DE102009053157A1 - Arzneimittel enthaltend Cholin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Arzneimittel insbesondere zur intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Analoga davon. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Analoga davon allein oder in Kombination mit Vitamin C und/oder L-Arginin und/oder Vitamin D3 (Cholecalciferol) als Prophylaxe, akute und chronische Tumortherapie, Stoffwechseltherapie, Autoimmuntherapie sowie als Behandlung von Entzündungsprozessen.
Description
- Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträglicher Salze und Analoga davon.
- Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträglicher Salze und Analoga davon zur Verwendung in der Tumortherapie, der Stoffwechseltherapie, der Autoimmuntherapie sowie der Behandlung von Entzündungsprozessen.
- Die Erfindung betrifft des weiteren auch ein Arzneimittel zu intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträglicher Salze und Analoga davon, zur Verwendung in der chronischen oder akuten Tumortherapie, sowie zur Prophylaxe einer Tumorerkrankung.
- Die Erfindung betrifft des weiteren Arzneimittel zu intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon in Kombination mit Vitamin C und/oder L-Arginin und/oder Vitamin D3 (Cholecalciferol) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon.
- Die zu behandelnde Tumorerkrankung ist insbesondere ausgewählt aus Brustkrebs, Prostatakrebs, Magen-Darmkrebs, Pankreaskrebs sowie Formen der Leukämie.
- Zu den bevorzugt erfindungsgemäß behandelten Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Entzündungsprozessen gehören insbesondere Collitis ulcerosa, Morbus Crohn, Diabetes mellitus, Multiple Sklerose (MS), Myasthenia gravis, Sarkoidose (Morbus Beck), Sklerodermie, Zöliakie, Mukoviszidose (zystische Fibrose) und Urikopathie (Gicht).
- Stand der Technik
- Obwohl Cholin oftmals als Vitamin B4 und in älteren Schriften auch als Vitamin J bezeichnet wird, ist es tatsächlich kein essentieller Nährstoff: Cholin wird bei monogastrischen Säugern durch die Nahrung aufgenommen da Cholin als Bestandteil von Phosphatidylcholinen in der Zellmembran vorhanden ist.
- Bei adäquater Versorgung mit Aminosäuren kann Cholin normalerweise in physiologisch ausreichender Menge aus der Nahrung aufgenommen und im Körper gebildet werden. So enthalten 5 Gramm Lezithin 1 Gramm Phosphatidylcholin, was dem angenommenen Mindestbedarf pro Tag entsprechen soll. Die Aufnahme von Cholin in den menschlichen Körper kann jedoch durch die Aufnahme von bestimmten Substanzen wie Zucker, Alkohol und Tee beeinträchtigt und durch die Einnahme von Folsäure, Inositol und Vitamin B 12-Komplex erleichtert sein. Bei Stress kann es zu einem vermehrten Verbrauch kommen, der dann zu Cholinmangel führt. Daher führen falsche Ernährung, Erkrankungen und Stress zu Cholinmangel, welche durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in das Milieu interiör ausgeglichen werden kann.
- Als Bestandteil von Phosphatidyl-Cholin (Lecithin) ist Cholin ubiquitär in Zellmembranen und somit allen Zellen des Körpers enthalten.
- In der Literatur wird die vorteilhafte Wirkung von Cholin auf das Gedächtnis und das Konzentrationsvermögen beschrieben.
- Cholin wird auch eine Rolle in der Verstoffwechselung und dem Transport von Triglyceriden und anderen Fetten zugesprochen. Als solches wird es auch eingesetzt in der oralen Therapie, um die Leber und Gallenfunktion bei der Fettverwertung zu unterstützen und um den Cholesterinspiegel zu senken. Auf Grund vorstehender Eigenschaften wird Cholin auch als oral zu verabreichendes Nahrungsergänzungsmittel in Kapseln mit bis zu 200 mg verwendet.
