DE102015009864A1

DE102015009864A1 - Verfahren und Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper

Info

Publication number: DE102015009864A1
Application number: DE102015009864.0A
Authority: DE
Inventors: Hans Dieter Tholl; Mathias Glasmacher; Wolfgang Cabanski
Original assignee: SAMTD & Co KG GmbH
Current assignee: Samtd & Co Kg De GmbH
Priority date: 2014-08-09
Filing date: 2015-08-04
Publication date: 2016-02-11
Anticipated expiration: 2035-08-05
Also published as: DE102015009864B4

Abstract

Verfahren und Vorrichtung (1) zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), wobei automatisiert der Körper (3) lokal mit Licht (16) aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts (16) in den Körper (3) eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper (3) infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper (3) abgestrahlte Wärmestrahlung (18) außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs detektiert wird, und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird. Insbesondere wird als Messgröße die Konzentration von Glucose nicht-invasiv ermittelt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, und wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird. Die Erfindung betrifft weiter eine zur Durchführung des Verfahrens entsprechend ausgebildete Vorrichtung. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit einer nicht-invasiven Bestimmung des Blutzuckerspiegels.
Grundsätzlich ist es wünschenswert, biomedizinische Parameter in-vivo und nicht-invasiv bestimmen zu können. Damit können insbesondere für eine Diagnose erforderliche und wiederkehrend oder häufig zu überprüfende Parameter schmerzfrei und ohne einen Eingriff an einem menschlichen oder tierischen Körper ermittelt werden. Gerade eine nicht-invasive Bestimmung einer Messgröße eines im Körper enthaltenen Analyten gestaltet sich jedoch schwierig, da durch die Vielzahl von sich in ihren physikalischen und chemischen Parametern unterscheidenden Strukturen eines biologischen Körpers, wie Haut, Muskeln, Sehnen, Knochen, Gefäße, Fettgewebe und Organgewebe, der Erhalt von konkret einem Analyten zuordenbaren Messsignalen erschwert ist. Zudem sind Messsignale aus dem Körperinneren grundsätzlich mit einem vergleichsweise schlechten Signal-zu-Rausch-Verhältnis belegt. Muss die Messgröße des Analyten für eine konkrete Struktur, beispielsweise in einem Blutgefäß ermittelt werden, so wird das Messergebnis zusätzlich durch die Umgebung verfälscht, wenn dort die Messgröße des Analyten einen anderen Wert aufweist. Interessierende Analyten sind beispielsweise Zucker, insbesondere Glucose, Alkohol, Drogen, Fette und Wasser, aber auch Hormone, Botenstoffe, Enzyme, Spurenelemente, Mineralien, Metalle, Medikamente und toxische Substanzen. Die Analyten können hierbei in fester, gasförmiger oder flüssiger Form vorliegen, wobei der Analyt insbesondere als eine Lösung in Körperflüssigkeiten oder in Körpergewebe gegeben sein kann.
Zu einer nicht-invasiven Ermittlung von biomedizinischen Parametern eignen sich bekanntermaßen insbesondere optische Methoden, die durch Streuung, Transmission, Absorption, Reflexion, Polarisation, Phasenänderung, Fluoreszenz, photoakustische Anregung oder photothermische Anregung in der Lage sind, die Anwesenheit des gesuchten Analyten zu detektieren. Je nach Methode kann aus dem Detektionssignal dann mit einer entsprechenden Messgenauigkeit ein Wert für die gewünschte Messgröße, wie beispielsweise ein Wert für eine Konzentration, bestimmt werden. Insbesondere kann nach einer spezifischen Absorption durch Einstrahlung eines auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Lichts bestimmter Wellenlänge ein für den Analyten selektives Messsignal erhalten werden, das eine quantitative Erfassung erlaubt.
