DE102010054940B4

DE102010054940B4 - Verfahren und Einrichtung zur erweiterten Atemgasdiagnostik mittels isotopenspezifischer NDIR Gasanalytik

Info

Publication number: DE102010054940B4
Application number: DE102010054940.1A
Authority: DE
Inventors: Dr. Kappler Jürgen; Dr. Fischer Heinz; Dr. Vogt Josef; Prof. Dr. Hölscher Uvo; Dipl.-Ing. Fabinski Walter
Original assignee: ABB AG Germany
Current assignee: ABB AG Germany
Priority date: 2009-12-18
Filing date: 2010-12-17
Publication date: 2018-11-29
Anticipated expiration: 2030-12-18
Also published as: DE102010054940A1

Abstract

Verfahren zur Atemdiagnose von Stoffwechselvorgängen mit ¹⁸O markierten Wasser und eines zusätzlichen ¹³C-isotopenmarkierten Substraten an Patienten auf der Intensivstation im online Betrieb zur Ermittlung isotopenspezifischer Parameter wie der ¹³CO₂ , ¹²C¹⁸O¹⁶O und ¹²CO₂ Konzentrationen und Analyse der entsprechenden Verlaufskurven zur getrennten Bestimmung von Absorption und Stoffwechsel bei erhöhter Sauerstoffzugabe, dadurch gekennzeichnet, dass simultan zum δ¹³C Wert der Wassertransfer durch die Darmwand mittels NDIR Technik erfasst wird, indem mit ¹⁸O markiertes Wasser verabreicht wird, das ¹⁸O markierte Wasser gleichzeitig mit dem ¹³C Substrat verabreicht wird, der Wasserwert in Form von ¹²C¹⁸O¹⁶O im Atemgas als abgeatmetes Isotopengas ermittelt wird, die Konzentrationen für ¹²CO2, ¹³CO2 und C¹⁸O¹⁶O gleichzeitig in einem NDIR Analysator ermittelt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Einrichtung mit NDIR Technik zur erweiterten Isotopengasanalytik insbesondere zur Diagnose bei der Untersuchung von Stoffwechselvorgängen, bei denen ein mit ¹³C markiertes Substrat verabreicht wird, gemäß Oberbegriff der Patentansprüche 1 und 7.
Bei Verfahren dieser Art wird die Testsubstanz nach Passage durch den Magen/Darm zu ¹³CO₂ umgebaut und mittels der ¹³CO₂ Antwort können dann, je nach Wahl der Testsubstanz, die Prozesse bestimmt werden, die für die ¹³CO₂ Antwortzeit bestimmend sind. Bekanntermaßen wird ¹⁸O markiertes Wasser eingesetzt, um die Gesamtkörper-abgabe von CO₂ als generelles Mass für die Stoffwechsel-Aktivität abzuschätzen. Diese Abschätzung beruht auf der Überlegung, dass der Rückgang ¹⁸O Anreicherung im Blut auf einen allgemeinen Verlust, wie etwa Urin-Auscheidung zurückzuführen ist und auf Verluste als ¹²C¹⁸O¹⁶O im Rahmen einer CO₂ Abatmung. Auch dieser Ansatz basiert auf der Gleichgewichtseinstellung im Blut zwischen ¹²C¹⁸O¹⁶O und H₂ ¹⁸O, allerdings wird die H₂ ¹⁸O Anreicherung im Blut über Isotope-Ratio-Massenspektrometrie bestimmt.
Bisher ist es nicht möglich, online und nicht invasiv eine kohärente Information über Absorption und Stoffwechsel zu erfassen, so dass diese ohne große Annahmen charakterisiert werden können.
Aus der US 6 180 414 B1 ist ein Atemtestverfahren bekannt, die Metabolisierungsrate von Drogen oder Wirkstoffen zu ermitteln. Eine Einrichtung zur Bestimmung von Isotopenverhältnissen in Gasen ist aus der US Patent US 5 747 809 A bekannt, sowie der Einsatz eines NDIR für eine Mehrkomponentenmessung ist aus der DE 197 52 508 A1 bekannt.
Es ist Aufgabe der Erfindung, das besagte Verfahren derart weiterzubilden, dass auf eine effiziente und zuverlässige Weise sowohl die Stoffwechselaktivitäten als auch der Wasserhaushalt gemessen werden können.
Die gestellte Aufgabe ist für Verfahren mit den im Patentanspruch 1 angegebenen Merkmalen gelöst.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Im Hinblick auf eine Einrichtung ist die gestellte Aufgabe erfindungsgemäß durch eine Einrichtung mit den im Patentanspruch 7 genannten Merkmalen gelöst.
