-
Die
vorliegende Erfindung betrifft Produkte aus O-acylierten Hydroxycarbonsäuren
und Polyolen, ihre Herstellung, biologische Aktivitäten,
kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Zusammensetzungen sowie Verwendung
derselben insbesondere als Lebensmittelzusatzstoffe sowie als Kosmetikzusatzstoffe
wie in den Ansprüchen näher erläutert.
-
Aus
der
DE 10 2006
014 732 A1 sind die Ausgangsmaterialien zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Produkte bekannt, nämlich
O-acylierte Anhydride der Weinsäure und Äpfelsäure,
wobei als Acylgruppe ein linear gesättigter Alkylrest,
sowie gegebenenfalls fluorierter linearer oder verzweigter gesättigter
oder ungesättigter aliphatischer Rest ist.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neuartige
Stoffklasse zu schaffen, in der als Komponenten sowohl Hydroxycarbonsäuren
mit langkettigem Alkylrest, wie Derivate der Weinsäure
oder Äpfelsäure sowie auch ein Polyol enthalten
ist.
-
Diese
Aufgabe wird durch die Merkmale von Anspruch 1 gelöst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft daher ein Produkt aus O-acylierten
Hydroxycarbonsäuren und Polyol der allgemeinen Formel (I)
in der P für ein
Polyolrest steht, der 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 6 Hydroxygruppen
enthält, wobei R
1 für
Wasserstoff oder die Gruppe -O-CO-R
2 steht,
R
2 eine gesättigte lineare oder
verzweigte Alkylcarbonsäure mit 4 bis 26 Kohlenstoffatomen
und/oder eine ungesättigte lineare oder verzweigte Alkylcarbonsäure
mit 4 bis 22, bevorzugt 11 bis 22 Kohlenstoffatomen, oder Gemische
hiervon, und R
1 gleich oder verschieden
R
2 ist, R
3 für
Wasserstoff, Natrium, Kalium, einen Mono-, Di- oder Triethanolammoniumrest,
als Lysinat oder Ornithinat, oder Methyl-, Ethyl-, t-Butyl-ester,
oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
und/oder
CH
2CH
2OH steht,
wobei
sowohl D-, L- wie auch DL-konfigurierte Stereoisomere mit umfasst
sind.
-
Unter
einem Produkt aus O-acylierten Hydroxycarbonsäuren und
Polyol in Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man sowohl die
entstehenden isomerenreinen Verbindungen (vgl Herstellbeispiel 1
bis 10, 13) wie auch Isomerengemische (vgl Herstellbeispiele 11
bis 12).
-
Unter
einer gesättigten Alkylcarbonsäure im Sinne der
vorliegenden Erfindung versteht man Buttersäure, Valeriansäure,
Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure,
Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure,
Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure,
Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure
und Cerotinsäure sowie als verzweigte gesättigte
Fettsäuren die Isobuttersäure, die Isovaleriansäure
sowie die Tubercolostearinsäure.
-
Unter
ungesättiger, linearer oder verzweigter Alkylsäure
im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man die Undecylensäure,
die Palmitoleinsäure, die Ölsäure, die
Elaidinsäure, die Vaccensäure 2, die Icosensäure,
die Cetoleinsäure, die Erucasäure, die Nervonsäure,
die Linolsäure, die Linolensäure, die Arachidonsäure,
die Timnodonsäure, die Clupanodonsäure sowie die
Cervonsäure.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist das Produkt in der Weise gekennzeichnet, dass in der
allgemeinen Formel (I) P ein Polyol ist, das ausgewählt
ist aus
- – einem Alditol der allgemeinen
Formel -CH2(HCOH)nCH2-OH (II), wobei n eine ganze Zahl zwischen
1 und 6, bevorzugt 1 und 4, ist
- – einem Glykolrest mit 2 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
- – einem Inositrest,
- – einem Pentaerythritrest und/oder
- – einem Trimethylolpropanrest.
-
Beispiele
für die Alditole sind (n = 1): Glyzerin, (n = 2): die Tetrite
Erythrit, Threit, (n = 3): die Pentite Xylit, Ribit, Arabit (n =
4): die Hexite Sorbit, Mannit, Dulcit, Allit, Altrit, Idit sowie
die entsprechenden Heptite und Octite.