Beispielsweise ist aus M. A. Pleitez et al., „In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy", Analytical Chemistry 2013, Bd. 85 (2), S. 1013–1020 eine photoakustische Methode zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in menschlicher Epidermis bekannt. Dabei wird die Haut im Fingerprint-Bereich der Glucose mit Licht von Wellenlängen zwischen 8 μm und 10 μm, also im Bereich der Anregungsenergien von charakteristischen Ringdeformationsschwingungen, gepulst bestrahlt. Als Messsignal werden aus dem Körper austretende akustische Schwingungen detektiert, die als Folge der Absorption durch in interstitieller Flüssigkeit im Gewebe enthaltener Glucose entstehen. Licht in diesem Wellenlängenbereich dringt hierbei einige 10 μm in die Haut ein, so dass im interstitiellen Wasser die in der Epidermis enthaltene Glucose detektiert und bestimmt werden kann. Aus Z. Zalevsky, J. Garcia, „Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen – simultan und kontaktlos", BioPhotonic 3, 2012, S. 30–33 ist weiter eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung des Alkohol- und des Glucosespiegels in Blut bekannt, wobei durch Beobachtung von Speckle-Mustern Hautvibrationen vermessen werden. Dazu wird die Haut mit einem Laser beleuchtet und die durch Interferometrie gebildeten Speckle-Muster nachverfolgt. Ferner ist aus K.-U. Jagemann et al., „Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks", Zeitschrift für Physikalische Chemie, Bd. 191, 1995, S. 179–190 eine nicht-invasive Bestimmung von Glucose in Blut oder Gewebe mittels NIR-Spektroskopie bekannt. Dort wird mit Licht im nahen infraroten Spektralbereich eingestrahlt. Als Messsignal werden Spektren in diffuser Reflektion beobachtet. Zur Verbesserung des Messsignals ist weiter aus K. Yamakoshi et al. „Pulse Glucometry: A new Approach for Noninvasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry", Journal of Biomedical Optics, Bd. 11 (5), 2006, S. 1–11 bekannt, NIR-Spektren mit dem Herzschlag zu korrelieren. Aus Xinxin Guo et al., „Noninvasive gucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry", Biomedical Optical Express, Bd. 3 (11), 2012, S. 3012–3021 ist es ferner bekannt, die Glucose-Konzentration in Haut mittels eines photothermischen Up-Convertierungs-Prozesses durch gleichzeitige Einstrahlung von Laserlicht zweier diskreter Wellenlängen unter Beobachtung des differentiellen Emissionsspektrums zu ermitteln.
Die bisher bekannten Methoden zu einer in-vivo nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper erreichen zum Teil nicht die für klinische Anwendungen gewünschte Spezifität. Einige dieser Methoden sind zudem aufgrund der Komplexität der erforderlichen Messapparaturen und aufgrund der für die Messung benötigten Zeit nicht geeignet, von Patienten zu einer eigenen regelmäßigen Kontrolle der entsprechenden Messgröße des Analyten herangezogen bzw. benutzt zu werden. Insbesondere gibt es zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration noch kein nicht-invasives Verfahren, welches von an Diabetes erkrankten Personen selbst zu einer regelmäßigen Kontrolle zuhause eingesetzt werden könnte. Gleichwohl wäre dies wünschenswert, da die bisherigen Verfahren regelmäßig eine gegebenenfalls schmerzhafte Blutentnahme erforderlich machen, bzw. eine in gewissen Situationen sinnhafte, in kurzen Zeitabständen wiederholte Messung nicht praktikabel ist.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein alternatives nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper anzugeben, welches das Potential für eine Anwendung im Consumer-Markt oder im klinischen Alltag bietet, so dass der Patient eigenständig Messungen zur Kontrolle der jeweiligen Messgröße durchführen kann.
Weiter liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine zur Durchführung des angegebenen Verfahrens geeignete Vorrichtung anzugeben, die die Möglichkeit zu einer Weiterentwicklung in ein Consumer-Produkt oder für den klinischen Alltag bietet.
Die erstgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper gelöst, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht einer Lichtquelle aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper abgestrahlte Wärmestrahlung außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereich detektiert wird, und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.
Die Erfindung geht dabei in einem ersten Schritt von der Überlegung aus, dass sich das Absorptionsspektrum eines insbesondere organischen Analyten in seinem Fingerprint-Bereich, der grob zwischen 6 μm und 16 μm liegt, charakteristisch von dem von Wasser unterscheidet. Allerdings sind die Absorptionskoeffizienten von Wasser auch in diesem Wellenlängenbereich sehr hoch. Insofern dringt nur ein geringer Anteil des auf eine charakteristische Absorptionssignatur im Fingerprint-Bereich des Analyten abgestimmten Lichts in den biologischen Körper ein, um dort mit dem tieferliegenden Analyten wechselwirken zu können. Ein noch deutlich geringerer Anteil an Licht verlässt infolge der mit der Absorption verbundenen charakteristischen Rückstreuung den Körper und steht zur Detektion zur Verfügung. Das gewünschte Messsignal weist demnach grundsätzlich ein sehr niedriges Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf.