- Aus kernspinspektroskopischen Untersuchungen ist bekannt, dass die Konzentration von Cholin in den Prostatakrebszellen im Vergleich zu Normalzellen deutlich gesteigert ist. Deshalb wird Cholin in Form von c-11-Cholin, intravenös verabreicht, für die bildgebende Diagnostik von Prostatakrebs verwendet.
- In Giambarresi et. al. (Br. J. Cancer (1982) 46, 825–829) wird beschrieben, dass eine cholinfreie Diät die Entwicklung von Leberkarzinomen im Mausmodel begünstigt.
- In Xu et. al. (The FASER Journal, Onlineveröffentlichung am 27.07.2009) wird eine Studie beschrieben welche den Zusammenhang der Entstehung von Brustkrebs und der oralen Einnahme der Nahrungsergänzungsmittel Cholin und Betain untersucht. Dieser Artikel postuliert bei einer hohen oralen Zufuhr von Cholin und Betain über Nahrung/Nahrungsergänzung eine prophylaktische Wirkung gegen Brustkrebs. Bei diesen Patientinnen wurde eine aus der Nahrung aufgenommene Cholingesamtmenge errechnet die zwischen < 196,5 mg/Tag und > 455,8 mg/Tag lagen.
- Weiterhin beschreibt Xu, et al.,. FASER Journal 2008; 22: 2045–2052 dass in einer Studie das Brustkrebsrisiko umgekehrt proportional zu der Cholinmenge war die mit Nahrung aufgenommen wurde.
- Beschreibung der Erfindung
- Überraschenderweise hat man nun festgestellt, dass Cholin oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Analoga davon als Arzneimittel zur Behandlung von diversen Krankheiten eingesetzt werden können.
- In einer ersten Ausführungsform betrifft somit die vorliegende Erfindung neue Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Analoga davon.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel insbesondere zur intravenösen Verabreichung welche die obengenannten Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit Vitamin C und/oder L-Arginin und/oder Vitamin D3 (Cholecalciferol), oder pharmazeutisch verträglichen Salzen und Analoga davon umfassen.
- Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden unter „pharmazeutisch verträglichen Salzen” insbesondere Salze des Cholins, die mit organischen Säuren wie z. B. Weinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure oder Zitronensäure; oder mit anorganischen Säuren wie der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure gebildet werden, verstanden.
- In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden unter dem Begriff „Analoga” Sphingomyelin, Glycerophosphocholin, Phosphatidylcholin, Lecithin und Phosphocholin, sowie insbesondere Ester des Cholins mit C1 bis C6 Mono- und Di-Carbonsäuren verstanden.
- Erfindungsgemäß bevorzugt sind hierbei Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung wobei die Salze des Cholins insbesondere ausgewählt sind aus Cholin-Hydrogen-Tartrat und Cholin-Chlorid und das ebenfalls enthaltene Salze des L-Arginins bevorzugt als L-Arginin·HCl vorliegt. Ferner kann das erfindungsgemäße Arzneimittel gegebenenfalls weiter Aminosäuren wie L-Lysin, L-Cystein und Taurin und Vitamin D3 (Cholecalciferol) umfassen.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung, welche die obengenannten Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und im Fachgebiet üblichen Exzipienten, Hilfs- und Zusatzstoffen umfassen.
- Erfindungsgemäß zu verwendende Exzipienten und Hilfsstoffe umfassen hierbei einen oder mehrere ausgewählt aus Ringer-Laktat, hypertoner Kochsalzlösung, weitere Elektrolyte, Fettlösungen, umfassend mittelkettige Triglyceride, und Omega-3-Fettlösungen.
- Erfindungsgemäß zu verwendende Zusatzstoffe umfassen hierbei einen oder mehrere ausgewählt aus Vitamin B6, Vitamin B12, Folsäure und anderen Aminosäuren insbesondere L-Lysin, L-Cystein und Taurin, sowie Elektrolyte wie Magnesium, Calcium, Mangan, Molybdän.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die obenbeschriebenen Arzneimittel bei der Prophylaxe oder Behandlung von Tumoren, Stoffwechselstörungen, Autoimmunerkrankungen sowie der Behandlung von Entzündungsprozessen eingesetzt.
