter 4 optional. Das Filter 8 dient in erster Linie zum Eliminieren von Rayleigh-Streuung (Streuung ohne Änderung der Wellenlänge). The filter 8 is primarily used for eliminating Rayleigh scattering (scattering without changing the wavelength).

Als Filter 5 bzw. 8 werden vorzugsweise Notch-Filter verwen det. As the filter 5 or 8 Notch filters are preferably USAGE det. Bei Notch-Filtern lässt sich die Intensität des durchge lassenen Lichtes aufgrund der winkelabhängigen Reflektivität der Notch-Filter über die Wahl des jeweiligen Eintritts- bzw. Austrittswinkels einstellen. When notch filters, the intensity of Runaway failure to light due to the angle-dependent reflectivity of the notch filter can be set via the selection of the respective inlet and outlet angle. So wird der Eintrittswinkel (und Austrittswinkel) des Auskoppelstrahlteilers 5 vorzugsweise auf 10° eingestellt. Thus, the angle of entry (and exit angle) of the Auskoppelstrahlteilers 5 is preferably set to 10 °.

In einem dispergierenden Element 9 (Gitter, Prisma) wird das Sekundärlicht 7 in spektral zerlegtes Sekundärlicht 10 auf gespalten, das seinerseits von einer Photodetektoreinrichtung 11 erfasst wird. In a dispersive element 9 (grating, prism) 7 in the secondary light spectrally decomposed secondary light 10 to split, which in turn is detected by a photodetector device 11 is. Die Photodetektoreinrichtung 11 ist vorzugs weise ein Vielkanaldetektor wie eine CCD-Kamera oder ein Photo dioden-Array. The photodetector device 11 is preferential as a multi-channel detector such as a CCD camera or a photo diode array.

Das Signal von der Photodetektoreinrichtung 11 wird in einem ersten Speicher 12 als Intensitätssignal des Sekundärlichts 7 in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektral signal in dem Speicher 12 gespeichert. The signal from the photodetector device 11 is stored in a first memory 12 as the signal intensity of the secondary light 7 as a function of wavelength as a first Raman spectral signal in the memory 12th Dieses abgespeicherte Spektrum ist das Spektrum für die erste Primärlichtwellenlänge λ 1 . This stored spectrum is the spectrum for the first primary light wavelength λ. 1 Dabei kann durch Auswahl der eingelesenen Kanäle der Vielka nalphotodetektoreinrichtung 11 zusätzlich zur optischen eine elektronische Einschränkung auf einen vorgegebenen Wellenlän genbereich vorgenommen werden. In this case, an electronic limitation to a predetermined Wellenlän gene region may be carried out by selecting the read channels of the Vielka nalphotodetektoreinrichtung 11 in addition to optical.

Zum Erzeugen von monochromatischem Primärlicht 3 einer zwei ten Wellenlänge λ 2 ist eine zweite Lichtquelle 13 vorgesehen. For generating monochromatic primary light 3 of a two-th wavelength λ 2, a second light source 13 is provided. Das Primärlicht von dieser zweiten Lichtquelle 13 wird über ei nen ersten Strahlteiler 14 und einen zweiten Strahlteiler 15 in den Strahlengang der ersten Lichtquelle 2 eingekoppelt, so dass das Primärlicht 3 der zweiten Wellenlänge λ 2 auf identische Art in das Körpergewebe 1 eingestrahlt wird wie das Primärlicht 3 der ersten Wellenlänge λ 1 . The primary light from said second light source 13 is ei NEN first beam splitter 14 and a second beam splitter 15 is coupled into the beam path of the first light source 2, so that the primary light 3 of the second wavelength is irradiated λ 2 identically in the body tissue 1 as the primary light 3 of the first wavelength λ. 1

In einem zweiten Speicher 19 wird analog zu oben die Intensi tät des Sekundärlichts 7 in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal abgespeichert, wobei gegebe nenfalls auch hier eine zusätzliche elektronische Einschränkung auf einen vorgegebenen Wellenlängenbereich stattfinden kann. In a second memory 19 which is Intensi ty of the secondary light 7 as a function of the wavelength as a second Raman spectral signal stored analogously to above, where appropriate, also an additional electronic gegebe limited to a predetermined wavelength range can take place. Dieses abgespeicherte Spektrum ist das Spektrum für die zweite Primärlichtwellenlänge λ 2 . This stored spectrum is the spectrum for the second primary light wavelength λ. 2

Das Umschalten des Ausgangs der Photodetektoreinrichtung 11 auf den zweiten Speicher 19 erfolgt mit einem Schaltgatter 18 , das zwischen die Photodetektoreinrichtung 11 einerseits und den ersten Speicher 12 bzw. zweiten Speicher 19 andererseits ge schaltet ist. The switching of the output of the photodetector means 11 to the second memory 19 takes place with a switching gate 18, on the one hand and the first memory 12 and second memory 19 on the other hand ge between the photo detecting means. 11 Das Gatter 18 wird durch eine Systemuhr 16 über elektrische Steuerleitungen 17 synchron zu der ersten Licht quelle 2 und der zweiten Lichtquelle 13 angesteuert, so dass die Speicher 12 und 19 nur das "eigene" Spektrum abspeichern und es nicht zu einer Überlappung der Spektren in den Speichern 12 und 19 kommt. The gate 18 is driven by a system clock 16 via electric control lines 17 in synchronism with the first light source 2 and the second light source 13 so that the memories 12 and 19 store "own" spectrum only and is not to be an overlap of the spectra in memories 12 and 19 occurs.

In einer Komparatoreinrichtung 20 werden das erste Raman- Spektralsignal in dem ersten Speicher 12 und das zweite Raman- Spektralsignal in dem zweiten Speicher 19 miteinander vergli chen, und es wird ein Vergleichssignal erzeugt, bei dem spekt rale Strukturen, die durch das Körpergewebe 1 bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind und nur noch Merkmale des Sekundärlichtes bleiben, die auf die gesuchte Substanz im Körpergewebe bzw. in der Körperflüssigkeit zurückzuführen sind. In a comparator 20 the first Raman spectral signal in the first memory 12 and the second Raman spectral signal in the second memory 19 are chen vergli each other, and generates a comparison signal, wherein the prospectus rale structures caused by the body tissue 1 are substantially completely eliminated and only remain characteristics of the secondary light that are attributable to the substance sought in the body tissue or in the body fluid. Insbesondere ist die Komparatoreinheit 20 ein Subtrahierer, der die zwei Ramanspektren in dem Speicher 12 bzw. 19 voneinander abzieht. In particular, the comparator 20 is a subtracter which subtracts the two Raman spectra in the memory 12 and 19 from each other. Ebenfalls kann jedoch auch ein Dividierer als Kompara toreinheit 20 verwendet werden, und weitere mathematische Ver fahren für das Aufbereiten der Daten vor und nach dem Vergleich können ebenfalls angewendet werden. But also a divider can be used as Kompara gate unit 20, and other mathematical Ver drive for the processing of the data before and after comparison can also be used.

Die Merkmale im Vergleichssignal, die auf die gesuchte Sub stanz im Körpergewebe bzw. in der Körperflüssigkeit zurückzu führen sind, werden in einer Diskriminatoreinheit 21 analy siert. The features in the comparison signal, the stamp on the searched sub in the body tissue and are lead zurückzu in the body fluid are used in a discrimination unit 21 Siert analy. Insbesondere wird die Intensität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge λ 3 bestimmt, bei der ein Signal der gesuchten Substanz erwartet wird, wobei die Intensi tät der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. In particular, the intensity of the comparison signal is determined at at least one sample wavelength λ 3, in which a signal of the desired substance is expected, wherein the Intensi ty of the concentration of the substance in the body fluid corresponds.

Das Ergebnis der Messung wird über eine Ausgabeeinrichtung 22 dargestellt, wobei diese Ausgabeeinrichtung 22 ein einfacher Bildschirm, ein Drucker oder ein PC mit allen entsprechenden und allgemein bekannten Ausgabemöglichkeiten ist. The result of the measurement is displayed via an output device 22, which output device 22 is a simple screen, a printer or a PC with all the appropriate and well-known output options.

Die Raman-Spektren in dem ersten Speicher 12 , dem zweiten Speicher 19 und in der Diskriminatoreinheit 21 sind als Simula tion in Fig. 4A bis C dargestellt. The Raman spectra in the first memory 12, second memory 19, and in the discrimination unit 21 are shown as Simulatin in FIGS. 4A-C. In den Fig. 4A bis C ist die Wellenlänge des spektral zerlegten Sekundärlichts 10 als Kanal nummer der Photodetektoreinrichtung 11 auf der Abszisse aufge tragen. In FIGS. 4A-C, the wavelength of the spectrally dispersed secondary light 10 as a channel number of the photodetector means is positioned bear on the abscissa. 11 Die Höhe des Signals von der Photodetektoreinrichtung 11 , die der Lichtintensität entspricht, ist auf der Ordinate in beliebigen Einheiten dargestellt. The height of the signal from the photodetector device 11 corresponding to the light intensity is shown on the ordinate in arbitrary units. Im wesentlichen zeigt das Spektrum in Fig. 4A einen Intensitätsverlauf, der zu größeren Kanalnummern (Wellenlängen), also nach rechts im Spektrum an steigt. In essence, the spectrum shows in Fig. 4A an intensity curve, which to larger channel numbers (wavelengths), that is to the right in the spectrum increases. Diesem Verlauf ist eine Raman-Linie bei einer Wellen länge λ 3 überlagert (hier ist nur eine Linie, z. B. Stokes-Linie, dargestellt, tatsächlich sind aber zwei Linien zu erwarten, nämlich außer der Stokes- auch eine Anti-Stokes-Linie, die al lerdings schwächer ist). This course is a Raman line at a wave length λ 3 layers (here, only one line, eg. B. Stokes line, shown, but in fact two lines are to be expected, namely, other than the Stokes and anti-Stokes line, which is weaker al lerdings).

Im wesentlichen das gleiche Spektrum ergibt sich bei einer zweiten Wellenlänge des Primärlichts, das in Fig. 4B gezeigt ist, wobei nach Erkenntnis des Erfinders der im wesentlichen unstrukturierte Untergrund (Anstieg nach rechts) im wesentli chen unverändert ist gegenüber dem Spektrum in Fig. 4A, das für die erste Wellenlänge des Primärlichts aufgenommen wurde. Substantially the same spectrum is obtained at a second wavelength of the primary light, which is shown in Fig. 4B, wherein, after recognition of the inventor of the essentially unstructured surface (rising to the right) in wesentli chen is unchanged compared with the spectrum in Fig. 4A, which was taken for the first wavelength of the primary light. Auch in Fig. 4B ist eine Raman-Linie dem breiten Anstieg überlagert, die bei der Wellenlänge λ 4 liegt. Also in Fig. 4B, a Raman line is superimposed on the broad increase that is at the wavelength λ. 4 Die Energiedifferenz zwischen der Raman-Linie bei der Wellenlänge λ 3 in dem ersten Spektrum und bei der Wellenlänge λ 4 in dem zweiten Spektrum entspricht der Energiedifferenz zwischen der ersten und der zweiten Wel lenlänge des Primärlichtes λ 1 bzw. λ 2 von der ersten Lichtquelle 2 bzw. zweiten Lichtquelle 13 . The energy difference between the Raman line at the wavelength λ 3 in the first spectrum and at the wavelength λ 4 in the second spectrum corresponding to the energy difference between the first and second Wel lenlänge of the primary light λ 1 or λ 2 from the first light source 2 and second light source. 13

In Fig. 4C ist das Differenzspektrum der beiden Spektren in Fig. 4A und 4B gezeigt, bei dem der Untergrund, der auf das um liegende Körpergewebe zurückzuführen ist, eliminiert ist. In Fig. 4C, the differential spectrum of the two spectra in Fig. 4A and 4B, in which the base, which is attributable to the lying to body tissue is eliminated. Damit ist die Intensität der beiden Raman-Linien bei den Wellenlängen λ 3 bzw. λ 4 bis auf das Vorzeichen eindeutig bestimmbar und er gibt ein Maß für die Konzentration der gesuchten Substanz. Thus, the intensity of the Raman lines is determined unambiguously from the sign at the wavelengths λ 3 and λ 4, and it gives a measure of the concentration of the substance. (Zu sätzlich erscheinen in den Differenzspektren auch entsprechende hier nicht dargestellte Anti-Stokes-Linien, die gegebenenfalls auch oder zusätzlich zur Bestimmung der Konzentration herange zogen werden können.) (May be additionally appear in the difference spectra corresponding also not shown here anti-Stokes lines, or optionally also in addition to the determination of the concentration Hérange subjected.)

