DE102012106786A1

DE102012106786A1 - Verfahren zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid und Derivaten davon

Info

Publication number: DE102012106786A1
Application number: DE102012106786A
Authority: DE
Inventors: Yu-Liang Liu; Ching-Peng Wei
Original assignee: Formosa Laboratories Inc
Current assignee: Formosa Laboratories Inc
Priority date: 2011-11-14
Filing date: 2012-07-26
Publication date: 2013-05-16
Also published as: US20130123433A1; CN103113503A; JP2013104061A

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine Methode zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, Sevelamerhydrochlorid, Sevelamercarbonat und Colesevelamhydrochlorid bereit. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, Sevelamerhydrochlorid, Sevelamercarbonat und Colesevelamhydrochlorid mit niedrigem Allylamingehalt und hohem spezifischen Gewicht.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, Sevelamerhydrochlorid, Sevelamercarbonat und Colesevelamhydrochlorid. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid, Sevelamerhydrochlorid, Sevelamercarbonat und Colesevelamhydrochlorid mit niedrigem Allylamingehalt und hohem spezifischen Gewicht.
BESCHREIBUNG DES STANDS DER TECHNIK
Poly(allylamin)hydrochlorid ist ein kationischer Polyelektrolyt, der durch die Polymerisierung von Allylamin hergestellt wird. Es kann in Kombination mit einem anionischen Polyelektrolyt-ähnlichen Poly(natriumstyrolsulfonat) verwendet werden, um einen Schicht-auf-Schicht-adsorbierten Film von negativ und positiv geladenen Polymeren zu bilden. Poly(allylamin)hydrochlorid hat viele biomedizinische Anwendungen.
Sevelamer ist ein phosphatbindendes Arzneimittel, das verwendet wird, um Hyperphosphatämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zu verhindern. Wenn es mit Mahlzeiten eingenommen wird, bindet Sevelamer an Phosphat aus der Nahrung und verhindert dessen Absorption. Sevelamer ist ein Copolymer aus 2-(Chlormethyl)oxiran (Epichlorohydrin) und Prop-2-en-1-amin. Die Amingruppen von Sevelamer werden im Darm teilweise protoniert und interagieren mit Phospho-Molekülen durch ionische und Wasserstoffbindung. Sevelamerhydrochlorid ist ein Poly(allylamin)hydrochlorid, das mit Epichlorhydrin vernetzt ist, bei dem 40 % der Amingruppen protoniert sind. Es ist chemisch als Poly(allylamin-co-N,N'-diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropan)hydrochlorid bekannt. Sevelamerhydrochlorid ist hydrophil, aber wasserunlöslich. Die vermarktete Form von Sevelamerhydrochlorid ist ein Hydrochloridpartialsalz, das ungefähr 40 % Aminhydrochlorid und 60 % Sevelamerbase aufweist. Sevelamercarbonat ist chemisch als Poly(allylamin-co-N,N’-diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropan)carbonatsalz bekannt. Sevelamercarbonat ist hygroskopisch, aber wasserunlöslich. Sevelamercarbonat enthält die gleiche aktive Komponente wie Sevelamercarbonathydrochlorid.
Colesevelamhydrochlorid ist ein cholesterinsenkendes Mittel, das gezeigt hat, dass es LDL-Cholesterin senkt. Colesevelamhydrochlorid wurde in den US-Patentschriften Nr. 5,607,669 , 5,624,963 , 5,679,717 , 5,693,675 , 5,917,007 und 5,919,832 beschrieben.
Phosphatbindende Polymere sind allgemein als kationische Polymerverbindungen bekannt, die primäre und sekundäre Amine umfassen, die durch Vernetzung von Polyallylamin unter Verwendung eines Vernetzungsmittels, wie etwa Epichlorhydrin, hergestellt werden.
Phosphatbindende Polymere beinhalten Sevelamerhydrochlorid, das unter dem Markennamen RenaGel^® (Genzyme) vermarktet wird, und Polymere, die unter Verwendung der Methoden, die in der US-Patentschrift Nr. 5,667,775 offenbart werden, hergestellt werden. Die US-Patentschrift Nr. 7,014,846 offenbart phosphatbindende Polymere, die zum Entfernen von Phosphat aus dem Magen-Darm-Trakt bereitgestellt und für die orale Verabreichung verwendet werden.