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Indikationen im Rahmen einer Tumortherapie umfassen die Behandlung von Mamakarzinomen (Brustkrebs), Magen-Darmkarzinomen, Prostatakrebs, Pankreaskrebs sowie Leukämieformen, wobei eine akute oder chronische Therapie durchgeführt werden kann.
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Indikationen im Rahmen einer Therapie von Stoffwechselerkrankungen umfassen die Behandlung von Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Mukoviszidose (zystische Fibrose) und Urikopathie (Gicht).
- Die ebenfalls erfindungsgemäß bevorzugte Indikation „Autoimmunerkrankungen” umfasst die Behandlung von Multipler Sklerose (MS), Myasthenia gravis, Sarkoidose (Morbus Beck), Sklerodermie, Zöliakie, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
- Die erfindungsgemäß bevorzugte Indikation „Entzündungsprozesse” umfasst insbesondere die Behandlung von Mucoviszidose, Artherosklerose, Arteriosklerose, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
- Die erfindungsgemäße Dosierung des Cholins hängt von den Laborwerten, dem Alter, Zustand und Gewicht des Patienten, der zu Grunde liegenden Erkrankung sowie von der Applikationsart ab.
- In der Regel liegt die tägliche intravenöse Cholindosis in einem Bereich welcher äquivalent zu 6 mg/kg bis 1,4 g/kg (Körpergewicht) Cholin-Hydrogen-Tartrat, und vorzugsweise äquivalent zu 60 mg/kg bis 1,25 g/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat ist.
- Bei der chronischen Tumortherapie liegt die tägliche Cholindosis vorzugsweise in einem Bereich welcher äquivalent zu 6 mg/kg bis 125 mg/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat ist. Bei der akuten Tumortherapie liegt die tägliche Cholindosis vorzugsweise in einem Bereich welcher äquivalent zu 0,6 g/kg bis 1,25 g/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat ist.
- Bei den Indikationen Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und akuten und chronischen Entzündungsprozessen liegt die initiale Cholindosis im unteren Drittel der bei Tumorerkrankungen eingesetzten Dosis. Diese kann dann entsprechend der Therapieergebnisse stufenweise auf die maximale Dosis gesteigert werden kann.
- Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Arzneimittel liegt die tägliche Vitamin C Dosis/L-Arginin-Dosis jeweils in einem Bereich von 1 g bis 100 g und bevorzugt in einem Bereich von 7,5 Gramm bis 22,5 Gramm. Für Vitamin D3 (Cholecalciferol) liegt die tägliche Dosis in einem Bereich von 100.000 I. E. bis 1.000.000 I. E. und bevorzugt in einem Bereich von 200.000 I. E. bis 500.000. I. E.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann ferner in Kombination mit weiteren Arzneistoffen verabreicht werden. Insbesondere ist die kombinierte Applikation mit Chemotherapeutika, Antibiotika, Antiphlogistika, Lipidsenkern und Urikostatika bevorzugt.
- Erfindungsgemäß konnte festgestellt werden, dass bei Tumorerkrankungen wie insbesondere bei Brustkrebs, Prostatakrebs, Magen-Darmkrebs und Pankreaskrebs durch die in vitro Behandlung, der im Blut der Patienten befindlichen Tumorzellen mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel, eine antitumorale Wirkung (Cytosensitivität) erzielt werden konnte, die in ihrem Ausmaß den zur Zeit klinisch verwendeten antitumoralen Wirkstoffen entspricht. Dies trifft insbesondere in der Humanmedizin zu.