Bei der Ausführungsform nach Fig. 1 ist weiterhin eine dritte Lichtquelle 24 vorgesehen, deren Licht über einen Strahlteiler 23 in den Strahlengang zwischen der ersten Lichtquelle 2 und der Abbildungs-/Auffangoptik 6 eingekoppelt wird. In the embodiment of FIG. 1, a third light source 24 is further provided, the light is coupled in via a beam splitter 23 in the optical path between the first light source 2 and the imaging / collection optics 6. (Der Strah lengang in dieser und in den folgenden Figuren ist nur symbo lisch zu verstehen. Dem Fachmann ist klar, dass der genaue Auf bau der Optik von den jeweiligen Transmissions- und Reflexions eigenschaften der verwendeten optischen Elemente abhängt. So kann der Strahlteiler 23 auch zwischen dem Photodetektor 9 and dem Auskoppelstrahlteiler 5 angeordnet werden. Gegebenenfalls kann die dritte Lichtquelle 24 unabhängig von der ersten Licht quelle 2 und der zweiten Lichtquelle 13 in das Körpergewebe 1 eingestrahlt werden.) Auch für den Strahlteiler 23 kann wie für den Auskopplungsstrahlteiler 5 ein Notch-Filter eingesetzt wer den, das Licht mit der Wellenlänge der dritten Lichtquelle re flektiert und alle anderen Wellenlängen durchlässt. (The Strah beam path in this and the following figures only symbo cally to understand. The skilled artisan will appreciate that the exact on construction of the optics of the respective transmission and reflection properties of the optical elements used depends. Thus, the beam splitter 23 may also be placed between the photodetector 9 and the Auskoppelstrahlteiler. 5 Optionally, the third light source 24 may be irradiated into the body tissue 1 independently from the first light source 2 and the second light source 13). also for the beam splitter 23 may be as described for the decoupling beam splitter 5, a Notch filter used to whoever, the light with the wavelength of the third light source re flexed and passes all other wavelengths. Die dritte Lichtquelle 24 wird kurz vor der ersten bzw. zweiten Lichtquel le 2 und 13 aktiviert. The third light source 24 is activated just before the first and second Lichtquel le 2 and 13. FIG. Damit lässt sich das gesuchte Molekül "präparieren", z. Thus, "prepare" leaves the molecule looking for such. B. lassen sich höhere Schwingungszustände in dem Molekül bevölkern bzw. untere Schwingungszustände des Mole küls depopulieren. B. can populate or depopulieren lower vibrational states of moles CRWT higher vibrational states of the molecule. Damit lassen sich Intensitätsunterschiede im spektralen Signal induzieren und die Selektivität bei der Anre gung der gesuchten Substanz durch das Primärlicht wird angeho ben. Thus, differences in intensity can be induced in the spectral signal and the selectivity in the Anre account the substance sought by the primary light is ben angeho. Insbesondere lässt sich dies Verfahren auf Anti-Stokes- Übergänge anwenden, die u. In particular, this method on anti-Stokes transitions can be applied to u. U. nur so ermöglicht werden und damit eine besonders empfindliche Messsonde darstellen. U. only allows so and thus represent a particularly sensitive probe. Die von der dritten Lichtquelle 24 erzeugte Wellenlänge λ Anr liegt daher zwischen 1,2 µm und 3 µm. Therefore, the wavelength generated by the third light source 24 λ Anr is between 1.2 .mu.m and 3 .mu.m. In diesem Spektralbereich ist das Kö pergewebe im wesentlichen transparent. In this spectral range, the Koe is pergewebe essentially transparent. Auch in diesem Bereich wird als Lichtquelle 24 vorzugsweise ein Laser verwendet. Also in this section, a laser is preferably used as a light source 24th

Aus Gründen der Relaxation der durch die dritte Lichtquelle 24 angeregten Zustände in dem gesuchten Molekül erzeugen die erste, zweite und dritte Lichtquelle 2 , 13 und 24 vorzugsweise Pulse mit einer Pulslänge im Pikosekundenbereich. For the sake of relaxation of the excited by the third light source 24 states in the molecule are the first, second and third light source 2, 13 and 24 are preferably pulses with a pulse length in the picosecond range generated. Dies lässt sich besonders gut mit Lasern als Lichtquelle erreichen. This can be achieved with lasers as a light source particularly well.

In Fig. 2 ist eine alternative Vorrichtung zum nicht-invasi ven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Kör perflüssigkeit in einem Körpergewebe 1 mit Raman-Spektroskopie dargestellt, wobei gleiche Bestandteile wie bei der Vorrichtung nach Fig. 1 mit denselben Bezugszeichen bezeichnet sind und nicht noch einmal erläutert werden. In FIG. 2, an alternative apparatus for non-Invasion War ven determining a concentration of a substance in a Kör is perflüssigkeit shown in a body tissue 1 by Raman spectroscopy, wherein the same components as in the apparatus of Fig. 1 are denoted by the same reference numerals and will not be explained once again. Diese zweite Vorrichtung basiert auf dem Nachweis der Temperaturabhängigkeit des Mess signals. This second device is based on the detection signal of the temperature dependence of the measurement. Der Aufbau dieser Vorrichtung ist im wesentlichen i dentisch zu dem der Vorrichtung nach Fig. 1, lediglich die zweite Lichtquelle fehlt in Fig. 2. Es ist also eine Lichtquel le 2 zum Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht 3 einer vorgegebenen Wellenlänge λ in das Körpergewebe 1 vorgesehen. The structure of this device is substantially i dentisch to which the device according to Fig. 1, only lacking the second light source in Fig. 2. It is therefore a Lichtquel le 2 for irradiating monochromatic primary light 3 of a predetermined wavelength λ is provided in the body tissue 1 , Statt einer zweiten Lichtquelle ist eine Heizeinrichtung 25 zum Einstellen einer ersten Temperatur und einer zweiten Temperatur in dem Körpergewebe 1 vorgesehen, wobei die Heizeinrichtung 25 vorzugsweise ein Infrarotstrahler ist, der rechts in Fig. 2 durch eine sternförmige Struktur angedeutet ist. Instead a second light source, a heater 25 is provided for adjusting a first temperature and a second temperature in the body tissue 1, wherein the heating device 25 is preferably an infrared radiator, which is indicated to the right in Fig. 2 by a star-shaped structure.

Die optischen Elemente 4 bis 6 und 8 sowie die Photodetektor einrichtung 11 mit dispergierendem Element 9 zum Erfassen von Sekundärlicht 7 , das von dem Körpergewebe 1 zurückgestreut wird, der erste Speicher 12 zum Abspeichern des ersten Raman- Spektralsignals und der zweite Speicher 19 zum Abspeichern des zweiten Raman-Spektralsignals sowie die Komparatoreinrichtung 20 und die Diskriminatoreinrichtung 21 sind identisch zu den entsprechenden Elementen in Fig. 1. The optical elements 4 to 6 and 8 and the photodetector means 11 with dispersing element 9 for detecting secondary light 7, that is back scattered by the body tissue 1, the first memory 12 for storing the first Raman spectral signal, and the second memory 19 for storing the second Raman spectral signal, and the comparator 20 and the discriminating means 21 are identical to the corresponding elements in FIG. 1.

Die Messung wird zuerst bei einer ersten Temperatur T 1 des Körpergewebes 1 durchgeführt, und das entsprechende Spektrum wird in dem ersten Speicher 12 abgespeichert. The measurement is first performed at a first temperature T 1 of the body fabric 1, and the corresponding spectrum is stored in the first memory 12th Sodann wird die Messung mit derselben Primärlichtwellenlänge λ bei einer zwei ten Temperatur T 2 wiederholt, und das zweite Spektrum wird in dem zweiten Speicher 19 abgespeichert. Then, the measurement with the same primary light wavelength λ in a two-th temperature T 2 was repeated, and the second spectrum is stored in the second memory 19th Das Vergleichen und Aus werten der Spektren erfolgt in derselben Weise wie oben bei der Vorrichtung nach Fig. 1. The compare and from values of the spectra is carried out in the same manner as described above, in the apparatus of FIG. 1.

Die entsprechenden Spektren in dem ersten Speicher 12 , dem zweiten Speicher 19 und in der Diskriminatoreinheit 21 sind in einem zweiten Speicher 19 wird ein zweites Raman-Spektralsig nal für die zweite Primarlichtwellenlänge λ 2 und bei der ersten Temperatur T 1 aufgenommen, in einem dritten Speicher 26 wird ein drittes Raman-Spektralsignal für die erste Primärlichtwellen länge λ 1 und bei der zweiten Temperatur T 2 aufgenommen, und in einem vierten Speicher 27 wird ein viertes Raman-Spektralsig nal für die zweite Primärlichtwellenlänge λ 2 und bei der zweiten Temperatur T 2 aufgenommen. The corresponding spectra in the first memory 12, second memory 19, and in the discrimination unit 21 are in a second memory 19 is recorded a second Raman Spektralsig nal for the second primary light wavelength λ 2 and at the first temperature T 1, in a third memory 26 a third Raman spectral signal for the first primary light wave length λ 1 and at the second temperature T 2 is received, and in a fourth memory 27, a fourth Raman Spektralsig is nal added for the second primary light wavelength λ 2 and at the second temperature T 2 ,

In einer ersten Komparatoreinrichtung 20 werden das erste Ra man-Spektralsignal in dem ersten Speicher 12 und das zweite Ra man-Spektralsignal in dem zweiten Speicher 19 miteinander ver glichen und ein erstes Vergleichssignal erzeugt, bei dem spekt rale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind. In a first comparator 20, the first Ra is spectral signal in the first memory 12 and the second Ra is spectral signal in the second memory 19 with each other ver matched and a first comparison signal are generated at the prospectus rale structures caused by the body tissue are substantially completely eliminated.

Analog werden in einer zweiten Komparatoreinrichtung 28 das dritte Raman-Spektralsignal in dem dritten Speicher 26 und das vierte Raman-Spektralsignal in dem vierten Speicher 27 mitein ander verglichen und ein zweites Vergleichssignal erzeugt, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind. Analogously, in a second comparator 28, the third Raman spectral signal in the third memory 26 and the fourth Raman spectral signal in the fourth memory 27 mitein other compared and generates a second comparison signal for which spectral structures caused by the body tissue, are substantially eliminated.

In einer dritten Komparatoreinrichtung 29 werden das erste Vergleichssignal von der ersten Komparatoreinrichtung 20 und das zweite Vergleichssignal von der zweiten Komparatoreinrich tung 28 miteinander verglichen und ein drittes Vergleichssignal in Abhängigkeit von dem Vergleichsergebnis erzeugt. In a third comparator 29, the first comparison signal from the first comparator 20 and the second comparison signal from the second processing Komparatoreinrich be 28 compared with each other and generates a third comparison signal in dependence on the comparison result.

In einer Diskriminatoreinrichtung 21 wird die Intensität des dritten Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellen länge λ 3 bestimmt, und in einer Ausgabeeinheit 22 wird ein Iden tifikationssignal ausgegeben, das anzeigt, ob bei der wenigs tens einen Abfragewellenlänge λ 3 eine temperaturabhängige Sig nalveränderung vorliegt. In a discriminator 21 the intensity of the third compare signal at at least one sample wave length λ 3 is determined, and an output unit 22, a Iden tifikationssignal is output which indicates whether Wenig least one sample wavelength λ 3 is a temperature-dependent Sig present nalveränderung in. Ist der temperaturabhängige Unter schied zwischen dem ersten Vergleichssignal und dem zweiten Vergleichssignal groß genug, so kann daraus wiederum eine Anga be über die Konzentration des gesuchten Substanz in der Körper flüssigkeit abgeleitet werde, wobei zur Berechnung auf die bekannte Temperaturdifferenz zwischen den Messungen zurückgegrif fen wird. Is the temperature-dependent difference large enough between the first comparison signal and the second comparison signal, so can it turn a Anga be over the concentration of the desired substance in the body would derived liquid, wherein zurückgegrif for the calculation on the known temperature difference between the measurements is fen. Damit wird erfindungsgemäß eine sehr empfindliche Mehrfachdifferentialvorrichtung zum Nachweis von Substanzen ge schaffen. Thus a very sensitive multi-differential device for detecting substances according to the invention provide ge.