Methoden zur Produktion von Poly(allylamin)hydrochlorid sind bekannt. Zum Beispiel beschreiben Dimitri R. et al., J. Applied Polymer Science, Vol. 80, 2073–2083 (2001) die Poly(allylamin)hydrochlorid-(PAA-HCl)Hydrogele, die durch chemische Vernetzung mit Epichlorhydrin (ECH) synthetisiert werden. Die US-Patentschriften Nr. 6,180,754 B1 , 6,362,266 und die PCT-Veröffentlichung Nr. WO01/180721 A1 beschreiben ein Verfahren zum Produzieren eines vernetzten Polyallylaminpolymers. Die US-Patentschrift Nr. 5,496,545 offenbart eine Methode zum Reinigen von Poly(allylamin)hydrochlorid (PAA-HCl) aus einem rohen PAA-HCl-Reaktionsgemisch durch eine Präzipitationsreaktion in Methanollösung. Es wurde beobachtet, dass sich Poly(allylamin)oligomere mit niedrigem Molekulargewicht in Methanol auflösen können, dass sich aber Polymere mit hohem Molekulargewicht darin nicht auflösen. Das feste PAA-HCl (präzipitiertes Material), das in einer chemischen Reaktion gebildet wird, kann durch Filtration abgetrennt werden und die oben genannte Prozedur kann für die Präzipitation mit Methanol wiederholt werden. Das Verfahren wird für jede Charge mindestens drei Mal wiederholt und es sind große Mengen an organischem Lösemittel (etwa das 15–20-Fache des Probenvolumens) erforderlich, um die Präzipitation hervorzurufen. Es ist offensichtlich, dass das Verfahren zur Produktion von PAA-HCl von guter Qualität sehr arbeitsintensiv, nicht rentabel und auch nicht umweltfreundlich ist.
Die vorhandenen Methoden zur Produktion von Poly(allylamin)hydrochlorid schaffen schwierige und teure Behandlungs- und Säuberungsprozeduren, speziell in einem industriellen Produktionsverfahren. Die vorliegende Erfindung richtet sich auf diese Probleme und schlägt eine praktischere Lösung dafür vor.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Membranfiltrationssystem zur Trennung polymerer Flüssigkeit mit verschiedenen Molekulargewichten bereit, umfassend:

(a) eine oder mehrere Membranfiltrationseinheiten, wobei die Membranfiltrationseinheit in einem Druckbehälter zusammengestellt ist:
(b) eine Zufuhrleitung, die mit der Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, wobei die Zufuhrleitung mit einem Ende an einem Ende des Druckbehälters befestigt ist;
(c) eine Konzentratauslassleitung, die an die Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, wobei die Konzentratauslassleitung mit einem Ende an einem Ende des Druckbehälters befestigt ist, und das andere Ende der Konzentratauslassleitung über eine Folgeeinheit an die Zufuhrleitung gekoppelt ist;
(d) ein Filtrattank, der von der (den) Membranfiltrationseinheit(en) umgeben ist, der dem Sammeln einer Filtratflüssigkeit dient, die aus dem Druckbehälter strömt;
(e) eine Filtratauslassleitung, die mit dem Filtrattank verbunden ist, die dem Entfernen der Filtratflüssigkeit aus dem Filtrattank dient; und
(f) ein Pumpensystem, das an die Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, welches einen Druck bereitstellt und eine Zufuhrflüssigkeit gegen die Membranfiltrationseinheit drängt.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Umsetzen eines wässrigen Allylaminhydrochlorids mit einem Polymerisierungsmittel, um ein rohes Poly(allylamin)hydrochlorid zu produzieren; und
(b) Verwenden des rohen Poly(allylamin)hydrochlorids, um Poly(allylamin)hydrochlorid mit einem mittleren Molekulargewicht von mehr als 2.000 Dalton unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems herzustellen.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Sevelamerhydrochlorids bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen eines feuchten Sevelamerhydrochlorids;
(b) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Sevelamerhydrochlorids zu erzielen;
(c) Komprimieren des feuchten Sevelamerhydrochlorids mit einem Komprimierverfahren; und
(d) Trocknen des komprimierten Sevelamerhydrochlorids.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Sevelamercarbonats bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen eines vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids;
(b) Neutralisieren des vernetzten Poly(allylamin)polymers mit Metallcarbonat oder Kohlendioxid, um ein feuchtes Sevelamercarbonat zu produzieren;
(c) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Sevelamercarbonats zu erzielen;
(d) Komprimieren des feuchten Sevelamercarbonats mit einem Komprimierverfahren; und
(e) Trocknen des komprimierten Sevelamercarbonats.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Colesevelamhydrochlorids, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen eines vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids;
(b) Neutralisieren des vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids mit einer alkalischen Lösung;
(c) Alkylieren des vernetzten Poly(allylamin)polymers mit 1-Bromdecan und (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid (BHTAB), um ein rohes Colesevelam zu produzieren;
(d) Umsetzen des rohen Colesevelams mit Natriumchlorid;
(e) Anwenden von Anionenaustausch auf das Gemisch aus Schritt (d), um feuchtes Colesevelamhydrochlorid zu produzieren;
(f) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Colesevelamhydrochlorids zu erzielen; und
(g) Trocknen des feuchten Colesevelamhydrochlorids.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Membranfiltrationssystem zur Trennung polymerer Flüssigkeit mit verschiedenen Molekulargewichten bereit, umfassend:

(a) eine oder mehrere Membranfiltrationseinheiten, wobei die Membranfiltrationseinheit in einem Druckbehälter zusammengestellt ist:
(b) eine Zufuhrleitung, die mit der Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, wobei die Zufuhrleitung mit einem Ende an einem Ende des Druckbehälters befestigt ist;
(c) eine Konzentratauslassleitung, die an die Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, wobei die Konzentratauslassleitung mit einem Ende an einem Ende des Druckbehälters befestigt ist, und das andere Ende der Konzentratauslassleitung über eine Folgeeinheit an die Zufuhrleitung gekoppelt ist;
(d) einen Filtrattank, der von der (den) Membranfiltrationseinheit(en) umgeben ist, der dem Sammeln einer Filtratflüssigkeit dient, die aus dem Druckbehälter strömt;
(e) eine Filtratauslassleitung, die mit dem Filtrattank verbunden ist, die dem Entfernen der Filtratflüssigkeit aus dem Filtrattank dient; und
(f) ein Pumpensystem, das an die Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, welches einen Druck bereitstellt und eine Zufuhrflüssigkeit gegen die Membranfiltrationseinheit drängt.