- Erfindungsgemäß konnte auch festgestellt werden, dass bei Stoffwechselerkrankungen wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Hyperurikämie durch die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln die erhöhten Stoffwechselwerte erfolgreich gesenkt werden konnten Diese Normalisierung der Stoffwechselwerte erfolgte zum Teil nachhaltig über Wochen. Dies trifft insbesondere in der Humanmedizin zu.
- Zudem konnte erfindungsgemäß konnte festgestellt werden, dass bei Autoimmunerkrankungen wie MS und chronischen Entzündungsprozessen wie bei Mukoviszidose durch die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln eine nachhaltige über Wochen andauernde Senkung der Entzündungswerte wie dem CRP oder IL-6 erreicht werden konnte. Dies trifft insbesondere in der Humanmedizin zu.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können nach üblichen dem Fachmann bekannten Verfahren und Techniken formuliert/hergestellt werden; wie z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 Auflage, Mack Publishing Co., New Jersey (1991) beschrieben.
- Neben der bevorzugten intravenösen Darreichungsform sind hierbei ebenfalls fakultativ Darreichungsformen zur oralen, parenteralen (z. B. s. c., i. p., i. c., intrathekal) und lokalen (z. B. topisch, rectal, vaginal, buccal, Applikation im Auge oder durch Inhalation) Applikation möglich.
- Somit können, ergänzend zur i. v. Verabreichung, die erfindungsgemäßen Arzneimittel als Tabletten (auch magensaftresistent überzogene Tabletten oder Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreigabe), Kapseln (Hart- und Weichgelatinekapseln), Pillen, Granulate, Suppositorien, Ovula, Salben Cremes, Gele, Pflaster, TTS oder auch als Emulsionen, Suspensionen, Lösungen oder rekonstituierbare Pulver (auch zur parenteralen Applikation) vorliegen.
- Die nachstehenden Beispiele belegen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verwendung.
- Beispiele
- 1. in vitro Ergebnisse
- Bei 13 Patienten mit nachgewiesenem Tumorleiden (Brustkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs, Pankreaskrebs) wurde die direkte Wirkung von Cholin (Cytosensitivität) auf die Tumorzellen im Blut der Patienten mit der MAINTRAC®-Methode untersucht. Diese Methode erlaubt die Detektion kleinster Mengen von Tumorzellen im Blut und anderen Körperflüssigkeiten (Fachmann K., Clement J. H., Schneider C.-P., Willen B., Camara O., Fachmann U., Hoeffken K. Standardized quantification of circulating peripheral tumor cells from lung and breast cancer. Clin. Chem. Lab-Med., 2005, 43; 617–627).
- Hierbei konnte eine mit den herkömmlichen Wirkstoffen (siehe
1a ) vergleichbare Wirkung für die direkte antitumorale Wirkung von Cholin mit einer Sensitivität dieser Tumorzellen auf Cholin bis zu 95% gezeigt werden (siehe1b ). Damit konnte erstmalig in vitro die direkte Wirkung von Cholin auf Tumorzellen nachgewiesen werden. - 2. In vivo Ergebnisse
- Bei 14 Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen (Brustkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs, Pankreaskrebs, Leukämie, Multiple Sklerose MS, Mukoviszidose) wurde die direkte in vivo Wirkung im Vergleich vor und nach den Cholin-Infusionen mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel auf die Blutlaborwerte der Patienten untersucht. Vor und nach der Infusionstherapie wurde den Patienten Blut abgenommen sowie vor, während und nach der Infusionstherapie ihre Vitalparameter ¼ stündlich bestimmt (RR, Puls, SO2, EKG, Temperatur). Die Infusionstherapie dauerte je nach Dosierung 2–5 Stunden. Bei keinem der Patienten kam es zu einer relevanten Veränderung der Vitalparameter während und nach der Infusionstherapie, die gewöhnlich sehr gut vertragen wurde. Dosisabhängig wurden gelegentlich vor allem am darauffolgenden Tag, gewöhnlich nur für wenige Stunden, Nebenwirkungen wie Übelkeit und Fieber beobachtet.