-
Beispiele
für Glykole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Ethylenglykol,
Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und Hexylenglykol.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in der allgemeinen
Formel (I) P ein Glycerinrest, ein Mannitolrest, ein Sorbitolrest
und/oder ein Pentaerythritrest.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße
Produkt in der Weise gekennzeichnet, dass R2 für
eine gesättigte Alkylcarbonsäure mit 8 bis 18
Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt Caprylsäure, Caprinsäure,
Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure,
Stearinsäure, und/oder für eine ein- oder mehrfach
ungesättigte Alkylcarbonsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen
steht, wie Crotonsäure, Palmitoleinsäure, Ölsäure,
Erucasäure, Sorbionsäure, Linolsäure,
Linolensäure, Elaeostarinsäure, Arachidonsäure,
Docosahexaensäure, bevorzugt Ölsäure.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße
Produkt in der Weise gekennzeichnet, dass R3 und/oder
R4 für Wasserstoff, Natrium, Kalium,
einen Mono-, Di- oder Triethanolammoniumrest, als Lysinat oder Ornithinat,
oder Methyl-, Ethyl-, t-Butyl-ester steht.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, ein
für das vorgenannte Produkt aus einer O-acylierten Hydroxycarbonsäure
in Kombination mit einem Polyol ein entsprechendes Herstellverfahren zur
Verfügung zu stellen.
-
Dieses
Herstellverfahren wird durch die Merkmale von Anspruch 6 verwirklicht.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft so ein Verfahren zur Herstellung
des Produkts aus O-acylierten Hydroxycarbonsäuren und Polyol
der allgemeinen Formel I
in der P für ein
Polyolrest steht, der 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 6 Hydroxygruppen
enthält wobei R
1 für Wasserstoff
oder die Gruppe -O-CO-R
2 steht, R
2 eine gesättigte lineare oder verzweigte
Alkylcarbonsäure mit 4 bis 26 Kohlenstoffatomen und/oder
eine ungesättigte lineare oder verzweigte Alkylcarbonsäure
mit 4 bis 22, bevorzugt 11 bis 22 Kohlenstoffatomen, oder Gemische
hiervon, und R
1 gleich oder verschieden
R
2 ist, R
3 für
Wasserstoff, Natrium, Kalium, einen Mono-, Di- oder Triethanolammoniumrest,
als Lysinat oder Ornithinat, oder Methyl-, Ethyl-, t-Butyl-ester,
oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei
sowohl D-, L- wie auch DL-konfigurierte Stereoisomere mit umfasst
sind,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein O-acyliertes
Hydroxycarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (III)
in der R
1 und
R
2 die vorgenannten Bedeutungen haben
mit
einem Polyol H-P mit einem Polyolrest, der 1 bis 10, bevorzugt 2
bis 6 Hydroxygruppen enthält,
in einem molarem Überschuss
an Polyol, vorzugsweise einem molaren Überschuss von 5
bis 500%, insbesondere einem molaren Überschuss von 10
bis 300% in Gegenwart eines chemisch inerten wasserfreien Lösemittels
und ggf. in Gegenwart eines Katalysators bei Temperaturen zwischen
10°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, insbesondere
zwischen 20°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung
umgesetzt und dann isoliert wird.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in der allgemeinen
Formel (I) P ein Polyol, das ausgewählt ist aus einem Alditol
der allgemeinen Formel -CH2(HCOH)nCH2-OH (II), wobei
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6, bevorzugt 1 und 4, ist, einem
Glykolrest mit 2 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem
Inositrest, einem Pentaery-thritrest und/oder einem Trimethylolpropanrest.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße
Herstellverfahren in der Weise gekennzeichnet, dass als Lösemittel
ein polares Lösemittel, vorzugsweise eine organische Carbonsäure
mit 1–4 Kohlenstoffatomen, insbesondere wasserfreie Essigsäure,
Pyridin, DMF und/oder DMSO eingesetzt wird.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße
Herstellverfahren in der Weise gekennzeichnet, dass als Katalysator
wenigstens ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, vorzugsweise
Caesiumcarbonat, Natriumacetat, Magnesiumacetat, Magnesiumdichlorid
und/oder eine Lewis Säure der 3. Hauptgruppe, vorzugsweise
BF3Etherat, AlCl3 oder
Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) eingesetzt wird.
-
Die
O-acylierten Hydroxycarbonsäureanhydride der allgemeinen
Formel (III) –
sind aus der
DE 10 2006 014 732 A1 bekannt,
das O,O-Dilauroylweinsäureanhydrid ist dort in den Absätzen [0024]
und [0025] und das O-Lauroyläpfelsäureanhydrid
in den Absätzen [0026] und [0027] beschrieben. Weitere
gesättigte oder ungesättigte acylierte Umsetzungsprodukte
mit Apfelsäure oder mit Weinsäure können
in analoger Weise nach den dort beschriebenen Verfahren erzeugt
werden.
-
Die
Verfahrensdauer der Umsetzung ist im Allgemeinen nicht kritisch
und typische Umsetzungsdauern liegen im Allgemeinen zwischen 10
Minuten und 24 Stunden gefolgt von der üblichen Aufarbeitung.