In der vorliegenden Erfindung enthält die Membranfiltrationseinheit zwei oder mehrere Membranfilterelemente und jedes Membranfilterelement ist eine semipermeable Membran, die eine nominale Porengröße aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Filtratflüssigkeit eine polymere Flüssigkeit mit einem niedrigen mittleren Molekulargewicht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Membranfiltrationssystem ein kontinuierliches System, bei dem das Pumpensystem das Membranfiltrationssystem in einer kontinuierlichen Bewegung hält, indem eine Konzentratflüssigkeit zurück in die Zufuhrleitung gelenkt wird. In der vorliegenden Erfindung ist das Membranfiltrationssystem ein kontinuierliches System, in das die wässrige PAA-HCl-Lösung konstant zugegeben werden kann, ohne das Reinigungsverfahren zu unterbrechen. Es ist für die Größenausschlussmethode nicht erforderlich, das gesamte Reinigungssystem anzuhalten, während zum Vergleich bei Verwendung des vorgenannten organischen Lösemittels das rohe PAA-HCl dem organischen Lösemittel nicht zugegeben werden kann, bis ein Reinigungszyklus abgeschlossen ist. Aufgrund des kontinuierlichen Membranfiltrationssystems können Fachleute auf dem Gebiet leicht parallele und/oder in Reihe verbundene verschiedene Membranen mit unterschiedlichen Porengrößen verwenden, um die erwünschten Polymere zu sammeln. Das kontinuierliche System kann in einem Automationssystem bereitgestellt werden und nützlich sein, um spezifische industrielle Prozesse oder Fertigungsprozesse auszuführen, wie etwa die Produktion von Poly(allylamin)hydrochlorid und seinen Derivativen, einschließlich Sevelamerhydrochlorid, Sevelamercarbonat und Colesevelamhydrochlorid.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Membranfiltrationssystem Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht ausfiltern und Polymere mit hohem Molekulargewicht in dem Reaktionstank zurückhalten. Die Methode der vorliegenden Erfindung benötigt nur 4–6 Stunden, um die Poly(allylamin)derivate zu reinigen und das dabei verwendete Lösemittel ist Wasser. Das Membranfiltrationssystem kann Oligomere mit verschiedenen Molekulargewichten je nach der Porengröße der Membran in diesem System ausfiltern. In einer Ausführungsform liegt das mittlere Molekulargewicht von Poly(allylamin)hydrochlorid im Bereich von 2.000 bis 50.000 Dalton, bevorzugt von 10.000 bis 30.000 Dalton.
In der vorliegenden Erfindung beinhaltet der Initiator für die Polymerisierung von Allylamin 2,2’-Azobis(2-methylpropionamidin)hydrochlorid (AAPH), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die US-Patentschrift Nr. 5,496,545 des Stands der Technik zeigt eine Methode zum Entfernen von Poly(allylamin)oligomeren mit niedrigem Molekulargewicht durch die Zugabe einer rohen Probe (wässrige Lösung aus Poly(allylamin)hydrochlorid (PAA-HCl)) zu einem 15–20-fachen Volumen Methanol, um das Produkt in ein viskoses und hygroskopisches Präzipitat zu verwandeln, das sich schwer filtern oder zentrifugieren lässt. Die Verwendung eines organischen Lösemittels zum Entfernen unerwünschter niedermolekularer Verunreinigungen und zum Erreichen des erwünschten Reinheitsniveaus dauert normalerweise mehrere Tage, um ein Standardverfahren abzuschließen, und bei dem Reinigungsverfahren wird eine große Menge an organischem Lösemittel verwendet. Das organische Lösemittel ist häufig toxisch, flüchtig und teuer, während das Membranfiltrationssystem, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sehr leicht zu handhaben, zu reinigen und mehrmals wiederzuverwenden ist. Daher ist, verglichen mit der vorliegenden Erfindung, die Methode, die in der US-Patentschrift Nr. 5,496,545 beschrieben wird, nicht nur zeitaufwändig, sondern auch teuer und umweltschädlich.
Um Allylaminkontamination in den Endprodukten zu vermeiden, kann das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert werden, um die polymeren Hydrogele zu ergeben. Der Gehalt an Allylamin in dem Poly(allylamin)hydrochlorid ist nicht nachweisbar oder beträgt weniger als 100 ppm.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Sevelamerhydrochlorids bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

Bei der Herstellung von Sevelamerhydrochlorid wird das feuchte Sevelamerhydrochlorid durch das Umsetzen von Poly(allylamin)hydrochlorid mit einem Vernetzungsmittel in einer alkalischen Lösung hergestellt. Das Vernetzungsmittel beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf Epichlorhydrin (ECH), 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid oder Pyromellitsäuredianhydrid. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin (ECH).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Poly(allylamin)hydrochlorid durch ein Membranfiltrationssystem aus dem rohen Poly(allylamin)hydrochlorid hergestellt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert, um die polymeren Hydrogele zu ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Sevelamerhydrochlorid durch ein Komprimierverfahren komprimiert, wobei das Komprimierverfahren auf alle Arten erreicht werden kann, umfassend Pressen, Extrudieren oder Walzen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Komprimierverfahren mit einem Walzenkompaktor ausgeführt. Durch das Komprimierverfahren kann das spezifische Gewicht von Sevelamerhydrochlorid bis zu 1,22 g/cm³ und bevorzugt mehr als 1,240 g/cm³ betragen, in Abhängigkeit davon, wie stark die angewendete Kompressionskraft ist.
Das komprimierte Sevelamerhydrochlorid wird ferner einem Trocknungs- und Mahlverfahren unterzogen. Das Trocknungs- und Mahlverfahren kann durch alle Methoden erfolgen, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die verwendeten Trocknungsmaschinen Hordentrockner, Konustrockner, Wirbelschichttrockner, Nauta-Trockner und Granulator, ausgestattet mit Zerhacker, und die verwendeten Mahlmaschinen sind Fitzmill-Mühle, Turbomühle, Stiftmühle bzw. Strahlmühle.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Sevelamercarbonats bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen eines vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids;
(b) Neutralisieren des vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids mit Metallcarbonat oder Kohlendioxid, um ein feuchtes Sevelamercarbonat zu produzieren;
(c) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Sevelamercarbonats zu erzielen;
(d) Komprimieren des feuchten Sevelamercarbonats mit einem Komprimierverfahren; und
(e) Trocknen des komprimierten Sevelamercarbonats.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das vernetzte Poly(allylamin)hydrochlorid durch Umsetzen des Poly(allylamin)hydrochlorids mit einem Vernetzungsmittel in einer alkalischen Lösung hergestellt. Das Poly(allylamin)hydrochlorid wird aus einem rohen Poly(allylamin)hydrochlorid unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems hergestellt. Das Poly(allylamin)hydrochlorid wird vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert, um die polymeren Hydrogele zu ergeben. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert und dann für den Anionenaustausch bereitgestellt.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Sevelamercarbonat durch ein Komprimierverfahren komprimiert, wobei das Komprimierverfahren auf alle Arten erreicht werden kann, umfassend Pressen, Extrudieren oder Walzen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Komprimierverfahren mit einem Walzenkompaktor ausgeführt. Durch das Komprimierverfahren beträgt das spezifische Gewicht des Sevelamercarbonats mindestens 1,22 g/cm³ und bevorzugt mehr als 1,240 g/cm³. Die Methode der vorliegenden Erfindung umfasst ferner das Mahlen des getrockneten Sevelamercarbonats, um Sevelamercarbonatpulver zu produzieren.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Colesevelamhydrochlorids bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das vernetzte Poly(allylamin)hydrochlorid durch Umsetzen des Poly(allylamin)hydrochlorids mit einem Vernetzungsmittel in einer alkalischen Lösung hergestellt. Das Poly(allylamin)hydrochlorid wird aus einem rohen Poly(allylamin)hydrochlorid unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems hergestellt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert, um die polymeren Hydrogele zu ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Methode der vorliegenden Erfindung ferner das Mahlen des getrockneten Colesevelamhydrochlorids, um Colesevelamhydrochloridpulver zu produzieren, wobei das spezifische Gewicht des Colesevelamhydrochlorids mindestens 1,22 g/cm³ und bevorzugt mehr als 1,240 g/cm³ beträgt.
Entsprechend ist das Allylamin nicht mehr vorhanden (oder nicht nachweisbar) oder weist in den Endprodukten aus Sevelamerhydrochlorid, Sevelamercarbonat und Colesevelamhydrochlorid einen Gehalt von weniger als 1 ppm auf.