In einem zweiten Schritt geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass die Selektivität des für den Analyten an sich charakteristischen Absorptionsspektrums bei Betrachtung in einer Streu-, Reflektions-, Emissions- oder Transmissionsgeometrie durch weitere Wechselwirkung des Beobachtungslichts mit dem Körper an Selektivität verliert. Das Beobachtungslicht erfährt eine wellenlängenabhängige Dämpfung.
In einem dritten Schritt gelangt die Erfindung zur Erkenntnis, dass das Problem des niedrigen Signal-zu-Rausch-Verhältnisses und der geringen Selektivität bei Beobachtung der an sich charakteristischen Absorption des Analyten umgangen werden kann, wenn als Messsignal Licht außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs in Form von Wärmestrahlung beobachtet wird. Mit anderen Worten wird die zumindest lokale Erwärmung des Körpers als Sekundäreffekt der charakteristischen Absorption durch den Analyten beobachtet. Die Selektivität des Messsignals resultiert hierbei aus der selektiven Absorption des eingestrahlten Lichts durch den Analyten. Wird der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt, so werden aufgrund der Eindringtiefe der Strahlung verschiedene Bestandteile des Körpers Strahlung absorbieren und sich dabei erwärmen. Insbesondere den Analyten aufweisende Bestandteile des Körpers werden sich hierbei gegenüber der Umgebung besonders stark erwärmen. Über Wärmeleitung erhöht sich auch die Temperatur der Umgebung, was zur Ausstrahlung von breitbandiger Wärmestrahlung führt. Mit anderen Worten erhöht sich die Temperatur des bestrahlten Bereiches umso stärker je größer dort der Anteil des Analyten ist. Die abgegebene Wärmestrahlung wird zur Abtrennung des Anregungsstrahls außerhalb des Wellenlängenbereichs des eingestrahlten Lichts beobachtet. Die erfasste Wärmestrahlung, im einfachsten Fall die lokal beobachtete Temperaturerhöhung, ist ein Maß für den im Untersuchungsbereich im Körper enthaltenen Anteil des Analyten. Bei fester Messgeometrie kann leicht eine entsprechende Kalibration durchgeführt werden. Für die Messung wird trotz hoher Selektivität nur eine einzige Lichtquelle zur Anregung benötigt.
Für den Wellenlängenbereich des eingestrahlten Lichts wird bevorzugt ein solcher Bereich ausgewählt, mit dem eine zur Bestimmung des spezifischen Analyten geeignete Eindringtiefe im Körper erreicht wird. Insbesondere sollte dieser Wellenlängenbereich im Hinblick auf das Absorptionsspektrum von Wasser für eine genügende Eindringtiefe günstig gewählt sein. Ein geeigneter Wellenlängenbereich ist insofern der sogenannte Fingerprint-Bereich von organischen Molekülen, also der Bereich der Energien charakteristischer Gerüststrukturschwingungen. Vorteilhafterweise wird daher der Körper mit Licht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich mit Wellenlängen zwischen 6 μm und 16 μm, bevorzugt im LWIR-Bereich (Long-Wavelength-Infrared) zwischen 8 μm und 15 μm, bestrahlt. Soll Glucose als Analyt bestimmt werden, so ist zweckmäßigerweise ein Bereich zwischen 8 μm und 10 μm gewählt, in dem das Glucose-Molekül charakteristische Ringdeformationsschwingungen zeigt. Durch eine insbesondere schmalbandige Wahl des eingestrahlten Lichts, die auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten ausgerichtet ist, kann die Selektivität des Verfahrens weiter verbessert werden.
In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung wird die Wellenlänge des eingestrahlten Lichts während der Messung variiert, wobei für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung detektiert wird. Insbesondere wird das für das eingestrahlte Licht vorgesehene Wellenlängenintervall von der niedrigsten zur höchsten Wellenlänge durchlaufen und für jede Wellenlänge die Wärmestrahlung bevorzugt mehrfach aufgenommen. Dadurch wird die Antwort des Messsystems mehrfach ermittelt, so dass man zur Auswertung gemittelte Messwerte erhält, die eine Reduktion der Messunsicherheit gewährleisten. Zusätzlich kann zweckmäßigerweise auch die Leistungsdichte des eingestrahlten Lichts während der Messung variiert und für verschiedene Leistungsdichten die abgestrahlte Wärmestrahlung detektiert werden. Hierdurch wird die Messunsicherheit weiter reduziert.