Da die Messungen mit der Vorrichtung nach Fig. 3 u. Since the measurements with the apparatus according to Fig. 3 u. U. beein trächtigt sind durch statistisches Rauschen, wird die erste Lichtquelle 2 und die zweite Lichtquelle 13 gepulst betrieben. U. are impressed adversely by random noise, the first light source 2 and the second light source is operated pulsed. 13 Synchron zur Ansteuerung der Lichtquellen 2 und 13 durch die Systemuhr 16 werden die Photodetektoreinrichtung 11 und der erste Speicher 12 , der zweite Speicher 19 , der dritte Speicher 26 und der vierte Speicher 27 mit einer vorgegebenen Frequenz betrieben. In synchronism with the driving of the light sources 2 and 13 through the system 16 to operate the photodetector 11 and the first memory 12, second memory 19, the third memory 26 and the fourth memory 27 with a predetermined frequency. So werden beispielsweise 100 Messungen bei der ers ten Primärlichtwellenlänge λ 1 und der ersten Temperatur T 1 durchgeführt, 100 Messungen bei der ersten Primärlichtwellen länge λ 1 und der zweiten Temperatur T 2 , etc.. Als Zwischenspei cher ist für diese Art Messungen ein lock-in-Verstärker 30 vor gesehen, der ebenfalls durch die Systemuhr 16 angesteuert und synchronisiert wird. For example, 100 measurements at the ers th primary light wavelength λ 1 and the first temperature T 1 was carried out 100 measurements at the first primary light waves length λ 1 and the second temperature T 2, etc .. As Zwischenspei is cher for this type of measurements, a lock- seen in amplifier 30 from which is also driven by the system clock 16 and synchronized.

Die Frequenz, mit der Messsequenzen durchgefahren werden, liegen vorzugsweise im Bereich von einigen Hz bis zu einigen kHz, so dass die Aufnahme von 100 Messungen für zwei Primär lichtwellenlängen bei einer Frequenz der Messsequenz von eini gen Hz bis kHz innerhalb von wenigen Minuten abgeschlossen ist. The frequency will be driven to the measuring sequences are preferably in the range of a few Hz to several kHz, so that the intake of 100 measurements for two primary wavelengths of light at a frequency of the measurement sequence of eini gen Hz to kHz within a few minutes is finished.

Die Einstellung der Temperatur in dem Körpergewebe dauert na turgemäß etwas länger, so dass die Frequenz, mit der die Heiz vorrichtung 25 zum Einstellen der ersten und zweiten Temperatur des Körpergewebes angesteuert wird, vorzugsweise die Herzfre quenz ist. Adjusting the temperature in the body tissue takes na turgemäß somewhat longer, so that the frequency with which the heating device 25 is driven to set the first and second temperature of the body tissue, preferably the Herzfre is frequency. Dazu ist bei der Vorrichtung nach Fig. 2 oder 3 eine (nicht dargestellte) Aufnahmevorrichtung zum Erfassen der Herz frequenz vorgesehen. This requires a (not shown) pick-up device in the apparatus of Fig. 2 or 3 frequency for detecting the heart.

Für den Nachweis von Glukose in Körperflüssigkeiten in einem Körpergewebe 1 erzeugen die Lichtquellen eine Wellenlänge λ 1 bzw. λ 2 des Primärlichtes 3 zwischen 750 nm und 850 nm. In diesem Wellenlängenbereich ist das Körpergewebe 1 im wesentlichen transparent. For the detection of glucose in body fluids in a body tissue 1, the light sources produce a wavelength λ 1 and λ 2 of the primary light 3 between 750 nm and 850 nm. In this wavelength region, the body tissue 1 is substantially transparent.

Mit den obigen Vorrichtungen lassen sich die im folgenden beschriebenen Verfahren zum Nachweis bzw. zur Konzentrationsbestimmung von Substanzen durchführen. With the above devices, the processes described below for the detection or for determining the concentration of substances can be performed.

Ein erfindungsgemäßes Verfahren zum nicht-invasiven Bestim men einer Konzentration einer Substanz in einer Körperflüs sigkeit in einem Körpergewebe 1 mit Raman-Spektroskopie um fasst als ersten Schritt das Einstrahlen von monochromati schem Primärlicht 3 einer ersten Wellenlänge λ 1 in das Körper gewebe 1 . An inventive method for non-invasively Bestim measures a concentration of a substance in a Körperflüs ing into a body tissue 1 by Raman spectroscopy to summarizes a first step of irradiating monochromatic schem primary light 3 of a first wavelength λ 1 in the body tissue. 1 Das Sekundärlicht 7 , das von dem Körpergewebe zu rückgestreut wird, wird erfasst, und seine Intensität wird in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektral signal in einem ersten Speicher 12 abgespeichert. The secondary light 7, which will be backscattered from the body tissue is detected and its intensity is stored as a function of wavelength as a first Raman spectral signal in a first memory 12th

Wie oben bereits erläutert und in Fig. 4A, 4B, 5A und 5B er sichtlich, umfasst ein Raman-Spektrum bereits Information über die gesuchte Substanz. As already discussed above and in Fig. 4A, 4B, 5A and 5B, it clearly, a Raman spectrum already includes information about the searched substance. Wegen der sehr großen Komplexität der Zusammensetzung menschlichen Gewebes und Bluts ist es jedoch notwendig, das Hintergrundsignal des Körpergewebes zu eliminie ren. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf einem Detektie ren eines ersten Intensitätssignals bei einem der nachzuweisen den Substanz für die erste Primärlichtwellenlänge (λ 1 ) entspre chenden Wellenlängenspektrum und einem anschließenden Detektie ren eines zweiten Intensitätssignals bei einem entsprechend der zweiten Primärlichtwellenlänge (λ 2 ) gegenüber der ersten Primär lichtwellenlänge verschobenen Wellenlängenspektrum. However, because of the huge complexity of the composition of human tissue and blood, it is necessary, reindeer, the background signal of the body tissue to Eliminations. The inventive method is based on a Detektie ren of a first intensity signal for one of detecting the substance for the first primary light wavelength (λ 1) entspre sponding wavelength range and a subsequent Detektie ren a second intensity signal at a corresponding to the second primary light wavelength (λ 2) with respect to the first primary light wavelength-shifted wavelength spectrum. Im folgen den wird der Einfachheit halber Glukose als nachzuweisende Sub stanz angenommen; In follow the simplicity glucose is assumed substance to be detected as a sub; sinngemäß sind die erfindungsgemäßen Verfah ren und Vorrichtungen auch auf andere Substanzen anzuwenden. mutatis mutandis to the invention are procedural reindeer and use devices to other substances. Bei der Glukose handelt es sich um ein gegenüber den anderen im Körpergewebe und Blut vorhandenen Substanzen relativ kleines Molekül, welches im Blut oder im Körpergewebe ein scharfes Ra man-Spektrum mit Linienbreiten von ca. 2,5 meV (20 cm -1 ) aufweist. When glucose is a relative to the other present in the body tissue and blood substances relatively small molecule, which has a sharp Ra is spectrum with line widths of approximately 2.5 meV (20 cm -1) in the blood or in body tissues. Dies entspricht bei einer Primärlichtwellenlänge von ca. 800 nm einer Linienbreite von ca. 1,3 nm, einer typischen Linienbreite von Diodenlasern in diesem Wellenlängenbereich. This corresponds to a primary light wavelength of about 800 nm with a line width of about 1.3 nm, a typical linewidth of diode lasers in this wavelength range. Das Hintergrund Raman-Spektrum des Bluts oder Körpergewebes, welches überwie gend von sehr großen Molekülen und von Wasser herrührt, ist demgegenüber spektral sehr breit. In contrast, the background Raman spectrum of the blood or body tissue, which originates examined primarily of very large molecules and water is spectrally very broad. Wird also die Primärlichtwellen länge um ein geringfügiges Vielfaches der Bandbreite eines Ra man-Übergangs der Glukose verschoben, also um wenige nm, so führt dies für das Raman-Spektrum der Glukose zu einer klar ausgeprägten Verschiebung, während das Hintergrund Raman- Spektrum weitestgehend unverändert bleibt. Thus, when the primary light wave length shifted by a slight multiple of the bandwidth of a Ra one junction of the glucose, so a few nm, this results for the Raman spectrum of glucose to a clearly pronounced shift, while the background Raman spectrum is largely unchanged , Entsprechend dem er findungsgemäßen Verfahren werden also zwei Raman-Spektren bei unterschiedlichen Primärwellenlängen aufgenommen. According to the inventive method thus he two Raman spectra are recorded at different primary wavelengths. Durch Subtra hieren beider Raman-Spektren wird das Hintergrundspektrum eli miniert und man erhält das von der Glukose stammende Raman- Spektrum in diesem Differenzspektrum als Spektrum von positiven und negativen Peaks auf einer Basislinie. Determined by subtracting transact both Raman spectra the background spectrum eli is miniert and obtained the certificate from the glucose Raman spectrum in this difference spectrum as a spectrum of positive and negative peaks on a baseline. Diese Basislinie sollte im Idealfall konstant sein. This baseline should be constant in the ideal case. Wegen der zwar geringen, a ber nicht vollständig vernachlässigbaren Abhängigkeit des Hin tergrund Raman-Spektrums von der Primärwellenlänge ist diese Basislinie unter realen Messbedingungen nicht vollständig kon stant, sondern zeigt eine sehr breite Struktur, die aber leicht von den gesuchten schmallinigen Strukturen im Spektrum unter schieden werden kann. Because of Although small, a via is not completely negligible dependence of Hin tergrund Raman spectrum of the primary wave length, this baseline is not completely con stant under real measurement conditions, but shows a very wide structure, but slightly from the searched schmallinigen structures in the spectrum at left can be. Erfindungsgemäß ergeben sich auf dieser Basislinie für jeden Schwingungsübergang der Glukose ein gegen über der Basislinie positiver und negativer Peak, wobei die Peakmaxima entsprechend dem Wellenlängenunterschied (Wellen zahlunterschied, Energiedifferenz) des Primärlichtes gegenein ander verschoben sind und das Intensitätssignal in der Mitte zwischen dem positiven und negativen Peak dem der Basislinie entspricht. According to the invention will become apparent from this baseline for each vibrational transition of glucose, a relative to the base line of positive and negative peak, wherein the peak maxima (speed difference waves energy difference) corresponding to the wavelength difference of the primary light are shifted gegenein other and the intensity signal in the middle between the positive and negative peak which corresponds to the base line. Bei bekanntem Wellenlängenunterschied beider Pri märlichtwellenlängen und bekannter Bandbreite und Peakform der Peaks des Glukose Raman-Spektrums kann also ein der Glukosekon zentration proportionales Intensitätssignal durch Datenanalyse des Differenzspektrums und Vergleich mit gemessenen und model lierten Spektren erhalten werden. With a known wavelength difference of both Pri märlichtwellenlängen and known bandwidth and peak shape of the peaks of glucose Raman spectrum can therefore a Glukosekon the concentration proportional intensity signal by data analysis of the difference spectrum and comparison with measured and profiled model spectra are obtained.

Das Verfahren umfasst daher als weiteren Schritt ein Ein strahlen von monochromatischem Primärlicht 3 einer zweiten Wel lenlänge λ 2 in das Körpergewebe 1 sowie das Erfassen von Sekun därlicht 7 , das von dem Körpergewebe 1 bei der zweiten Primär wellenlänge zurückgestreut wird. Therefore, the method includes the further step, a a beam of monochromatic primary light 3 of a second Wel lenlänge λ 2 into the body tissue 1 and the detecting seconding därlicht 7, that is back scattered by the body tissue wavelength 1 in the second primary. Die Intensität des Sekundär lichts wird in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Ra man-Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge λ 2 in einem zweiten Speicher 19 abgespeichert. The intensity of the secondary light is stored as a function of wavelength as a second one Ra spectral signal for the second wavelength λ 2 in a second memory 19th Das erste Raman- Spektralsignal in dem ersten Speicher 12 und das zweite Raman- Spektralsignal in dem zweiten Speicher 19 werden miteinander verglichen, und es wird ein Vergleichssignal erzeugt, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind. The first Raman spectral signal in the first memory 12 and the second Raman spectral signal in the second memory 19 are compared with each other, and generates a comparison signal which are substantially completely eliminated for which spectral structures caused by the body tissue. Aus der Intensität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge λ 3 wird die Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit ermittelt. From the intensity of the compare signal at at least one sample wavelength λ 3, the concentration of the substance is determined in the body fluid.