- Die erhaltenen Laborwerte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 5 aufgeführt.
Leberwerte etc. nach-vor nach-vor Werte Normwerte Beurteilung vor Therapie nach Therapie Differenz (Δ) Δ% VOR GPT bis 50 U/l erhöht 55,00 48,00 –7,00 –12,00% GPT bis 50 U/l normal 45,00 40,00 –5,00 –11,00% GOT bis 50 U/l höher 43,00 36,00 –7,00 –16,00% GOT bis 35 U/l normal 24,00 17,00 –7,00 –29,00% Gamma-GT bis 71 U/l erhöht 522,00 463,00 –59,00 –11,00% Gamma-GT bis 71 U/l normal 16,00 14,00 –2,00 –12,00% Alk. Phosphatase 40 bis 129 U/l erhöht 278,00 246,00 –32,00 –11,00% Alk. Phosophatase 40 bis 129 U/l normal 112,00 96,00 –16,00 –14,00% LDH bis 225 U/l erhöht 618,00 488,00 –130,00 –21,00% LDH bis 225 U/l normal 190,00 156,00 –34,00 –17,00% Enzymwerte etc. nach-vor nach-vor Werte Normwerte Beurteilung vor Therapie nach Therapie Differenz (Δ) Δ% VOR Cholinesterase 5,3–12.9 kU/l normal 6,60 5,90 –0,70 –10,00% Alpha-Amylase 28 bis 100 U/l normal 39,00 52,00 13,00 33,00% Lipase bis 60 U/l normal 25,00 28,00 3,00 12,00% Bilirubin, gesamt bis 1,1 mg/dl normal 0,60 0,10 –0,50 –83,00% Bilirubin, direkt bis 0,3 mg/dl erhöht 0,40 0,20 –0,20 –50,00% Nieren-/Ausscheidungswerte nach-vor nach-vor Werte Normwerte Beurteilung vor Therapie nach Therapie Differenz (Δ) Δ% VOR Creatinin bis 1.3 mg/dl normal 0,60 0,70 0,10 16,00% Harnstoff 10 bis 50 mg/dl normal 38,00 29,00 –9,00 –23,00% Harnsäure 3,6 bis 8,2 mg/dl erhöht 10,90 9,00 –1,90 –17,00% Harnsäure 2,3 bis 6,1 mg/dl normal 3,00 2,20 –0,80 –26,00% Blutfette nach-vor nach-vor Werte Normwerte Beurteilung vor Therapie nach Therapie Differenz (Δ) Δ% VOR Triglyceride bis 200 mg/dl erhöht 502,00 110,00 –392,00 –78,00% Triglyceride bis 200 mg/dl normal 72,00 0,00 –72,00 –100,00% Cholesterin, ges. bis 200 mg/dl erhöht 207,00 102,00 –105,00 –50,00% Cholesterin, ges. bis 200 mg/dl normal 172,00 89,00 –83,00 –48,00% HDL-Cholesterin ab 40 mg/dl niedrig 21,00 19,00 –2,00 –9,00% HDL-Cholesterin ab 40 mg/dl höher 59,00 60,00 1,00 1,00% LDL-Cholesterin bis 160 mg/dl niedrig 66,00 61,00 –5,00 –7,00% LDL-Cholesterin bis 160 mg/dl höher 128,00 0,00 –128,00 –100,00% Entzündungswerte nach-vor nach-vor Werte Normwerte Beurteilung vor Therapie nach Therapie Differenz (Δ) Δ% VOR CRP bis 5,0 mg/dl erhöht 67,60 55,00 –12,60 –18,00% CRP bis 5,0 mg/dl normal 3,30 3.20 –0,10 –3,00% Interleukin-6 (IL-6) bis 2 pg/ml erhöht 7,90 1,50 –6,40 –81,00% Interleukin-6 (IL-6) bis 2 pg/ml normal 1,30 0,70 –0,60 –46,00% - Diese Ergebnisse konnten erstmalig in vivo am Menschen zeigen, dass die erfindungsgemäße Cholininfusion in der Lage ist die Leberwerte der Patienten, wie in Tabelle 1 aufgezeigt, substanziell zu verbessern. Auch die Enzymwerte der Patienten, wie in Tabelle 2 gezeigt, verbesserten sich analog. Besonders erwähnenswert hierbei ist, dass die Bilirubinausscheidung in einem Bereich von 50–80% gesteigert werden konnte.