In einer vorteilhaften weiteren Ausgestaltung wird das Licht gepulst eingestrahlt. Durch die gepulste Einstrahlung wird eine zu hohe Wärmebelastung des biologischen Körpers bzw. der Haut vermieden. Auch können Differenzialverfahren für die Auswertung der Messsignale genutzt werden. Zudem können Pulsdauer und Pulswiederholfrequenz an die thermische Relaxationszeit des biologischen Körpers bzw. von Haut sowie insgesamt dem Verhalten des Messvolumens als Wärmesenke angepasst werden. Bei geeigneter Wahl der Pulsleistung, der Pulsdauer und der Pulswiederholfrequenz kann zwischen den Pulsen der biologische Körper bzw. das Messvolumen einen Großteil der zugeführten Wärme z. B. durch Wärmeleitung, Konvektion, Wärmestrahlung oder Wärmetransport über bewegte Medien (Blut in Arterien und Venen) abgeführt werden. Hierdurch wird eine gleichförmige dauerhafte Erwärmung des betrachteten biologischen Körpers vermieden.
In einer besonders geeigneten Messmethode wird die Wärmestrahlung nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts detektiert. Hierdurch können störende Untergründe im Messsignal eliminiert und die gewünscht zur detektierenden Veränderungen separiert werden. Da eine weitere periodische Eigenschaft in einem biologischen Körper eines Tieres oder Menschen die Herzschlagfrequenz ist, wird bevorzugt die Wärmestrahlung zusätzlich oder alternativ nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert. Durch ein solches Lock-In-Verfahren wird Bezug genommen auf die pulsierende Eigenschaft des Systems als Folge des Herzschlags, was sich in variierenden Geometrien, Drücken und Temperaturen sowie in sich daraus ergebenden variierenden Konzentrationen des Analyten niederschlägt. In einer bevorzugten Ausgestaltung wird die Wärmestrahlung nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren sowohl korreliert zur Herzfrequenz als auch korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts detektiert.
In einer Variante des Verfahrens wird die Wärmestrahlung breitbandig integriert detektiert. Insbesondere wird als Messgröße eine lokale Temperatur des Körpers oder eine lokale Temperaturerhöhung des Körpers ermittelt. Eingestrahltes Licht wird hierbei beispielsweise über einen geeigneten Spektralfilter vom Messsignal abgetrennt.
Um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis weiter zu verbessern, wird bevorzugt der Körper mit polarisiertem Licht bestrahlt, wobei die Wärmestrahlung mit einem Polarisationsfilter beobachtet wird. Hierdurch kann der direkte Fresnel-Reflex diskriminiert werden. Zusätzlich oder alternativ kann der Körper streifend mit dem Licht bestrahlt werden. Als Folge fällt nur sehr wenig an der Oberfläche des Körpers reflektiertes und gestreutes Licht in den Detektorstrahlengang.
In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung wird die Wärmestrahlung spektral aufgelöst detektiert, wobei zur Bestimmung des Werts der Messgröße zusätzlich das Emissionsspektrum des Analyten berücksichtigt wird. Mit Detektion der Wärmestrahlung kann somit auch der spektrale Verlauf des Emissionsgrads beobachtet werden, so dass Effekte aufgrund der Variabilität der Oberfläche des biologischen Körpers reduziert werden können. Mit anderen Worten kann im detektierten Wärmespektrum das für den Analyten charakteristische Emissionsspektrum oder einzelne Banden hiervon identifiziert werden. Deren Intensität kann zur Kalibration des Messsignals verwendet werden.