Analog wird bei der Vorrichtung nach Fig. 2 ein Verfahren zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe 1 mit Raman- Spektroskopie durchgeführt, das die Schritte umfasst: a) Ein strahlen von monochromatischem Primärlicht 3 einer vorgegebenen Wellenlänge λ in das Körpergewebe 1 bei einer ersten Tempera tur, b) Erfassen von Sekundärlicht 7 , das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Temperatur T 1 in einem ersten Speicher 12 , c) Einstrahlen von monochromatischem Pri märlicht 3 der vorgegebenen Wellenlänge λ in das Körpergewebe 1 bei einer zweiten Temperatur, d) Erfassen von Sekundärlicht 7 , das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wel lenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei d Analog is carried out in the apparatus of Figure 2, a method for non-invasively determining a concentration of a substance in a body fluid in a body tissue 1 by Raman spectroscopy comprising the steps of: a.) A beam of monochromatic primary light 3 of a predetermined wavelength λ ture in the body tissue 1 at a first temperature, b) recording secondary light 7, that is back scattered from the body tissue and storing the intensity of the secondary light according to its wavelength as a first Raman spectral signal for the first temperature T 1 in a first memory 12, c) irradiating monochromatic Pri märlicht 3 of the given wavelength λ in the body tissue 1 at a second temperature, d) recording secondary light 7, that is back scattered from the body tissue and storing the intensity of the secondary light in dependence on the Wel lenlänge as second Raman spectral signal for d er zweiten Temperatur T 2 in einem zweiten Speicher 19 , e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher 12 und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher 19 mit einander und Erzeugen eines Vergleichssignals, bei dem spektra le Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, f) Bestimmen der Intensität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge λ 3 , wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. he second temperature T 2 in a second memory 19, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory 12 and the second Raman spectral signal in the second memory 19 with each other and generating a comparison signal in which spektra le structures represented by the body tissue are limited, are substantially completely eliminated, f) determining the intensity of the compare signal at at least one sample wavelength λ 3, wherein the intensity of the concentration of the substance in the body fluid corresponds.

Die Intensität der Raman-Streung ist proportional der Beset zung des Energieniveaus, aus dem die Streuung erfolgt; The intensity of the Raman Streung is proportional to the Beset wetting of the energy level, from which the scattering occurs; die Be setzung der Energieniveaus in Abhängigkeit von der absoluten Temperatur (in Kelvin) ist durch die Boltzmann-Verteilung gege ben. Be is the reduction of the energy levels as a function of the absolute temperature (in Kelvin) gege by the Boltzmann distribution ben. Bei einer Erhöhung der Temperatur wird die Besetzung der Moleküle in angeregten Schwingungsniveaus erhöht und entspre chend die Besetzung im Schwingungsgrundzustand erniedrigt (und umgekehrt). With an increase in temperature, the composition of the molecules is increased in excited vibrational levels and accordingly, the occupation in the vibrational state decreased (and vice versa). Das Intensitätssignal der Stokes-Raman-Streuung (auf der gegenüber der Primärlichtwellenlänge längerwelligen Seite) wird also bei einer Temperaturerhöhung des Körpergewebes verringert, während das Intensitätssignal der anti-Stokes- Raman-Streuung (auf der gegenüber der Primärlichtwellenlänge kürzerwelligen Seite) erhöht wird. The intensity signal of the Stokes Raman scattering (on the opposite of the primary light wavelength longer wavelength side) is thus reduced at a temperature elevation of the body tissue, whereas the intensity signal of the anti-Stokes Raman scattering is increased (on the opposite of the primary light wavelength shorter wavelength side). Eine Temperaturänderung um 3 K bewirkt eine Änderung des Raman-Signals der nachzuweisenden Substanz von 1%. A temperature change of 3 K causes a change of the Raman signal of the substance to be detected of 1%. Mit einer für das menschliche Körpergewebe re alistisch möglichen Temperaturänderung von ca. 10 K (z. B. in der Stirn) lässt sich also eine Intensitätsänderung des Raman- Signals von über 3% erreichen. With a human for the body tissue alistisch possible re temperature change of about 10 K (z. B. in the forehead) Thus, possible to achieve a change in intensity of the Raman signal of more than 3%. Damit kann die Glukosekonzentra tion im Blut mit der erforderlichen Empfindlichkeit und Genau igkeit bestimmt werden. Thus the Glukosekonzentra can tion in the blood with the required sensitivity and accuracy are determined precisely.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Temperaturabhän gigkeit der Raman-Streuung ausgenutzt, um ein mit der Konzent ration der nachzuweisenden Substanz korreliertes Signal zu er halten. In the inventive method, the Temperaturabhän is utilized dependence of the Raman scattering to maintain a ration with the concent of the substance to be detected correlated signal to it. Zur Bestimmung der Konzentration der nachzuweisenden Substanz im Körpergewebe wird Primärlicht in mindestens einem Wellenlängenbereich eingestrahlt und das Sekundärlicht wird er fasst und spektral zerlegt. To determine the concentration of the substance to be detected in the body tissue primary light is irradiated in at least one wavelength range and the secondary light is spectrally decomposed, and it summarizes. Das Eliminieren des Hintergrundsig nals des Bluts und des Körpergewebes wird erfindungsgemäß da durch erreicht, dass das Raman-Spektrum der nachzuweisenden Substanz für mindestens zwei verschiedene Temperaturen des Kör pergewebes aufgenommen wird. Eliminating the Hintergrundsig Nals of blood and body tissue according to the invention as obtained by that the Raman spectrum of the substance to be detected for at least two different temperatures of the Kör pergewebes is recorded. Das Intensitätssignal des Raman- Spektrums der nachzuweisenden Substanz hängt von der Temperatur ab und ist entsprechend der unterschiedlichen Temperatur des Körpergewebes unterschiedlich. The intensity signal of the Raman spectrum of the substance to be detected depends on the temperature and varies according to the different temperature of the body tissue. Demgegenüber ist das Raman- Spektrum des Körpergewebes weitestgehend unabhängig von seiner Temperatur. In contrast, the Raman spectrum of the body tissue is largely independent of its temperature. Durch Subtrahieren beider Raman-Spektren sowie durch Datenanalyse des Differenzspektrums und Vergleich mit ge messenen und modellierten Spektren lässt sich also das Hinter grundsignal des Körpergewebes eliminieren und ein Signal gewin nen, welches proportional zu der Konzentration der nachzuwei senden Substanz ist. By subtracting the two Raman spectra and by data analysis of the difference spectrum and comparison with ge measured and modeled spectra thus can eliminate the background signal of the body tissue and gewin a signal NEN, which is proportional to the concentration of nachzuwei send substance.

Für den qualitativen Nachweis einer gesuchten Substanz bzw. zur Erhöhung der Empfindlichkeit und Genauigkeit umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentration bzw. Nachweis einer Substanz in einer Körperflüs sigkeit in einem Körpergewebe 1 mit Raman-Spektroskopie nach Fig. 3 die Schritte a) Einstrahlen von monochromatischem Pri märlicht 3 einer ersten Wellenlänge λ 1 in das Körpergewebe 1 bei einer ersten Temperatur, b) Erfassen von Sekundärlicht 7 , das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellen länge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlän ge λ 1 und bei der ersten Temperatur T 1 in einem ersten Speicher 12 , c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht 3 einer zweiten Wellenlänge λ 2 in das Körpergewebe 1 bei einer ersten Temperatur, d) Erfassen von Sekundärlicht 7 , das von dem Kör pergewebe zurückgestreut wird, und A For the qualitative detection of a desired substance, or to increase the sensitivity and accuracy of the inventive method for non-invasive determination of a concentration or detection of a substance in a Körperflüs 3 includes ing into a body tissue by Raman spectroscopy 1 of FIG. Steps a ) irradiating monochromatic Pri märlicht 3 of a first wavelength λ 1 in the body tissue 1 at a first temperature, b) recording secondary light 7, that is back scattered from the body tissue and storing the intensity of the secondary light in dependence on the wave length as the first Raman -Spektralsignal ge in the first Wellenlän λ 1 and at the first temperature T 1 in a first memory 12, c) irradiating monochromatic primary light 3 of a second wavelength λ 2 into the body tissue 1 at a first temperature, d) recording secondary light 7, that is back scattered by the Kör pergewebe, and A bspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge λ 2 und bei der ersten Temperatur T 1 in einem zweiten Speicher 19 , e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher 12 und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zwei ten Speicher 19 miteinander und Erzeugen eines ersten Ver gleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig elimi niert sind, f) Bestimmen der Intensität des ersten Vergleichs signals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge λ 3 , g) Wiederho len der Schritte a) bis f) bei einer zweiten Temperatur und Er zeugen eines zweiten Vergleichssignals bei der wenigstens einen Abfragewellenlänge λ 3 , wobei die Intensität des Sekundärlichtes 7 bei der ersten und zweiten Wellenlänge λ 1 , λ 2 in einem dritten Speicher 26 bzw. einem vierten Speicher 28 abgespeichert wird und ein zweites V bspeichern the intensity of the secondary light according to its wavelength as a second Raman spectral signal for the second wavelength λ 2 and at the first temperature T 1 in a second memory 19, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory 12 and the second Raman spectral signal in the two-th memory 19 with each other and generating a first Ver same signal, are substantially fully elimi defined for which spectral structures caused by the body tissue, f) determining the intensity of the first comparison signal at least one sample wavelength λ 3, g) Wiederho len of the steps a) to f) at a second temperature and He and generating a second compare signal at the at least one sample wavelength λ 3, wherein the intensity of the secondary light 7 in the first and second wavelengths λ 1, λ 2 in a third memory 26 and a fourth memory 28 is stored and a second V ergleichssignal erzeugt wird, h) Vergleichen des ersten und des zweiten Vergleichssignals und Erzeugen eines Identifikationssignals in Abhängigkeit von dem Vergleichsergeb nis, das anzeigt, ob bei der wenigstens einen Abfragewellenlän ge λ 3 eine temperaturabhängige Signalveränderung vorliegt. ergleichssignal is generated, h) comparing the first and the second comparison signal and generating an identification signal in dependence upon the comparison resulting nis which indicates whether at least one Abfragewellenlän ge λ 3 a temperature-dependent signal change is present. Das Verfahren dieser Art stellt ein sehr empfindliches Mehrfachdif ferentialverfahren zum Nachweis von Substanzen dar. Insbesondere kann mit der Änderung beider Parameter die Restwelligkeit (Verschiebung der Hintergrundstrukturen im Differenzspektrum) in den beiden ersten Vergleichsspektren eliminiert werden, so dass die Basislinie im Differenzspektrum bei diesem Verfahren noch weniger Strukturen aufweist als bei dem "einfachen" Ver gleich. The method of this type provides a very sensitive Mehrfachdif ferentialverfahren for detecting substances. In particular, the ripple can be eliminated (shift of the background structures in the differential spectrum) in the first two reference spectra with the variation of both parameters, so that the base line in the differential spectrum in this method still less structures having the same than in the "simple" Ver. Es lässt sich so eine höhere Genauigkeit und Reprodu zierbarkeit der Konzentrationsbestimmung der gesuchten Substanz erreichen. It can thus achieve higher accuracy and reproduction ibility determining the concentration of the desired substance. Die Temperaturänderungen zwischen T 1 und T 2 sind vor zugsweise mit dem Zyklus Systole/Diastole des Blutkreislaufs synchronisiert. The temperature changes between T 1 and T 2 are synchronized with the cycle of systole / diastole of the blood circuit before preferably.