Weitere diesbezügliche vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den übrigen Ansprüchen angegeben.
Eingebundene Prozesse sind die Magenentleerung, Absorption der Testsubstanz im Darm und deren Abbau zu ¹³CO₂. Ein Beispiel ist die Magenentleerzeitbestimmung. Hier wird eine Testsubstanz (Azetat) verwendet, die im Darm so schnell aufgenommen wird und abgebaut wird, dass die Verlaufskurve des abgeatmeten ¹³CO₂ im wesentlichen durch die Magenentleerung bestimmt wird. Andere ¹³CO₂ Atemtests beziehen sich auf den Abbau einer Testsubstanz in der Leber. Hier wird angenommen, dass die Absorption im Darm vollständig und zumindest so schnell verläuft, dass die kumulative Menge des abgeatmeten ¹³CO₂ im wesentlichen dem Abbau der Testsubstanz entspricht. Da in der Regel nur der zeitliche Verlauf der ¹³CO₂ Freisetzung gemessen werden kann, müssen Annahmen über Magenentleerung oder über Absorption oder Abbau der Testsubstanz getroffen werden, die experimentell aus den ¹³CO₂ Messdaten alleine nicht überprüfbar sind. Besonders bei kritischen Krankheitsbildern können diese Annahmen nicht mehr zutreffen. Entscheidende Annahmen sind z.B. eine schnelle Absorption der Testsubstanz beim Test für die Magenentleerung oder eine vollständige Absorption der Testsubstanz innerhalb eines bestimmten Zeitraums bei Tests zur Bestimmung ihrer Abbaurate in Leber. Deswegen soll als begleitende Messung eines oralen ¹³C-Atemgastest der Wassertransfer über den Magen durch die Darmwand ermittelt werden. ¹⁸O markiertes Wasser wird einer Flüssignahrung zugeführt, verlässt zeitgleich mit dieser den Magen, und wird parallel mit ihr im Darm aufgenommen. Wenn es das zirkulierende Blut erreicht, verteilt sich die ¹⁸O Markierung des Wassers über eine reversible Bildung von Kohlensäure nach dem Schema: H₂ ¹⁸O+C¹⁶O₂ ↔ H₂C¹⁸O¹⁶O₂ ↔ H₂O+C¹⁸O¹⁶O
¹⁸O wird gleichmässig mit ¹⁶O -Atomen des im Blut gebundenen CO₂ bzw. des ¹²C¹⁶O₂ ausgetauscht. Die Konzentrationen von ¹²C¹⁸O¹⁶O und H₂ ¹⁸O korrespondieren miteinander. Das dabei entstehende ¹²C¹⁸O¹⁶O wird als Isotopengas abgeatmet. ¹⁸O markiertes Wasser wird zeitgleich mit einer ¹³C markierten Testsubstanz verabreicht und das entstehende ¹²C¹⁶O¹⁸O kann simultan zum ¹³CO₂ gemessen werden. Die Verlaufskurve von ¹²C¹⁶O¹⁸O in der Atemluft wird im wesentlichen durch Magenentleerung und Darmabsorption bestimmt. Damit stehen für einen Atemgastest neben der Verlaufskurve von ¹³CO₂ eine weitere zeitaufgelöste Kurve zur Verfügung. Aus der Analyse der kombinierten ¹²C¹⁶O¹⁸O und ¹³CO₂ Daten können Magenentleerung von Nährstoff-Absorption im Darm getrennt bestimmt werden und damit sollte eine verbesserte Diagnose möglich sein. Alle zur Isotopenanalyse eingesetzten Gaskomponenten werden erfindungsgemäß mit einer optischen Bank in einem NDIR Analysator zeitaufgelöst online ermittelt.
Zur Erläuterung des Hintergrundes des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verhältnisse, die in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen, im folgenden näher beschrieben.
Die wesentliche Beoachtungsgrösse eines oralen Atemgas-Test ist die ¹³CO₂ - Freisetzung pro Zeiteinheit nach oraler Gabe einer ¹³C- markierten Testsubstanz (etwa ¹³C-Azetat oder ¹³C-Oktanoat). Zwischen oraler Verabreichung der Testsubstanz und Abatmen von deren Abbau-Produkt ¹³CO₂ liegen eine Reihe von Zwischenschritten, insbesondere