Bevorzugt wird der Körper mit einer durchstimmbaren Lichtquelle, z. B. mit einem Halbleiterlaser, insbesondere mit einem Quantenkaskadenlaser oder Interbandkaskadenlaser bestrahlt. Insbesondere ein Quantenkaskadenlaser ist in der Lage, mit hoher Güte innerhalb des Fingerprint-Bereichs schmalbandig eine Wellenlänge zu emittieren. Zugleich weist ein derartiger Laser eine Durchstimmbarkeit von etwa 20% der Zentralwellenlänge auf. Beispielsweise kann ein Quantenkaskadenlaser eingesetzt sein, der durchstimmbar Licht mit einer Wellenlänge zwischen 8 μm und 10 μm zu emittieren. In diesem Bereich liegen charakteristische Absorptionsbanden von Glucose als einem bevorzugt zu beobachtenden Analyten.
In einer anderen Variante wird zur Beleuchtung des Körpers eine breitbandig emittierende Lichtquelle eingesetzt. Der jeweils einzustrahlende Wellenlängenbereich kann dann beispielsweise durch Filterung selektiv ausgewählt werden. Als eine im IR-Bereich oder in einem IR-Teilbereich emittierende Lichtquelle kann insbesondere eine Wärmequelle eingesetzt sein. Eine solche Wärmequelle erlaubt eine ad hoc Einstrahlung eines ganzen Wellenlängenbereichs. Allerdings sind die Intensitäten breitbandig emittierender Lichtquellen in der Regel gegenüber durchstimmbaren, bei einer konkreten Wellenlänge emittierenden Lichtquelle niedriger und zeigen eine geringere Güte. Zudem muss die Wärmestrahlung der emittierenden Lichtquelle gut separiert werden.
Vorteilhafterweise wird als Analyt Glucose betrachtet und als Messgröße der Glucose deren Konzentration bestimmt. Insbesondere kann das Verfahren insofern angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel, also die Konzentration von Glucose im Blut, zu ermitteln. Zur jeweiligen Messung am Körper eignet sich insbesondere das Handgelenk, ein Unterarm, ein Unterschenkel oder das Ohrläppchen, da dort Blutgefäße einfach zugänglich sind. Durch Einstrahlung von Licht im Fingerprint-Bereich gelangt man über verschiedene Hautschichten ohne Glucose in Bereiche mit interstitiellem Wasser, also mit Glucose, durch Fettgewebe (ohne Glucose) und durch Gefäße (mit Glucose). Es hat sich gezeigt, dass die Konzentration von Glucose im interstitiellen Wasser mit einer gewissen Zeitverzögerung der Konzentration von Glucose in Blut, also dem Blutzuckerspiegel, entspricht.
Bevorzugt umfasst die Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers. Bei einem Analyten in Blut bieten hierzu gegebenenfalls die verschiedenen Konzentrationen in Arterien und Venen eine geeignete Möglichkeit zu einer Kalibrierung. Auch kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die Konzentrationen des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut zueinander korreliert sind. Auch kann der Patient zu einer inneren Kalibrierung insbesondere im Falle von Glucose den Analyten zu sich nehmen und nachfolgend der zeitliche Verlauf des Anstiegs der Konzentration des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut beobachtet werden. In einer anderen oder zusätzlichen Variante wird zur Festlegung eines Wertes der Messgröße des Analyten auf eine externe Kalibrierung zurückgegriffen. Beispielsweise kann dem Körper eine Körperflüssigkeit oder ein Körpergewebe mit einer bestimmten Konzentration eines Analyten entnommen und extern mit der für das angegebene Verfahren vorgesehenen Messapparatur untersucht werden. Bei der nicht-invasiven Messung unmittelbar am lebenden Körper wird dann ein Bezug zwischen dem erfassten Messsignal und dem aus der externen Messung bekannten Messsignal hergestellt und hieraus auf den konkreten Wert der im Körper erfassten Messgröße des Analyten geschlossen.
Zur Detektion der Wärmestrahlung wird im einfachsten Falle ein Temperaturmessgerät oder eine Wärmebildkamera eingesetzt. Die Wärmestrahlung kann aber auch mit einer multispektralen Kamera zum Beispiel einem QWIP-Detektor (Quantum-Well-Infrared Photodetector) oder einem MCT-Detektor (Mercury Cadmium Telluride Photodetector) spektral aufgelöst erfasst werden.