Bei dem Verfahren mit der Vorrichtung nach Fig. 3 wird das Primärlicht 3 der ersten und/oder zweiten Wellenlänge vorzugs weise mit einer vorgegebenen Frequenz eingestrahlt, und das erste und das zweite Raman-Spektralsignal wird mit einem lock- in-Verstärker 30 bei der vorgegebenen Frequenz aufgenommen und abgespeichert. In the method using the apparatus according to Fig. 3, the primary light is 3, the first and / or second wavelength preference, with a predetermined frequency is irradiated, and the first and second Raman spectral signal is given with a lock-in amplifier 30 in the added frequency and stored. Dabei liegt die vorgegebene Frequenz vorzugswei se im Bereich von einigen Hertz bis Kilohertz. Here, the predetermined frequency is vorzugswei se in the range of a few hertz to kilohertz.

Alle Verfahren werden vorzugsweise bei Sekundärlicht 7 im Stokes-Bereich und/oder Anti-Stokes-Bereich des Raman-Spektrums durchgeführt, um die Nachweis- und Messempfindlichkeit noch weiter zu steigern. All procedures are preferably carried out at secondary light 7 in the Stokes region and / or anti-Stokes region of the Raman spectrum in order to increase the sensitivity of detection and measurement even further. Das bedeutet, dass der erfasste Wellenlän genbereich bei Sekundärlicht zu kürzeren Wellenlängen als der Primärlichtwellenlänge λ 1 , λ 2 (Anti-Stokes) bzw. zu längeren Wellenlängenbereichen (Stokes) verschoben ist. This means that the detected Wellenlän gene region is shifted in the secondary light to shorter wavelengths than the primary light wavelength λ 1, λ 2 (anti-Stokes) or to longer wavelengths (Stokes).

Die Wellenlänge λ 1 , λ 2 des Primärlichts 3 liegt in einem Be reich in dem das Körpergewebe im wesentlich transparent ist, also zwischen 750 nm und 850 nm, und der Absolutwert der Diffe renz zwischen der Wellenlänge λ 1 , λ 2 des Primärlichts 3 und der Abfragewellenlänge λ 3 ist z. The wavelength λ 1, λ 2 of the primary light 3 is in a Be rich in the body tissue is substantially transparent, that is, between 750 nm and 850 nm, and the absolute value of the Diffe rence between the wavelength λ 1, λ 2 of the primary light 3 and the sample wavelength λ 3 is z. B. für Glukosemessungen vorzugsweise kleiner als 250 meV (2000 cm -1 ), aber größer als 2,5 meV (20 cm -1 ). For example, for glucose measurements, preferably less than 250 meV (2000 cm -1), but greater than 2.5 meV (20 cm -1).

Darüber hinaus kann im wesentlichen zeitgleich mit dem Pri märlicht 3 ein Anregungslicht mit einer Wellenlänge λ Anr in das Körpergewebe 1 eingestrahlt werden, die von der Substanz absor biert wird, so dass es zur Anregung von Schwingungsbanden in dem gesuchten Molekül kommt, was man im Messsignal verfolgen kann. Moreover, substantially simultaneously märlicht with the Pri 3, an excitation light having a wavelength λ Anr are irradiated into the body tissue 1, which is biert sublingually of the substance, so that it takes for the excitation of vibrational bands in the searched molecule, which is in the measurement signal can follow. Die Wellenlänge λ Anr des Anregungslichtes liegt bei Gluko se zwischen 1,2 µm und 3 µm. The wavelength λ Anr of the excitation light is gluco se between 1.2 .mu.m and 3 .mu.m.

Eine Eichung der Konzentration der nachzuweisenden Substanz in Körperflüssigkeiten oder im Körpergewebe erfordert ein kon stantes, von der Konzentration der nachzuweisenden Substanz un abhängiges Bezugssignal. A calibration of the concentration of the substance to be detected in body fluids or tissue in the body requires a kon stantes, un the concentration of the substance to be detected-dependent reference signal. Dies erfolgt durch den Vergleich des der nachzuweisenden Substanz zugeordneten Messsignals mit einem bekannten konstanten Messsignal aus demselben Streuvolumen im Körpergewebe 1 . This is done by comparing the associated of the substance to be detected measurement signal with a known constant measurement signal from the same scattering volume in the body tissues. 1 Dazu eignen sich das weitestgehend konstante Untergrundsignal (Anstieg in Fig. 4A, 4B; 5A, 5B), die restli che Rayleigh Streuung, sowie das vom Wasser oder einer anderen Substanz, deren Konzentration bekannt oder konstant ist, stam mende Raman-Signal. For this purpose, largely constant background signal are the (rise in Figures 4A, 4B,. 5A, 5B), the restli che Rayleigh scattering, as well as the stam Mende from the water or other substance whose concentration is known or constant, Raman signal. Durch Intensitätsvergleich des Substanzsig nals mit dem Bezugssignal ergibt sich die Eichung der Konzent ration der Substanz. By intensity comparison of Substanzsig Nalles with the reference signal results in the calibration of the concent ration of the substance. Alternativ kann das Streuvolumen, aus dem das Sekundärlicht aufgenommen wird aus dem Bezugssignal be stimmt werden und aus dem Streuvolumen kann das Signal der nachzuweisenden Substanz geeicht werden und damit ihre Konzent ration bestimmt werden. Alternatively, the scattering volume from which the secondary light is taken right from the reference signal can be and from the scattering volume the signal of the substance to be detected can be calibrated and thus their concent ration be determined. Mit anderen Worten, zum Eichen der Kon zentrationsbestimmung der gesuchten Substanz wird die Intensi tät des ersten Vergleichssignals bei der wenigstens einen Ab fragewellenlänge λ 3 mit einer Intensität des ersten und/oder zweiten Raman-Spektralsignals bei einer weiteren Abfragewellen länge λ 4 verglichen. In other words, to calibrate the Kon the substance to zentrationsbestimmung is the Intensi ty of the first compare signal at the at least one From ask wavelength λ 3 with an intensity of the first and / or second Raman spectral signal at another interrogation wave length λ 4 are compared. Die Eichung der Konzentrationsbestimmung der gesuchten Substanz kann z. The calibration of the concentration determination of the desired substance such can. B. als klinische Eichung (an an derem Ort und zu anderer Zeit als die eigentliche Messung) er folgen. as clinical verification (of at whose place and at a different time than the actual measurement) he follow example.

Zusammenfassend: Die Erfindung betrifft ein Verfahren und ei ne Vorrichtung zum nicht-invasiven Nachweis bzw. Bestimmen der Konzentration von Substanzen in Körperflüssigkeiten mit Raman- Spektroskopie. In summary: This invention relates to a method and apparatus for egg ne non-invasive detection or determining the concentration of substances in body fluids by Raman spectroscopy. Um einen nicht-invasiven in vivo Nachweis von Substanzen in Körperflüssigkeiten mit sehr guter reproduzierba rer Analysegenauigkeit bei einer für den Patienten akzeptablen, kurzen Messdauer zu ermöglichen, wird ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Durchführen einer Raman-Spektroskopie bei einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe 1 vorgeschlagen, wobei mindestens zwei Raman-Spektren unter unterschiedlichen physikalischen Bedingungen aufgenommen werden und miteinander vergli chen werden. To allow for non-invasive in vivo detection of substances in body fluids with very good reproduzierba rer analysis accuracy at an acceptable for the patient, short measurement time, a method and apparatus for performing Raman spectroscopy on a body fluid in a body tissue 1 is proposed wherein at least two Raman spectra are acquired under different physical conditions and are joined vergli chen. Das Vergleichsergebnis ist ein Nachweis der ge suchten Substanz bzw. ein Maß für die Konzentration der gesuch ten Substanz. The comparison result is a proof of ge searched substance or a measure of the concentration of the sought-th substance.

Weitere Ausführungsformen, die über die oben beschriebenen hinausgehen, aber auf dem Prinzip der Erfindung aufbauen, las sen sich für den Fachmann leicht denken. Other embodiments, which go beyond those described above, but based on the principle of the invention read sen easily think for the specialist. So ist es selbstver ständlich möglich, als erste und zweite Lichtquelle 2 und 13 eine einzige Laservorrichtung, z. So it is understandable selbstver possible, as first and second light source 2 and 13 is a single laser device, eg. B. eine Laserdiode zu verwen den, die durch Änderung eines elektrischen Parameters mit hoher Wiederholungsrate verstimmbar ist, so dass sich eine erste Wel lenlänge λ 1 und eine zweite (nicht zu weit von der ersten abwei chende) Wellenlänge λ 2 mit derselben Lichtquelle erzeugen lässt. To USAGE as a laser diode to which is detuned by varying an electrical parameter with a high repetition rate, so that a first Wel lenlänge can be produced (not too far from the first deviate sponding) wavelength λ 2 with the same light source λ 1 and a second ,

Des weiteren lassen sich die Strahlengänge 3 und 7 besonders gut an die Untersuchungsumgebung und -verhältnisse anpassen, wenn das Licht jeweils in Lichtwellenleiter oder Lichtwellen leiterbündel eingekoppelt wird bzw. von diesen aufgefangen wird. Furthermore, the optical paths can be 3 and 7 adapt particularly well to the study environment and ratios when the light is coupled into fiber bundles in each light waveguide or light waves and is collected therefrom.

Darüber hinaus wird in der obigen Beschreibung unter dem Beg riff "Heizeinrichtung" selbstverständlich auch eine Einrichtung für wechselndes Heizen und Kühlen verstanden. In addition, of course, understood in the above description under the Beg riff "heater" also includes means for alternating heating and cooling. Bei einer Ein richtung, die sowohl zum Heizen als auch zum Kühlen geeignet ist, lässt sich so ohne Schädigung des Körpergewebes die nutz bare Temperaturdifferenz zwischen T 1 und T 2 vergrößern, so dass sich ein besseres Signalrauschverhältnis ergibt. In a A direction, which is suitable both for heating and for cooling, can be so without damage to the body tissue, the wanted bare temperature difference between T 1 and T 2 larger, so that a better signal to noise ratio is obtained.

Die Spektren in dem ersten, zweiten, dritten und vierten Speicher werden jeweils über einen vorgegebenen Wellenlängenbe reich abgespeichert. The spectra in the first, second, third and fourth memory are stored in each case over a predetermined rich Wellenlängenbe. Bei allen Verfahren und Vorrichtungen kön nen zur Verbesserung der Messstatistik mehrere Messsequenzen durchgeführt werden, ua mit lock-in-Verstärkung. In all the methods and devices NEN several measurement sequences Kgs be carried out to improve the measurement statistics, among other things, with lock-in amplification.

Bezugszeichen reference numeral

1 1

Körpergewebe body tissues

2 2

erste Lichtquelle first light source

3 3

Primärlicht primary light

4 4

erstes optisches Filter first optical filter

5 5

Auskopplungsstrahlteiler Decoupling beam splitter

6 6

Abbildungs-/Auffangoptik Picture / collecting optics

7 7

Sekundärlicht secondary light

8 8th

zweites optisches Filter second optical filter

9 9

dispergierendes Element, Gitter dispersing element, grating

10 10

spektral zerlegtes Sekundärlicht spectrally decomposed secondary light

11 11

Photodetektoreinrichtung, CCD-Kamera Photodetector means, CCD camera

12 12

erster Speicher first memory

13 13

zweite Lichtquelle second light source

14 14

erster Strahlteiler the first beam splitter

15 15

zweiter Strahlteiler bzw. Spiegel second beam splitter or mirror

16 16

Systemuhr system clock

17 17

elektrische Steuerleitung electrical control line

18 18

Schaltgatter switching gate

19 19

zweiter Speicher second memory

20 20

erste Komparatoreinrichtung first comparator

21 21

Diskriminatoreinheit discriminator

22 22

Ausgabeeinrichtung output device

23 23

dritter Strahlteiler bzw. Spiegel third beam splitter or mirror

24 24

dritte Lichtquelle third light source

25 25

Heizeinrichtung heater

26 26

dritter Speicher third memory

27 27

vierter Speicher fourth memory

28 28

zweite Komparatoreinrichtung second comparator

29 29

dritte Komparatoreinrichtung third comparator

30 30

Lock-in-Verstärker Lock-in amplifier

Claims (31)

