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Die
Erfindung betrifft ein medizinisches Präparat zur Behandlung von entzündlichen
Prozessen, insbesondere von entzündlichen
Prozessen in der Mundhöhle.
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Als
eine Entzündung
in der Mundhöhle
ist die Parodontitis weit verbreitet. Diese wird durch Bakterien
verursacht, welche dann, wenn keine Behandlung erfolgt, nach und
nach zu einer Zerstörung
des Zahnhalteapparates führen,
die nicht mehr rückgängig zu machen
ist. Zahnverluste sind die Folge.
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Eine
Möglichkeit,
solche bakteriellen Infektionen zu bekämpfen, besteht in der lokalen
Anwendung breitbandiger oder spezifisch wirksamer Antibiotka. Bekannt
in diesem Zusammenhang ist die Anwendung des Antibiotikums Doxycyclin
aus der Klasse der Tetracycline, das ein breitbandiges Wirkungsspektrum
aufweist.
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Nachteilig
ist jedoch bei der Verwendung dieses oder eines anderen Antibiotikums,
daß es
wiederholt angewendet werden muß.
In der Zahlheilkunde hat sich in bezug auf die Parodontitis die
Erkenntnis durchgesetzt, daß eine
einmalige Behandlung nicht ausreichend ist. Insbesondere bei einer
genetischen Disposition bedarf es oft lebenslang durchgeführter Wiederholungsbehandlungen,
um die durch eine Parodontitis in Gang gesetzte Zerstörung des Zahnhalteapparates
wirksam aufzuhalten. Diese wiederholten Behandlungen können zu
einer Antibiotikum-Resistenz und damit auf Dauer zu einer Unwirksamkeit
der Behandlung führen.
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Als
eine Möglichkeit,
Wiederholungsbehandlungen mit einem Antibiotikum zu vermeiden, ist
im Stand der Technik vorgeschlagen worden, eine kleine Membran in
Form einer Gelatinefolie in die betroffenen Zahnfleischtaschen einzusetzen,
die mit Chlorhexidin versetzt ist. Die Membran löst sich zeitverzögert selbstständig auf.
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Der
verwendete Wirkstoff Chlorhexidin wird seit langem als Antiseptikum
in der Mundhöhle über einen
in der Regel begrenzten Zeitraum eingesetzt. Auch wenn dieser sich über einige
Wochen hinziehen kann, ist dies im Vergleich zu einer jahre- oder
lebenslangen Verwendung ein überschaubarer
kurzer Zeitraum.
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Gegen
eine Verwendung des Wirkstoffs Chlorhexidin in der Langzeittherapie
sprechen die Nebenwirkungen, die von diesem Wirkstoff aufgrund der
chlorhaltigen Formulierung bekannt sind. Dazu gehört neben
einer Störung
des Geschmacksempfindens auch die Tatsache, daß sogar eine verzögerte Wundheilung
beobachtet werden kann. Zu den eher ästhetischen Nachteilen bei
der Verwendung des Wirkstoffs Chlorhexidin gehört die bei dessen Anwendung
zu beobachtende Bildung von bräunlichen Ablagerungen
an den umgebenden Zähnen
und teilweise auch auf der Zunge.
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Auch
die als Grundlage der Membran verwendete Gelatine ist heute durch
die verschiedenen Erkrankungen von Rind und Schwein und den verstärkten Trend
zu einer vegetarischen Lebensweise nicht mehr unumstritten und wird
vielfach abgelehnt.
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Ausgehend
von diesem Stand der Technik lag der vorliegenden Erfindung daher
die Aufgabe zugrunde, ein nichtantibiotisches medizinisches Präparat bereitzustellen,
das als Langzeittherapeutikum bei der Behandlung von entzündlichen
Prozessen, und insbesondere im Bereich der Zahlkeilkunde bei der
Behandlung von Parodontitis, auch bei Patienten mit vegetarischer
oder veganer Lebensführung
eingesetzt werden kann.
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Gelöst wird
diese Aufgabe durch ein medizinisches Präparat, das einen Träger auf
pflanzlicher und/oder Kunststoffbasis aufweist, der mit einem antiphlogistischen
Mittel und einem polymeren Überzug und/oder
einem Überzug
aus einem natürlichen
oder synthetischen Wachs versehen ist, wobei der Träger und
der Überzug
im wesentlichen biologisch abbaubar sind.
