DE102012007113A1

DE102012007113A1 - Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose oder Risikobewertung einer Erkrankung, insbesondere des Risikos einer Erkrankung an AMD

Info

Publication number: DE102012007113A1
Application number: DE102012007113A
Authority: DE
Inventors: Martin Hacker; Thomas Mohr; Elke Machalett; Martin Kühner
Original assignee: Carl Zeiss Meditec AG
Current assignee: Carl Zeiss Meditec AG
Priority date: 2012-04-04
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2013-10-10
Also published as: US9179839B2; US20130265549A1

Abstract

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verteilung des Makulapigments MP eines Auges bestimmt, aus der von einer Auswerteeinheit mindestens eine Flächen A bestimmt, deren Umrandungslinien einer konstanten optischen Dichten MPD bzw. Konzentrationen MPC des Makulapigments MP entspricht. Die Umrandungslinie wird einer quantitativen Formbeschreibung unterzogen. Aus der quantitativen Formbeschreibung der Umrandungslinien der Fläche A wird mindestens ein Parameter DP abgeleitet, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet ist. Das Verfahren ist zur Diagnose oder Risikobewertung vorgesehen, kann aber auch im Rahmen einer Therapie zur Behandlung von Mangelerscheinungen des Makulapigments eingesetzt werden, um die erforderlichen Supplemente auszuwählen. Das auf der Bestimmung der fraktalen Dimension basierende Verfahren ist auch geeignet weitere Krankheiten, wie Ödeme, Drusen, Atrophien oder Läsionen zu diagnostizieren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an altersbedingter Makuladegeneration (AMD).
Nach dem Stand der Technik ist bekannt, dass insbesondere das Makulapigment eine positive Wirkung zur Verhinderung von AMD hat, da es als Absorber für energiereiche kurzwellige Strahlung gilt und dadurch den Bereich des schärfsten Sehens vor Schädigung schützt. Gleichzeitig wirkt das Makulapigment, das vorwiegend die Carotinoide Lutein und Zeaxanthin enthält, als Radikalfänger. Eine geringe optische Dichte des Makulapigments ist ein Risikofaktor für den Ausbruch der altersbezogenen Makuladegeneration. Da Lutein und Zeaxanthin nicht vom Körper gebildet werden, sondern mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, ist es erforderlich, die individuelle Höhe der optischen Dichte des Makulapigments zu bestimmen, um daraus eine mögliche Gefährdung zu erkennen und eventuell eine erforderliche Supplementationen von Lutein und Zeaxanthin abzuleiten.
Für eine zuverlässige Diagnose der Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD ist es deshalb erforderlich, die optische Dichte des Makulapigments sehr genau und frei von Störlicht zu bestimmen, welches in Schichten entsteht, die dem zu untersuchenden Objekt, speziell dem Augenhintergrund, vorgelagert sind. Diese, insbesondere durch die Augenlinse, hervorgerufenen Streueffekte nehmen altersbedingt zu, so dass mit steigendem Alter des Patienten auch die an sich bekannte Bestimmung der optischen Dichte des Makulapigments am Augenhintergrund stärker durch die Streueffekte beeinträchtigt wird. Die exakte Bestimmung der optischen Dichte des Makulapigments ist weiterhin für die Entscheidung über die Notwendigkeit und zum Nachweis des Erfolges der vorgenannten Supplementation mit Lutein und Zeaxanthin wichtig.
Nach dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt, dass mit ophthalmologischen Instrumenten wie z. B. Funduskameras, Ophthalmoskopen oder Spaltlampen digitale Aufnahmen der Retina angefertigt werden können. Dabei ermöglichen Fundus-Aufnahmen die Bestimmung der optischen Dichte des Makulapigments (Macular Pigment Optical Density = MPOD oder auch nur MPD).
So beschreibt die DE 101 29 652 A1 eine Lösung, bei der der Augenhintergrund mit Licht eines Wellenlängenbereiches beleuchtet wird, in dem das Makulapigment maximal absorbiert. Aus der Lichtintensität, die außerhalb des makulären Bereiches (der kein Makulapigment enthält) messbar ist, wird eine Ausgleichsfunktion (Shading Funktion) bestimmt. Zur Berechnung der optischen Dichte des Makulapigments wird für jeden Bildpunkt im Bereich der Makula der Quotient aus dem berechneten Wert der Ausgleichsfunktion und dem gemessenen Intensitätswert des Reflexionslichts vom beleuchteten Augenhintergrund berechnet. Dabei gibt die Ausgleichsfunktion virtuell das reflektierte Licht an, das vom Augenhintergrund im Bereich der Makula reflektiert würde, wenn kein Makulapigment vorhanden wäre.
Die US 7,467,870 B2 betrifft ein Instrument zur hochgenauen Bestimmung der des Makulapigments im Auge eines Patienten. Das Auge wird dazu mit einer breitbandigen Beleuchtung beleuchtet und das vom Augenhintergrund reflektierte Licht mit Hilfe eines Spektrometers analysiert. Durch die spektrale Analyse wird es ermöglicht das Makulapigment von anderen lichtabsorbierenden Substanzen, wie z. B. Lipofuscin besser zu unterscheiden. Da das Gerät mit nicht-dilatierten Pupillen arbeitet, sind für die Minimierung unerwünschter Reflexionen zusätzliche Maßnahmen erforderlich. Neben Anti-Reflex-Beschichtungen der Linsen sind bei dieser Lösung die strikte Trennung von Beleuchtungs- und Abtaststrahlengang, sowie eine versetzte Anordnung der Linsen vorgesehen, wobei die Strahlengänge zusätzlich dezentral durch die Linsen führen. Messungen werden gemäß des in US 7,467,879 B2 beschriebenen Aufbaus nicht ortsaufgelöst durchgeführt, sondern über den Beleuchtungs- und Detektionsbereich der Retina integriert. Für periphere Messungen wird vorgeschlagen, das Auge des Patienten umzufixieren. Dadurch lässt sich eine laterale Verteilung des Makulapigments bestimmen.
Es hat sich gezeigt, dass eine zunehmende Streuung im Auge, verursacht durch altersbedingte Trübung der Okularmedien, zu einem verringerten Messwert für die optische Dichte des Makulapigments führen kann. Zeigt die Lichtstreuung in der Augenlinse zudem eine starke Wellenlängenabhängigkeit, so wird auch bei der 2-Wellenlängen-Fluoreszenzmethode die optische Dichte des Makulapigments mit zunehmender Streuung zu hoch berechnet („Macular pigment density measured by autofluorescence spectrometry: comaparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry"; Delori et al., J. Opt. Soc. Am., A/Vol. 18, No. 6/June 2001).
Mit einer korrekten Erfassung der Messwerte der optischen Dichte des Makulapigments bzw. mit der entsprechenden Kompensation der Messfehler befassen sich eine Reihe von Lösungen des Standes der Technik, wie beispielsweise: DE 10 2005 058 185 A1 , DE 10 2007 025 425 A1 und DE 10 2004 042 198 A1 .
Auch die DE 10 2007 047 300 A1 beschreibt eine Lösung zur genauen reflektometrischen Bestimmung der optischen Dichte des Makulapigments am Augenhintergrund ohne Beeinflussung durch Störlicht, insbesondere durch individuelle Lichtstreuung in den vorderen Augenmedien. Dafür wird zusätzlich zur Messung des Reflexionslichtes aus beleuchteten Bereichen des Augenhintergrundes derselbe nur teilweise beleuchtet und die Intensität des Störlichts aus dem nicht beleuchteten Bereich gemessen. Dieser Messwert dient als Korrekturgröße zur Berechnung der optischen Dichte des Makulapigments.
Aus der Messung der optischen Dichte des Makulapigments werden nach dem Stand der Technik beispielsweise folgende Parameter extrahiert:

– mittlere und maximale Konzentrationen,
– die Fläche und
– das Volumen des Makulapigments (im Sinne des Flächenintegrals der Makulapigmentdichte).

Diese Parameter werden vom Augenarzt ergänzend zu weiteren diagnostisch relevanten Untersuchungsergebnissen verwendet, um Risiken der Entwicklung einer bestimmten Krankheit, wie z. B. trockene AMD, abschätzen zu können bzw. den Verlauf dieser Augenkrankheit zu verfolgen und zu bewerten.
Somit existiert nach dem bekannten Stand der Technik keine direkte, auf quantitativen Daten basierende Diagnosezuordnung. Vorhandene Flächenbetrachtungen von MPD-Parametern basieren z. T. auf der Basis von Bildpixeln und hängen damit vom Auflösungsvermögen und der Sensorgröße des Diagnoseinstruments ab. Zwangsläufig werden Therapien mit Supplementen (Nahrungsergänzungsmitteln) derzeit nicht optimal durch Diagnoseaussagen unterstützt. Irregularitäten der räumlichen Verteilung werden nicht mit Parametern bewertet und können nicht zur Diagnose genutzt werden.
Je nach Methode und Verfahren werden oben genannte Parameter von der Ausprägung einer Katarakt des Patientenauges mehr oder wenige stark verfälscht. Von Vorteil sind daher Parameter, die bei einer vorhandenen Katarakt möglichst nicht beeinflusst werden.
Weiterhin sind eine schnelle Auswertung und die Berechnung von eindeutig zuordenbaren Diagnoseaussagen von Vorteil; bevorzugt auch in Verbindung mit Aussagen zu klinisch bekannten Referenzgrößen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur verbesserten Diagnose oder Risikobewertung einer Erkrankung insbesondere des Risikos einer Erkrankung an AMD zu entwickeln, welches die Nachteile der Lösungen des bekannten Standes der Technik behebt. Das Verfahren soll dabei eine einfache, zuverlässige, zeitnahe und reproduzierbare Diagnose ermöglichen, ohne dass der Augenarzt wesentliche Erfahrungen für eine abschließende Diagnose ergänzen muss.
Diese Aufgabe wird mit dem vorgeschlagenen Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose oder Risikobewertung einer Erkrankung, insbesondere des Risikos einer Erkrankung an AMD, bei dem die Verteilung des Makulapigments MP eines Auges bestimmt wird, dadurch gelöst, dass von einer Auswerteeinheit aus dieser Verteilung des Makulapigments MP mindestens eine Fläche bestimmt wird, deren Umrandungslinie einer konstanten optischen Dichte MPD bzw. Konzentration MPC des Makulapigments entspricht.
Die Umrandungslinie dieser Fläche wird einer quantitativen Formbeschreibung unterzogen und es wird mindestens ein formbeschreibender Diagnoseparameter DP abgeleitet, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet ist. Bei dem Parameter DP handelt es sich beispielsweise oder bevorzugt um einen die Fraktale Dimension der Umrandungslinie beschreibenden Parameter oder um einen Parameter der sich als Funktion der fraktalen Dimension der Umrandungslinie und weiterer Parameter ergibt.
Bei dem Parameter DP kann es sich aber auch um die Beschreibung der Abweichung der Umrandungslinie von einer Kreisform bzw. die Ähnlichkeit mit einer Kreisform handeln. Bei einer möglichen Ausgestaltung wird dazu die Anzahl der Bildpixel der Umrandungslinie bestimmt. Die Anzahl der von der Umrandungslinie eingeschlossen Bildpixel wird ermittelt und der zugehörige Kreisumfang – des an Pixelanzahl flächengleichen Kreises – ebenfalls in Bildpixeln bestimmt. Der Diagnoseparameter DP wird dann als Verhältnis der Bildpixel der Umrandungslinie zur Anzahl der Bildpixel des zugehörigen Kreisumfangs berechnet.
Prinzipiell ist es auch möglich, die quantitative Formbeschreibung auf die Begrenzung des Makulapigmentdichtevolumens (Flächenintegral) auszudehnen, was aber numerisch aufwändiger ist.
Alternativ oder ergänzend zu den oben vorgeschlagenen Verfahren kann die Aufgabe zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD, bei dem die Verteilung des Makulapigments MP eines Auges bestimmt wird dadurch gelöst werden, dass von einer Auswerteeinheit aus dieser Verteilung des Makulapigments MP mindestens zwei Flächen bestimmt werden, deren jeweilige Umrandungslinien einer konstanten aber von Fläche zu Fläche verschiedenen optischen Dichten MPD bzw. Konzentrationen MPC des Makulapigments entsprechen, und diese Flächen einer relativen Bewertung untereinander unterzogen werden und dass aus der relativen Bewertung der Flächen untereinander ein Parameter DP abgeleitet wird, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet ist.