- Die Nieren-/Ausscheidungswerte der Patienten (Tabelle 3) verbesserten sich unter dieser Therapie gleichfalls.
- Nach intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel waren im Blut der Patienten die Cholesterin- und Triglyceridspiegel gefallen. Bemerkenswerterweise konnten im Verhältnis zum HDL, die Mengen an LDL, das für die schädlichen Wirkungen auf das Herz und die Blutgefäße verantwortlich ist, massiv gesenkt werden. Bei maximal hoher Dosierung waren sowohl die Triglyceride wie auch die LDL-Spiegel im Blut der Patienten nicht mehr nachweisbar (Tabelle 4). Die intravenöse Verabreichung der Erfindung betreffenden Arzneimittel haben den Pool an Neutralfetten wie Triglyceriden und LDL in einen messtechnisch nicht mehr nachweisbaren Bereich (0) gesenkt. Der Pool der Neutralfette im Blut der Patienten scheint somit das Wirkungsmaximum der erfindungsgemäßen Arzneimittel zu limitieren, weshalb erfindungsgemäß diese Arzneimittel in einer bevorzugten Ausführungsform mit einer parallel und gleichzeitigen Infusion mit Fettsäuren wie Neutralfetten und Omega-3-Fettlösungen zur Wirkungsmaximierung zu koppeln sind.
- Unerwartet haben sich unter der Therapie der erfindungsgemäßen Arzneimittel die Entzündungswerte CRP und Interleukin-6 (IL-6) signifikant verbessert (Tabelle 5).
- Interleukin-6 (IL-6) ist eines der wichtigsten proinflammatorischen Zytokine (IL-6, IL-1β, TNF-alpha, IL-8), das vor allem von Monozyten/Makrophagen bei Aktivierung der unspezifischen Immunabwehr gebildet wird und das u. a. die Produktion von Akut-Phase-Proteinen wie CRP in der Leber stimuliert. Erhöhtes IL-6 zeigt früher und empfindlicher als CRP eine (bakterielle) Infektion, Entzündung oder Systemerkrankung an. Nach Ablauf der Immunreaktion fällt IL-6 schneller als CRP wieder ab, sodass es optimal für die Therapie/Verlaufskontrolle geeignet ist. Bei der sog. ”silent inflammation”, der systemischen Hintergrundentzündungsaktivität, die ein Charakteristikum von metabolischem Syndrom, Adipositas, Diabetes mellitus, chronischem Stress, primärer Depression, M. Alzheimer und vor allem der Arteriosklerose/KHK ist, sind die hochsensitive CRP-Messung oder die empfindlichere IL-6 Bestimmung richtungsweisend.
- Bei den ebenfalls bestimmten Blutelektrolyten (Natrium, Kalium, Kalzium und Chlorid) kam es nach Infusionstherapie mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln zu keinen signifikanten Änderungen.
- Die akuten Blutwertveränderungen der Patienten wie in Tabellen 1–5 aufgezeigt, waren zum Teil auch noch nach Wochen in signifikanter Weise nachweisbar. Eine erfindungsgemäße akute Cholin-Infusionstherapie in maximaler Dosierung konnte diese Werte nachhaltig positiv über 4 Wochenbeeinflussen wie in untenstehender Tabelle 6 gezeigt.