Aus den spektroskopischen Daten ergibt sich, dass mittels des erfindungsgemäßen
Herstellungsverfahrens das Endprodukt ohne größere
Mengen an Nebenprodukten erhalten werden kann.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt weiter die Aufgabe zugrunde, eine neuartige
biologisch wirksame Zusammensetzung zu schaffen, die sowohl eine
Hydroxycarbonsäure wie auch ein Polyol enthält,
die in vielfältiger Weise appliziert werden kann, d. h.
sowohl topisch als auch oral oder peroral. Diese Aufgabe wird durch die
Merkmale von Anspruch 10 gelöst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft somit eine biologisch wirksame Zusammensetzung,
die wenigstens ein Produkt aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure
und Polyol der vorgenannten Art enthält, die nach den vorbeschriebenen
Verfahren gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und
Zusatzstoffen hergestellt worden ist.
-
Eine
weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft
eine kosmetische Zusammensetzung, die wenigstens ein Produkt aus
O-acylierter Hydroxycarbonsäure und Polyol der vorbeschriebenen
Art oder der vorstehend beschriebenen hergestellten Art zusammen
mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen enthält. Diese
Aufgabe wird durch die Merkmale von Anspruch 11 gelöst.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße
Zusammensetzung in der Weise gekennzeichnet, dass sie in Form eine Öls,
einer Salbe, einer Creme, eines Gels eingebettet in Liposomen oder
Milch vorliegt.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die
vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die
wenigstens ein Produkt der vorgenannten Art aus O-acylierter Hyroxycarbonsäure
und Polyol gemäß der vor der vorbeschriebenen
Art oder hergestellt in der vorbeschriebenen Weise zusammen mit üblichen
Hilfs- und Zusatzstoffen enthält.
-
Diese
Zusammensetzung liegt in Form eines Öls, einer Creme, oder
verkapselt in Cellulose- oder Gelatinekapseln, die ggf. mit magensaftresistenten Überzügen
beschichtet sind, vor.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt weiter die Aufgabe zugrunde, das vorgenannte
erfindungsgemäße Produkt aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure
und Polyol für verschiedene Zwecke einzusetzen. Diese Verwendung
wird einmal durch den Gegenstand von Anspruch 15 gelöst.
-
Die
Erfindung betrifft somit die Verwendung des Produkts aus O-acylierter
Hydroxycarbonsäure und Polyol gemäß der
vorbeschriebenen Art oder hergestellt nach den vorbeschriebenen
Maßnahmen als Arzneimittels zur Behandlung von mikrobiellen
Erkrankungen, insbesondere durch Bakterien, Viren und/oder Pilze/Pilzsporen.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des Produkts
aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure und Polyol der vorbeschriebenen
Art oder hergestellt nach den vorbeschriebenen Maßnahmen als
Arzneimittels zur Behandlung von Vergiftungen, insbesondere durch
Schwermetalle.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des Produkts
aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure und Poly der vorbeschriebenen
Art oder herstellt nach den vorbeschriebenen Maßnahmen
als Nahrungsergänzungsmittel für Wirbeltiere,
insbesondere aber für Säuretiere, Haus- und Nutztiere
und auch für Menschen.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt
aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure und Polyol der vorbeschriebenen
Art oder herstellt auf die vorbeschriebene Art und Weise, insbesondere als
Bestandteil von Ionenaustauschern oder als Mittel gegen Vergiftungen
durch Schwermetalle, eingesetzt.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin einen Lebensmittelzusatzstoff,
der wenigstens ein Produkt aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure
und Polyol der vorbeschriebenen Art oder hergestellt über
die vorbeschriebenen Maßnahmen gegebenenfalls zusammen
mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen enthält,
der insbesondere in Form eines Emulgators, eines Verdickungsmittels,
eines pH-Wert Reglers und/oder eines antimikrobiellen Mittels vorliegt.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft schließlich einen Kosmetikzusatzstoff,
enthaltend wenigstens ein Produkt aus O-acylierter Hydroxycarbonsäure
und Polyol wie vorstehend beschrieben oder nach den vorstehenden
Maßnahmen hergestellt, gegebenenfalls zusammen mit üblichen
Hilfs- und Zusatzstoffen, insbesondere in Form eines Emulgators,
eines Verdickungsmittels, eines pH-Wert Reglers und/oder eines antimikrobiellen
Mittels.
-
Besonders
hervorzuheben ist bei den erfindungsgemäßen Produkten
Ihre Eignung als Emulgator, die nach Maß HLB-Werte zwischen
5 und 20 aufweisen. Wir verweisen nachfolgend auf die Anwendungsbeispiele unter
1.
-
Weiter
zeigen die erfindungsgemäßen Produkte deutliche
Hemmhöfe bei einer Vielzahl von Keimen wie die die Anwendungsbeispiele
unter 2 belegen.