1) Magenentleerung
2) Transport durch den Darm und Aufnahme ins Blut
3) Aufnahme ins Gewebe und Abbau zu ¹³CO₂
4) Verteilung ¹³CO₂, dessen Transport zur Lunge und Freisetzung in der Atemluft.

Oft ist nur der 1. Schritt (Magenentleerung) oder der 3. Schritt (Abbaus der Testsubstanz über spezielle Enzym-Systeme wie Cytochrom P450) von Interesse. Der messbare Verlauf der ¹³CO₂ Freisetzung in der Atemluft hängt jedoch von allen vier Schlüsselprozessen ab. Dies erschwert die Interpretation von Testwerten, insbesondere bei schweren Krankheitsbildern, bei denen alle Prozesse gestört sein können. Um diese Probleme zu lösen, sollten noch zusätzlich Messparameter erfasst werden, im Idealfall mit derselben Messtechnik und derselben online-Fähigkeit wie sie für ¹³CO₂ Proben entwickelt wurde.
¹²C¹⁶O¹⁸O (oder kurz C¹⁶O¹⁸O) ist eine ¹⁸O markierte isotopische Variante von CO₂. Ihr Anwendungs - Potential ergibt sich aus folgenden Eigenschaften:

1) Im Körper besteht eine schnell ablaufende Gleichgewichtsreaktion, mit der der Sauerstoff von Wasser mit den Sauerstoff-Molekülen von CO₂ ausgetauscht wird, das als H₂CO₃ im Blut gelöst ist. Wird dem Körper ¹⁸O-markiertes Wasser zugeführt, dann verteilt sich die Markierung auf CO₂, das in der Blutflüssigkeit gelöst ist. Der Markierungsgrad von ¹⁸O im Wasser des Bluts entspricht damit den Markierungsgrad von C¹⁸O¹⁶O im CO₂.
2) Der Transfer von C¹⁸O¹⁶O vom Blut zur Atemluft erfolgt mit exakt denselben Prozessen wie der von ¹³CO₂. Es ist wie ¹³CO₂ mit NDIR -Technologie messbar (laufende Entwicklung).
3) Da CO₂ zwei Sauerstoff-Atome hat, ist die messbare ¹⁸O Anreicherung in CO₂ doppelt so groß wie die im Wasser.
4) ¹⁸O-markiertes Wasser wird im Darm nach ähnlichen Mechanismen absorbiert wie die Nährstoffe, es sollte daher als Marker für die Absorption dienen können.
5) Die Gleichgewichtsreaktion zwischen Wasser und CO₂ kann technisch für eine Flüssigkeitsprobe ausgenützt werden, um deren Wasser-Markierung auf ein CO₂ -Gas zu übertragen, das dann in Gasform via NDIR gemessen werden kann. Dass hierfür 1 ml Testflüssigkeit ausreicht, um 100 ml Gas zu erzeugen, das in der Zusammensetzung einer Atemluft entspricht, zeigt folgende Überlegung: Die Sauerstoffmenge, die in 1 ml Wasser gebunden ist, entspricht etwa der von 0,5 L CO₂ Gas. Das heißt, wenn 5 ml CO₂ Gas mit 1 ml Wasser vermischt werden, stammen 99% des Gesamt-Sauerstoffs in der Mischung aus der Flüssigkeit und der Sauerstoff-Anteil aus dem CO₂ hat keinen Einfluss auf die Markierung. Nach vollständiger Verteilung der ¹⁸O Markierung entspricht die ^1sO Anreicherung im resultierenden CO₂ Gas damit (dem doppelten Wert) der ¹⁸O Anreicherung in der Flüssigkeit. 5 ml CO₂ Gas ergeben etwa 100 ml N₂/O₂/CO₂ Gasgemisch, das in einem NDIR Gerät untersucht werden kann. Theoretisch könnte damit die ¹⁸O Anreicherung einer Flüssigkeit mit NDIR gemessen werden.
6) Über ¹⁸O markiertes Wasser kann die Magenentleerung abgeschätzt werden. Nach Punkt 5 ergibt sich die Möglichkeit die ¹⁸O Anreicherung in der Magensaftsflüssigkeit als Marker für den relativen Anteil der zugeführten Nahrungsmenge im Mageninhalt heranzuziehen.