Die Temperaturerhöhung wird, falls man den Einfluss des Emissionsgrades durch einen multispektralen Ansatz quantifizieren kann, gegen die Plancksche Strahlungskurve gemessen. Hierbei wird insbesondere die Normaltemperatur des Körpers beachtet, infolgedessen stets eine intrinsische Wärmeabstrahlung als Basiskennlinie erfolgt. Die Temperaturerhöhung ist bei gegebener Geometrie ein direktes Maß für die im beobachteten Messvolumen enthaltene Konzentration des Analyten. Durch Leistungsvariation, Wellenlängenvariation und ortsaufgelöste, flächige Bildaufnahme erhält man einen deutlich überbestimmten Datensatz für die Auswertung der Konzentration des Analyten, der eine genügend nummerische Stabilität gewährleistet.
Die zweitgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, umfassend eine Lichtquelle zur Bestrahlung des Körpers mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich, einen Detektor zu einer Erfassung einer vom Körper ausgehenden Wärmestrahlung außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs, und eine Steuereinheit, die eingerichtet ist, aus der detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten zu schließen.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den auf die Vorrichtung gerichteten Unteransprüchen. Dabei können die für das Verfahren jeweils genannten Vorteile sinngemäß auf die Vorrichtung übertragen werden.
Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt die einzige 1 schematisch eine Vorrichtung 1 zur nichtinvasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem menschlichen Körper mittels des vorbeschriebenen Verfahrens. Insbesondere ist die dargestellte Vorrichtung 1 zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in Blut ausgebildet. Als Teil des menschlichen Körpers 3 wird ein Unterarm 4 mit auf eine spezifische Abosorptionssignatur des Analyten, hier Glucose, abgestimmten Licht bestrahlt. Alternativ kann auch eine Fingerkuppe bestrahlt werden.
Die Vorrichtung 1 umfasst als eine Lichtquelle 6 zur Bestrahlung des Körpers 3 mit Licht 16 im IR-Spektralbereich einen durchstimmbaren Quantenkaskadenlaser 7. Der Quantenkaskadenlaser 7 emittiert durchstimmbar Licht mit Wellenlängen zwischen 8 μm und 10 μm, also im Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls. In diesem Bereich werden charakteristische Ringdeformationsschwingungen angeregt. Zur Beobachtung des Messsignals ist weiter ein Detektor 10 umfasst, der als eine multispektrale Wärmebildkamera 11 ausgebildet ist. Eine Steuereinheit 13 wertet das erfasste Messsignal des Detektors 10 aus, und ermittelt hieraus einen Wert für die Konzentration des Analyten, vorliegend einen Konzentrationswert für Glucose. Die Glucose-Konzentration wird über eine Ausgabeeinheit 14 angezeigt. Die infolge der Einstrahlung durch Absorption erfolgte lokale Temperaturerhöhung kann als direktes Maß für die Konzentration des Analyten, insbesondere der Glucose, herangezogen werden.
Der Körper 3 wird mit gepulstem Licht 16 des Quantenkaskadenlasers 7 bestrahlt. Die Pulswiederholfrequenz beträgt hierbei einige 10 kHz. Die Pulsdauer ist mit einigen 100 ns gewählt. Die Pulsleistung beträgt einige 10 mW. Das Licht 16 dringt etwa 50 μm bis 100 μm tief in den Körper 3 bzw. Unterarm 4 ein und wird dort von im interstitiellen Wasser der Epidermis oder in Blut von oberflächennahen Gefäßen enthaltenen Glucose-Molekülen absorbiert. In Gewebebereichen des Körpers 3 ohne Glucose, beispielsweise in der Oberhaut oder in Knochen, findet keine selektive Absorption statt. Der lokal bestrahlte Bereich am Körper 3 weist eine Größe von wenigen mm auf. Infolge der lokalen Absorption durch Glucose-Moleküle findet eine lokale Erwärmung des umgebenden Gewebes im Körper 3 statt. Durch Wärmeleitung, Konvektion und Wärmetransport über bewegte Medien strahlt der Körper 3 schließlich an seiner Oberfläche als Sekundäreffekt der Absorption Wärmestrahlung 18 ab. Die nach Absorption resultierende Wärmestrahlung 18 wird extern durch den Detektor 10 breitbandig integriert und einer Temperaturerhöhung gegenüber der Normaltemperatur des Körpers zugeordnet. Alternativ wird die Wärmestrahlung spektral aufgelöst aufgenommen, und hierbei aus dem enthaltenen Emissionsspektrum weitere selektive Information zur Auswertung herangezogen. Insbesondere kann hierbei die Temperaturerhöhung durch Abgleich mit der Planckschen Strahlungskurve des bei Normaltemperatur abstrahlenden Körpers ermittelt werden. Zur Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses ist im Detektorstrahlengang ein Spektralfilter 20 und ein Polarisationsfilter 21 angeordnet. Der Spektralfilter 20 blendet den Wellenlängenbereich des eingestrahlten Lichts 16 aus. Infolge des streifenden Einfalls gerät auch kaum oder nur äußerst wenig Reflektionslicht in den Detektor 10.