-
Ausführungsbeispiele:
-
Die
vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch Herstellungs- und Anwendungsbeispiele
näher erläutert. Die hierbei gegebenen Verhältnisse
sind stets als Gewichtsverhältnisse anzusehen. Herstellungsbeispiel
1: O-Palmitoyl-(D/L-)-äpfelsäure-mono-pentaerythrityl
ester (4-(3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy)-4-oxo-3-(palmitoyloxy)butansäure)
(1)
-
6,0
g Pentaerythrit (44 mmol) wurden in 50 ml Essigsäure und
5 ml Ameisensäure vorgelegt und die Mischung auf ca. 100°C
erwärmt. Nach vollständiger Lösung wurden
dann 11 g O-Palmitoyl-(D/L)-äpfelsäureanhydrid
(31 mmol) portionsweise zur Reaktionslösung gegeben. Es
wurde anschließend 30 min bei gleicher Temperatur gerührt.
Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben
und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten org. Phasen
wurden über Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und
aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 13,8 g (91%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3);
(δ[ppm]): 0,87 (t, 3H); 1,20 (m, 24H); 1,57 (m, 2H); 2,33
(m, 2H); 2,89 (m, 2H), 3,57 (s, 6H); 4,12 (m, 2H); 5,40 (m, 1H);
3,82 (s breit, 3H)
13C-NMR (100 MHz,
CDCl
3); (δ[ppm]) = 13,89; 22,58;
24,62; 28,98; 29,01; 29,22; 29,46; 29,60; 29,61; 31,83; 36,76; 45,13;
61,94; 68,06; 169,5; 172,28; 173,07 Herstellungsbeispiel
2: O,O-Dipalmitoyl-(L-)-weinsäure-mono-pentaerythrityl
ester (2) ((2R,3R)-4-(3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy)-4-oxo-2,3-bis(palmitoyloxy)butansäure)
-
6,0
g Pentaerythrit (44 mmol) wurden in 50 ml Essigsäure und
5 ml Ameisensäure vorgelegt und die Mischung auf ca. 100°C
erwärmt. Nach vollständiger Lösung wurden
dann 13,5 g O,O-Dipalmitoyl-(L-)weinsäureanhydrid (22 mmol)
portionsweise zur Reaktionslösung gegeben. Es wurde anschließend
12h bei gleicher Temperatur gerührt. Nach Abkühlen
wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und das Produkt mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinten org. Phasen wurden über
Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Das Produkt wurde aus Essigsäure/Wasser (97/3) umkristallisiert! Ausbeute:
15,7 g (95%)
1H-NMR (400 MHz, D
4-Methanol); (δ[ppm]): 0,87 (t,
6H); 1,21 (m, 48H); 2,40 (m, 4H); 3,54 (s, 6H); 4,17 (dd, 2H); 5,67
(m, 1H); 5,75 (m, 1H)
13C-NMR (100
MHz, D
4-Methanol); (δ[ppm]) = 14,02;
22,64; 24,67; 28,98; 29,01; 29,22; 29,46; 29,60; 29,61; 33,08; 34,61;
34,95; 46,38; 62,4; 72,0; 72,2; 167,8; 169,01; 173,6; 174,03 Herstellungsbeispiel
3: O,O-Dilauroyl-(L-)-weinsäure-mono-pentaerythrityl ester
(3) ((2R,3R)-2,3-bis(dodecanoyloxy)-4-(3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy)-4-oxobutansäure)
-
6,0
g Pentaerythrit (44 mmol) wurden in 50 ml Essigsäure und
5 ml Ameisensäure vorgelegt und die Mischung auf ca. 100°C
erwärmt. Nach vollständiger Lösung wurden
dann 11,0 g O,O-Dilauroyl-(L-)weinsäureanhydrid (22 mmol)
portionsweise zur Reaktionslösung gegeben. Es wurde anschließend
12 h bei gleicher Temperatur gerührt. Nach Abkühlen
wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und das Produkt mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinten org. Phasen wurden über Na
2SO
4 getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute:
13,2 g (95%)
1H-NMR (400 MHz, D
4-Methanol); (δ[ppm]): 0,87 (t,
6H); 1,21 (m, 32H); 2,40 (m, 4H); 3,54 (s, 6H); 4,17 (dd, 2H); 5,67
(m, 1H); 5,75 (m, 1H)
13C-NMR (100
MHz, D
4-Methanol); (δ[ppm]) = 14,02;
22,64; 24,67; 28,98; 29,01; 29,22; 29,46; 29,60; 29,61; 33,08; 34,61;
34,95; 46,38; 62,4; 72,0; 72,2; 167,8; 169,01; 173,6; 174,03 Herstellungsbeispiel
4: O,O-Dipalmitoyl-g(L)-weinsäure-1-glyceryl ester (4) ((2R,3R)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-2,3-bis(palmitoyloxy)butansäure)
-
3,0
g Glycerin (32 mmol) wurden in 20 ml konz. Essigsäure vorgelegt