Der Begriff „Komprimieren”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf alle Vorgänge, die das Gel-ähnliche Produkt kompaktieren können. Die Komprimiermethode umfasst Pressen, Extrudieren oder Walzen usw.
Der Begriff „Membranfiltration”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Technik, die verwendet wird, um Materialen zum Zweck der Reinigung aus einer Flüssigkeit abzutrennen. Die Methode, die verwendet wird, um Moleküle in Lösung auf der Basis ihrer Größe (korrekter, ihres hydrodynamischen Volumens) zu trennen. Sie wurde normalerweise angewendet, um große Moleküle oder makromolekulare Komplexe zu trennen, wie etwa Proteine und industrielle Polymere. Es ist eine Anzahl verschiedener Arten von Systemen verfügbar, die auf Filtrationsprodukte spezialisiert sind, zusammen mit Ersatzmembranen und anderen Teilen und Ausrüstung. In einem Membranfiltrationssystem passiert ein Lösemittel eine semipermeable Membran. Die Permeabilität der Membran wird durch die Größe der Poren in der Membran bestimmt, und sie wird als Barriere für Materialen wirken, die größer sind als die Poren, während der Rest des Lösemittels die Membran frei passieren kann. Es gibt mehrere verfügbare Arten zur Durchführung von Größenausschluss, die die Verwendung von Chromatographie und Ultrafiltration beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind. Nanofiltration, Ultrafiltration, Mikrofiltration und Umkehrosmose sind alles Membranfiltrationstechniken. In allen Fällen muss die Größe der Poren sorgfältig berechnet werden, um unerwünschte Materialien auszuschließen und die Größe der Membran muss für den optimalen Wirkungsgrad konzipiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Membranfiltrations-System verwendet.
Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Versuchsdetails besser verstanden werden, aber der Fachmann auf dem Gebiet wird schnell zu schätzen wissen, dass die ausführlich beschriebenen spezifischen Versuche nur der Illustration der Erfindung dienen, die in den nachfolgenden Ansprüchen ausführlicher beschrieben wird.
BEISPIEL
Die nachfolgenden Beispiele sind nicht beschränkend und stellen nur verschiedene Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung dar.
BEISPIEL 1
Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid
Allylamin (120 kg), 32 % HCl (252 kg) und eine 2,2’-Azobis(2-methylpropionamidin)hydrochlorid(AAPH)-Lösung (2,41 kg AAPH wurde mit 5,4 kg Wasser verdünnt) wurde hergestellt. Allylamin wurde mit HCl (32 %) neutralisiert. Zunächst wurde HCl (32 %, 252 kg) in einen Reaktor gegeben und die Temperatur wurde auf unter 10°C abgekühlt. Allylamin (120 kg) wurde dem Gemisch mittels Speisepumpe und unter Rühren bei 40°C zugegeben. Das Gemisch wurde unter Vakuum unterhalb eines Drucks von 30 Torr destilliert. Die konzentrierte wässrige Allylaminhydrochloridlösung wurde in einem Reaktor weiter gerührt. AAPH-Lösung wurde in das Reaktionsgemisch gegeben und bei 49–52°C etwa 24 Stunden lang gerührt. Ein weiterer Anteil an AAPH-Lösung wurde erneut zugegeben und für weitere 20~24 Stunden gerührt. Dann wurde das resultierende Gemisch mit 48 kg Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur vorsichtig gemischt. Das Gemisch, das Poly(allylamin)hydrochlorid (349,4 kg) ist, wurde in das Fass aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) gegossen. Wasser (610 kg) wurde in den Reaktor gegeben und dann wurde das oben synthetisierte Poly(allylamin)hydrochlorid (115 kg) ebenfalls zugegeben. Das resultierende Poly(allylamin)hydrochlorid wurde durch ein Membranfiltrationssystem konzentriert, um die Verunreinigungen mit einem mittleren Molekulargewicht von weniger als 10.000 Dalton zu entfernen. Die Flussrate in dem Konzentrationsverfahren betrug 3,0 m³/Std. Die Proben wurden zur Viskositätsanalyse entnommen.
BEISPIEL 2
Herstellung von Sevelamerhydrochlorid

Herstellen von PAA-HCl (59,75 g), NaOH (14,81 g) und ECH (Epichlorhydrin) (2,21 g). PAA-HCl (59,75 g) und NaOH (14,81 g) wurden in ein Becherglas gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt. Anschließend wurde ECH (2,21 g) zugegeben und etwa 35 Minuten später hatte sich ein gel-ähnliches PAA-HCl-vernetztes Polymer (Sevelamerhydrochlorid) gebildet. Das Hydrogel aus vernetztem Polymer wurde bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang weiter gerührt. Dann wurde das Gel aufgeschlämmt und mehrmals mit Wasser gewaschen und filtriert, um feuchten Sevelamerhydrochlorid-Kuchen zu erhalten (Tabelle 1). Tabelle 1

Wäsche	Lösemittel	Gewicht	Kuchengewicht	Filtratgewicht	pH-Wert	Volumen
1	PW	176	104	140	9.45	250
2	PW	150	128	123	9.07	250
3	PW	142	156	99	8.67	250
4	PW	101	174	83	8.35	250
5	PW	116	193	94	7.94	300
6	PW	115	210	95	7.5	300
7	PW	107	220	102	7.04	300
8	PW	90	224	84	6.86	300
9	PW	87	223	85	6.8	300

PW = reines Wasser.