  1. 1. Verfahren zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentrati on einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körperge webe ( 1 ) mit Raman-Spektroskopie, das die Schritte umfasst: 1. A method for non-invasive determination of a concentra on a substance in a body fluid in a Körperge tissue (1) by Raman spectroscopy comprising the steps of:
    • a) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht ( 3 ) einer ersten Wellenlänge (λ 1 ) in das Körpergewebe ( 1 ), a) irradiating monochromatic primary light (3) of a first wavelength (λ 1) into the body tissue (1),
    • b) Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman- Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge (λ 1 ) in einem ersten Speicher ( 12 ), b) recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the seconding därlichts a function of the wavelength as a first Raman spectral signal for the first wavelength (λ 1) (in a first memory 12),
    • c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht ( 3 ) einer zweiten Wellenlänge (λ 2 ) in das Körpergewebe ( 1 ), c) irradiating monochromatic primary light (3) of a second wavelength (λ 2) into the body tissue (1),
    • d) Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Ra man-Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge (λ 2 ) in einem zweiten Speicher ( 19 ), d) recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the seconding därlichts a function of the wavelength as a second Ra man-spectrum signal (at the second wavelength λ 2) in a second memory (19),
    • e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher ( 12 ) und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher ( 19 ) miteinander und Erzeugen eines Ver gleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig elimi niert sind, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory (12) and the second Raman spectral signal in the second memory (19) with each other and generating a Ver equal signal in which spectral structures caused by the body tissue, substantially completely elimi ned,
    • f) Bestimmen einer Intensität des Vergleichssignals bei we nigstens einer Abfragewellenlänge (λ 3 ), wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. f) determining an intensity of the compare signal at at we nigstens one sample wavelength (λ 3), wherein the intensity of the concentration of the substance corresponds to the body fluid.
  2. 2. Verfahren zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzentrati on einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körperge webe ( 1 ) mit Raman-Spektroskopie, das die Schritte umfasst: 2. A method for non-invasively determining a concentra on a substance in a body fluid in a Körperge tissue (1) by Raman spectroscopy comprising the steps of:
    • a) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht ( 3 ) einer vorgegebenen Wellenlänge (λ) in das Körpergewebe ( 1 ) bei einer ersten Temperatur, a) irradiating monochromatic primary light (3) of a predetermined wavelength (λ) into the body tissue (1) at a first temperature,
    • b) Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman- Spektralsignal bei der ersten Temperatur in einem ersten Spei cher ( 12 ), b) recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the secondary light as a function of wavelength as a first Raman spectral signal for the first temperature in a first SpeI cher (12)
    • c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht ( 3 ) der vor gegebenen Wellenlänge (λ) in das Körpergewebe ( 1 ) bei einer zweiten Temperatur, c) irradiating monochromatic primary light (3) (before given wavelength λ) into the body tissue (1) at a second temperature,
    • d) Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Ra man-Spektralsignal bei der zweiten Temperatur in einem zweiten Speicher ( 19 ), d) recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the seconding därlichts a function of the wavelength as a second one Ra spectral signal for the second temperature in a second memory (19),
    • e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher ( 12 ) und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher ( 19 ) miteinander und Erzeugen eines Ver gleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig elimi niert sind, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory (12) and the second Raman spectral signal in the second memory (19) with each other and generating a Ver equal signal in which spectral structures caused by the body tissue, substantially completely elimi ned,
    • f) Bestimmen einer Intensität des Vergleichssignals bei we nigstens einer Abfragewellenlänge (λ 3 ), wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. f) determining an intensity of the compare signal at at we nigstens one sample wavelength (λ 3), wherein the intensity of the concentration of the substance corresponds to the body fluid.
  3. 3. Verfahren zum nicht-invasiven Nachweis einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe ( 1 ) mit Raman- Spektroskopie, das die Schritte umfasst: 3. A method for non-invasive detection of a substance in a body fluid in a body tissue (1) by Raman spectroscopy comprising the steps of:
    • a) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht ( 3 ) einer ersten Wellenlänge (λ 1 ) in das Körpergewebe ( 1 ) bei einer ersten Temperatur, a) irradiating monochromatic primary light (3) of a first wavelength (λ 1) into the body tissue (1) at a first temperature,
    • b) Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman- Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge (λ 1 ) und bei der ers ten Temperatur in einem ersten Speicher ( 12 ), b) recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the seconding därlichts a function of the wavelength (as a first Raman spectral signal for the first wavelength λ 1) and ten at the ers temperature in a first memory (12),
    • c) Einstrahlen von monochromatischem Primärlicht ( 3 ) einer zweiten Wellenlänge (λ 2 ) in das Körpergewebe ( 1 ) bei einer ers ten Temperatur, c) irradiating monochromatic primary light (3) of a second wavelength (λ 2) into the body tissue (1) at a temperature ers th,
    • d) Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, und Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge (λ 2 ) und bei der ersten Temperatur in einem zweiten Speicher ( 19 ), d) recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue and storing the intensity of the seconding därlichts a function of the wavelength as a second Raman spectral signal for the second wavelength (λ 2) and at the first temperature in a second memory (19)
    • e) Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher ( 12 ) und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher ( 19 ) miteinander und Erzeugen eines ersten Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig elimi niert sind, e) comparing the first Raman spectral signal in the first memory (12) and the second Raman spectral signal in the second memory (19) with each other and generating a first compare signal for which spectral structures caused by the body tissue, substantially completely elimi ned,
    • f) Bestimmen einer Intensität des ersten Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge (λ 3 ), f) determining an intensity of the first compare signal at at least one sample wavelength (λ 3),
    • g) Wiederholen der Schritte a) bis f) bei einer zweiten Tem peratur und Erzeugen eines zweiten Vergleichssignals bei der wenigstens einen Abfragewellenlänge (λ 3 ), wobei die Intensität des Sekundärlichtes ( 7 ) bei der ersten und der zweiten Wellen länge (λ 1 , λ 2 ) in einem dritten Speicher ( 26 ) bzw. einem vierten Speicher ( 28 ) abgespeichert wird und ein zweites Vergleichssig nal erzeugt wird, g) repeating steps a) to f) temperature at a second Tem and generating a second compare signal at the at least one sample wavelength (λ 3), wherein the intensity of the secondary light (7) in the first and second wave length (λ 1, λ 2) in a third memory (26) and a fourth memory (28) is stored and a second Vergleichssig nal is generated,
    • h) Vergleichen des ersten und des zweiten Vergleichssignals und Erzeugen eines Identifikationssignals in Abhängigkeit von dem Vergleichsergebnis bei der wenigstens einen Abfragewellen länge (λ 3 ). h) comparing the first and the second comparison signal and generating an identification signal in response to the comparison result in said at least one query wave length (λ 3).
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Primärlicht ( 3 ) der ersten und/oder zweiten Wellenlän ge mit einer vorgegebenen Frequenz eingestrahlt wird und das erste und das zweite Raman-Spektralsignal mit der vorgegebenen Frequenz aufgenommen wird. 4. The method of claim 1 or 3, characterized in that the primary light (3) of the first and / or second Wellenlän is irradiated ge having a predetermined frequency and the first and second Raman spectral signal is received at the predetermined frequency.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die vorgegebene Frequenz im Bereich von einigen kHz liegt. 5. The method according to claim 4, characterized in that the predetermined frequency in the range of some kHz.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite Temperatur des Körpergewebes mit einer vorgegebenen Frequenz eingestellt wird. 6. The method of claim 2 or 3, characterized in that the first and the second temperature of the body tissue is adjusted with a predetermined frequency.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die vorgegebene Frequenz die Herzfrequenz ist. 7. The method according to claim 6, characterized in that the predetermined frequency is the heart rate.
  8. 8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Primärlicht ( 3 ) mit der ersten und/oder zweiten Wellenlänge eine Pulslänge im Pikosekundenbe reich aufweist. 8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the primary light (3) has a pulse length in the rich Pikosekundenbe with the first and / or second wavelength.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Primärlicht durch einen Laser erzeugt wird. 9. The method according to claim 8, characterized in that the primary light is generated by a laser.
  10. 10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sekundärlicht ( 7 ) im Stokes-Bereich und/oder Anti-Stokes-Bereich des Raman-Spektrums erfasst wird. 10. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the secondary light (7) in the Stokes region and / or anti-Stokes region of the Raman spectrum is detected.
  11. 11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wellenlänge (λ 1 , λ 2 ) des Primärlichts ( 3 ) zwischen 750 nm und 850 nm liegt. 11. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the wavelength (λ 1, λ 2) of the primary light (3) between 750 nm and 850 nm.
  12. 12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Absolutwert der Differenz zwischen der Wellenlänge (λ 1 , λ 2 ) des Primärlichts ( 3 ) und der Abfragewellen länge (λ 3 ) kleiner als 250 meV (2000 cm -1 ) ist. 12. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the absolute value of the difference between the wavelength (λ 1, λ 2) of the primary light (3) and of the interrogation wave length (λ 3) is less than 250 meV (2000 cm -1) is.
  13. 13. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Absolutwert der Differenz zwischen der Wellenlänge (λ 1 , λ 2 ) des Primärlichts ( 3 ) und der Abfragewellen länge (λ 3 ) größer als 2,5 meV (20 cm -1 ) ist. 13. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the absolute value of the difference between the wavelength (λ 1, λ 2) of the primary light (3) and of the interrogation wave length (λ 3) is greater than 2.5 meV (20 cm - 1).
  14. 14. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein notch-Filter ( 5 , 8 ) zum E liminieren von Rayleigh-Streuung verwendet wird. 14. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that at least one notch-filter (5, 8) for E liminieren of Rayleigh scattering is used.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass im wesentlichen zeitgleich mit dem Primärlicht ( 3 ) ein An regungslicht mit einer Wellenlänge (λ Anr ) in das Körpergewebe ( 1 ) eingestrahlt wird, die von der Substanz absorbiert wird. 15. The method of claim 1 or 2, characterized in that substantially simultaneously with the primary light (3) to excitation light having a wavelength (λ Anr) in the body tissue (1) is irradiated, is absorbed by the substance.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Wellenlänge (λ Anr ) des Anregungslichtes zwischen 1,2 µm und 3 µm liegt. 16. The method according to claim 15, characterized in that the wavelength (λ Anr) is the excitation light between 1.2 .mu.m and 3 .mu.m.
  17. 17. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zum Eichen der Konzentrationsbestimmung der gesuchten Substanz die Intensität des ersten Vergleichssig nals bei der wenigstens einen Abfragewellenlänge (λ 3 ) mit einer Intensität des ersten und/oder zweiten Raman-Spektralsignals bei einer weiteren Abfragewellenlänge (λ 4 ) verglichen wird. 17. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that for calibrating the determination of the concentration of the sought after substance the intensity of the first Vergleichssig Nals wherein at least one sample wavelength (λ 3) Further, in one with an intensity of the first and / or second Raman spectral signal sample wavelength (λ 4) is compared.
  18. 18. Vorrichtung zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzent ration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Kör pergewebe ( 1 ) mit Raman-Spektroskopie mit: 18. An apparatus for non-invasively determining a concent ration of a substance in a body fluid in a Kör pergewebe (1) by Raman spectroscopy comprising:
    • a) einer ersten Lichtquelle ( 2 ) zum Einstrahlen von monochro matischem Primärlicht ( 3 ) einer ersten Wellenlänge (λ 1 ) in das Körpergewebe, (a) a first light source 2) (for irradiating monochro matic primary light (3) of a first wavelength λ 1) into the body tissue,
    • b) einer Photodetektoreinrichtung ( 9 , 11 ) zum Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, b) a photo detector means (9, 11) for recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue,
    • c) einem ersten Speicher ( 12 ) zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge (λ 1 ), (c) a first memory (12) for storing the intensity of the secondary light 7) as a first Raman spectral (in function of the wavelength at the first wavelength λ 1),
    • d) einer zweiten Lichtquelle ( 13 ) zum Einstrahlen von mono chromatischem Primärlicht ( 3 ) einer zweiten Wellenlänge (λ 2 ) in das Körpergewebe, d) a second light source (13) for irradiating mono chromatic primary light (3) of a second wavelength (λ 2) into the body tissue,