Eine diagnostische / experimentelle Situation, bei der diese Vorteile zum Tragen kommen, kann wie folgt umrissen werden: Der Nahrungsmenge wird eine bestimmte Menge ¹⁸O markiertes Wasser zugegeben. Nach Verabreichung der Nahrung wird, in einer zeitlichen Auflösung von 5 bis 10 Min das Mageninhaltsvolumen erfasst, und die ¹⁸O Anreicherung der jeweiligen Magenflüssigkeitsprobe bestimmt. Aus dem Produkt von Anreicherung und Volumen kann man die aktuell sich im Magen befindende Menge an ¹⁸O markiertem Wasser abschätzen. Aus der Abnahme der ¹⁸O markiertem Wassermenge lässt sich die Magenentleerung herleiten.
Das absorbierte ¹⁸O markierte Wasser wird als C¹⁸O¹⁶O über die Atemluft abgeatmet. Der entsprechende Zeitverlauf und die kumulativ abgeatmete C¹⁸O¹⁶O Menge lässt sich mit NDIR - Messungen bestimmen. Zusammen mit einer Abschätzung der Magenentleerung sollte sich über entsprechende Modellrechnungen eine zuverlässige Charakterisierung der Wasser-Absorption ergeben.
Mögliche Auswertungen:
Direkte Bestimmung von Magenentleerung und Absorption über kinetische Modelle:
Der Prozess von Magenentleerung und Absorption wird mathematisch simuliert. Dabei werden diese Prozesse über spezifische Koeffizienten erfasst, wobei diese, soweit möglich, aus einem Vergleich von Modelvorhersage und tatsächlich gemessenen markierten CO₂ Verlaufskurven bestimmt werden. Koeffizienten für Magenentleerung oder für die Transportgeschwindigkeit des Darminhaltes sollten für ¹⁸O markiertes Wasser und Nährstoffe identisch sein; ebenso der Transport der markierten CO₂ Varianten vom Blut in die Atemluft. Unterschiede sollte es in der Darmabsorption, eine Funktion der lokalen Nährstoff bzw. Wasser-Konzentration, und im Stoffwechsel oder Abbau der Tracer geben. Die Chancen, die entsprechenden, zum Teil gemeinsamen Koeffizienten aus dem Kurvenverlauf beider markierten CO₂ Varianten zu bestimmen, sind erheblich größer, als wenn nur eine CO₂ Variante beobachtet wird. Wird die Magenentleerung, wie oben skizziert, direkt bestimmt, dann sollten alle Koeffizienten aus den Verlaufskurven absätzbar sein.
Phänomenologische Beschreibung:
Einige Auswerte-Schemen für ¹³C-Atemgas-Tests zur Magenentleerung verwenden eine Kurvenanalyse, die nicht direkt auf „mechanistische Modelle“ zurückzuführen ist. Die entsprechenden Parameter, wie „Fläche unter der Kurve“, Zeitpunkt der maximalen ¹³CO₂-Freisetzung oder Asymmetrie des Verlauf-Peaks werden dabei in Schätzformeln für die Magenentleerung verwendet. Die entsprechenden Schätzformeln werden empirisch unter Verwendung von direkt gemessenen Magenentleerungs-Daten erstellt. Analog können die Verlaufsdaten zweier CO₂-Varianten verwendet werden, um verbesserte Schätzformeln für Magenentleerung und Nährstoff-Absorption zu erstellen. Dies benötigt jedoch eine aufwändige Erstellung der Schätzformeln, in der die Absorption unter invasiven, off-line Bedingungen, gemessen wird.
Entscheidend für die verschiedenen Einsatz und Auswerte-Möglichkeiten, dass alle Messungen über einen entsprechend aufgebauten NDIR Analysator durchgeführt werden (s. Anhang Bild 1). Als Zusatzgeräte werden nur Vorrichtungen zur Abschätzung des Magenvolumens (geschlossenes System von „kommunizierenden Gefäßen“ zwischen Magen und externem Behälter) und eine Einrichtung zum Extrahieren der ¹⁸O Markierung einer Flüssigkeit über CO₂ benötigt. Blutproben können in geringen Mengen von kritisch kranken Patienten ohne zusätzliche Vorrichtungen abgenommen werden und mit oben genannten Vorrichtungen online gemessen werden. Ein online Verfahren zur getrennten Bestimmung von Magenentleerung, Absorption und Stoffwechsel der Testsubstanz wäre damit ohne zusätzliche wesentliche Belastungen für den Patienten möglich.
Der nachfolgende Abschnitt diskutiert, inwieweit die Wasserabsorption im Dünndarm mit der klinisch relevanten Absorption von Nährstoffen so einhergeht, dass sie als deren Marker oder Indikator herangezogen werden kann.
Bemerkung: Die Tatsache, dass über CO₂-Abatmung ein Teil der ¹⁸O Markierung im Blut verloren geht, dient als Basis eines weit verbreiteten („heavy water“) Ansatzes, bei dem aus der Abnahme der ¹⁸O Markierung im Blut die CO₂-Produktion und damit die Stoffwechsel - Aktivität abgeschätzt wird. Neu ist damit nur der Ansatz, aus diesem Effekt die Wasserabsorption abzuschätzen.