Nach dem Waschvorgang wurde der feuchte Sevelamerhydrochlorid-Kuchen mit einer Walzenkompaktormaschine komprimiert. Das kompaktierte Sevelamerhydrochlorid wurde dann getrocknet und gemahlen, um Sevelamerhydrochloridpulver zu erhalten, wobei das spezifische Gewicht dieses Sevelamerhydrochlorids mindestens mehr als 1,22 g/cm³ beträgt.
BEISPIEL 3
Herstellung von Sevelamercarbonat
Herstellen von PAA-HCl (450 g), NaOH (111,65 g) und Epichlorhydrin (ECH) (16,63 g). PAA-HCl (450 g) und NaOH (111,65 g) wurden in ein Becherglas übertragen. Die Reaktionsmasse wurde auf 25°C abgekühlt. Anschließend wurde ECH (16,63 g) zugegeben und nach 25 Minuten hatte sich ein gel-ähnliches vernetztes PAA-HCl-Polymer gebildet. Das Hydrogel aus vernetztem Polymer wurde bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang weiter gerührt. K₂CO₃ (75,84 g/900 mL) wurde mit dem Hydrogel gemischt, um die Anionenaustauschreaktion vonstatten gehen zu lassen. Der Feststoff wurde 1,5 Stunden lang bei 40–45°C gerührt und filtriert, um das rohe Sevelamercarbonat zu bekommen. Schließlich wurde das polymere Hydrogel mit Wasser bei 40–45°C gewaschen und dies wurde etwa 9~10 Mal wiederholt, um unerwünschte Verunreinigungen zu entfernen. Der feuchte Kuchen wurde mit einer Walzenkompaktormaschine komprimiert. Das kompaktierte polymere Hydrogel wurde getrocknet und gemahlen, um weißes bis grauweißes Sevelamercarbonatpulver zu ergeben.
BEISPIEL 4
Herstellung von Colesevelamhydrochlorid
MeOH (250 mL) und NaOH (7,38 g), 5,1 g PAA-HCl-vernetztes Polymer wurden in einen Reaktionskolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, und dann wurde (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid (BHTAB) (30 g) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch etwa 20~30 Min. lang gerührt worden war, wurde (ECH; 6 %) zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden lang unter Rückfluss auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert, um 144 g feuchten Kuchen zu bekommen. Der Kuchen wurde mit 200 g MeOH drei Mal jeweils 15 Min. lang gewaschen, dann mit 200 mL wässriger NaCl-Lösung (11 %) drei Mal jeweils 15 Min. lang gewaschen und dann durch Aufschlämmen in 200 mL Wasser drei Mal jeweils 15 Min. lang gewaschen und abfiltriert, um 159 g feuchten Kuchen zu erhalten. Der feuchte Kuchen wurde in das Becherglas übertragen und dann wurden 200 mL Wasser und 6,5 g HCl (32 %) zugegeben, um den pH-Wert auf 4~5 einzustellen. Es wurde abfiltriert, um etwa 181 g feuchten Kuchen zu bekommen. Der Kuchen wurde mit 200 g Wasser zwei Mal jeweils 10 Min. lang gewaschen. Schließlich wurde der feuchte Kuchen mit 200 g MeOH zwei Mal jeweils 10 Min. lang gewaschen und abfiltriert, um 219 g feuchten Kuchen aus Colesevelamhydrochlorid zu bekommen. Der Kuchen wurde getrocknet, gemahlen und das fertige Colesevelamhydrochloridprodukt wurde erhalten.
BEISPIEL 5
Herstellung von Poly(allylamin)hydrochlorid mit nicht nachweisbarem Allylamin oder weniger als 100 ppm Allylamin
40 % PAA-HCl (133,8 g), 45 % NaOH (33,2 g) wurden in einen Reaktionskolben gegeben. Das Gemisch wurde zur azeotropen Destillation auf 110°C erhitzt, um nicht umgesetztes Allylamin zu entfernen. Nach dem Erhitzen wurden etwa 24 g Destillat erhalten. Die kleine Probe wurde verwendet, um den Allylamingehalt zu bestimmen, der im Endprodukt aus Poly(allylamin)hydrochlorid bei weniger als 100 ppm lag.