    • e) einem zweiten Speicher ( 19 ) zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge (λ 2 ), e) (a second memory (19) for storing the intensity of the secondary light 7) (as a second Raman spectral signal for the second wavelength in dependence on the wavelength λ 2),
    • f) einer Komparatoreinrichtung ( 20 ) zum Vergleichen des ers ten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher ( 12 ) und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher ( 19 ) mit einander und zum Erzeugen eines Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, f) a comparator means (20) for comparing the ers th Raman spectral signal in the first memory (12) and the second Raman spectral signal in the second memory (19) with each other and for generating a compare signal for which spectral structures caused by the body tissue are limited, are substantially completely eliminated,
    • g) einer Diskriminatoreinheit ( 21 ) zum Bestimmen einer Inten sität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellen länge (λ 3 ), wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. g) a discriminator unit (21) for determining a Inten intensity of the compare signal at at least one sample wave length (λ 3), wherein the intensity of the concentration of the substance corresponds to the body fluid.
  19. 19. Vorrichtung zum nicht-invasiven Bestimmen einer Konzent ration einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Kör pergewebe ( 1 ) mit Raman-Spektroskopie mit: 19. An apparatus for non-invasively determining a concent ration of a substance in a body fluid in a Kör pergewebe (1) by Raman spectroscopy comprising:
    • a) einer Lichtquelle ( 2 ) zum Einstrahlen von monochromati schem Primärlicht ( 3 ) einer vorgegebenen Wellenlänge (λ) in das Körpergewebe, a) a light source (2) (for irradiating monochromatic primary light schem 3) of a predetermined wavelength (λ) into the body tissue,
    • b) einer Heizeinrichtung ( 25 ) zum Einstellen einer ersten Temperatur und einer zweiten Temperatur in dem Körpergewebe, b) a heating device (25) for adjusting a first temperature and a second temperature in the body tissue,
    • c) einer Photodetektoreinrichtung ( 9 , 11 ) zum Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, c) a photo detector means (9, 11) for recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue,
    • d) einem ersten Speicher ( 12 ) zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Temperatur und einem zweiten Speicher ( 19 ) zum Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zweiten Temperatur, d) a first memory (12) for storing the intensity of the secondary light (7) in function of the wavelength as a first Raman spectral signal for the first temperature and a second memory (19) for storing the intensity of the seconding därlichts (7) in dependence of the wavelength as a second Raman spectral signal for the second temperature,
    • e) einer Komparatoreinrichtung ( 20 ) zum Vergleichen des ers ten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher ( 12 ) und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher ( 19 ) mit einander und zum Erzeugen eines Vergleichssignals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, e) a comparator means (20) for comparing the ers th Raman spectral signal in the first memory (12) and the second Raman spectral signal in the second memory (19) with each other and for generating a compare signal for which spectral structures caused by the body tissue are limited, are substantially completely eliminated,
    • f) einer Diskriminatoreinrichtung ( 21 ) zum Bestimmen einer Intensität des Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfrage wellenlänge (λ 3 ), wobei die Intensität der Konzentration der Substanz in der Körperflüssigkeit entspricht. f) a discriminator (21) for determining an intensity of the compare signal at at least one sample wavelength (λ 3), wherein the intensity of the concentration of the substance corresponds to the body fluid.
  20. 20. Vorrichtung zum nicht-invasiven Nachweis einer Substanz in einer Körperflüssigkeit in einem Körpergewebe ( 1 ) mit Raman- Spektroskopie mit: 20. An apparatus for non-invasive detection of a substance in a body fluid in a body tissue (1) by Raman spectroscopy comprising:
    • a) einer ersten Lichtquelle ( 2 ) zum Einstrahlen von monochro matischem Primärlicht ( 3 ) einer ersten Wellenlänge (λ 1 ) in das Körpergewebe, (a) a first light source 2) (for irradiating monochro matic primary light (3) of a first wavelength λ 1) into the body tissue,
    • b) einer zweiten Lichtquelle ( 13 ) zum Einstrahlen von mono chromatischem Primärlicht ( 3 ) einer zweiten Wellenlänge (λ 2 ) in das Körpergewebe, b) a second light source (13) for irradiating mono chromatic primary light (3) of a second wavelength (λ 2) into the body tissue,
    • c) einer Heizeinrichtung ( 25 ) zum Einstellen einer ersten Temperatur und einer zweiten Temperatur in dem Körpergewebe, c) a heating device (25) for adjusting a first temperature and a second temperature in the body tissue,
    • d) einer Photodetektoreinrichtung ( 9 , 11 ) zum Erfassen von Sekundärlicht ( 7 ), das von dem Körpergewebe zurückgestreut wird, d) a photo detector means (9, 11) for recording secondary light (7) that is back scattered by the body tissue,
    • e) einem ersten Speicher ( 12 ) zum Abspeichern der Intensität des Sekundärlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als erstes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge (λ 1 ) und bei der ersten Temperatur, einem zweiten Speicher ( 19 ) zum Ab speichern der Intensität des Sekundärlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als zweites Raman-Spektralsignal bei der zweiten Wellenlänge (λ 2 ) und bei der ersten Temperatur, einem dritten Speicher ( 26 ) zum Abspeichern der Intensität des Sekun därlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als drittes Raman-Spektralsignal bei der ersten Wellenlänge (λ 1 ) und bei der zweiten Temperatur und einem vierten Speicher ( 27 ) zum Abspei chern der Intensität des Sekundärlichts ( 7 ) in Abhängigkeit von der Wellenlänge als viertes Raman-Spektralsignal bei der zwei ten Wellenlänge (λ 2 ) und bei der zweiten Temperatur, e) storing a first memory (12) for storing the intensity of the secondary light (7) in function of the wavelength as a first Raman spectral signal (at the first wavelength λ 1) and at the first temperature, a second memory (19) for Ab the intensity of the secondary light (7) in function of the wavelength as a second Raman spectral signal for the second wavelength (λ 2) and at the first temperature, a third memory (26) for storing the intensity of the seconding därlichts (7) as a function of its wavelength as a third Raman spectral signal for the first wavelength (λ 1) and at the second temperature and a fourth memory (27) for Abspei Chern the intensity of the secondary light (7) in function of the wavelength as a fourth Raman spectral signal for the two th wavelength (λ 2) and at the second temperature,
    • f) einer ersten Komparatoreinrichtung ( 20 ) zum Vergleichen des ersten Raman-Spektralsignals in dem ersten Speicher ( 12 ) und des zweiten Raman-Spektralsignals in dem zweiten Speicher ( 19 ) miteinander und zum Erzeugen eines ersten Vergleichssig nals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, f) a first comparator means (20) for comparing the first Raman spectral signal in the first memory (12) and the second Raman spectral signal in the second memory (19) with each other and for generating a first Vergleichssig Nals, for which spectral structures are caused by the body tissue are substantially completely eliminated,
    • g) einer zweiten Komparatoreinrichtung ( 28 ) zum Vergleichen des dritten Raman-Spektralsignals in dem dritten Speicher ( 26 ) und des vierten Raman-Spektralsignals in dem vierten Speicher ( 27 ) miteinander und zum Erzeugen eines zweiten Vergleichssig nals, bei dem spektrale Strukturen, die durch das Körpergewebe bedingt sind, im wesentlichen vollständig eliminiert sind, g) a second comparator (28) for comparing the third Raman spectral signal in the third memory (26) and the fourth Raman spectral signal in the fourth memory (27) with each other and for generating a second Vergleichssig Nals, for which spectral structures are caused by the body tissue are substantially completely eliminated,
    • h) einer dritten Komparatoreinrichtung ( 29 ) zum Vergleichen des ersten Vergleichssignals und zweiten Vergleichssignals mit einander und zum Erzeugen eines dritten Vergleichssignals in Abhängigkeit von dem Vergleichsergebnis, h) a third comparator (29) for comparing the first comparison signal and the second comparison signal with each other and for generating a third compare signal depending on the comparison result,
    • i) einer Diskriminatoreinrichtung ( 21 ) zum Bestimmen einer Intensität des dritten Vergleichssignals bei wenigstens einer Abfragewellenlänge (λ 3 ), i) a discriminator (21) for determining an intensity of the third compare signal at at least one sample wavelength (λ 3),
    • j) einer Ausgabeeinheit ( 22 ) zum Ausgeben eines Identifikati onssignals in Abhängigkeit von der Intensität bei der wenigs tens einen Abfragewellenlänge (λ 3 ). j) an output unit (22) for outputting an ID Case onssignals a function of the intensity at the Wenig least one sample wavelength (λ 3).
  21. 21. Vorrichtung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekenn zeichnet, dass die erste ( 2 ) und/oder zweite Lichtquelle ( 13 ), die Photodetektoreinrichtung ( 9 , 11 ) und der erste ( 12 ) bzw. dritte ( 26 ) und/oder zweite bzw. vierte ( 27 ) Speicher ( 19 ) mit einer vorgegebenen Frequenz gepulst wird. 21. The apparatus of claim 18 or 19, characterized in that the first (2) and / or second light source (13), the photodetecting means (9, 11) and the first (12) and third (26) and / or second and fourth (27) memory (19) having a predetermined frequency is pulsed.
  22. 22. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die vorgegebene Frequenz im Bereich von einigen Kilohertz liegt. 22. An apparatus according to claim 21, characterized in that the predetermined frequency in the range of several kilohertz.
  23. 23. Vorrichtung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekenn zeichnet, dass die Heizvorrichtung ( 25 ) zum Einstellen der ers ten und zweiten Temperatur des Körpergewebes mit einer vorgege benen Frequenz angesteuert wird. 23. apparatus records, labeled in claim 19 or 20 characterized in that the heater (25) for adjusting the ers th and second temperature of the body tissue is triggered with a PRE-surrounded frequency.
  24. 24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufnahmevorrichtung zum Erfassen der Herzfrequenz vorgesehen ist und dass die vorgegebene Frequenz die Herzfre quenz ist. 24. The device according to claim 23, characterized in that a receiving device is provided for detecting the heart rate and that the predetermined frequency, the frequency is Herzfre.
  25. 25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die erste ( 2 ) und/oder zweite Lichtquelle ( 13 ) Pulse mit einer Pulslänge im Pikosekundenbereich erzeugt. 25. The device according to any one of claims 18 to 24, characterized in that the first (2) and / or second light source (13) generates pulses with a pulse length in the picosecond range.
  26. 26. Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die erste ( 2 ) und/oder zweite Lichtquelle ( 13 ) ein Laser ist. 26. The device according to claim 25, characterized in that the first (2) and / or second light source (13) is a laser.
  27. 27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die erste ( 2 ) und/oder zweite Lichtquelle ( 13 ) eine Wellenlänge (λ 1 , λ 2 ) des Primärlichtes ( 3 ) zwischen 750 nm und 850 nm erzeugt. 27. The device according to any one of claims 18 to 26, characterized in that the first (2) and / or second light source (13)1, λ 2) generates a wavelength of the primary light (3) between 750 nm and 850 nm.
  28. 28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 27, gekenn zeichnet durch mindestens ein notch-Filter ( 4 , 5 , 8 ) zum Elimi nieren von Rayleigh-Streuung, das zwischen der Abbildungsoptik ( 6 ) und der Photodetektoreinrichtung ( 9 , 11 ) angeordnet ist. 28. The device 18 to 27, marked in any one of claims characterized by at least one notch filter (4, 5, 8) for Elimi kidney of Rayleigh scattering, between said imaging optical system (6) and the photodetecting means (9, 11) arranged is.
  29. 29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 28, gekenn zeichnet durch eine dritte Lichtquelle ( 24 ) zum Erzeugen von Anregungslicht mit einer Wellenlänge (λ Anr ), die von der Sub stanz absorbiert wird. 29, device 18 to 28, marked in any one of claims characterized by a third light source (24) for generating excitation light having a wavelength (λ Anr) which is absorbed by the sub punched.
  30. 30. Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Lichtquelle ( 24 ) eine Wellenlänge (λ Anr ) zwi schen 1,2 µm und 3 µm erzeugt. 30. The device according to claim 29, characterized in that the third light source (24) has a wavelength (λ Anr) Zvi rule 1.2 microns and 3 microns generated.
  31. 31. Vorrichtung nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekenn zeichnet, dass die dritte Lichtquelle ( 24 ) ein Laser für die Erzeugung von Lichtpulsen im Pikosekundenbereich ist. 31. The apparatus of claim 29 or 30, characterized in that the third light source (24) is a laser for the generation of light pulses in the picosecond range.
DE2000127100 2000-05-31 2000-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids Expired - Fee Related DE10027100C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000127100 DE10027100C2 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000127100 DE10027100C2 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids
JP2001587651A JP3715241B2 (en) 2000-05-31 2001-05-31 By using Raman spectroscopy assay method and device for detecting a substance in a body fluid
EP20010951354 EP1292220B1 (en) 2000-05-31 2001-05-31 Method and device for detecting substances in body fluids by raman spectroscopy
PCT/DE2001/002068 WO2001091632A1 (en) 2000-05-31 2001-05-31 Method and device for detecting substances in body fluids by raman spectroscopy
DE2001511644 DE50111644D1 (en) 2000-05-31 2001-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids by means of Raman spectroscopy
US10296894 US6868285B2 (en) 2000-05-31 2001-05-31 Method and device for detecting substances in body fluids by Raman spectroscopy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE10027100A1 true DE10027100A1 (en) 2001-12-20
DE10027100C2 true DE10027100C2 (en) 2002-08-08