Magen und Darm sind in einem Wasserkreislauf eingebunden, mit dem über einen Tag hinweg etwa 7 bis 10 Liter ausgeschieden und wieder aufgenommen werden. Die entsprechenden täglichen Mengen sind als grobe Abschätzung in folgender Tabelle aufgelistet:

Flüssigkeitsaufnahme über Nahrung und Trinken	1-2 Liter
Speichel	1,5 L
Bauchspeicheldrüse	2 L
Magensaft	1,5L
Gallensaft	1 L
Gesamtmenge, die den Zwölffingerdarm erreicht	8L
Aufnahme in oberen Dünndarm	5 L
Aufnahme in unteren Dünndarm	1-2L
Enddarm	0,5-1 L
Ausscheidung im Stuhl	0,2 L

Als Lipidfilm sind Zellmembranen oder -Wände generell wasserundurchlässig. Es gibt zwei prinzipiell verschiedene Mechanismen um dies zu überwinden. Ein erster besteht in der Aufnahme direkt mit den Nährstoffen.

Co-Transport :Etwa 20 gr Wasser / 1 gr Glukose (SGLT1), benötigt ATP als Energie

Etwa 5 gr Wasser / 1 gr Glukose (GLUT1)

Unbekannt mit anderen Nährstoffen, aber ähnlicher Mechanismus.
Die Glukose-Aufnahme über SGLT1 ist praktisch immer aktiv, die Aufnahme über GLUT1 wird während der Verdauungsphase hin zugeschaltet Insgesamt ist zu erwarten, dass gewichtsmässig gegenüber der Nahrungsmenge etwa die 3-5 fache Wassermenge aufgenommen wird. Laut vorher gezeigter Tabelle reicht dies nicht aus, um den gesamten Wassertransport zu erklären.
Die zweite Möglichkeit geht über spezifische „Wasser-Poren“, entlang eines osmotischen Gradienten, der über Energieverbrauch und Salz-Transport aufgebaut wird (Na+/ATP Pumpen). Verschiedene „Poren“ sind nachgewiesen für alle Bereich des Magen/Darmkanals. Ihre funktionelle Zuordnung ist derzeit unsicher. Möglich sind Wasseraufnahme, Wasserausscheidung im Rahmen einer Sekretion oder nur, um einen dünnen Feuchtigkeitsfilm an der Innenseite des Darms aufrecht zu erhalten.
Die Zirkulation von Flüssigkeiten, die sich aus den verschiedenen Exkretionen im Magen/Zwölffingerdarm und Aufnahme im Dünndarm zusammensetzt, erscheint gestört. Direkte Messungen bei kritisch kranken Patienten gibt es nicht, jedoch eine Reihe von Hinweisen dafür.