Nachhaltigkeit nach-vor nach-vor nach 4 Wochen nach-vor Werte Normwerte vor Therapie nach Therapie Differenz (Δ) Δ% VOR Wert Δ% VOR CRP bis 5.0 mg/dl 67,60 55,00 –12,60 –18,00% 37,50 –44,00% CRP bis 5.0 mg/dl 3,30 3,20 –0,10 –3,00% 2,00 –39,00% Interleukin-6 (IL-6) bis 2 pg/ml 7,90 1,50 –6,40 –81,00% 1,70 –78,00% Triglyceride bis 200 mg/dl 502,00 110,00 –392,00 –78,00% 195,00 –61,00% Cholesterin, ges. bis 200 mg/dl 172,00 89,00 –83,00 –48,00% 151,00 –12,00% Leukozyten 3,7 bis 10,1/nl 306,90 255,00 –41,90 –13,00% 281,60 –8,00% - Insgesamt wurden die Cholininfusionstherapien von den Patienten sehr gut vertragen. Dosisabhängig wurden vor allem am darauffolgenden Tag, gewöhnlich jedoch nur für wenige Stunden, Nebenwirkungen wie Übelkeit und Fieber beobachtet.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Giambarresi et. al. (Br. J. Cancer (1982) 46, 825–829) [0013]
- Xu et. al. (The FASER Journal, Onlineveröffentlichung am 27.07.2009) [0014]
- Xu, et al.,. FASER Journal 2008; 22: 2045–2052 [0015]
- Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 Auflage, Mack Publishing Co., New Jersey (1991) [0039]
- Fachmann K., Clement J. H., Schneider C.-P., Willen B., Camara O., Fachmann U., Hoeffken K. Standardized quantification of circulating peripheral tumor cells from lung and breast cancer. Clin. Chem. Lab-Med., 2005, 43; 617–627 [0043]
Claims (13)
- Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung enthaltend Cholin oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Analoga davon.
- Arzneimittel nach Anspruch 1, weiter enthaltend Vitamin C und/oder Vitamin D3 (Cholecalciferol).
- Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, weiter enthaltend L-Arginin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Arzneimittel nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz des Cholins ausgewählt ist aus Cholin-Hydrogen-Tartrat und Cholin-Chlorid.
- Arzneimittel nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz des L-Arginins L-Arginin·HCl ist.
- Arzneimittel nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Verwendung in der Tumortherapie, zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder Entzündungsprozessen.
- Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei die Tumortherapie ausgewählt ist aus Brustkrebstherapie, Kolonkarzinomtherapie, Prostatakrebstherapie, Pankreaskrebstherapie und Leukämietherapie.
- Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7, wobei die tägliche Cholindosis in einem Bereich liegt welcher äquivalent zu 6 mg/kg bis 1,4 g/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat, und vorzugsweise äquivalent zu 60 mg/kg bis 1,25 g/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat ist.
- Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Tumortherapie ausgewählt ist aus chronischer und akuter Tumortherapie sowie Tumorprophylaxe.
- Arzneimittel nach Anspruch 9, wobei bei chronischer Tumortherapie die tägliche Cholindosis in einem Bereich liegt welcher äquivalent zu 6 mg/kg bis 125 mg/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat ist.
- Arzneimittel nach Anspruch 9, wobei bei akuter Tumortherapie die tägliche Cholindosis in einem Bereich liegt, welcher äquivalent ist zu 0,6 g/kg bis 1,25 g/kg Cholin-Hydrogen-Tartrat ist.
- Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei die tägliche Vitamin C Dosis und L-Arginin-Dosis jeweils in einem Bereich von 1 g bis 100 g und bevorzugt in einem Bereich von 7,5 g bis 22,5 g liegt.
- Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei die tägliche Vitamin D3 Dosis in einem Bereich von 100.000 IE bis 1.000.000 IE und bevorzugt in einem Bereich von 200.000 IE bis 500.000 IE liegt.
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