Dazu können sowohl formbeschreibende Parameter der Fläche – wie fraktale Dimension oder Ähnlichkeit zur Kreisform der jeweiligen Umrandungslinien – als auch die Größe der Fläche selbst relativ zu einander bewertet werden. Dazu können Verhältnisse der jeweiligen Parameter für verschiedene Flächen gebildet werden. Ferner lässt sich die Änderung der Schwerpunktlage der verschiedenen Flächen relativ zueinander bewerten.
Weiterhin ist eine Kombination mit der Bestimmung der quantitativen Formbeschreibung des Fundusautofluoreszenzsignals (FAF), insbesondere bei Verwendung von blauem Anregungslicht zum Beispiel im Bereich 450...495 nm vorteilhaft, da man diese Informationen über die räumliche Verteilung des Lipofuscins und damit von ortsabhängigen Störungen des Metabolismus der Netzhaut in die quantitative Diagnose einbeziehen kann. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann von der Begrenzung (Umrandungslinie) von geographischen Atrophien im FAF-Signal ebenfalls durch quantitative Formbeschreibung oder durch relative Bewertung der Flächen zueinander ein diagnostischer Parameter abgeleitet werden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Bevorzugte Weiterbildungen und Ausgestaltungen sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
Das vorgeschlagene Verfahren ist zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung insbesondere an AMD vorgesehen, kann aber auch im Rahmen einer Therapie zur gezielten, aufwandsgeringen Behandlung von Mangelerscheinungen des Makulapigments eingesetzt werden, um die erforderlichen Supplemente auszuwählen und den Therapieerfolg durch regelmäßige und zeitnahe Kontrolle zu überwachen.
Prinzipiell ist das, auf der Bestimmung von Parametern DP, beispielweise auf der Bestimmung der fraktalen Dimension basierende Verfahren geeignet auch weitere Krankheiten, wie Ödeme, Drusen, Atrophien oder Läsionen zu diagnostizieren.
Auswerteverfahren zur Bestimmung von flächigen und räumlichen Strukturen hinsichtlich der Bestimmung fraktaler Dimensionen sind beispielsweise angegeben in „A Random Walk Through Fractal Dimensions", Brian H. Kaye, Verlag John Wiley & Sons, auf die ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Bestimmung der fraktalen Dimensionen weisen den großen Vorteil auf, dass damit zumindest in weiten Bereichen skaleninvariante Quantifizierungen möglich sind, d. h. keine hohen Anforderungen an bestimmte Abbildungsmaßstäbe gestellt werden und insbesondere Resultate von verschiedenen Messausrüstungen vergleichbar sind und dadurch sichere und wiederholbare Formbeschreibungen ermöglicht werden.
Von besonderem Vorteil bei der Bestimmung der Fraktaldimension ist auch – in weiten Bereichen – die Erhaltung von Merkmalen bei Einfluss von Störgrößen wie zum Beispiel einer Katarakt.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben. Dazu zeigen:
1: eine erste Fundusaufnahme und die extrahierte Fläche A_min-1,
2: eine zweite Fundusaufnahme und die extrahierten Fläche A_min-2,
3: eine dritte Fundusaufnahme und die extrahierten Fläche A_min-3,
4: eine vierte Fundusaufnahme und die extrahierten Fläche A_min-4 und
5: eine tabellarische Übersicht über Parameter DP, die aus den Fundusaufnahmen gemäß den 1 bis 4 abgeleitet wurden und zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet sind.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD wird die Verteilung des Makulapigments MP eines Auges bestimmt. Von einer Auswerteeinheit wird aus dieser Verteilung des Makulapigments MP mindestens eine Flächen A bestimmt, deren Umrandungslinien einer konstanten optischen Dichten MPD bzw. Konzentrationen MPC des Makulapigments MP entspricht. Die Umrandungslinie wird einer quantitativen Formbeschreibung unterzogen. Aus der quantitativen Formbeschreibung der Umrandungslinien der Fläche A wird mindestens ein Parameter DP abgeleitet, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet ist.
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es dabei unwesentlich, wie die Bestimmung der Verteilung des Makulapigments MP im Auge erfolgte. Die Ortsauflösung in Verbindung mit der wellenlängen-spezifischen Identifikation des Makulapigments lässt sich z. B. realisieren durch:

– ein ortsauflösendes, z. B. scannendes Spektrometer mit nicht-monochromatischer Beleuchtung oder
– einen ortsauflösenden, flächenhaften Sensor in Verbindung mit spektralselektiven Detektionsfiltern und nicht-monochromatischer Beleuchtung oder
– einen ortsauflösenden Sensor in Verbindung mit spektral-selektiver, ggf. sequentieller Beleuchtung oder
– ein spektralauflösendes Gerät zur optischen Kohärenztomographie (OCT).

Bei der Bestimmung der optischen Dichte MPD bzw. der Konzentration MPC des Makulapigments MP wird stets eine Untergrundintensität ermittelt, die dem Wert von Null d. u. (density units) entspricht, wobei die zugehörigen Bereiche des Fundus vernachlässigbar kleine Mengen des Makulapigments enthalten.
In Bereichen mit Makulapigment wird die Intensität des rückgestreuten Lichtes entsprechend abgeschwächt.
In einer ersten Ausgestaltung (I) des Verfahrens wird von der Auswerteeinheit eine Fläche A bestimmt, deren Umrandungslinie eine konstante optische Dichte MPD bzw. Konzentration MPC des Makulapigments MP aufweist. Dabei kann die Umrandungslinie durch eine optische Dichte MPD bzw. Konzentration des MPC des Makulapigments MP zwischen dem minimal messbaren Wert und dem maximal gemessenen Wert charakterisiert sein. Bevorzugt ist eine erste Fläche A_min, deren Umrandungslinie der minimal detektierbaren optischen Dichte MPD_min bzw. Konzentration MPC_min des Makulapigments MP entspricht.
Die Größe dieser Fläche A_min stellt einen wichtigen Diagnoseparameter dar, wobei eine kleine Fläche A_min ein erster wichtiger Hinweis auf eine mögliche krankheitsbedingte Veränderung ist.
Bevorzugt ist die Fläche A und damit auch A_min am Fundus in der Einheit Grad Bildwinkel × Grad Bildwinkel oder einfach Grad × Grad anzugeben. Für eine runde Fläche, deren Radius unter einem kleinen Blickwinkel α erscheint, ergibt sich daher eine Fläche von (π·α²). Für den Fall des Makulapigments sind runde Flächen und kleine Blickwinkel α in erster Näherung gegeben.
Vergleichswerte für reale Flächen kann man der klinischen Fachliteratur entnehmen. Beispielhaft sei hier auf den Artikel von F. C. Delori und anderen; „Macular pigment density measured by autofluorescnece spectrometry: comaparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry" in J. Opt. Soc. Am., A/Vol. 18, No. 6/June 2001 verwiesen. In dieser Literatur ist beispielsweise eine MPD-Verteilung angegeben, die eine typische Fläche A_min mit einem Radius von etwa 3 Grad Blickwinkel dokumentiert. Dies entspricht damit eine Fläche von 28 Grad².
Treten nun am Patientenauge Flächen A_min mit einer deutlich kleineren Fläche A als 28 Grad² auf – typischerweise < 10 Grad², so ist das ein erster wichtiger Hinweis auf eine mögliche krankheitsbedingte Veränderung.
Hierzu zeigen die 1 bis 4 bei blauer Beleuchtung aufgenommene Fundusaufnahmen und die daraus extrahierte Flächen A_min, deren Umrandungslinien den minimal detektierbaren optischen Dichten MPD_min des Makulapigments MP entsprechen.
Während die Fundusaufnahme in 1 relativ dunkel ist und eine relativ große Fläche A_min-1 = 28,1 Grad² aufweist, zeigt die 2 eine relativ helle Fundusaufnahme ebenfalls mit einer relativ großen Fläche A_min-2 = 29,2 Grad². Da beide Fundusaufnahmen keinerlei große Auffälligkeiten zeigen und nahezu kreisförmige Flächen aufweisen, liegt kein Hinweis auf eine krankheitsbedingte Veränderung vor.
Ähnlich verhält es sich mit der Fundusaufnahme in 3, die ebenfalls eine relativ große Fläche A_min-3 = 24,9 Grad aufweist, keinerlei große Auffälligkeiten zeigt und eine nahezu kreisförmige Fläche ohne große Abweichungen von der Kreisform aufweist. Somit liegt auch hier kein Hinweis auf eine krankheitsbedingte Veränderung vor.
Im Gegensatz dazu zeigt die 4 eine Fundusaufnahme mit einer relativ kleinen Fläche A_min-4 = 8,6 Grad, die zudem über Auffälligkeiten in Form eines (rechts) ausgeprägten „Zacken” verfügt, was auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweist.
In einer bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens wird zur quantitativen Formbeschreibung der Umrandungslinie der Fläche A die fraktale Dimension verwendet. Aber auch die Abweichung von oder Ähnlichkeit zu einer Kreisform kann verwendet werden.
Eine fraktale Dimension für die Umrandungslinie der Fläche A von FD > 1,03 entspricht einem hohen Maß an Zerklüftung und weist auf eine krankheitsbedingte Veränderung hin.
Weiter bevorzugt ist die Bestimmung der quantitativen Formbeschreibung der Umrandungslinie der Fläche A_min. Insbesondere weist eine fraktale Dimension von FD > 1,03 auf eine krankheitsbedingte Veränderung hin
Als Beispiel wird wieder auf die 1 bis 4 verwiesen, die Fundusaufnahmen und die daraus extrahierten Flächen A_min zeigen. Für die Fundusaufnahmen der 1 bis 3 ergeben sich die folgenden Werte für die fraktalen Dimensionen der Umrandungslinien der Flächen A_min:
FD_min-1 = 1,01394
FD_min-2 = 1,00488
FD_min-3 = 1,01899
Diese Werte bestätigen, dass kein Hinweis auf eine krankheitsbedingte Veränderung vorliegt.
Der sich im Gegensatz dazu für die Fundusaufnahme gemäß der 4 ergebende Wert für die fraktale Dimension FD_min von:
FD_min-4 = 1,04285
bestätigt auch hier den Hinweis auf eine krankheitsbedingte Veränderung.
Die fraktale Dimension FD repräsentiert dabei ein Maß für die Zerklüftung der Umrandungslinie einer Fläche A. Je größer die Zerklüftung ist, desto größer ist die fraktale Dimension FD. Ein hohes Maß an Zerklüftung – und damit eine große fraktale Dimension FD – ist ein wichtiger Hinweis auf eine eventuell krankheitsbedingte Veränderung.