BEISPIEL 6
Herstellung von Sevelamerhydrochlorid mit nicht nachweisbarem Allylamin oder weniger als 1 ppm Allylamin
40 % PAA-HCl (133,8 g), 45 % NaOH (33,2 g) wurden in einen Reaktionskolben gegeben. Das Gemisch wurde zur azeotropen Destillation auf 110°C erhitzt, um nicht umgesetztes Allylamin zu entfernen. Nach dem Erhitzen wurden etwa 24 g Destillat erhalten. Die kleine Probe wurde verwendet, um den Allylamingehalt zu bestimmen, der im Endprodukt aus Poly(allylamin)hydrochlorid bei nicht mehr als 100 ppm lag. Als die Reaktion die IPC-Kriterien erfüllte, wurden 42 g Wasser und 4,5 g Epichlorhydrin (ECH) zugegeben, um die Vernetzungsreaktion durchzuführen, worauf sich etwa 25 Minuten später ein gel-ähnliches vernetztes PAA-HCl-Polymer (Sevelamerhydrochlorid) bildete. Das Gel wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, bis es die Anforderungen der IPC-Kriterien erfüllte. Der resultierende Kuchen wurde getrocknet und gemahlen, um das Endprodukt Sevelamerhydrochlorid zu erbringen. Die Gegenwart des Allylamins in dem Endprodukt Sevelamerhydrochlorid ist nicht nachweisbar oder beträgt weniger als 1 ppm.
Obgleich die Erfindung ausreichend detailliert beschrieben und beispielhaft dargestellt wurde, damit sie der Fachmann auf dem Gebiet nutzen kann, sollten jedoch verschiedene Alternativen, Modifikationen und Verbesserungen offensichtlich sein, ohne den Geist und den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird schnell zu schätzen wissen, dass die vorliegende Erfindung gut geeignet ist, um Gegenstände auszuführen und um die genannten Zwecke und Vorteile sowie jene, die ihr inhärent sind, zu erhalten. Modifikationen daran und andere Verwendungen werden dem Fachmann auf dem Gebiet einfallen.
Diese Modifikationen sind im Geist der Erfindung enthalten und im Schutzbereich der Ansprüche definiert.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 5607669 [0004]
US 5624963 [0004]
US 5679717 [0004]
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US 5917007 [0004]
US 5919832 [0004]
US 5667775 [0006]
US 7014846 [0006]
US 6180754 B1 [0007]
US 6362266 [0007]
WO 01/180721 A1 [0007]
US 5496545 [0007, 0021, 0021]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Dimitri R. et al., J. Applied Polymer Science, Vol. 80, 2073–2083 (2001) [0007]

Claims

Membranfiltrationssystem zur Trennung polymerer Flüssigkeit mit verschiedenen Molekulargewichten, umfassend: (a) eine oder mehrere Membranfiltrationseinheiten, wobei die Membranfiltrationseinheit in einem Druckbehälter zusammengestellt ist: (b) eine Zufuhrleitung, die mit der Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, wobei die Zufuhrleitung mit einem Ende an einem Ende des Druckbehälters befestigt ist; (c) eine Konzentratauslassleitung, die an die Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, wobei die Konzentratauslassleitung mit einem Ende an einem Ende des Druckbehälters befestigt ist, und das andere Ende der Konzentratauslassleitung über eine Folgeeinheit an die Zufuhrleitung gekoppelt ist; (d) einen Filtrattank, der von der (den) Membranfiltrationseinheit(en) umgeben ist, der dem Sammeln einer Filtratflüssigkeit dient, die aus dem Druckbehälter strömt; (e) eine Filtratauslassleitung, die mit dem Filtrattank verbunden ist, die dem Entfernen der Filtratflüssigkeit aus dem Filtrattank dient; und (f) ein Pumpensystem, das an die Membranfiltrationseinheit gekoppelt ist, welches einen Druck bereitstellt und eine Zufuhrflüssigkeit gegen die Membranfiltrationseinheit drängt.
System nach Anspruch 1, wobei die Membranfiltrationseinheit zwei oder mehrere Membranfilterelemente enthält.
System nach Anspruch 2, wobei das Membranfilterelement eine semipermeable Membran ist, die eine nominale Porengröße aufweist.
System nach Anspruch 1, wobei die Filtratflüssigkeit eine polymere Flüssigkeit mit einem niedrigen mittleren Molekulargewicht ist.
System nach Anspruch 1, wobei das Pumpensystem das Membranfiltrationssystem in einer kontinuierlichen Bewegung hält, indem eine Konzentratflüssigkeit zurück in die Zufuhrleitung gelenkt wird.
Verfahren zum Herstellen von Poly(allylamin)hydrochlorid, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen eines wässrigen Allylaminhydrochlorids mit einem Polymerisierungsmittel, um ein rohes Poly(allylamin)hydrochlorid zu produzieren; und (b) Verwenden des rohen Poly(allylamin)hydrochlorids, um Poly(allylamin)hydrochlorid mit einem mittleren Molekulargewicht von mehr als 2.000 Dalton unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Polymerisierungsmittel 2,2’-Azobis(2-methylpropionamidin)hydrochlorid (AAPH) ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor Schritt (b) neutralisiert und destilliert wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid einen Allylamingehalt aufweist, der nicht nachweisbar ist oder weniger als 100 ppm beträgt.
Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Sevelamerhydrochlorids, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen eines feuchten Sevelamerhydrochlorids; (b) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Sevelamerhydrochlorids zu erzielen; (c) Komprimieren des feuchten Sevelamerhydrochlorids mit einem Komprimierverfahren; und (d) Trocknen des komprimierten Sevelamerhydrochlorids.
Verfahren nach Anspruch 10, das ferner das Mahlen des getrockneten Sevelamerhydrochlorids umfasst, um Sevelamerhydrochloridpulver zu produzieren.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Pulver des Sevelamerhydrochlorids ein spezifisches Gewicht von mehr als 1,22 g/cm³ aufweist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Pulver des Sevelamerhydrochlorids ein spezifisches Gewicht von 1,240 g/cm³ aufweist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Pulver des Sevelamerhydrochlorids einen Allylamingehalt aufweist, der nicht nachweisbar ist oder weniger als 1 ppm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das feuchte Sevelamerhydrochlorid durch das Umsetzen von Poly(allylamin)hydrochlorid mit einem Vernetzungsmittel in einer alkalischen Lösung hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin (ECH), 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid oder Pyromellitsäuredianhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Poly(allylamin)hydrochlorid aus einem rohen Poly(allylamin)hydrochlorid unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert wird.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid einen Allylamingehalt von nicht mehr als 100 ppm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Komprimierverfahren durch einen Walzenkompaktor durchgeführt wird. Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Sevelamercarbonats, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen eines vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids; (b) Neutralisieren des vernetzten Poly(allylamin)polymers mit Metallcarbonat oder Kohlendioxid, um ein feuchtes Sevelamercarbonat zu produzieren; (c) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Sevelamercarbonats zu erzielen; (d) Komprimieren des feuchten Sevelamercarbonats mit einem Komprimierverfahren; und (e) Trocknen des komprimierten Sevelamercarbonats.
Verfahren nach Anspruch 21, das ferner das Mahlen des getrockneten Sevelamercarbonats umfasst, um Sevelamercarbonatpulver zu produzieren.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Pulver des Sevelamercarbonats ein spezifisches Gewicht von mehr als 1,240 g/cm³ aufweist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Pulver des Sevelamercarbonats einen Allylamingehalt aufweist, der nicht nachweisbar ist oder weniger als 1 ppm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Neutralisierungsverfahren durchgeführt wird, indem Kaliumcarbonat für den Anionenaustausch zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das vernetzte Poly(allylamin)polymer durch das Umsetzen von Poly(allylamin)hydrochlorid mit einem Vernetzungsmittel in einer alkalischen Lösung hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Poly(allylamin)hydrochlorid aus einem rohen Poly(allylamin)hydrochlorid unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert wird, um polymere Hydrogele zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Komprimierverfahren durch einen Walzenkompaktor durchgeführt wird.
Verfahren zum Erzeugen eines getrockneten Colesevelamhydrochlorids, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen eines vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids; (b) Neutralisieren des vernetzten Poly(allylamin)hydrochlorids mit einer alkalischen Lösung; (c) Alkylieren des vernetzten Poly(allylamin)polymers mit 1-Bromdecan und (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid (BHTAB), um ein rohes Colesevelam zu produzieren; (d) Umsetzen des rohen Colesevelam mit Natriumchlorid; (e) Anwenden von Anionenaustausch auf das Gemisch aus Schritt (d), um feuchtes Colesevelamhydrochlorid zu produzieren; (f) Durchführen eines Waschvorgangs mit Wasser, um eine gute Qualität des feuchten Colesevelamhydrochlorids zu erzielen; und (g) Trocknen des feuchten Colesevelamhydrochlorids.
Verfahren nach Anspruch 30, das ferner das Mahlen des getrockneten Colesevelamhydrochlorids umfasst, um Colesevelamhydrochloridpulver zu produzieren.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Pulver des Colesevelamhydrochlorids ein spezifisches Gewicht von mehr als 1,240 g/cm³ aufweist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Pulver des Colesevelamhydrochlorids einen Allylamingehalt aufweist, der nicht nachweisbar ist oder weniger als 1 ppm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das vernetzte Poly(allylamin)polymer durch das Umsetzen von Poly(allylamin)hydrochlorid mit einem Vernetzungsmittel in einer alkalischen Lösung hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das Poly(allylamin)hydrochlorid aus einem rohen Poly(allylamin)hydrochlorid unter Verwendung eines Membranfiltrationssystems hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei das rohe Poly(allylamin)hydrochlorid vor der Vernetzungsreaktion mit ECH neutralisiert und destilliert wird, um polymere Hydrogele zu ergeben.