und gerührt. Dazu wurden 10 g O,O-Dipalmitoyl-(L-)weinsäureanhydrid
(16 mmol) gegeben und die Lösung auf 100°C für
8 h erhitzt. Anschließend wurde die Essigsäure
abdestilliert und der Rest wurde auf ein Wasser- Ethylacetat- Gemisch
gegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über
Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 10,9 g (95%)
1H-NMR (400
MHz, CDCl
3); (δ[ppm]): δ =
0,87 (t, 6H); δ = 1,25 (m, 48H); δ = 1,63 (m,
4H); δ = 2,41 (m, 4H); 3,59; 3,67; 3,95; 4,21 (m, 5H); δ =
5,63; 5,69 (m, 2H)
13C-NMR (100 MHz,
CDCl
3); (δ[ppm]) = 14,02; 22,64;
24,67; 28,98; 29,01; 29,22; 29,46; 29,60; 29,61; 31,88; 33,65; 33,72;
62,87; 66,38; 66,55; 69,66; 69,76; 70,51; 70,91; 166,06; 169,59;
169,62; 169,98; 172,80; 172,86; 173,11 Herstellungsbeispiel
5: O,O-Dilauroyl-(L-)-weinsäure-1-glyceryl ester (5) ((2R,3R)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,3-bis(dodecanoyloxy)-4-oxobutansäure)
-
50
g Glycerin (0,54 mol) wurden in 50 ml konz. Essigsäure
vorgelegt und gerührt. Dazu wurden 80 g O,O-Dilauroylweinsäureanhydrid
(0,27 mmol) gegeben und die Lösung auf 100°C für
4h erhitzt. Anschließend wurde die Essigsäure
abdestilliert und der Rest wurde auf ein Wasser-Ethylacetat-Gemisch
gegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über
Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 103 g (98%)
1H-NMR (400 MHz,
CDCl
3); (δ[ppm]): δ =
0,87 (t, 6H); δ = 1,25 (m, 32H); δ = 1,63 (m,
4H); δ = 2,41 (m, 4H); 3,59; 3,67; 3,95; 4,21 (m, 5H); δ =
5,63; 5,69 (m, 2H)
13C-NMR (100 MHz,
CDCl
3); (δ[ppm]) = 14,02; 22,64;
24,67; 28,98; 29,01; 29,22; 29,46; 29,60; 29,61; 31,88; 33,65; 33,72;
62,87; 66,38; 66,55; 69,66; 69,76; 70,51; 70,91; 166,06; 169,59;
169,62; 169,98; 172,80; 172,86; 173,11 Herstellungsbeispiel
6: O-Lauroyl-(D/L)-äpfelsäüre-1-glyceryl
ester (6) (4-(2,3-dihydroxypropoxy)-3-(dodecanoyloxy)-4-oxobutansäure)
-
50
g Glycerin (0,54 mol) wurden in 50 ml konz. Essigsäure
vorgelegt und gerührt. Dazu wurden 80 g O-Lauroyl-(D/L)-äpfelsäureanhydrid
(0,27 mol) gegeben und die Lösung auf 100°C für
4h erhitzt. Anschließend wurde die Essigsäure
abdestilliert und der Rest wurde auf ein Wasser-Ethylacetat-Gemisch
gegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über
Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 103 g (98%)
1H-NMR (400 MHz,
D
4-Methanol); (δ[ppm]): 0,87 (t,
3H); 1,23 (m, 16H); 1,63 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,88 (m, 2H) 3,59;
3,67; 3,95; 4,21 (m, 5H); 5,42 (m, 1H)
13C-NMR
(100 MHz, D
4-Methanol); (δ[ppm])
= 14,42; 23,65; 25,81; 30,00; 30,38; 30,66; 32,99; 34,59; 36,69; 63,92;
67,48; 64,51; 69,76; 70,85; 170,57; 172,66; 174,27 Herstellungsbeispiel
7: O-Palmitoyl-(D/L-)-äpfelsäure-1-glyceryl ester
(7) (4-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxo-3-(palmitoyloxy)butansäure)
-
50
g Glycerin (0,54 mol) wurden in 50 ml konz. Essigsäure
vorgelegt und gerührt. Dazu wurden 96 g O-Palmitoyl-(D/L)-äpfelsäureanhydrid
(0,27 mmol) gegeben und die Lösung auf 100°C für
4 h erhitzt. Anschließend wurde die Essigsäure
abdestilliert und der Rest wurde auf ein Wasser-Ethylacetat-Gemisch
gegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über
Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 119 g (99%)
1H-NMR (400 MHz,
CDCl
3); (δ[ppm]): 0,87 (t, 3H);
1,23 (m, 24H); 1,63 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,88 (m, 2H) 3,59; 3,67;
3,95; 4,21 (m, 5H); 5,42 (m, 1 H)
13C-NMR
(100 MHz, CDCl
3); (δ[ppm]) = 14,42;
23,65; 25,81; 30,00; 30,01; 30,04; 30,38; 30,66; 32,99; 34,59; 36,71;
63,90; 67,48; 64,50; 69,78; 70,84; 170,56; 172,65; 174,26 Herstellungsbeispiel
8: O,O-Dilauroyl-(L-)-weinsäure-1-mannitoyl ester (8) ((2R,3R)-2,3-bis(dodecanoyloxy)-4-oxo-4-((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy)butansäure)
-
10
g Mannitol (54 mmol) wurden in 20 ml DMF gelöst und 9 g
O,O-Dilauroyl-(L)-weinsäureanhydrid (18 mmol) zugegeben.