Somit kann die fraktale Dimension FD ebenfalls als ein weiterer Parameter DP zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD angesehen werden. Dabei kann die Selektivität der Aussage zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD weiter erhöht werden.
Dazu wird gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens ein geeigneter Parameter DP_div abgeleitet, in dem der Wert der fraktalen Dimension FD durch die jeweilige Größe der Fläche A dividiert wird. Man erhält ein Verhältnis fraktale Dimension der Umrandungslinie zur Flächengröße. DP_div = FD/A
Dabei lässt sich der Parameter DP_div für Flächen mit Umrandungslinien zu verschiedenen optische Dichten MPD bzw. Konzentration MPC des Makulapigments MP bestimmen. Neben dem (durch Division der fraktalen Dimension FD_min durch die Fläche A_min bestimmten) Parameter DP_div-min sind auch die entsprechend bestimmten Parameter DP_div-med und DP_div-high von großem Interesse.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens wird zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD die normierte fraktale Dimension FD_norm nach folgender Vorschrift bestimmt: FD_norm = (FD – 1)·10.0000 wobei FD der jeweiligen fraktalen Dimension der Umrandungslinie einer entsprechenden Fläche in Grad² entspricht. Ausgehend von den vorgegebenen Flächen A_min, A_med oder A_high lassen sich die Parameter FD_norm-min, FD_norm-med oder FD_norm-high berechnen und die Diagnoseparameter Parameter DP_div und DP_norm ableiten.
Zum Beispiel zeigt die 5 eine tabellarische Übersicht über Parameter DP_norm, die aus den Fundusaufnahmen gemäß der 1 bis 4 abgeleitet wurden und zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet sind.
Die tabellarische Übersicht enthält in der ersten Spalte die Nummer der Abbildungen aus den 1 bis 4.
Während die Spalte 4 die aus den Fundusaufnahmen extrahierten Flächen A_min beinhaltet, enthalten die Spalte 2 und 3 die für die Umrandungslinien dieser Flächen bestimmten fraktalen Dimensionen FD.
Hierbei enthält die Spalte 2 die für die extrahierten Flächen A_min ermittelten fraktalen Dimensionen FD_min und die Spalte 3 die daraus, gemäß der zuvor genannten Vorschrift normieren fraktalen Dimensionen FD_norm: FD_norm = (FD_min – 1)·10.0000
Die in der Spalte 5 enthaltenen Parameter DP_div wurden gemäß der zuvor beschriebenen Vorschrift ermittelt, in dem der Wert der fraktalen Dimension FD durch die jeweilige Größe der Fläche A dividiert wird. Im vorliegenden Fall lautet die Vorschrift wie folgt: DP_div = FD_norm/A_min
Der aus diesen gegebenen Werten nach der folgenden Vorschrift berechnete, normierter Parameter DP_norm ist in der Spalte 6 abgebildet: DP_norm = DP_div/10
Aus dieser Spalte ist ersichtlich, dass sich die letzte Zeile deutlich von den ersten drei Zeilen abhebt. Während diese normierten Parameter DP_norm unter dem Wert 1 liegen, weist die Zeile vier einen Wert von DP_norm = 5,0 aus, was zweifelsfrei auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweist.
Der normierte Parameter DP_norm ist somit besonders bevorzugt zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet.
Zur Entscheidung ab welchem Wert von DP_norm auf eine krankheitsbedingte Veränderung geschlossen werden kann, wird ein entsprechender Grenzwert vorgegeben. Dieser Grenzwert liegt im vorliegenden Fall bei etwa 2,5.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung des Verfahrens sieht vor, dass die abgeleiteten, zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeigneten Parameter DP_div bzw. DP_norm, sowie die für deren Ermittlung zuvor bestimmten Parameter zur Erstellung einer Referenzdatenbank verwendet werden. Selbstverständlich beinhaltet die Referenzdatenbank auch die zugehörigen Diagnoseergebnisse.
Eine derartige Referenzdatenbank hat den Vorteil, dass sich vorzugebende Grenzwerte oder Verhältnisse durch eine Vielzahl vorliegender Daten weiter präzisieren lassen, wodurch die Zuverlässigkeit der Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD wesentlich erhöht werden kann. Die Referenzdatenbank kann des Weiteren mit einer normativen oder allgemeinen Datenbank unterlegen werden.
Die Selektivität der Aussage zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD kann bevorzugt mit einer Multiparameterdiagnose durch Kombination direkt krankheitsbezogener insbesondere der oben aufgezeigten diagnostischen Parameter erhöht werden.
Einer alternativen oder ergänzenden Ausgestaltung (II) des Verfahrens werden zusätzlich zu einer ersten Fläche A mindestens eine weitere Flächen bestimmt. So kann z. B. neben der ersten Fläche A_min, ein oder auch mehrere weitere Flächen A_med und/oder A_high bestimmt werden, wobei A_med bzw. A_high durch eine Umrandungslinie bei mittlerer optischer Dichte MPD_med bzw. bei einer optischen Dichte MPD_high, die 50–90% des Wertes der maximalen optischen Dichte MPD_max entspricht, charakterisiert sind.
Entsprechendes gilt für die mittlerer Konzentration MPC_med bzw. die Konzentration MPC_high, die 50–90% des Wertes der maximalen Konzentration MPC_max des Makulapigments MP entspricht.
Ein weiteres Indiz für eine mögliche krankheitsbedingte Veränderung liegt nun vor, wenn die jeweiligen Flächeninhalte der Flächen A_min, A_med und/oder A_high eines Auges von einem vorgegebenen Verhältnis – dem Flächengrößenverhältnis – zweier der Flächeninhalte zueinander abweichen.