1) Die Glukoseaufnahme ist gestört, und damit auch der Teil der Wasseraufnahme, die direkt mit ihr gekoppelt ist.
2) Im Rattenmodel ist die direkte Wasseraufnahme im Dünndarm unter LPS (schwere Blutvergiftung) erheblich reduziert
3) Bei Leberfunktionsstörungen, die bei Schwerkranken häufig auftreten (Cholestasis), ist die Sekretion von Gallensaft erheblich eingeschränkt, d. h. die Flüssigkeitsmenge, die zur Nahrungsmenge hinzukommt, ist eingeschränkt. 4) Die Wasseraufnahme im Dünndarm ist bei verschiedenen Entzündungsformen (Darmgeschwür, Darmkrebs) im Dünndarm reduziert, aber im Enddarm gesteigert (eventuell um Wasser und Elektrolyt-Verlust bei Durchfall zu minimieren.) Interessant ist, dass diese Effekte über dies selben Botenstoffe (Cytokine und gasförmiges NO) vermittelt werden, die auch beim kritisch Kranken erhöht sind.
5) Es ist zu erwarten, dass Prozesse, deren Ablauf Energie verbraucht, gedrosselt werden, da die generelle Energieversorgung bei kritisch Kranken aufgrund von Perfusions-Störungen eingeschränkt ist.

Aufgrund dieser Prozesse ist zu erwarten, dass bei kritischen Kranken der Wassertransport erheblich reduziert ist und dass dies mit Störungen der Aufnahme wichtiger Nährstoffe wie Glukose oder Aminosäuren einhergeht. Demnach könnte die Wasseraufnahme als Marker für die Nahrstoff-Aufnahme dienen.

1) Eventuell kann es nur zu einer Verlagerung der Wasseraufnahme von Dünndarm in Dickdarm und Enddarm kommen. Wenn gleichzeitig die Passage durch den Dünndarm beschleunigt, kann vorübergehend pro Zeiteinheit dies selbe Wassermenge aufgenommen werden.
2) Unter Umständen kann der Zellverband einer Darmwand sich auflösen, das heißt, zwischen den Zellen können Lücken entstehen, durch die der Darminhalt und damit auch Wasser ins Gewebe übertreten kann. „Lücken“ (Tight junction) zwischen den Zellen gibt es immer, sie scheinen sogar eine wichtige Rolle des Salz-Ausgleich für den Wassertransport über Poren zu spielen.

Die soweit beschriebenen Verhältnisse weisen auf die Nebenbedingen bei Patienten hin, die durch abweichende und unterschiedlich ausgeprägte individuelle Krankheitsbilder hervorgerufen werden. Sie müssen durch eine entsprechen Diagnose aufgeklärt werden um die richtigen Behandlungsmethoden einzuleiten.
Heute können solche Diagnosen nicht oder nicht vollständig durchgeführt werden, weil sowohl die Verfahren als auch die Messtechnik fehlt.
Es wird daher eine Methode und eine Vorrichtung gewünscht, die die Verträglichkeit mit einer einfachen kompakten online Messtechnik diagnostiziert.
Ein Stand der Technik für die simultane online Bestimmung von Stoffwechselvorgängen wie z.B. der Magenentleerzeit mit δ¹³C und des Wassertransfers durch die Darmwand mit Hilfe der NDIR Technik ist nicht bekannt. Es ist keine NDIR-Messtechnik bekannt, die gleichzeitig

• eine online Messung erlaubt
• bei simultaner Feststellung der Isotope CO₂, ¹³CO₂, ¹²C¹⁸O¹⁶O
• eine einfache Erweiterung zur Bestimmung der Magenentleerzeit aus der ¹²C¹⁸O¹⁶O Anreicherung des Magensaft bietet
• Wassertransferzeit als Marker für Nährstoff-Absorption im Dünndarm verwendet
• alles über eine kompakte preiswerte einheitliche Messtechnik ermöglicht