Von der Steuereinheit 13 sind weiter ein Lock-In-Verstärker 22a und ein Lock-In-Verstärker 22b umfasst. Der Lock-In-Verstärker 22a korreliert das vom Detektor 10 empfangene Messsignal mit der Pulswiederholfrequenz der Lichtquelle 6. Der Lock-In-Verstärker 22b korreliert das erhaltene Messsignal mit der Herzschlagfrequenz des untersuchten Patienten, die über einen geeigneten Drucksensor erfasst wird. In einer bevorzugten Variante korreliert der Lock-In-Verstärker 22b nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren das erhaltene Ausgangssignal des Lock-In-Verstärkers 22a mit der Herzschlagfrequenz.
Im Unterarm 4 sind Unterarmknochen 23, Venen 24, Arterien 26 oder Muskeln und Sehnen 27 sichtbar, die sich in ihrem Glucose-Anteil unterscheiden. Bei einer Variation des Beobachtungsraums wird sich die beobachtete lokale Temperaturerhöhung verändern, da einmal mehr und einmal weniger der Glucose-haltigen Strukturen oder Gewebe überstrichen bzw. beobachtet werden. Aus diesen Variationen kann in Kenntnis der Anatomie des untersuchten Körpers 3 eine intrinsische Kalibration durch die Steuereinheit 13 vorgenommen werden.
Die Steuereinheit 13 ist auch dazu eingerichtet, durch Variation der Leistungsdichte und der Wellenlänge des Lichts 16 mehrfach die Wärmestrahlung 18 zu beobachten. Dadurch liegt zur Bestimmung der Konzentration des Analyten ein überbestimmter Datensatz vor, welches zu einer numerisch stabilen Auswertung herangezogen werden kann.
Bezugszeichenliste

1: Vorrichtung
3: biologischer Körper
4: Arm
6: Lichtquelle
7: Quantenkaskadenlaser
10: Detektor
11: multispektrale Wärmebildkamera
13: Steuereinheit
14: Ausgabeeinheit
16: Licht
18: Wärmestrahlung
20: Spektralfilter
21: Polarisationsfilter
22a: Lock-In-Verstärker
22b: Lock-in-Verstärker
23: Unterarmknochen
24: Vene
26: Arterie
27: Muskel, Sehne

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

M. A. Pleitez et al., „In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy”, Analytical Chemistry 2013, Bd. 85 (2), S. 1013–1020 [0004]
Z. Zalevsky, J. Garcia, „Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen – simultan und kontaktlos”, BioPhotonic 3, 2012, S. 30–33 [0004]
K.-U. Jagemann et al., „Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks”, Zeitschrift für Physikalische Chemie, Bd. 191, 1995, S. 179–190 [0004]
K. Yamakoshi et al. „Pulse Glucometry: A new Approach for Noninvasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry”, Journal of Biomedical Optics, Bd. 11 (5), 2006, S. 1–11 [0004]
Xinxin Guo et al., „Noninvasive gucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry”, Biomedical Optical Express, Bd. 3 (11), 2012, S. 3012–3021 [0004]

Claims

Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), wobei automatisiert der Körper (3) lokal mit Licht (16) einer Lichtquelle (6) aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper (3) eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper (3) infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper (3) abgestrahlte Wärmestrahlung (18) außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs detektiert wird, und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung (18) auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Körper (3) mit Licht (16) aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich mit Wellenlängen zwischen 8 μm und 11 μm, bestrahlt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Wellenlänge des eingestrahlten Lichts (16) während der Messung variiert wird, und wobei für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung (18) detektiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Leistungsdichte des eingestrahlten Lichts (16) während der Messung variiert wird, und wobei für verschiedene Leistungsdichten jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung (18) detektiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Licht (16) gepulst eingestrahlt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Wärmestrahlung (18) nach einem Lock-In-Verfahren synchron zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts (16) detektiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wärmestrahlung (18) nach einem Lock-In-Verfahren synchron zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wärmestrahlung (18) breitbandig integriert detektiert wird, insbesondere eine lokale Temperatur des Körpers ermittelt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, wobei die Wärmestrahlung (18) spektralaufgelöst detektiert wird, und wobei zur Bestimmung des Werts der Messgröße zusätzlich das Emissionsspektrum des Analyten berücksichtigt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Körper (3) mit polarisiertem Licht (16) bestrahlt wird, und wobei die Wärmestrahlung (18) mit einem Polarisationsfilter (21) beobachtet wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wärmestrahlung (18) mit einem das eingestrahlte Licht (16) ausblendenden Spektralfilter (20) beobachtet wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Körper (3) streifend mit dem Licht (16) bestrahlt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Körper (3) mit einer durchstimmbaren Lichtquelle (6), insbesondere mit einem Quantenkaskandenlaser (7), bestrahlt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als Analyt Glucose betrachtet und als Messgröße der Glucose deren Konzentration bestimmt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers (3) eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers (3) umfasst.