Unter Eiskühlung wurden 4,3 g Pyridin (51 mmol) hinzugefügt
und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser
gegeben und halb konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis
die Reaktionsmischung sauer reagierte. Die wässrige Phase
wurde drei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert, die
org. Phasen vereint, über Na
2SO
4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde anschließend mit Hexan gewaschen und danach im Hochvakuum
getrocknet. (Das Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden)
Erhaltene Ausbeute: 10,7 g (87%)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl
3): (δ[ppm]) = 5.57(m,2H),
4.45(dd, 1H), 4.25(dd. 1H), 3.73(m, 5H), 3.29(m, 1H), 2.40(m, 3H),
1.62(m, 4H), 1.28(m, 32H), 0.88(m, 6H)
13C-NMR
(100 MHz, CDCl
3); (δ[ppm]) = 174.03,
173.89, 169.12, 167.84, 73.06, 72.25, 72.00, 71.01, 70.90, 70.19,
69.28, 65.06,30.59, 34.55, 33.03, 30.73,3 0.43, 30.34, 30.00, 25.87,
25.83, 23.69, 14.42 Herstellungsbeispiel
9: O-Lauroyl-( L-)-äpfelsäure-1-mannitoyl ester
(9) (3-(dodecanoyloxy)-4-oxo-4-((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy)butansäure)
-
5
g Mannitol (27 mmol) wurden in 50 ml konz. Essigsäure vorgelegt
und gerührt. Dazu wurden 4,2 g O-Lauroyl-(L)-5pfelsäureanhydrid
(14 mmol) gegeben und die Lösung auf 100°C für
4 h erhitzt. Anschließend wurde die Essigsäure
abdestilliert und der Rest wurde auf ein Wasser-Ethylacetat-Gemisch
gegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über
Na
2SO
4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 6,0 g (90%)
1H-NMR (400
MHz, CDCl
3); (δ[ppm]) = 0,96(m,
3H); 1.37(m, 16H); 1.72(m, 2H); 2.11(m, 3H); 2.46(t, 2H); 3.05(m,
2H); 4.20(m, 6H); 5.60(dd, 1H)
13C-NMR
(100 MHz, CDCl
3); (δ[ppm]) = 174.62;
174.27; 173.49; 72.76; 71.17; 70.90; 70.74; 69.60; 67.32; 64.37;
36.64; 34.67; 32.84; 30.53; 29.91; 25.73; 23.50; 14.43 Herstellungsbeispiel
10: O,O-Dipalmitoyl-(L-)-weinsäure-1-mannitoyl ester (10) ((2R,3R)-2,3-bis(dodecanoyloxy)-4-oxo-4-((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy)butansäure)
-
10
g Mannitol (54 mmol) wurden in 20 ml DMF gelöst und 11
g O,O-Dipalmitoyl-(L)-weinsäureanhydrid (18 mmol) zugegeben.
Unter Eiskühlung wurden 4,1 g Pyridin (54 mmol) hinzugefügt
und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser
gegeben und halb konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis
die Reaktionsmischung sauer reagierte. Die wässrige Phase
wurde drei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert, die
org. Phasen vereint, über Na
2SO
4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde anschließend mit Hexan gewaschen und danach im Hochvakuum
getrocknet. Das Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden.
Erhaltene Ausbeute: 12,8 g (81%)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl
3); (δ[ppm]) = 5.92,5.88
(m, 2H), 4.58(1H, m), 4.44 (1H. m), 4.01 (6H, m), 2.50 (4H, m),
2.08 (3H, m), 1.72 (4H, m), 1.39 (48H, m), 0.95 (6H, m)
13C-NMR (100 MHz, CDCl
3);
(δ[ppm]) = 174.09, 173.97, 170.46, 167.88, 73.29, 72.21,
71.84, 71.71, 71.40, 71.28, 71.15, 64.62, 34.76,32.94, 30.05, 25.86,
23.58, 20.58, 19.41, 14.44 Herstellungsbeispiel
11: Gemisch aus O,O-Dipalmitoyl-(L-)-weinsäure-1-sorbitoyl
ester und O,O-Dipalmitoyl-(L-)weinsäure-5-sorbitoyl ester
(11) ((2R,3R)-4-oxo-2,3-bis(palmitoyloxy)-4-((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy)butansäure)
-
10
g Mannitol (54 mmol) wurden in 20 ml DMF gelöst und 8,9
g O,O-Dilauroyl-(L)-weinsäureanhydrid (18 mmol) zugegeben.
Unter Eiskühlung wurden 4,1 g Pyridin (51 mmol) hinzugefügt
und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser
gegeben, halb konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis die
Reaktionsmischung sauer reagierte. Die wässrige Phase wurde
drei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert, die org.
Phasen vereint, über Na
2SO
4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde anschließend mit Hexan gewaschen und danach im Hochvakuum
getrocknet. Das Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden.
Erhaltene Ausbeute: 10,4 g (85%)
1H-NMR
(400 MHz, d4-Methanol); (δ[ppm]) = 5.76, 5.72(2H, m); 4.35(1H,
m); 3.75(5H, m); 3.29(1H, m), 2.4(4H, m); 1.62(4H, m); 1.28(52H,
m); 0.88(6H, m)
13C-NMR (100 MHz, d4-Methanol);
(δ[ppm]) = 173.99, 173.80, 169.10, 167.72, 75.07, 73.18,
72.99, 72.90, 72.35, 72.21, 71.88, 70.80, 70.41, 70.11, 68.66, 68.24,
64.70, 64.11,34.54, 33.11, 30.87, 30.67, 30.63, 30.53, 30.47, 30.08,
30.05, 27.95,25.92, 23.77, 14.53 Herstellungsbeispiel
12: Gemisch aus O,O-Dilauroyl-(L-)-weinsäure-1-sorbitol
ester und O,O-Dilauroyl-(L-)weinsäure-1-sorbitoyl ester
(12) ((2R,3R)-2,3-bis(dodecanoyloxy)-4-oxo-4-((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy)butansäure)
-
10
g Mannitol (54 mmol) wurden in 20 ml DMF gelöst und 11
g O,O-Dipalmitoyl-(L)-weinsäureanhydrid (18 mmol) zugegeben.
Unter Eiskühlung wurden 4,1 g Pyridin (51 mmol) hinzugefügt
und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser
gegeben, halb konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis die
Reaktionsmischung sauer reagierte. Die wässrige Phase wurde
drei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert, die org.
Phasen vereint, über Na
2SO
4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde anschließend mit Hexan gewaschen und danach im Hochvakuum
getrocknet. Das Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden.
Erhaltene Ausbeute: 12,2 g (86%)
1H-NMR
(400 MHz, d4-Methanol); (δ[ppm]) = 0.80(6H, m), 1.28(33H,
m), 1.63(4H, m), 2,40(4H, m), 29(1H, m), 3.70(4H, m), 3.95(1H, m),
4.19(1H, m), 4.33(1H, dd), 5.72, 5.76(2H, m)
13C-NMR
(100 MHz, d4-Methanol) 14.41, 23.69, 25.08, 30.00, 30.03, 30.35,
30.38, 30.43, 30.73, 33.04, 34.58, 62.79, 63.54, 67.05, 67.54, 69.07,
70.67, 71.01, 1.13, 71.80, 71.91, 72.13, 73.82, 167.78, 169.08,
173.87, 174.03 Herstellungsbeispiel
13: (2R,3R)-4-(2-Hydroxyethoxy)-4-oxo-2,3-bis(palmitoyloxy)butansäure
-
5,0
g O,O-Diplamitoyweinsäureanhydrid (1 mmol) wurden mit 1,5
g Ethylenglykol (3 mmol) in 10 ml Chloroform 12 h bei 65°C
gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung
2x mit Wasser ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,50 g eines farblosen Feststoffes
(99%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); (δ[ppm]): δ = 0,87
(t, 6H); δ = 1,25 (m, 48H); δ = 1,63 (m, 4H); δ =
2,41 (m, 4H); 2,93; 4,22; 4,33 (m, 4H); δ = 5,63; 5,69
(m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3); (δ[ppm]) = 14,02; 22,64; 28,98;
29,01; 29,22; 29,46; 29,60; 29,61; 31,88; 33,65; 60,63; 67,25; 70,17;
70,83; 165,96; 169,53; 172,81; 172,92.
-
Anwendungsbeispiele:
-
1. HLB-Wert-Bestimmung der Emulgatoren über
die Emulsionsvergleichsmethode
-
Die
Bestimmung der HLB-Werte erfolgte nach Griffin, W. C.: Classification
of surface active agents by HLB, J. Soc. Cosmet. Chem. 1, 1949 sowie
der
DE 31 185 27 A1 beschrieben.