In der praktischen Ausführung der Erfindung, wird eine online-fähige NDIR Messtechnik mit einer optischen Bank zur Ermittlung der¹²CO₂, ¹³CO₂ sowie ¹²C¹⁸O¹⁶O Anteile in der Atemluft in einem Aufbau verwendet. Durch die Anordnung der optischen Bank mit optimierter Empfänger- und Gasfiltertechnik kann die Querempfindlichkeit auf den geforderten Einfluß gedrückt werden. Mit den Parametern ¹²CO₂ und ¹³CO₂ können verschiedene Diagnosen wie z.B. bei der Lebertransplantation, Magenentleerzeit usw. online ermittelt werden. Die zeitgleiche Bestimmung der Wassertransferzeit dient der Aufklärung von Nebenbedingungen.
Die optische Bank besteht aus zwei Strahlengängen (s. Bild 1). In einem ersten Strahlengang wird mit einer kurzen, vornehmlich 2mm langen Küvette, der hohe ¹²CO₂ Gehalt (ca 3Vol%) der Atemluft ermittelt.
Im zweiten Strahlengang befinden sich Messküvette und die Detektoren für den ¹³CO₂ und für den ¹²C¹⁸O¹⁸0 Gehalt hintereinander geschaltet. Da die Konzentrationen (Messbereiche) dieser Gase niedrig sind (vorzugsweise 100ppm), erfolgt die optimale Anpassung der Messbereiche über eine lange Küvette, in diesem Falle 180mm gemäß den Gesetzen von Lambert-Beer. Zur Ausschaltung von Querempfindlichkeiten wegen Bandenüberlappung durch die hohen ¹²CO₂ Konzentrationen wird in den zweiten Meßstrahlengang eine Filterküvette mit vornehmlich 100Vol% ¹²CO₂ geschaltet. Restliche Einflußeffekte werden durch elektrische Signalkorrekturen im erfindungsgemäßen Aufbau berücksichtigt, (s. dazu Bild 1).
Ein weiterer Eingriff zur Korrektur erfolgt durch den Abgleich des O₂-Einflußeffektes auf die CO₂-Messung. Dazu wird ein mathematisches Regressionsverfahren mit Kalibrierung eingesetzt, wie es in der DE 10 2009 009 583 A1 beschrieben wurde. Auswerte-Verfahren:
Die gesamte benötigte Messtechnik für die Bestimmung der Isotopengase inklusive der Wasserbestimmung befindet sich in einer optischen Bank des erfindungsgemäßen Verfahrens. Damit wird ein kompaktes Gerät mit geringen Abmessungen wie es auf der Intensivstation benötigt wird, realisierbar. Die gewünschten Kalibrierungen können einfach und mit wenig Aufwand durchführt werden und sind auch online auch bei erhöhter Sauerstoffbeatmung möglich.
Die erfindungsgemäße Verfahren und Vorrichtung stellt damit ein Mittel dar, um die Behandlung von Patienten deutlich zu verbessern und Kosten für den Krankenhausbetrieb einzusparen.
Ein solcher Aufbau zeigt die Abbildung.
Die praktische Ausführung erfolgt mit einem NDIR-Spektrometer mit 2 Meßküvetten und Meßbereiche für folgende Substanzen:

¹²C¹⁶O₂ 2Vol%

¹³C¹⁶O₂ 200ppm

¹²C¹⁶O¹⁸O 100ppm
Das ¹³C¹⁶O2 neben ¹²C¹⁶O₂ gilt in dieser Ausführung als erprobt. Die neue Komponente ¹²C¹⁶O¹⁸O ist so intergriert, dass die Querempfindlichkleit (QE) gegen ¹²C¹⁶O₂ tolerierbar ist. Dazu kann die pos. Filterung und die el. Kompensation eingesetzt werden. Ggf muß auch eine Korrektur von ¹³C¹⁶O₂ erfolgen.