Family

ID=7644294

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2000127100 Expired - Fee Related DE10027100C2 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids
DE2001511644 Expired - Fee Related DE50111644D1 (en) 2000-05-31 2001-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids by means of Raman spectroscopy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2001511644 Expired - Fee Related DE50111644D1 (en) 2000-05-31 2001-05-31 Method and apparatus for the detection of substances in body fluids by means of Raman spectroscopy

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6868285B2 (en)
EP (1) EP1292220B1 (en)
JP (1) JP3715241B2 (en)
DE (2) DE10027100C2 (en)
WO (1) WO2001091632A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10311452A1 (en) * 2003-03-15 2004-10-07 Roche Diagnostics Gmbh Reagent-free system for determination of the concentration of an analysis compound in living tissue, comprises a Raman scattering system for detection and analysis of selected wavelengths of light scattered from the tissue
DE102005024511B4 (en) * 2005-05-26 2007-07-26 Hermsdorfer Institut Für Technische Keramik E.V. Measuring device for Raman spectrometric, noninvasive glucose determination

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1329716A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for screening biological samples for presence of the metabolic syndrome
CA2481981C (en) * 2002-03-25 2012-02-07 Ken-Ichi Yamakoshi A non-invasive blood constituent measuring instrument and measuring method
US7259906B1 (en) 2002-09-03 2007-08-21 Cheetah Omni, Llc System and method for voice control of medical devices
FR2850998B1 (en) * 2003-02-06 2008-06-13 Piscines Desjoyaux Sa piping connecting device
EP1634061A4 (en) * 2003-04-30 2007-11-21 Univ Mcgill Method and system for measuring lactate levels in vivo
US7266401B2 (en) * 2003-08-22 2007-09-04 C8 Medisensors Inc. Measuring analytes from an electromagnetic spectrum using a wavelength router
WO2006003551A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Koninklijke Philips Electronics N.V. Spectroscopic system with multiple probes
US7961325B2 (en) * 2004-09-23 2011-06-14 Mindray Medical Sweden Ab Optical arrangement for determining the concentration of a substance in a fluid
GB0426993D0 (en) * 2004-12-09 2005-01-12 Council Cent Lab Res Councils Apparatus for depth-selective raman spectroscopy
US7899636B2 (en) * 2004-12-15 2011-03-01 Koninklijke Philips Electronics N.V. Calibration of optical analysis making use of multivariate optical elements
JP4611788B2 (en) * 2005-04-12 2011-01-12 サンテック株式会社 Optical deflection probes and optical deflection probe device
WO2006116637A3 (en) * 2005-04-27 2007-03-01 Massachusetts Inst Technology Raman spectroscopy for non-invasive glucose measurements
US7330747B2 (en) 2005-06-07 2008-02-12 Chemimage Corporation Invasive chemometry
US7330746B2 (en) 2005-06-07 2008-02-12 Chem Image Corporation Non-invasive biochemical analysis
EP1734359A1 (en) * 2005-06-18 2006-12-20 Roche Diagnostics GmbH RAMAN spectroscopic analysis method and system therefor
WO2007014173A3 (en) * 2005-07-22 2007-06-21 Massachusetts Inst Technology Intrinsic raman spectroscopy
JP4749890B2 (en) * 2006-02-27 2011-08-17 株式会社四国総合研究所 Hydrogen gas visualization method and system according to the Raman scattered light
DE112008003122A5 (en) * 2007-11-20 2010-09-23 Mbr Optical Systems Gmbh & Co. Kg Method and measuring device for elevation with respect to the concentration of a substance in an examination region indicative signals, in particular from vital tissue
CA2724973C (en) 2008-05-20 2015-08-11 University Health Network Device and method for fluorescence-based imaging and monitoring
WO2009149072A3 (en) * 2008-06-03 2010-03-04 The Research Foundation Of State University Of New York At Albany Identification of body fluids using raman spectroscopy
CN102272564B (en) * 2009-06-12 2014-07-16 光学传感器公司 Optical absorbance measurements with self-calibration and extended dynamic range
US9662047B2 (en) 2010-08-05 2017-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Portable raman diagnostic system
US9046363B2 (en) * 2012-04-27 2015-06-02 SATOP GmbH Using multispectral satellite data to determine littoral water depths despite varying water turbidity
US8982338B2 (en) * 2012-05-31 2015-03-17 Thermo Scientific Portable Analytical Instruments Inc. Sample analysis
WO2016054079A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Zyomed Corp. Systems and methods for blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing
WO2016157156A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Livspek Medical Technologies Inc. Method and apparatus for a spectral detector for noninvasive detection and monitoring of a variety of biomarkers and other blood constituents in the conjunctiva
US20160306079A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 California Institute Of Technology Multi-wavelength optical dielectric metasurfaces
US9554738B1 (en) 2016-03-30 2017-01-31 Zyomed Corp. Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing
DE102016111747A1 (en) 2016-06-27 2017-12-28 Forschungsverbund Berlin E.V. Method and apparatus for Raman spectroscopy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0561872B1 (en) * 1990-12-14 1996-08-21 Georgia Tech Research Corporation Non-invasive blood glucose measurement system
DE19538372A1 (en) * 1995-10-14 1997-04-17 Laser & Med Tech Gmbh Non-invasive glucose measurement
EP0557658B1 (en) * 1992-02-24 1997-05-07 Hewlett-Packard Company Raman spectroscopy of respiratory gases
DE19518511C2 (en) * 1994-05-20 1998-04-02 Hermann Dipl Ing Kuenst A process for transcutaneous, bloodless in vivo determination of the concentration of substances in the blood

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06105190B2 (en) * 1988-03-31 1994-12-21 工業技術院長 Signal analyzer
CA2104960C (en) * 1991-02-26 2005-04-05 Richard P. Rava Systems and methods of molecular spectroscopy to provide for the diagnosis of tissue
US5515847A (en) 1993-01-28 1996-05-14 Optiscan, Inc. Self-emission noninvasive infrared spectrophotometer
US5553616A (en) * 1993-11-30 1996-09-10 Florida Institute Of Technology Determination of concentrations of biological substances using raman spectroscopy and artificial neural network discriminator
US5713364A (en) * 1995-08-01 1998-02-03 Medispectra, Inc. Spectral volume microprobe analysis of materials
ES2281143T3 (en) * 1997-11-12 2007-09-16 Lightouch Medical, Inc. Method for non-invasive measurement of an analyte.
US6070093A (en) * 1997-12-02 2000-05-30 Abbott Laboratories Multiplex sensor and method of use
US6389306B1 (en) * 1998-04-24 2002-05-14 Lightouch Medical, Inc. Method for determining lipid and protein content of tissue
US6292686B1 (en) * 1998-04-24 2001-09-18 Lightouch Medical, Inc. Apparatus and method for thermal tissue modulation
US6064897A (en) * 1998-06-01 2000-05-16 Abbott Laboratories Sensor utilizing Raman spectroscopy for non-invasive monitoring of analytes in biological fluid and method of use
JP4486253B2 (en) * 1998-07-07 2010-06-23 ライタッチ メディカル インコーポレイテッド Analyte concentration determination apparatus
EP1093343A4 (en) 1998-07-13 2005-04-27 Los Angeles Childrens Hospital Non-invasive glucose monitor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0561872B1 (en) * 1990-12-14 1996-08-21 Georgia Tech Research Corporation Non-invasive blood glucose measurement system
DE69121589T2 (en) * 1990-12-14 1997-01-02 Georgia Tech Res Inst Apparatus for noninvasive measurement of glucose in the blood
EP0557658B1 (en) * 1992-02-24 1997-05-07 Hewlett-Packard Company Raman spectroscopy of respiratory gases
DE69219580T2 (en) * 1992-02-24 1997-09-11 Hewlett Packard Co Raman spectroscopy of respiratory gases
DE19518511C2 (en) * 1994-05-20 1998-04-02 Hermann Dipl Ing Kuenst A process for transcutaneous, bloodless in vivo determination of the concentration of substances in the blood
DE19538372A1 (en) * 1995-10-14 1997-04-17 Laser & Med Tech Gmbh Non-invasive glucose measurement

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10311452A1 (en) * 2003-03-15 2004-10-07 Roche Diagnostics Gmbh Reagent-free system for determination of the concentration of an analysis compound in living tissue, comprises a Raman scattering system for detection and analysis of selected wavelengths of light scattered from the tissue
DE10311452B4 (en) * 2003-03-15 2006-04-13 Roche Diagnostics Gmbh Analysis system for reagentless determining the concentration of an analyte in living tissue
US7277740B2 (en) 2003-03-15 2007-10-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Analysis system for reagent-free determination of the concentration of an analyte in living tissue
DE102005024511B4 (en) * 2005-05-26 2007-07-26 Hermsdorfer Institut Für Technische Keramik E.V. Measuring device for Raman spectrometric, noninvasive glucose determination

Also Published As

Publication number Publication date Type
WO2001091632A1 (en) 2001-12-06 application
DE10027100A1 (en) 2001-12-20 application
US6868285B2 (en) 2005-03-15 grant
DE50111644D1 (en) 2007-01-25 grant
EP1292220A1 (en) 2003-03-19 application
EP1292220B1 (en) 2006-12-13 grant
US20030176777A1 (en) 2003-09-18 application
JP3715241B2 (en) 2005-11-09 grant
JP2003534087A (en) 2003-11-18 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Troy et al. Optical properties of human skin in the near infrared wavelength range of 1000 to 2200 nm
Nichols et al. Design and testing of a white-light, steady-state diffuse reflectance spectrometer for determination of optical properties of highly scattering systems
Logothetis et al. Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal
Cottaris et al. Temporal dynamics of chromatic tuning in macaque primary visual cortex
US4930516A (en) Method for detecting cancerous tissue using visible native luminescence
US5974337A (en) Method and apparatus for rapid non-invasive determination of blood composition parameters
US20060063993A1 (en) Method and apparatus for non-invasive measurement of blood analytes
Groner et al. Orthogonal polarization spectral imaging: a new method for study of the microcirculation
US6639668B1 (en) Asynchronous fluorescence scan
US6064897A (en) Sensor utilizing Raman spectroscopy for non-invasive monitoring of analytes in biological fluid and method of use
EP0074428B1 (en) Method and device for the quantitative determination of dissolved substances in single- or multicomponent systems of laser light scattering
EP0680727B1 (en) Analysing system for monitoring the concentration of an analyte in the blood of a patient
US5348003A (en) Method and apparatus for chemical analysis
Selb et al. Improved sensitivity to cerebral hemodynamics during brain activation with a time-gated optical system: analytical model and experimental validation
Schmitz et al. Instrumentation and calibration protocol for imaging dynamic features in dense-scattering media by optical tomography
EP0728440B1 (en) Method and device for deep-selective, non-invasive detection of muscle activity
US6721583B1 (en) Method for non-invasive identification of individuals at risk for diabetes
EP0095124A1 (en) Method for the non-invasive determination of measurement values inside a living body
EP0167877A2 (en) Apparatus for imaging sections of the human eye
DE4445214A1 (en) System for on=line 3=dimensional fluorescent tomography
Hoyt et al. Remote biomedical spectroscopic imaging of human artery wall
US6868285B2 (en) Method and device for detecting substances in body fluids by Raman spectroscopy
DE4200741A1 (en) identify means to teeth from caries at
DE4243142A1 (en) An apparatus for in vivo determination of an optical property of the aqueous humor of the eye
JPH10272100A (en) Measuring device for intraocular substance by light generated from eyeball

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8122 Nonbinding interest in granting licenses declared
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8320 Willingness to grant licenses declared (paragraph 23)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee