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Stand der Technik
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Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Herstellen von Granulat, wobei die Vorrichtung mindestens zwei funktionelle Einheiten für jeweils mindestens zwei unterschiedliche Prozessschritte im Granulierungsprozess bereitstellt. Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zum Herstellen von Granulat unter Verwendung einer derartigen Vorrichtung.
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Bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten werden hauptsächlich Granulate zum Weiterverarbeiten, etwa zum Herstellen von Tabletten oder zum Befüllen von Kapseln, verwendet. Granulate umfassen dabei agglomerierte Pulverpartikel, die ungleichmäßige Oberflächen und innere Strukturen aufweisen.
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Typischerweise kommt bei der Herstellung solcher Granulate die Feuchtgranulierung zum Einsatz. Die Feuchtgranulierung erfolgt dabei in Granulatoren, die in einem ersten Schritt eine Pulvermischung mit Lösungsmittel mischen und das feuchte Material in einem zweiten Schritt beispielsweise durch Siebe zerkleinern und anschließend trocknen. Andere Verfahren zur Granulierung sind zum Beispiel die Trockengranulierung, die Walzenkompaktierung oder die Wirbelschichtgranulierung.
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Verfahren und Vorrichtungen zur Feuchtgranulierung sind im Stand der Technik bekannt. Aus
DE 43 18 471 A1 ist ein Eintopf-Mischer-Granulator-Trockner bekannt, bei dem es sich um ein Einstufen- bzw. Eintopf-Produktionsgerät zum sukzessiven Mischen, Feuchtgranulieren und Trocknen von pharmazeutischen Feststoffprodukten handelt. Dazu werden die einzelnen Verfahrensschritte zum Herstellen von pharmazeutischen Granulaten, so etwa das Mischen, das Granulieren und das anschließende Trocknen in einem Behälter durchgeführt, der als solcher alle notwendigen Einzelteile umfasst.
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CN 201 437 080 A beschreibt eine modulare Granulierungsproduktionslinie, die ein Zuführmodul, ein Granulierungshauptmodul, ein Luftsteuerungsmodul, ein Screeningmodul und ein fertiggestelltes Produkt-Speichermodul sowie ein integriertes Steuermodul umfasst, wobei die einzelnen Module in einer fixen Abfolge in der Produktionslinie angeordnet sind.
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Im Stand der Technik sind zwar einstufige oder im Rahmen einer Produktionslinie verwirklichte Apparate zur Feuchtgranulierung bekannt, diese haben jedoch den Nachteil, dass die Handhabung sehr unflexibel ist. So sind derartige Apparate insbesondere im Hinblick auf den Produktionsmaßstab auf die Großproduktion beschränkt. Daher sind Parameterfelduntersuchungen (Screenings) nur mit hohem Aufwand möglich, und derartige Apparate sind für den Laboreinsatz zu Testzwecken wenig geeignet. Um die Menge an Rohmaterial anzupassen, beschreibt
CN 20 143 080 A einen Apparat zum Behandeln von Pulver, der in der oberen Hälfte des Rohmaterialcontainers einen abnehmbaren Container mit einer konischen Form vorsieht. Diese Ausführung ist jedoch für den Laboreinsatz nur begrenzt einsetzbar, da trotz der Möglichkeit, die Rohstoffmenge zu begrenzen, das eigentliche Apparatedesign unverändert bleibt.
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Bekannte Vorrichtungen zum Herstellen von Granulat sind weiterhin aufwändig in der Handhabung, beispielsweise ist die Reinigung der einzelnen Komponenten aufwändig, weil diese zuvor ausgebaut werden müssen. Es besteht daher ein anhaltendes Interesse daran, Vorrichtungen bereitzustellen, die einen flexiblen und einfach zu handhabenden Aufbau bereitstellen. Insbesondere sollen derartige Vorrichtungen für den Laboreinsatz und damit einhergehende Probenmengen geeignet sein.
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Offenbarung der Erfindung
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Erfindungsgemäß wird eine Vorrichtung zum Herstellen von Granulat, insbesondere zum Herstellen von pharmazeutischen Granulaten, vorgeschlagen, die mindestens zwei funktionelle Einheiten für mindestens zwei unterschiedliche Prozessschritte im Granulierungsprozess bereitstellt, wobei die Vorrichtung ein modulares System von Aufsätzen umfasst, aus denen die mindestens zwei funktionellen Einheiten in Abhängigkeit vom jeweiligen Prozessschritt zusammensetzbar sind.
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich insbesondere zum Herstellen von pharmazeutischen Produkten, in denen etwa unterschiedliche Wirkstoffe in Form eines Pulvers kombiniert werden. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung bei der Herstellung von kleinen Mengen, die 60 l nicht überschreiten, und ganz besonders bei der Herstellung von Mengen im Kleinstmaßstab, die 30 ml nicht überschreiten. Weitere Einsatzbereiche erstrecken sich auf das Bauwesen, etwa beim Herstellen von Baustoffen, die Kunststoffindustrie, insbesondere Kunststoffgranulate, die beispielsweise durch Spritzgießen oder Extrudieren weiterverarbeitet werden, die Lebensmittelindustrie, insbesondere beim Herstellen von Trockenlebensmitteln und die Kosmetikindustrie, insbesondere beim Herstellen von Talk-basierten Produkten, wie Puder, Rouge oder Lidschatten.
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Ein Granulat im Sinne der Erfindung umfasst eine Agglomeration von Pulverpartikeln, wobei die Körnung von der Wahl des Granulierverfahrens abhängt. So werden etwa bei der Feuchtgranulierung Ausgangsmaterialien beziehungsweise Ausgangsstoffe, wie ein Pulver oder ein Pulvergemisch mit einer Granulierflüssigkeit gemischt, wobei die Granulierflüssigkeit ein Lösungsmittel, ein Lösungsmittelgemisch, eine Lösung von Bindemitteln und/oder eine Lösung von Klebstoffen umfasst. Dadurch entsteht eine teigartige Masse, die zum Beispiel mit Hilfe eines Siebes granuliert bzw. zu Granulatkörnern geformt wird. Die resultierende Körnung wird hierbei maßgeblich von der Maschenweite des verwendeten Siebes beeinflusst. Typischerweise entsteht bei einer derartigen Granulierung ein Korngemisch mit einer Korngrößenverteilung, die einer klassischen Gaußverteilung gehorcht und eine durchschnittliche Korngröße zwischen 1µm bis 10 mm, bevorzugt 1µm bis 5 mm und besonders bevorzugt 5µm bis 3 mm, aufweist.
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Im Rahmen der Erfindung bezeichnet eine funktionelle Einheit, eine Einheit in der ein Prozessschritt durchgeführt wird. Welche funktionelle Einheit durch das modulare System aus Aufsätzen gebildet ist, bestimmt sich dabei durch die jeweilige Konfiguration, in der die Aufsätze angeordnet sein können. So sieht die erfindungsgemäße Vorrichtung für die Feuchtgranulierung beispielsweise eine Mischeinheit vor, die zumindest ein Gefäß umfasst, das aus einzelnen Aufsätzen etwa aus einem abgeschlossen und einem offenen Boden sowie einer zentralen Wandkomponente gebildet ist, die zwischen den Böden eingeklemmt ist. In einem solchen Gefäß kann die Mischung mittels eines Mischers, klassischerweise einem Rührer, gemischt werden. Weitere Beispiele für funktionelle Einheiten sind Granuliereinheit, Trockeneinheit oder Klassifiziereinheit, die erfindungsgemäß jeweils aus einzelnen Aufsätzen zusammengesetzt werden können.
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In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die Vorrichtung mindestens eine drehbar und/oder verschiebbar gelagerte Platte, auf der die Aufsätze zu funktionellen Einheiten zusammengesetzt werden. Dazu können auf der Platte Aufnahmemittel vorgesehen sein, an denen die Aufsätze befestigbar sind. Um die Aufsätze aufzunehmen, zu positionieren und freizugeben, können die Aufnahmemittel zwischen mindestens zwei Positionen verfahrbar gelagert sein. So können die Aufnahmemittel nach dem Aufnehmen mindestens eines Aufsatzes diesen so positionieren, dass in Kombination mit weiteren Aufsätzen auf weiteren Aufnahmemitteln eine funktionelle Einheit gebildet wird.
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Eine Möglichkeit derartige Aufnahmemittel auf der Platte zu realisieren besteht darin, mindestens einen Zapfen oder eine spitze Erhebung pro Aufsatz auf der Platte anzuordnen. Dabei können die Aufnahmemittel ausgestaltet sein, in die komplementär dazu ausgebildeten Vertiefungen an den Aufsätzen einzugreifen. Weiterhin können die Zapfen oder die spitzen Erhebungen auf einem verfahrbaren Schlitten gelagert sein, um Aufsätze in einer Position aufzunehmen und anschließend in eine Endposition zu fahren. Bevorzugt sind pro Aufsatz mindestens zwei Zapfen oder spitze Erhebungen vorgesehen, die zwischen einer Aufnahmeposition und einer Endposition hin- und herfahren können. Eine weitere Möglichkeit derartige Aufnahmemittel zu realisieren besteht darin, die Aufsätze mittels mechanischen oder magnetischen Greifern oder durch ineinandergreifende Schlitze aufzunehmen. Zum Befestigen der Aufsätze auf der Platte können weiterhin Schnappverschlüsse eingesetzt werden.
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In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Aufsätze einzelne Komponenten, die einen Reaktionsraum für den jeweiligen Prozessschritt bilden. Dabei umfassen die Aufsätze zur Bildung eines Reaktionsraumes mindestens eine Abschlusskomponente, wie einen Boden, ein Filter oder ein Sieb, und mindestens eine zentrale Komponente. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Aufsätze zumindest eine der folgenden Komponenten:
- – einen Boden, die den Reaktionsraum in eine Richtung verschließt;
- – eine zentrale Komponente, die zum Beispiel als Wandelement den Reaktionsraum seitlich abschließt und gegebenenfalls einen Schieber aufweist;
- – einen Halter, der die zentrale Komponente zusammen mit dem Boden einklemmt und einen Zugang zum Reaktionsraum bietet;
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Hierbei bilden die Böden und Halter die Komponenten, zwischen denen beim Zusammensetzen eines Gefäßes eine zentrale Komponente eingeklemmt wird. Die zentrale Komponente kann dabei als Wandelement ausgestaltet sein, das zwischen weiteren Aufsätzen, wie dem Boden und dem Halter, fixiert wird. Beispielsweise kann das Wandelement durch ein Rohrstück gebildet werden, das einen runden, eckigen oder ovalen Querschnitt aufweisen kann. Unterstützend zur Klemmwirkung der Aufsätze können solche zentralen Komponenten von einem Greifer zusätzlich arretiert sein, um auch bei einem Aufsatzwechsel die Dichtwirkung zu garantieren.
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Alternativ oder zusätzlich kann die Vorrichtung einen oder mehrere der folgende Aufsätze, insbesondere der funktionellen Komponenten, umfassen:
- – ein oder mehrere Sieb(e), die einen Übergang eines Materials aus einem ersten Reaktionsraum in einen zweiten Reaktionsraum ohne Materialverlust erlauben und gleichzeitig die Partikelgrößenverteilung im Siebgut vereinheitlichen;
- – einen oder mehrere Filter, die Siebe mit sehr kleiner Maschenweite darstellen und das Material im Reaktionsraum zurückhalten, während gleichzeitig Gase passieren können;
- – einen oder mehrere Mischer, insbesondere Rührwerke, die zum Mischen eines Pulvergemisches oder eines Pulvergemisches mit Granulierflüssigkeit dienen;
- – einen oder mehrere Trocknungs-, Vibrations-, Dosier-, Fluidisiereinheit(en). sowie Kombinationen der hier nur beispielhaft aufgezählten Aufsätze.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein System aus mehreren Vorrichtungen, wie vorstehend beschreiben, die parallel betrieben werden.
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Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats vorgeschlagen, wobei die zuvor beschriebene Vorrichtung verwendet wird. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst dabei folgende Schritte:
- (a) Bereitstellen einer Mischung von Ausgangsmaterialien in einer ersten funktionellen Einheit, und
- (b) Granulieren der Mischung in einer zweiten funktionellen Einheit,
wobei die mindestens zwei funktionellen Einheiten in Abhängigkeit vom jeweiligen Prozessschritt aus einem modularen System von Aufsätzen zusammengesetzt werden.
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Im Rahmen der Erfindung kann somit die Vorrichtung im Laufe des Verfahrens an den jeweils durchzuführenden Prozessschritt angepasst werden. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können der ersten funktionellen Einheit beim Herstellen der Mischung mindestens ein Pulver und mindestens eine Granulierflüssigkeit mit einer Dosiervorrichtung zugeführt werden und in der ersten funktionellen Einheit mit einem Mischer gemischt werden. In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens kann die Mischung beim Granulieren in eine zweite funktionelle Einheit gesiebt werden. Danach können weitere Schritte folgen, in denen die Mischung in weiteren funktionellen Einheiten getrocknet und klassifiziert wird. In einem letzten Schritt kann das Granulat in einen Lagerbehälter gefüllt werden. Alternativ kann das Granulat auch direkt weiterverarbeitet werden und in eine Pressmatrize gefüllt werden, in der das Granulat zu einem Endprodukt verpresst wird.
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Vorteile der Erfindung
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Die Erfindung ermöglicht es, Granulate auf engem Raum herzustellen. Insbesondere durch das modulare System aus Aufsätzen werden unterschiedliche Einheiten zur Durchführung der jeweiligen Prozessschritte in eine Apparatur integriert. Damit ist eine flexible Prozessführung möglich, die vollständig automatisiert ablaufen kann. Beispielsweise können die Aufsätze im Laufe des Verfahrens nach einer Art Baukastenprinzip nahezu beliebig kombiniert werden, um die jeweiligen Prozessschritte in einer bestimmten Reihenfolge durchzuführen. Auch eine parallele Bearbeitung ist bei entsprechender Ausgestaltung der Apparatur einfach zu realisieren.
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Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass alle Elemente des Prozesses wieder verwendet werden. Es entsteht somit kein Abfall. Außer dem Behältnis, in dem das entstandene Granulat aus der Apparatur zur Lagerung oder wahlweise zur Weiterverarbeitung transportiert wird, werden alle Elemente nach einer Säuberung der Apparatur wieder zugeführt.
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Weiterhin können die Aufsätze und damit die erfindungsgemäße Vorrichtung sowie das erfindungsgemäße Verfahren flexibel an die gewünschten Prozessbedingungen angepasst werden. So können die erfindungsgemäße Vorrichtung und das erfindungsgemäße Verfahren an eine gewünschte Probenmenge angepasst werden. Damit ist die Erfindung besonders geeignet kleine Probenmengen im Bereich von einigen zehn Millilitern, beispielsweise weniger als 30 ml, zu verarbeiten. Dies ermöglicht es, etwa bei Parameterfeldversuchen reproduzierbare Versuchsbedingungen zu schaffen und gleichzeitig wertvolles Probenmaterial zu sparen.
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Zusätzlich können die funktionellen Einheiten, beispielsweise Misch-, Granulier-, oder Trockeneinheiten, an das herzustellende Granulat und die eingesetzten Ausgangsstoffe angepasst werden. So kann das erfindungsgemäße Verfahren in Bezug auf die Zusammensetzung, die Verarbeitung und die Probenmenge optimal auf das herzustellende Produkt abgestimmt werden. Durch einen stabilen, standardisierten Grundprozess können Parameter, wie die homogene Verteilung eines Stoffes im Reaktionsgemisch, untersucht und gezielt verbessert werden, oder die Apparatur kann auf ein spezielles Stoffgemisch eingestellt werden.
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Insbesondere im Bereich der pharmakologischen Wirkstoffforschung wird regelmäßig eine reproduzierbare Herstellung von Granulaten im Labormaßstab gefordert. Durch das Baukastenprinzip und die Automatisierung des Ablaufes kann die Erfindung derartigen Anforderungen entsprechen. Dies eröffnet gleichzeitig die Möglichkeit von Parameterfelduntersuchungen (Screening), die bei der Suche nach Materialien, insbesondere Wirkstoffen für neue Medikamente, oder bei der Optimierung von Parametersätzen eingesetzt werden können.
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Zusätzlich ermöglicht es die Erfindung, im Laborprozess entwickelte Verfahren zu parallelisieren und durch eine große Anzahl von Vorrichtungen auf die Produktion, insbesondere die Großproduktion, abzubilden. Ein Upscaling, das heißt der Übergang aus der Laborphase in die Großproduktion, kann so ohne großen Aufwand verwirklicht werden. Zusätzlich können typische Probleme des Upscaling vermieden werden.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
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Es zeigen:
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1 exemplarisch eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Herstellen von Granulaten, wobei die Aufsatzkonfiguration insbesondere als Dosier- und Mischeinheit geeignet ist;
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2 eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung in einer alternativen Ausgestaltung, wobei die Aufsatzkonfiguration insbesondere als Granuliereinheit geeignet ist;
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3 eine beispielhafte Abfolge von Konfigurationen der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Form eines schematischen Ablaufdiagramms;
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4 ein beispielhafter Verfahrensablauf, der im Rahmen des Gesamtverfahrens gemäß 3 in der erfindungsgemäßen Apparatur möglich ist;
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5 ein weiterer beispielhaft dargestellter Verfahrensablauf, der in der erfindungsgemäßen Vorrichtung während des Verfahrensablaufes gemäß 3 durchgeführt werden kann und
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6 ein weiterer beispielhaft dargestellter Verfahrensablauf, der in der erfindungsgemäßen Vorrichtung während des Verfahrensablaufes gemäß 3 durchgeführt werden kann.
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Ausführungsformen der Erfindung
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1 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung 10 mit einer Platte 12 und verschiedenen Aufsätzen 14 die in einer beispielhaften Konfiguration 16.1 auf der Platte 12 angeordnet sind.
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 eignet sich insbesondere zur Herstellung von Granulaten durch Feuchtgranulierung eines Pulvers. Bevorzugt wird die Vorrichtung 10 für pharmazeutische Produkte eingesetzt, die in einem Kleinstmaßstab von weniger als 30 ml hergestellt werden. Dazu ist eine Platte 12 drehbar gelagert, um verschiedene Aufsätze 14 in unterschiedlichen Konfigurationen 16.1 aufzunehmen. Weiterhin umfasst die Platte 12 einen Aufnahmemechanismus mit Aufnahmemitteln 18, der die Aufsätze 14 aufnimmt und fixiert.
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Dieser Aufnahmemechanismus 18 kann beispielsweise durch Zapfenpaare bzw. Paare von spitzen Erhebungen realisiert sein, die jeweils durch zwei Stellungen die Aufsätze 14 fixieren oder freigeben.
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In der in 1 gezeigten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 sind drei Reihen von Aufnahmemitteln 18.1, 18.2, 18.3 vorgesehen, zwischen denen unterschiedliche Konfigurationen 16 von Aufsätzen 14 verwirklicht werden können. Durch die drehbar gelagerte Platte 12 ist es damit möglich, Aufsätze 14 zwischen den Aufnahmemitteln 18.1 und 18.2 vorzusehen, die Platte um etwa 180° zu drehen und anschließend weitere Aufsätze 14 zwischen den Aufnahmemitteln 18.2 und 18.3 einzusetzen.
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Die Aufsätze 14 sind im Rahmen der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 als Einzelteile ausgestaltet, mit denen ein Reaktionsraum 32 geschaffen wird. In der in 1 beispielhaft gezeigten Ausführungsform umfassen die Aufsätze 14 Böden 20, Halter 24, Filter 22, Siebe 26, Rohrstücke 28 und wenigstens ein Gefäß für das Endprodukt 30, die in einem Bereich neben der Platte 12 gelagert sind. In anderen Ausführungsformen können abhängig von dem durchzuführenden Verfahren weitere Aufsätze 14 in unterschiedlicher Anzahl und in anderer Ausgestaltung vorgesehen werden.
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In 1 sind die Aufsätze 14 zu einer Konfiguration 16.1 zusammengesetzt, wobei die Konfiguration 16.1 einen Boden 20a und ein Rohrstück 28a zwischen den Aufnahmemitteln 18.1 und 18.2 umfasst. Ausgebildet wird eine derartige Konfiguration 16.1, indem die Aufnahmemittel 18.1 und 18.2 jeweils einen Halter 24a und einen Boden 20a aufnehmen. Die Aufnahmemittel 18 sind dabei vorzugsweise als Zapfenpaare oder Paare von spitzen Erhebungen beispielsweise in der Platte 12 und entsprechenden Vertiefungen in den Aufsätzen 14 ausgestaltet, die in Bezug auf 1 nach Aufnahme der entsprechenden Aufsätze 14 in vertikaler Richtung beweget werden, um die zentrale Komponente, hier das Rohrstück 28a, einzuklemmen. Alternative Ausgestaltungen der Aufnahmemittel 18 umfassen mechanische oder magnetische Greifer, ineinandergreifende Schlitze oder Schnappverschlüsse.
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Um einen Reaktionsraum 32 auf der Platte 12 zu schaffen, wird das Rohrstück 28a zwischen dem Boden 20a und dem Halter 24a eingebracht, während sich die Aufnahmemittel 18.1 und 18.2 in der Freigabeposition 32 befinden. Nachdem das Rohrstück 28a zwischen den Aufsätzen 14, hier dem Halter 24a und dem Boden 20a eingebracht ist, wird das Rohrstück 28a zwischen diesen eingeklemmt, indem die Aufnahmemittel 18.1 und 18.2 in eine Fixierposition 34 übergehen. Zum Einbringen des Rohrstücks 28a kann ebenfalls ein Greifer verwendet werden, der zusätzlich zu der Klemmwirkung der Aufsätze 20a, 24a, das Rohrstück 28a zentral arretiert. Dies hat den Vorteil, dass ein Aufsatzwechsel leicht möglich ist und die Dichtwirkung der Aufsätze 14 weiterhin gegeben ist.
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Durch die modulare Bauweise der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10, wie etwa in 1 gezeigt, wird ein Reaktionsraum 32 geschaffen, der über den Halter 24a zugänglich ist, um Reaktionsmaterial, wie ein Pulver und Granulierflüssigkeit, zuzugeben. Weiterhin können Elemente wie ein Überkopfrührer zur Homogenisierung und zur Unterstützung von Siebvorgängen über den Halter 24a in den Reaktionsraum 32 eingeführt werden. Auch ein Austausch des Halters 24a mit etwa einem zweiten Boden 20 ermöglicht eine Umgestaltung des Reaktionsraumes 32. Beispielsweise kann beim Austausch des Halters 24a mit einem zweiten Boden 20 ein abgeschlossener Reaktionsraum 32 geschaffen werden, der ohne Materialverlust gedreht werden kann. Dadurch kann die erfindungsgemäße Vorrichtung variabel an die jeweiligen Verfahrensschritte, insbesondere zur Feuchtgranulierung, so angepasst werden, dass alle Prozesse in einer Vorrichtung 10 integriert sind und die Prozessschritte auf engstem Raum durchführbar sind.
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2 zeigt die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 gemäß 1, wobei eine alternative Konfiguration 16.2 auf der Platte 12 dargestellt ist.
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Im Unterschied zu 1 ist in 2 der Boden 20a durch das Sieb 26a ausgetauscht, das zwischen den Aufnahmemitteln 18.1 und 18.2 neben dem Halter 24a und dem Rohrstück 28a eingebracht ist. Weiterhin ist ein Überkopfrührer 38 durch eine Öffnung in dem Halter 24a in den ausgebildeten Reaktionsraum 32 eingeführt. Neben dem Reaktionsraum 32 zwischen den Aufnahmemitteln 18.1 und 18.2 sind ein weiteres Rohrstück 28b und ein weiterer Boden 20b zwischen den Aufnahmemitteln 18.2 und 18.3 vorgesehen.
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Die Abfolge, um von der in 1 gezeigten Konfiguration 16.1 zu der in 2 gezeigten Konfiguration 16.2 überzugehen, umfasst mehrere Austauschschritte zum Wechseln der Aufsätze 14. Ein derartiger Verfahrensablauf ist in 3 gezeigt.
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3 zeigt exemplarisch in einem Ablaufdiagramm 48 die Konfiguration von Aufsätzen 14 während eines Granulierungsprozesses.
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Zur besseren Verständlichkeit des in 3 gezeigten Ablaufdiagramms zur Durchführung eines Granulierprozesses sind die einzelnen Aufsatzkomponenten mit Buchstaben versehen, die jeweils den Anfangsbuchstaben der bezeichneten Aufsatzkomponente darstellen. Wird eine Komponente in mehrfacher Ausführung verwendet, so sind diese nach ihrer Abfolge durchnummeriert. Hierbei steht B für Boden, G für Rohrstück oder Gefäßwand, H für Halter, D für Dosiervorrichtung, R für Rührwerk, S für Sieb, F für Filter, T für Trocknungsvorrichtung und V für Vibrationsvorrichtung.
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In einem ersten Schritt 40.1 des in 3 beispielhaft gezeigten Ablaufdiagramms wird zunächst die in 1 dargestellte Konfiguration 16.1 gebildet. Dazu wird ein Boden B von den Aufnahmemitteln 18.2 fixiert, anschließend ein Rohrstück G1 in den Bereich über den Boden mittels beispielsweise eines Greifers eingeführt und letztlich ein Halter H von den Aufnahmemitteln 18.1 aufgenommen. Das Rohrstück G1 wird durch Verfahren der Aufnahmemittel zwischen dem Boden B1 und dem Halter H1 eingeklemmt und so ein Reaktionsraum 32 geschaffen. Weiterhin kann das Rohrstück G1 beispielsweise mittels eines Greifers (nicht gezeigt) zusätzlich arretiert sein, um die Klemmwirkung zu unterstützen und die Dichtigkeit bei Aufsatzwechsel zu garantieren.
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In einem nächsten Schritt 40.2 wird eine Dosiervorrichtung D, beispielsweise eine Pipette, ein Schneckendosierer, ein Vibrationsdosierer, ein Stechheber, oder ähnliche Vorrichtungen zum Dosieren von Mengen im Kleinstmaßstab, in den Halter H eingeführt. Die Dosiervorrichtung D führt dabei die Ausgangsstoffe zur Granulierung, etwa ein Pulver und eine Granulierflüssigkeit, dem Reaktionsraum zu, wobei die einzelnen Komponenten jeweils getrennt voneinander mit unterschiedlichen Dosiervorrichtungen oder mit einer Dosiervorrichtung zugeführt werden können.
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In einem Schritt 40.3 wird die Dosiervorrichtung D entfernt und ein Mischer 38, etwa ein Überkopfrührer, über den Halter H in den Reaktionsraum 32 eingeführt und die Ausgangsstoffe gemischt. In einem nächsten Schritt 40.4 werden schließlich der Rührer R und der Halter H entfernt und anstelle des Halters H ein weiterer Boden B2 in die Konfiguration der Vorrichtung 10 eingeführt. Dazu wird der Halter in seiner ursprünglichen Position außerhalb der Platte 12 abgelegt und von den Aufnahmeelementen 18.2 freigegeben. Stattdessen nehmen die Aufnahmeelemente 18.2 einen Boden B2 auf und verfahren von der Freigabeposition in die Arretierposition, wodurch ein abgeschlossener Reaktionsraum 32, gebildet aus den beiden Böden B1, B2 und dem Rohrstück G1 entsteht.
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In der nach Schritt 40.4 abgeschlossenen Konfiguration kann die Platte um 180° gedreht werden 40.2, so dass der aus den beiden Böden B1, B2 und dem Rohrstück G1 gebildete Reaktionsraum 32 aus dem oberen Bereich 44 in den unteren Bereich 46 gedreht wird. Nach der Drehung befinden sich die Aufnahmemittel 18.2 und 18.3, wie in 1 dargestellt, im Bereich 44 und können weitere Aufsätze 14 aufnehmen. So wird zunächst der Boden B1 von dem Aufnahmemittel 18.2 in seine ursprüngliche Position außerhalb der Platte 12 freigegeben. Anschließend nimmt das Aufnahmemittel 18.2 ein Sieb S1 auf und arretiert das Rohrstück G1 durch Verfahren der Aufnahmemittel 18.2 in die Fixierposition. Zusätzlich zu dem Sieb S1 werden in Schritt 40.6 ein Rohrstück G2 und ein weiterer Boden B3 zwischen den Aufnahmemitteln 18.1 und 18.2 eingebracht, um einen weiteren Reaktionsraum 36 zu schaffen.
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In Schritt 40.7 wird die Platte 12 erneut gedreht 42.2 und der Boden B2 im Aufnahmemittel 18.1 durch einen Halter H ersetzt, der in Schritt 40.8 einen Rührer R, etwa einen Überkopfrührer, aufnimmt. In diesem Schritt wird die in 40.3 hergestellte Mischung aus dem Reaktionsraum G1 in den Reaktionsraum G2 gesiebt. In Schritt 40.9 werden nach dem Sieben der Halter H, das Rohrstück G1 sowie das Sieb S1 entfernt und im Schritt 40.10 durch einen Filter F1 in den Aufnahmemitteln 18.2 ersetzt. Anschließend erfolgt erneut eine Drehung 42.3, was die Aufnahmemittel 18.1 in den Bereich 44 bringt.
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In Schritt 40.11 erfolgt ein weiterer Austausch des Bodens B3 mit einem Filter F2. Dazu werden die Aufnahmemittel 18.1 zunächst in eine Freigabeposition gefahren, der Boden B3 freigegeben, der Filter F2 aufgenommen und erneut in eine Fixierposition übergegangen. Damit ergibt sich ein aus den Filtern F1, F2 und dem Rohrstück G2 gebildeter Reaktionsraum. Nach Schritt 40.11 erfolgt eine erneute Drehung 42.4 durch die die Aufnahmemittel 18.3 in den oberen Bereich 44 gefahren werden. Hierbei ist anzumerken, dass die Filter für die gesiebte Mischung undurchlässig sind und das Material lediglich im Reaktionsraum halten, während gleichzeitig Gase passieren können. Die Filter F1, F2 weisen demnach eine kleinere Maschenweite auf als die Siebe. So kann eine Trocknung in Schritt 40.12 realisiert werden, indem im Bereich des Filters F2 oder alternativ im Bereich des Filters F1 oder im Bereich beider Filter ein Trockner T, etwa ein Heizlüfter, eingebracht ist. Der von den zwei Filtern F1, F2 gebildete Reaktionsraum, stellt somit eine Fluidisierungseinheit dar, die für Gase durchlässig ist. Auf diese Weise kann das Material mit warmer Luft fluidisiert und gleichzeitig getrocknet werden. Alternativ kann die Fluidisierung auch zum Homogenisieren des Stoffgemisches eingesetzt werden.
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An die Trocknung schließt sich in Schritt 40.13 eine weitere Konfigurationsänderung zur Klassifizierung des hergestellten Granulats an. Dazu wird der Filter F1 durch ein Sieb S2 in der Aufnahmevorrichtung 18.2 ersetzt, ein Rohrstück G3 im Bereich 44 eingebracht und letztlich durch einen Boden B2 an den Aufnahmeelementen 18.3 abgeschlossen.
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Daran schließt sich eine erneute Drehung um 180° 42.5 an, so dass die Klassifizierung des Granulats durch das Sieb S2 stattfinden kann. Um diesen Prozess in Schritt 40.14 zu unterstützen, wird ein Vibrator V im Bereich 46 vorgesehen, der durch Schütteln den Fluss des Granulats durch das Sieb S2 unterstützt. Weiterhin wird der Filter F2 sowie das Rohrstück G2 nach der Klassifizierung entfernt. In Schritt 40.15 werden weiterhin das Endprodukt in dem Gefäß aus Rohrstück G3 und Boden B2 entnommen.
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In einem letzten Schritt 40.16 nach einer 180° Drehung 42.6 wird die Vorrichtung 10 zur Herstellung von Granulat in die Ursprungskonfiguration des Schritts 40.1 zurückgeführt. Dazu wird der Boden B2 entfernt und der Boden B1 in der Fixierposition der Aufnahmeelemente 18.2 gehalten.
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In den 4 bis 6 sind weitere Ausführungsmöglichkeiten für einzelne Verfahrensschritte nochmals beispielhaft schematisch dargestellt.
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In 4 sind zum Beispiel weitere Details bezüglich des Siebvorganges in Schritten 40.13 und 40.14 dargestellten Vorganges gezeigt, wobei das Rohrstück 28 weiterhin einen Schieber 50 umfasst. Dabei ist das Rohrstück 28 an dem vom Schieber 50 abgeschlossenen Ende mit einem Sieb 26 bestückt. In dem Rohrstück 28 können sich Ausgangsmaterialien, etwa ein oder mehrere Pulver 52 befinden, die in einem anschließenden Schritt mit einer Granulierflüssigkeit gemischt werden. Dazu können eine Dosiervorrichtung 53 und ein Überkopfrührer 51 verwendet werden, der ein Gemisch 54 produziert.
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In einem letzten Schritt kann die so granulierte Zusammensetzung unter Zuhilfenahme des Überkopfrührers 51 durch Entfernen des Schiebers 50 durch das Sieb 26 treten. Um den Fluss von Granulat 56 zu kanalisieren, kann weiterhin ein Trichter 58 vorgesehen sein, so dass das Granulat 56 auf einer Auffangfläche 60 landet. In 5 ist eine alternative Ausführungsform zum letztgenannten Schritt dargestellt, wobei das Granulat durch den Trichter 58 in eine Pressmatrize 62 kanalisiert wird. Dabei dient die Pressmatrize zum Herstellen beispielsweise einer Tablettenform durch Trockenverpressung.
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6 zeigt eine weitere Ausführungsform, die statt des Schiebers 50 in 4 und 5 eine Pipettenvorrichtung 64 zum Transferieren des fertigen Granulats 54 aus dem Gefäß 28 in die Pressmatrize 62. Hierbei werden die Ausgangsstoffe für das Granulat zunächst zudosiert etwa ein Pulver und eine Granulierflüssigkeit durch die Dosiervorrichtung 53. Diese werden mittels des Überkopfrührers 51 in dem Gefäß 28 gemischt, so dass ein Granulat 54 entsteht. Im nächsten Schritt wird das Granulat 54 aus dem Gefäß 28 über eine Pipette 64 in eine Pressmatrize 62 transferiert. Dies hat den Vorteil, dass kleinere Mengen Granulat als die bereits vorhandenen 30 ml unmittelbar in einer Pressmatrize vorgesehen werden können, um entsprechende Tablettenformen herzustellen.
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 zur Herstellung von Granulat 56 bietet eine flexibel und äußerst platzsparende Möglichkeit zur Verarbeitung von beispielsweise chemischpharmazeutischen Produkten in der Hochdurchsatzentwicklung. Zusätzlich kann der Reinigungs- und Handlingsaufwand durch die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 insbesondere für den Laboreinsatz vollautomatisiert werden, um Formulierungen von geringer Größe herzustellen und gleichzeitig ein Screening zu erlauben.
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Die Erfindung ist nicht auf die hier beschriebenen Ausführungsbeispiele und die darin hervorgehobenen Aspekte beschränkt. Vielmehr sind innerhalb der durch die anhängigen Ansprüche angegebenen Bereiche eine Vielzahl von Abwandlungen möglich, die im Rahmen fachmännischen Handelns liegen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 4318471 A1 [0004]
- CN 201437080 A [0005]
- CN 20143080 A [0006]