Ein gesundes Auge weist eine nahezu exponentielle Verteilung des Makulapigments MP auf (siehe z. B.: „Macular pigment density measured by autofluorescence spectrometry: comaparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry"; Delori et al., J. Opt. Soc. Am., A/Vol. 18, No. 6/June 2001), so dass dessen Verteilungen kreisförmige Flächen A mit unterschiedlichen Durchmessern bilden. Die hieraus abgeleitete Vorgabe für das Verhältnis der Flächen A_min:A_med beträgt in etwa 3:1, bei folgenden Durchmessern: A_min mit etwa 6 Grad und A_med mit etwa 2 Grad.
So würden beispielsweise die Flächeninhalte der Flächen A_min, A_med und/oder A_high bei einer krankheitsbedingten Veränderung in Form einer dreidimensionalen, nadelförmigen Verteilung des Makulapigments MP nahezu gleich groß sein und somit ein abweichendes Flächengrößenverhältnis aufweisen.
Ein weiteres Indiz für eine mögliche krankheitsbedingte Veränderung liegt nun vor, wenn die qualitative Formbeschreibung der Umrandungslinien der Flächen A_min, A_med und/oder A_high eines Auges von einem vorgegebenen Verhältnis – dem Verhältnis der Selbstähnlichkeit – zueinander abweichen.
Wie bereits erwähnt, weist ein gesundes Auge eine nahezu exponentielle Verteilung des Makulapigments MP auf, so dass die Flächen A_min, A_med und/oder A_high alle eine kreisförmige Umrandungslinie aufweisen – damit also sehr selbstähnlich sind und nahezu die gleiche fraktale Dimension FD aufweisen.
Liegt nun eine kreisförmige Fläche A_min und eine elliptische Fläche A_med vor, so ergibt sich ein abweichendes Verhältnis der Selbstähnlichkeit. Abweichungen der fraktalen Dimension von Δ_FD > 0,03 weisen auf eine hohe Abweichung in der Selbstähnlichkeit hin und sind damit ein Hinweis auf eine mögliche, krankheitsbedingte Veränderung.
Ein weiterer, zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeigneter Parameter DP lässt sich in einer weiteren Ausführungsform (III) aus der Form der Flächen A_min, A_med und/oder A_high ableiten. Dazu ist es erforderlich die Schwerpunkte der Flächen A_min, A_med und/oder A_high zu bestimmen. Kommt es zu einer großen Abweichung der Lage der Schwerpunkte der verglichenen Flächen A_min, A_med und/oder A_high, deutet dies ebenfalls auf eine krankheitsbedingte Veränderung hin. Die Abweichung der Lage der Schwerpunkte kann z. B. durch die Berechnung der absoluten Entfernung der Lage der Schwerpunkte zueinander oder der absoluten Entfernung der Lage bezogen auf den Radius eines zur Fläche A_min flächengleichen Kreises bestimmt werden.
Nach dem Stand der Technik ist bekannt, dass bei Supplementation von Ergänzungsstoffen, wie beispielsweise Lutein und Zeaxanthin, die das Makulapigment MP enthaltenden Flächen A vergrößert werden und deren Zerklüftung (fraktale Dimension FD) verringert werden können.
Zusätzlich kann sich das Verhältnis der Flächen A_min:A_med bzw. A_high bei Supplementation verändern. So kann aus einer nadelförmigen Verteilung, bei der beide Flächen nahezu gleich groß und vergleichsweise klein sind, nach Supplementation eine hügelförmige Verteilung ausbilden, bei der A_min deutlich größer ist als A_med.
Weiterhin ist bekannt, dass es am Markt viele verfügbare Supplemente in unterschiedlichen Zusammensetzungen gibt. Je nach Kombination der Wirkstoffe wird ein individueller Zuwachs des Makulapigments ermöglicht. Dieser macht sich in einem oder mehreren der oben aufgeführten Diagnostischen Parameter bemerk- und entsprechend die Behandlung überwachbar.
Somit kann die Therapie bei Mangelerscheinungen des Makulapigments gezielt gesteuert und kontrolliert werden. Dabei sind die Supplemente so auszuwählen, dass sich die Diagnoseparameter den Zielvorgaben möglichst genau und bevorzugt auch sehr schnell annähern. Weiterhin können unnötige Supplementgaben vermieden werden, wenn die Zielwerte erreicht wurden bzw. im Verlauf eine Sättigung erkennbar ist.
Mit der erfindungsgemäßen Lösung wird ein Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD vorgeschlagen, welches eine einfache, zuverlässige, zeitnahe und reproduzierbare Diagnose ermöglicht.
Die Diagnose wird aufgrund einer quantitativen Formbeschreibung der Verteilung des Makulapigments objektiv unterstützt. Die beschriebenen, neuen Parameter können bevorzugt auch für die Erstellung einer Referenzdatenbank bei hoher Reproduzierbarkeit verwendet werden.
Die einfache, zuverlässige, zeitnahe und reproduzierbare Diagnose ermöglicht weiterhin geeignete Therapieparameter auszuwählen und den Erfolg der Therapie zu kontrollieren. Was insbesondere bei der gezielten und individuell angepassten Auswahl von Supplementen von zunehmender Bedeutung ist.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist lediglich ein ophthalmologisches Instrument zum Anfertigen von digitalen Fundusbildern erforderlich, dessen Steuer- und Auswerteeinheit geeignet ist aus den Fundusbildern die erforderlichen Parameter des Makulapigments zu extrahieren.
Die erfindungsgemäße Lösung beschreibt ein Verfahren zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit der Bestimmung von MPD-Parametern, sowie neue Möglichkeiten quantitativer Beschreibung einer MPD-Verteilung zur diagnostischen Bewertung. Als Neuheit wird die fraktale Dimension von ”MPD-Flächen” bestimmt, sowie weitere, bisher noch nicht beschriebene Parameter abgeleitet.
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen

α

Blickwinkel

MP

Makulapigment

MPD

optische Dichte des Makulapigments MP

MPC

Konzentration des Makulapigments MP

MPD_max

Wert der maximalen optischen Dichte des Makulapigments MP

MPC_max

Wert der maximalen Konzentration des Makulapigments MP

MPD_min

Wert der minimal (detektierbaren) optischen Dichte des Makulapigments MP

MPC_min

Wert der minimal (detektierbaren) Konzentration des Makulapigments MP

MPD_med

Wert der mittleren optischen Dichte des Makulapigments MP

MPC_med

Wert der mittleren Konzentration des Makulapigments MP

MPD_high

Wert der (höheren) optischen Dichte des Makulapigments MP, der einem Wert zwischen 50% und 90% von MPD_max entspricht

MPC_high

Wert der (höheren) Konzentration des Makulapigments MP, der einem Wert zwischen 50% und 90% von MPC_max entspricht

A_min

Fläche, deren Umrandungslinie der minimal detektierbaren optischen Dichte MPD_min bzw. Konzentration MPC_min entspricht

A_med

Fläche, deren Umrandungslinie der mittleren detektierbaren optischen Dichte MPD_med bzw. Konzentration MPC_med entspricht

A_high

Fläche, deren Umrandungslinie einer höheren detektierbaren optischen Dichte MPD_high bzw. Konzentration MPC_high entspricht

FD_min

fraktale Dimension der Umrandungslinie der Flächen A_min

FD_med

fraktale Dimension der Umrandungslinie der Flächen A_med

FD_high

fraktale Dimension der Umrandungslinie der Flächen A_high

FD_norm

normierter Parameter der fraktalen Dimension FD

Δ_FD

Abweichungen zweier fraktaler Dimensionen voneinander

DP

Parameter zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD

DP_div

durch Division der Fläche durch den Wert der jeweiligen fraktalen Dimension erzeugte Parameter zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD

DP_norm

normierter Parameter zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

DE 10129652 A1 [0005]
US 7467870 B2 [0006]
US 7467879 B2 [0006]
DE 102005058185 A1 [0008]
DE 102007025425 A1 [0008]
DE 102004042198 A1 [0008]
DE 102007047300 A1 [0009]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

„Macular pigment density measured by autofluorescence spectrometry: comaparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry”; Delori et al., J. Opt. Soc. Am., A/Vol. 18, No. 6/June 2001 [0007]
„A Random Walk Through Fractal Dimensions”, Brian H. Kaye, Verlag John Wiley & Sons [0026]
F. C. Delori und anderen; „Macular pigment density measured by autofluorescnece spectrometry: comaparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry” in J. Opt. Soc. Am., A/Vol. 18, No. 6/June 2001 [0042]
„Macular pigment density measured by autofluorescence spectrometry: comaparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry”; Delori et al., J. Opt. Soc. Am., A/Vol. 18, No. 6/June 2001 [0074]