Claims

Verfahren zur Atemdiagnose von Stoffwechselvorgängen mit ¹⁸O markierten Wasser und eines zusätzlichen ¹³C-isotopenmarkierten Substraten an Patienten auf der Intensivstation im online Betrieb zur Ermittlung isotopenspezifischer Parameter wie der ¹³CO₂ , ¹²C¹⁸O¹⁶O und ¹²CO₂ Konzentrationen und Analyse der entsprechenden Verlaufskurven zur getrennten Bestimmung von Absorption und Stoffwechsel bei erhöhter Sauerstoffzugabe, dadurch gekennzeichnet, dass simultan zum δ¹³C Wert der Wassertransfer durch die Darmwand mittels NDIR Technik erfasst wird, indem mit ¹⁸O markiertes Wasser verabreicht wird, das ¹⁸O markierte Wasser gleichzeitig mit dem ¹³C Substrat verabreicht wird, der Wasserwert in Form von ¹²C¹⁸O¹⁶O im Atemgas als abgeatmetes Isotopengas ermittelt wird, die Konzentrationen für ¹²CO2, ¹³CO2 und C¹⁸O¹⁶O gleichzeitig in einem NDIR Analysator ermittelt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ¹⁸O markiertes Wasser zeitgleich mit einer ¹³C markierten Testsubstanz verabreicht wird und das entstehende ¹²C¹⁶O¹⁸O simultan zum ¹³CO₂ gemessen wird, wobei die Verlaufskurve von ¹²C¹⁶O¹⁸O in der Atemluft wird im wesentlichen durch Magenentleerung und Darmabsorption bestimmt wird, und dass neben der Verlaufskurve von ¹³CO₂ eine weitere zeitaufgelöste Kurve erstellt wird, und aus der Analyse der kombinierten ¹²C¹⁶O¹⁸O und ¹³CO₂ Daten die Magenentleerung von der Nährstoff-Absorption im Darm getrennt bestimmt wird..
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der NDIR Analysator online betrieben wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Analysator eine optische Bank mit zwei Strahlengängen mit jeweils unterschiedlich langer Küvette enthält, ein Strahlengang eine kurze Küvette zur Ermittlung der CO₂ Konzentration in der Atemluft enthält, ein zweiter Strahlengang ein lange Küvette mit einem Empfänger für die Messung ¹³CO₂ und dazu in Reihe einen Empfänger mit ¹²C¹⁸O¹⁶O Gas zur Messung dieses Gases einhält in dem zweiten Strahlengang eine Filterküvette integriert ist, die vornehmlich das Gas ¹²CO₂ enthält.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Probenaufbereitung zur Entnahme des Atemgases mit Einrichtungen zum Aufschalten von Prüf- und Kalibriergasen eingesetzt wird, dass die online ermittelten Verlaufskurven von ¹³CO₂ und C¹⁸O¹⁶O dazu verwendet werden um den Zustand des Patienten zu beschreiben.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass über mechanistische oder kinetische Modelle die Absorption und der Stoffwechsel der mit 13C und 18C markierten Testsubstanz bestimmt wird oder aus den Verlaufskurven der Parameter (wie Peakbreite) bestimmt wird, so dass sich ein Parametermuster ergibt, das empirisch Krankheitsbildern und Ausprägezuständen im Magen/Darm-Bereich zugeordnet werden kann.
Einrichtung zur Atemdiagnose von Stoffwechselvorgängen mit ¹⁸O markierten Wasser und eines zusätzlichen ¹³C-isotopenmarkierten Substraten an Patienten auf der Intensivstation im online Betrieb zur Ermittlung isotopenspezifischer Parameter wie der¹³CO₂ , ¹²C¹⁸O¹⁶O und ¹²CO₂ Konzentrationen und Analyse der entsprechenden Verlaufskurven zur getrennten Bestimmung von Absorption und Stoffwechsel bei erhöhter Sauerstoffzugabe, dadurch gekennzeichnet, dass zur Stoffanalyse und/oder zur bestimmung isotopenspezifischer Parameter ein NDIR (nichtdispersives Infrarot) Spektrometer vorgesehen ist, mit welchem simultan zum δ¹³C Wert der Wassertransfer durch die Darmwand mittels NDIR Technik erfassbar ist, indem mit ¹⁸O markiertes Wasser verabreicht wird, das ¹⁸O markierte Wasser gleichzeitig mit dem ¹³C Substrat verabreicht wird, der Wasserwert in Form von ¹²C¹⁸O¹⁶O im Atemgas als abgeatmetes Isotopengas ermittelbar ist, und die Konzentrationen für ¹²CO2, ¹³CO₂ und C¹⁸O¹⁶O gleichzeitig in einem NDIR Analysator ermittelbar ist
Einrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Analysator eine optische Bank mit zwei Strahlengängen enthält, ein Strahlengang eine kurze Küvette zur Ermittlung der CO₂ Konzentration in der Atemluft enthält, ein zweiter Strahlengang ein lange Küvette mit einem Empfänger für die Messung ¹³CO₂ und dazu in Reihe einen Empfänger mit ¹²C¹⁸O¹⁶O Gas zur Messung dieses Gases einhält in dem zweiten Strahlengang eine Filterküvette integriert ist, die vornehmlich das Gas ¹²CO₂ enthält.