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Der
biologisch abbaubare Träger
ist vorzugsweise auf der Basis von Polysacchariden aufgebaut. Als
solche sind zunächst
Cellulose und Stärke
zu nennen. Entsprechend kann der Träger ausgewählt sein aus Stärke unterschiedlicher
Herkunft, Cellulose, Cellulosederivaten, Polyglycoliden (PGA) und
deren Copolymeren, Polylactid-co-glycoliden (PLGA), Polyanhydriden,
Polyorthoestern, Vinylpolymeren, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen
davon. Aber auch ein einfacher Grundstoff in Form von herkömmlichem
Eßpapier,
wie es z. B. für
Obladen benötigt wird,
kann als Träger
verwendet werden.
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Cellulose
als Polysaccharid ist zwar grundsätzlich ein vom menschlichen
Körper
nicht verdaubarer Stoff, doch der erfindungsgemäß Cellulose aufweisende Träger ist
z. B. in der Umgebung der Mundschleimhaut mit den dort wirkenden
Enzymen nicht formbständig,
löst seine
Form auf und die resultierenden Bestandteile werden dem Stoffwechsel
als Ballaststoffe zugeführt.
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Unter
Cellulosederivaten wird in der Regel eine künstlich, d. h. durch chemische
Umsetzungen veränderte
Cellulose verstanden, die so in der Natur nicht vorkommt. Hier sind
als verwendbare Beispiele Celluloseether, Methylcellulose, Hydroxyproylcellulose
und Hydroxyproylmethylcellulose zu nennen.
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Polyglycolide
oder Polyglykolsäure
sind bioabbaubare thermoplastische Polymere, die aufgrund ihrer
hydrolytischen Abbaubarkeit für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung gut eignet sind. In diesem
Zusammenhang sind auch noch die entsprechenden, auf der Basis von
Glykolsäure
gebildeten Copolymere zu nennen. Als Copolymere kommen insbesondere
Polylactid-co-glycolid in Verbindung mit Lactonsäure, Polylactid-co-caprolactam
in Verbindung mit ε-Caprolactam
oder Polylactid-co-trimetylencarbonat in Verbindung mit Trimethylencarbonat
in Frage.
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Von
Polyvinylpyrrolidon ist die Verwendung in der pharmazeutischen Industrie
hinlänglich
bekannt. Polyvinylpyrrolidon wird z. B. in Tabletten als Bindemittel
eingesetzt. Erfindungsgemäß kann Polyvinylpyrrolidon
auch als ein Trägermaterial
eingesetzt werden, in Verbindung mit einem geeigneten polymeren Überzug.
In ersten Versuchen hat sich gezeigt, daß das antiphlogistische Mittel
dann sogar eine Vernetzung mit dem Trägerstoff zeigt.
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Gemäß einer
Ausführungsform
des erfindungsgemäßen medizinischen
Präparats
ist das antiphlogistische Mittel ausgewählt aus ozonisiertem Pflanzenöl und/oder
dessen Bestandteilen.
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Als
ausgewählte
erfindungsgemäße Pflanzenöle sind
Rapsöl
(auch Rüböl oder Rüpsenöl genannt),
Sonnenblumenkernöl,
Sojaöl,
Rizinusöl,
Olivenöl,
Leinöl,
Kokosöl,
Palmöl
sowie zumindest ein Bestandteil, Derivat und/oder Mischungen davon
zu nennen.
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Es
soll aber an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, daß es sich
dabei um eine exemplarische Aufzählung
der gängigen
Pflanzenöle
handelt, und daß grundsätzlich jegliches
Pflanzenöl
für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann.
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Das
Derivat kann ein Ester sein, vorzugsweise ein Glycerinester einer
mehrfach ungesättigten Fettsäure.
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Es
ist hinlänglich
bekannt, daß die
natürlichen
pflanzlichen Öle
Glycerinester der höheren
geradzahligen Fettsäuren,
d. h. der Glyceride darstellen und bis zu ca. 97% aus Triglyceriden,
bis zu ca. 3% aus Diglyceriden und bis ca. 1% aus Monoglyceriden aufgebaut
sind. Tri-, Di- und Monoglyceride bestehen jeweils aus einem Molekül Glycerin,
verestert mit 3 Molekülen,
2 Molekülen
bzw. 1 Molekül Fettsäure. Die
chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften der Pflanzenöle werden
von der Art der Fettsäurekomponente
und ihrer Verteilung über
die Triglyceridmoleküle
bestimmt. Es ist außerdem
hinlänglich
bekannt, daß der
Schmelzpunkt im allgemeinen mit zunehmendem Anteil an langkettigen
Fettsäuren
bzw. mit abnehmendem Anteil an kurzkettigen oder ungesättigten
Fettsäuren
steigt. Die Eigenschaften eines Triglycerids werden auch durch die Stellung
der verschiedenen Fettsäuregruppen
innerhalb des Triglyceridmoleküls
bestimmt.
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Die
Fettsäuren
selbst sind überwiegend
geradzahlige, geradkettige, aliphatische Monocarbonsäuren mit
Kettenlängen
von C4 bis C24.
Der Schmelzpunkt einer Fettsäure
fällt mit
abnehmender Kettenlänge
und zunehmender Anzahl von Doppelbindungen. Pflanzenöle sind
bei Zimmertemperatur flüssig
wegen ihres erheblichen Anteils an ungesättigten Fettsäuren.
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Wenn
das jeweilige Pflanzenöl
als Ester der jeweiligen mehrfach ungesättigten Fettsäuren eingesetzt
wird, sind grundsätzlich
die Methylester von besonderem Interesse. Hier sind insbesondere
Rapsfettsäuremethylester,
Rizinolsäuremethylester, Ölsäuremethylester,
Linolsäuremethylester,
Laurinsäuremethylester
zu nennen, wobei diese Aufzählung
lediglich exemplarisch ist. Die Möglichkeiten sind mannigfaltig
und die Auswahl sowie die gegebenenfalls weitere Umsetzung des pflanzlichen Öls oder
seiner Bestandteile mit weiteren Fettsäuren ist für den Fachmann aufgrund seines
allgemeinen Fachwissens ohne weiteres möglich.
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Ozonisiertes
Pflanzenöl
in Form von ozonisiertem Olivenöl
ist bereits bekannt. Es wird als solches, in Kapseln oder in Form
von Salben angeboten. Als Anwendungsgebiete werden äußerliche
Einreibungen mit dem ozonisierten Olivenöl bei Gelenkschmerzen und Rückenschmerzen,
multipler Sklerose und Akne genannt. Bei Neurodermitis und Psoriasis
wird eine kombinierte äußerliche
Behandlung mit kolloidalem Silber vorgeschlagen, wobei beides nacheinander
verwendet wird.
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Das
Ozon weist üblicherweise
aufgrund der Art seiner Herstellung in einem Ozongenerator Sauerstoff
als Trägergas
auf. Aufgrund dieses Sauerstoffgehalts ist es nicht erforderlich,
dem ozonisierten Pflanzenöl
ein Konservierungsmittel hinzuzufügen. Außerdem wird die Wundheilung
durch den anwesenden Sauerstoff gefördert.
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Zu
einem gewissen Anteil werden auch Peroxide ausgebildet. Mit dem
Gehalt an aktivem Sauerstoff, der in dieser peroxidischen Form gebunden
ist, läßt sich
die Wirksamkeit des ozonisierten Pflanzenöls bzw. die Wirksamkeit von
dessen Bestandteilen noch steigern.
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Alternativ
kann das antiphlogistische Mittel auch ausgewählt sein aus PVP-Jod. PVP-Jod
wird handelüblich
auch als Povidon-Jod bezeichnet, mit einem Gehalt von 10% an verfügbarem Jod
in der Lösung.
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Vorzugsweise
sind die Abbaugeschwindigkeit des Trägers und des Überzugs
jeweils so ausgewählt
sind, daß sie
unterschiedlich sind. Dabei ist es bevorzugt, daß der Überzug eine geringere Abbaugeschwindigkeit
aufweist als der Träger.
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Der
polymere Überzug
kann ausgewählt
sein aus einem natürlichen
Wachs, Cellulosederivaten, Polyethylenglykol, (Meth-)acrylsäurecopolymeren und/oder
Mischungen davon sowie gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen.
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Als
geeignete Vertreter der natürlichen Wachse
sind z. B. Karnaubawachs, Candelilawachs, Japanwachs, Espartograswachs,
Korkwachs und Guarumawachs zu nennen. Die Auswahl erfolgt vorzugsweise über ihre
Verfügbarkeit
und ihren Preis.
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Karnaubawachs
ist ein natürliches
Wachs und als solches ein Lebensmittelzusatzstoff, der mit der Nummer
E903 gekennzeichnet ist. Er hat sich als Überzugsmittel für das erfindungsgemäße medizinische
Präparat
als sehr geeignet erwiesen. Besonders günstig ist sein hoher Schmelzpunkt,
der zwischen 80 und 87°C
liegt. Dadurch bleibt das medizinische Präparat auch stabil, wenn es
versehentlich zu warm gelagert, transportiert oder der Sonne ausgesetzt
wird. Karnaubawachs ist gesundheitlich völlig unbedenklich.
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Die
erfindungsgemäß verwendbaren
Wachse sind jedoch nicht auf die natürlichen Wachse beschränkt. Daneben
können
auch synthetische Wachse eingesetzt werden.
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Filmbildende
Eigenschaften sind des weiteren z. B. von Hyprolose oder Hypromellose
bekannt. Hydroxypropylmethylcellulose stellt ein Gemisch aus verschiedenen
Cellulosen dar, die teilweise alkylsubstituiert sind. Ebenso eignet
sich ein Polyethylenglykol mit geringer Kettenlänge, wie z. B. Magrogol 400 oder
4000, vorzugsweise als Zusatz zu Hypromellose.
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Als
Hilfsstoff kann beispielsweise ein Emulgator eingesetzt werden.
Dies hat sich insbesondere bei der Verwendung eines Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymers
als polymerer Überzug
als vorteilhaft erwiesen. Ein Emulgator kann Natriumdodecylsulfat
sein.
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Die
Erfindung betrifft auch erfindungsgemäße Verwendungen des medizinischen
Präparats,
das vorzugsweise zur Bekämpfung
und/oder Verhinderung von entzündlichen
Prozessen eingesetzt werden kann. Hier ist insbesondere die Bekämpfung und/oder
Verhinderung von Parodontitis zu nennen.
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Im
folgenden soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
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Beispiel 1:
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Als
flächiger
Träger
für das
erfindungsgemäße medizinische
Präparat
wird für
die Zwecke dieses Ausführungsbeispiels
Cellulose in Form eines naßgelegeten
Vliesstoffes aus kurzen Cellulosefasern verwendet, wie sie grundsätzlich auch
im Papier vorhanden sind, jedoch aufgrund der naßgelegten Herstellung nicht
in der Festigkeit, wie sie das Papier aufweist. Solche Vliesstoffe
sind beispielsweise von der Freudenberg & Co. KG in Weinheim, Deutschland
erhältlich.
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Auf
einem Stück
dieser Cellulose in der Größe von etwa
3 × 4
mm wird ozonisiertes, d. h. mit Ozon angereichertes Olivenöl aufgetragen.
Trägergas
für das
Ozon ist Luftsauerstoff.
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Der
so präparierte
Träger
wird mit einem Überzug
in Form eines natürlichen
Wachses überzogen.
Im Ausführungsbeispiel
wurde hierfür
Karnaubawachs verwendet.
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Fünf ausgesuchten,
freiwilligen Testpersonen (Probanden) mit ausgeprägter Parodontitis,
bereits stark ausgeprägten
Zahnfleischtaschen mit entzündlichen
Herden, die unter stark empfindlichem Zahnfleisch mit teilweise
erheblichem Zahnfleischbluten nach jeder Zahnreinigung litten, wurde
das so hergestellte medizinische Präparat zwischen das Zahnfleisch
und den Zahnhals eingesetzt.
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Im
Gegensatz zu der üblichen
Vorgehensweise wurde bei den Probanden für die Zwecke dieser Untersuchung
keine zahnmedizinisch an sich erforderliche Vorbehandlung in Form
einer professionellen Zahnreinigung vorgenommen, um zweifelsfrei sicherstellen
zu können,
daß die
gefundenen Untersuchungsergebnisse auf das medizinische Präparat und
nicht auf die Vorbehandlung zurückzuführen waren.
Die Probanden waren sich darüber
im klaren und zeigten sich mit dieser Vorgehensweise einverstanden.
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Die
Probanden wurden außerdem
nicht darüber
informiert, daß es
weitere Testpersonen gab. Sie hatten untereinander keinen Kontakt,
und sie kannten sich auch nicht. Die implantierten Präparate wurden
täglich
außer
sonntags kontrolliert. Die Probanden berichteten bereits am nächsten Tag über ein subjektiv
angenehmeres Mundgefühl
durch ein weniger empfindliches Zahnfleisch. In Übereinstimmung damit konnte
in Untersuchungen der bakteriellen Umgebung an den Implantatstellen
durch tägliche vorgenommene
Abstriche eine Abnahme der für
die entzündlichen
Prozesse verantwortlichen Matrix-Metalloproteinasen festgestellt
werden.
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Das
Präparat
hatte sich nach etwa fünf
bis sieben Tagen soweit aufgelöst,
daß es
nicht mehr sichtbar war. Die Matrix-Metalloproteinasen wurden weiterhin überprüft. Ihre
Konzentration nahm auch nach sieben Tagen noch einmal etwas ab,
bis sie nach etwa zehn Tagen unterhalb der Nachweisgrenze lag. Die
Probanden wurden insgesamt drei Monate lang überprüft. In dieser Zeit trat kein
Zahnfleischbluten mehr auf.
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Beispiel 2:
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Als
flächiger
Träger
für das
erfindungsgemäße medizinische
Präparat
gemäß dieses
zweiten Ausführungsbeispiels
wurde Cellulose verwendet, wie in Beispiel 1 bereits beschrieben.
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Auf
einem Stück
gleicher Größe wurde
wieder ozonisiertes Olivenöl
aufgetragen.
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Der
so präparierte
Träger
wird mit einem Überzug
in Form eines Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymers
in einer Schichtdicke von etwa 50 μm überzogen. Dieses Copolymer
wurde als Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% von
der Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland, bezogen.
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Das
so hergestellte medizinische Präparat wurde
weiteren drei ausgesuchten, freiwilligen Testpersonen (Probanden)
mit ausgeprägter
Parodontitis, bereits stark ausgeprägten Zahnfleischtaschen mit
entzündlichen
Herden, die unter stark empfindlichem Zahnfleisch mit teilweise
erheblichem Zahnfleischbluten nach jeder Zahnreinigung litten, zwischen
das Zahnfleisch und den Zahnhals eingesetzt.
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Wie
im ersten Ausführungsbeispiel
wurde bei den Probanden keine zahnmedizinisch an sich erforderliche
Vorbehandlung in Form einer professionellen Zahnreinigung vorgenommen,
um eine zweifelsfreie Zuordnung der gefundenen Untersuchungsergebnisse
gewährleisten
Die Probanden wurden hierüber
wieder ausführlich
informiert und waren einverstanden.
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Auch
diese Probanden wußten
nicht, daß es weitere
Testpersonen gab. Sie hatten untereinander keinen Kontakt, und sie
kannten sich auch nicht. Die implantierten Präparate wurden täglich außer sonntags
kontrolliert. Die Probanden berichteten bereits am nächsten Tag über ein
subjektiv angenehmeres Mundgefühl
durch ein weniger empfindliches Zahnfleisch. In Übereinstimmung damit konnte
in Untersuchungen der bakteriellen Umgebung an den Implantatstellen
durch tägliche
vorgenommene Abstriche eine Abnahme der für die entzündlichen Prozesse verantwortlichen
Matrix-Metalloproteinasen festgestellt werden.
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Das
Präparat
hatte sich nach etwa fünf
bis sieben Tagen soweit aufgelöst,
daß es
nicht mehr sichtbar war. Die Matrix-Metalloproteinasen wurden weiterhin überprüft. Ihre
Konzentration nahm auch nach sieben Tagen noch einmal etwas ab,
bis sie nach etwa zehn Tagen unterhalb der Nachweisgrenze lag. Die
Probanden wurden insgesamt drei Monate lang überprüft. In dieser Zeit trat kein
Zahnfleischbluten mehr auf.
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Beispiel 3:
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Als
flächiger
Träger
für das
erfindungsgemäße medizinische
Präparat
gemäß dieses
dritten Ausführungsbeispiels
wurde Cellulose verwendet, wie in Beispiel 1 bereits beschrieben.
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Auf
einem Stück
gleicher Größe wurde
in diesem Beispiel „PVP-Jod”, auch „Povidon-Jod” genannt,
als Lösung
aufgetragen. Unter Povidon-Jod ist ein Poly[1-vinyl-2-pyrrolidon]-Jod-Komplex zu verstehen.
100 ml der eingesetzten Lösung
enthalten 10 g Povidon-Jod mit einem mittleren Molekulargewicht von
44.000 und mit einem Gehalt von 10% an verfügbarem Jod.
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Der
so präparierte
Träger
wird mit einem Überzug
in Form eines Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymers
in einer Schichtdicke von etwa 50 μm überzogen. Dieses Copolymer
wurde als Eudragit L 30 D-55 von der Röhm GmbH, Darmstadt, Deutschland,
bezogen.
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Das
so hergestellte medizinische Präparat wurde
noch einmal weiteren drei ausgesuchten, freiwilligen Testpersonen
(Probanden) mit ausgeprägter Parodontitis,
bereits stark ausgeprägten
Zahnfleischtaschen mit entzündlichen
Herden, die unter stark empfindlichem Zahnfleisch mit teilweise
erheblichem Zahnfleischbluten nach jeder Zahnreinigung litten, zwischen
das Zahnfleisch und den Zahnhals eingesetzt.
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Wie
im ersten Ausführungsbeispiel
wurde bei den Probanden keine zahnmedizinisch an sich erforderliche
Vorbehandlung in Form einer professionellen Zahnreinigung vorgenommen,
um eine zweifelsfreie Zuordnung der gefundenen Untersuchungsergebnisse
gewährleisten
Die Probanden wurden hierüber
wieder ausführlich
informiert und waren einverstanden.
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Auch
diese Probanden wußten
nicht, daß es weitere
Testpersonen gab. Sie hatten untereinander keinen Kontakt, und sie
kannten sich auch nicht. Die implantierten Präparate wurden täglich außer sonntags
kontrolliert. Die Probanden berichteten bereits am nächsten Tag über ein
subjektiv angenehmeres Mundgefühl
durch ein weniger empfindliches Zahnfleisch. In Übereinstimmung damit konnte
in Untersuchungen der bakteriellen Umgebung an den Implantatstellen
durch tägliche
vorgenommene Abstriche eine Abnahme der für die entzündlichen Prozesse verantwortlichen
Matrix-Metalloproteinasen festgestellt werden.
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Das
Präparat
hatte sich nach etwa sieben Tagen soweit aufgelöst, daß es nicht mehr sichtbar war.
Die Matrix-Metalloproteinasen wurden weiterhin überprüft. Ihre Konzentration nahm
auch nach sieben Tagen noch einmal etwas ab, bis sie nach etwa zehn Tagen
unterhalb der Nachweisgrenze lag. Die Probanden wurden insgesamt
drei Monate lang überprüft. In dieser
Zeit trat kein Zahnfleischbluten mehr auf. Eine sichtbare Braunfärbung im
Bereich der Implantatstelle unterblieb.
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Beispiel 4:
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Beispiel
4 wurde genauso durchgeführt,
wie Beispiel 3, es wurde jedoch als Überzug wieder ein natürliches
Wachs in Form von Karnaubawachs verwendet.
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Nennenswerte
Unterschiede der Testergebnisse bei den nun untersuchten weiteren
zwei Testpersonen ergaben sich nicht.
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Beispiele 5–8:
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Die
Beispiele 1 bis 4 wurden wiederholt, jedoch nur jeweils zwei Testpersonen
unter den gleichen Bedingungen, wie weiter oben geschildert, überprüft. Es wurde
jeweils ein Stuck der schon beschriebenen Cellulose in der Größe von etwa
4 × 5 mm
verwendet. Signifikante Veränderungen
konnten im Hinblick auf die beobachteten Versuchsergebnisse nicht
festgestellt werden.