Claims

Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose oder Risikobewertung einer Erkrankung insbesondere des Risikos einer Erkrankung an AMD, bei dem die Verteilung des Makulapigments MP eines Auges bestimmt wurde, dadurch gekennzeichnet, dass von einer Auswerteeinheit aus dieser Verteilung des Makulapigments MP mindestens eine Fläche bestimmt wird, deren Umrandungslinie einer konstanten optischen Dichten MPD bzw. Konzentrationen MPC des Makulapigments entspricht, und diese Fläche einer quantitativen Formbeschreibung unterzogen wird und dass aus der quantitativen Formbeschreibung der Umrandungslinie der Fläche mindestens ein Parameter DP abgeleitet wird, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD bzw. deren Therapiekontrolle geeignet ist
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von der Auswerteeinheit eine Fläche A_min, deren Umrandungslinie der minimal detektierbaren optischen Dichte MPD_min bzw. Konzentration MPC_min des Makulapigments entspricht, bestimmt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass neben dem Formbeschreibung der Fläche, die Größe der Fläche selbst als Parameter DP verwendet wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur quantitativen Formbeschreibung der mindestens einen Fläche die Ähnlichkeit bzw. Abweichung deren Umrandungslinie zu einer Kreisform bestimmt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur quantitativen Formbeschreibung der mindestens einen Fläche die fraktale Dimension deren Umrandungslinie bestimmt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die fraktale Dimension FD der Umrandungslinie als normierter Wert FD_norm bestimmt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass der ermittelte fraktalen Dimensionen FD bzw. FD_norm dann auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweist, wenn ein vorgegebener Grenzwert überschritten wird.
Verfahren mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein, zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeignet Parameter DP_div abgeleitet wird, in dem der Wert der fraktalen Dimension FD der Umrandungslinie durch die Größe der Fläche A dividiert wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Parameter DP_div als normierter Wert DP_norm bestimmt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der ermittelte Parameter DP_div bzw. DP_norm dann auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweist, wenn ein vorgegebener Grenzwert überschritten wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die abgeleiteten, zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD geeigneten Parameter DP_div bzw. DP_norm zur Erstellung einer Referenzdatenbank verwendet werden.
Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Parameters zur Diagnose oder Risikobewertung einer Erkrankung insbesondere des Risikos einer Erkrankung an AMD, bei dem die Verteilung des Makulapigments MP eines Auges bestimmt wurde, dadurch gekennzeichnet, dass von einer Auswerteeinheit aus dieser Verteilung des Makulapigments MP mindestens zwei Flächen bestimmt werden, deren jeweilige Umrandungslinien einer konstanten aber von Fläche zu Fläche verschiedenen optischen Dichte MPD bzw. Konzentrationen MPC des Makulapigments entsprechen, und die Flächen einer relativen Bewertung untereinander unterzogen werden und dass aus der relativen Bewertung der Flächen untereinander ein Parameter DP abgeleitet wird, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung an AMD bzw. deren Therapiekontrolle geeignet ist
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass neben der Fläche A_min eine zweite Fläche A_med, deren Umrandungslinie bezogen auf den Wert der maximalen optischen Dichte MPD_max bzw. Konzentration MPC_max der mittleren detektierbaren optischen Dichte MPD_med bzw. Konzentration MPC_med des Makulapigments MP entspricht, bestimmt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass die von der Auswerteeinheit anstatt oder zusätzlich zur zweiten Fläche A_med eine Fläche A_high bestimmt wird, deren Umrandungslinie einer detektierbaren optischen Dichte MPD_high bzw. Konzentration MPC_high zwischen 50% und 90% des Wertes der maximalen optischen Dichte MPD_max bzw. Konzentration MPC_max des Makulapigments MP entspricht.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass große Unterschiede der fraktalen Dimensionen für FD_min, FD_med und/oder FD_high der verglichenen Flächen A_min, A_med und/oder A_high auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweist.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass für die Flächen A_min, A_med und/oder A_high große Unterschiede in deren Ähnlichkeit oder im Grad der Abweichung von der Kreisform auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweisen.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass bei der quantitativen Formbeschreibung die jeweiligen Flächeninhalte der Flächen A_min, A_med und/oder A_high bestimmt werden, wobei Abweichungen von einem vorgegebenen Verhältnis beider Flächeninhalte auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweisen.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass bei der quantitativen Formbeschreibung die Schwerpunkte der Flächen A_min, A_med und/oder A_high bestimmt werden, wobei große Abweichungen der Lage der Schwerpunkte auf eine krankheitsbedingte Veränderung hinweisen.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass weiterhin eine Verteilung des Fundusautofluoreszenzsignals (FAF) bestimmt wird und einer quantitativen Formbeschreibung oder relativen Flächenbewertung unterzogen wird und dass aus der quantitativen Formbeschreibung des MP und des FAF-Signals mindestens ein Parameter DP abgeleitet wird, der zur Diagnose einer Erkrankung bzw. des Risikos einer Erkrankung, insbesondere an AMD, geeignet ist.