Vorrichtung (1) zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), umfassend eine Lichtquelle (6) zur Bestrahlung des Körpers (3) mit Licht (16) aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich, einen Detektor (10) zur Erfassung einer vom Körper (3) ausgehenden Wärmestrahlung (18) außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs, und eine Steuereinheit (13), die eingerichtet ist, aus der detektierten Wärmestrahlung (18) auf einen Wert der Messgröße des Analyten zu schließen.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 16, wobei die Lichtquelle (6) in einem IR-Teilbereich, insbesondere in einem Wellenlängenbereich mit Wellenlängen zwischen 6 und 16 μm, durchstimmbar ist.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Lichtquelle (6) eingerichtet, Licht (16) mit variabler Wellenlänge zu emittieren, und wobei Steuereinheit (13) eingerichtet ist, die Lichtquelle (6) zu einer Variation der Wellenlänge des eingestrahlten Lichts (16) während der Messung anzusteuern und für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung zu detektieren.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die Lichtquelle (6) eingerichtet ist, Licht (16) mit variabler Leistungsdichte zu emittieren, und wobei die Steuereinheit (13) eingerichtet ist, die Lichtquelle (6) zu einer Variation der Leistungsdichte des eingestrahlten Lichts (16) während der Messung zu variieren und für verschiedene Leistungsdichten jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung zu detektieren.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei die Lichtquelle (6) gepulst betreibbar ist.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 20, wobei dem Detektor (10) ein Lock-In-Verstärker (22a) zugeordnet ist, der eingerichtet ist, die Wärmestrahlung (18) korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts (16) zu detektieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei dem Detektor (10) ein Lock-In-Verstärker (22b) zugeordnet ist, der eingerichtet ist, die Wärmestrahlung (18) korreliert zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers (3) zu detektieren.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei der Detektor (10) eingerichtet ist, die Wärmestrahlung (18) breitbandig zu integrieren, insbesondere die Temperatur des Körpers (3) lokal zu detektieren.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei der Detektor (10) eingerichtet ist, die Wärmestrahlung (18) spektralaufgelöst zu detektieren, insbesondere als eine multispektrale Kamera (11) ausgebildet ist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei die Lichtquelle (6) zur Emission von polarisiertem Licht (16) eingerichtet ist, und wobei im Detektionsstrahlengang ein Polarisationsfilter (21) angeordnet ist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 25, wobei im Detektionsstrahlengang ein die Wellenlänge des eingestrahlten Lichts (16) ausblendender Spektralfilter (20) angeordnet ist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 26, wobei die Lichtquelle (6) zu einer streifenden Beleuchtung des Körpers (3) ausgerichtet ist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 27, wobei als Lichtquelle (6) eine durchstimmbare Lichtquelle (6), insbesondere ein Quantenkaskandenlaser (7), umfasst ist.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 27, wobei die Steuereinheit (13) eingerichtet ist, als Messgröße die Konzentration von Glucose zu bestimmen.
Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 16 bis 28, wobei die Steuereinheit (13) eingerichtet ist, zur Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers (3) eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers (3) heranzuziehen.