-
Für
alle Bestimmungen wurden 20% Öl in 80% Wasser (20/80-O/W)-Emulsionen
hergestellt und untersucht. Dazu wurden je 2 g (mit Sudan III rot
gefärbtes Öl) vorgelegt und 200 mg eines Emulgatorengemisches
bestehend aus einem Emulgator mit bekanntem HLB-Wert und einem weiteren
Emulgator, dessen HLB-Wert bestimmt werden soll, in der Wärme
(70–80°C) im Öl gelöst, wobei
der Massenanteil der am Gemisch beteiligten Emulgatoren allgemein
durch folgende Beziehung berechnet wird:
rHLB
= w1 × HLB1 +
w2 × HLB2 mit
w2 = 1 – w1 daraus
folgt:
-
w1 der Massenanteil des zu bestimmenden Emulgators,
w2 der Massenanteil des Emulgators mit bekanntem
HLB-Wert, rHLB ist der benötigte HLB-Wert des eingesetzten Öls,
HLB1 der angenommene HLB-Wert des zu bestimmenden
Emulgators und HLB2 der HLB-Wert des bekannten
Emulgators.
-
Zur
experimentellen Bestimmung des unbekannten Emulgators wurden Reihen
(ca. 6–10 Proben) von 20/80 (O/W) Emulsionen hergestellt, – mit
unterschiedlichen Gewichtsanteilen der verwendeten Emulgatoren. Dabei
wurden die Ölphasen jeweils auf 70 bis 80°C erhitzt
und die Emulgatoren darin gelöst. Anschließend wurden
8 g demineralisiertes Wasser, ebenfalls mit einer Temperatur von
70 bis 80°C, zugegeben und anschließend 10 Sekunden
intensiv geschüttelt (oder 10 s mit einem UltraTurrax behandelt).
-
Die
so hergestellten Proben werden anschließend bei Raumtemperatur
gelagert. Nach 24 und 48 h wird die Stabilität der Emulsionen
visuell bewertet!
-
Experimentell bestimmte HLB Werte:
-
- Erläuterungen: Rapsöl (RÖ), Paraffinöl
(PÖ), Mineralöl (MÖ), Siliconöl
M5 (niedrigviskos) (SÖ(M5)) und Siliconöl M350
(mittelviskos) (SÖ(M350)).
- Qualitative Bewertung: – = keine Emulsion; (+) = metastabile
Emulsion, d. h. leichtes Absetzen der kontinuierlichen Phase – aber
ein Optimum der erzeugten Emulsionsreihe; + = stabile Emulsion 24
h und länger; ++ = stabile Emulsion mit deutlicher Eindickung
-
| Verbindung
(Herstellbeispiel) |
HLB(±1)(O/W) |
RÖ |
PÖ |
MÖ |
SiÖ (M5) |
SiÖ (M350) |
| O-Lauroyläpfelsäure-mono-1-glycerinester
(6) |
16 |
+ |
+ |
– |
– |
– |
| Kalium-O-Lauroyläpfelsäure-mono-1-glycerinester |
20 |
+ |
++ |
– |
+ |
– |
| O-Palmitoyläpfelsäure-mono-1-glycerinester
(7) |
15 |
++ |
++ |
++ |
+ |
+ |
| Triethanolammonium-O-palmitoyläpfelsäure-mono-1-glycerinester |
18 |
++ |
+ |
(+) |
+ |
+ |
| Natrium-O-palmitoyläpfelsäure-mono-1-glycerinester |
19 |
++ |
(+) |
– |
– |
– |
| Kalium-O-palmitoyläpfelsäure-mono-1-glycerinester |
18 |
++ |
(+) |
– |
– |
– |
| O,O-Dilauroylweinsäure-mono-1-glycerinester
(5) |
9 |
+ |
– |
(+) |
|
– |
| NatriumO,O-dilauroylweinsäure-mono-1-glycerinester |
16 |
|
+ |
|
|
|
| Kalium-glycerin-O,O-dilauroylweinsäureester |
19 |
|
+ |
|
|
|
| O,O-Dipalmitoylweinsäure-mono-1-glycerinester
(4) |
5–8 |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
| Triethanolammonium-O,O-dipalmitoylweinsäure-mono
-1-glycerinester |
13 |
++ |
+ |
– |
– |
– |
| Natrium-O,O-dipalmitoylweinsäure-mono-1-glycerinester |
18 |
++ |
(+) |
– |
(+) |
+) |
| Kalium-O,O-dipalmitoylweinsäure-mono-1-glycerinester |
16 |
++ |
(+) |
– |
– |
– |
| O,O-Dilauroylweinsäure-mono-1-pentaerythritylester
(3) |
9–10 |
++ |
– |
– |
(+) |
– |
| O,O-Dipalmitoylweinsäure-mono-1-pentaerythritylester |
9–16 |
++ |
++ |
++ |
+ |
+ |
| O-Lauroyläpfelsäure-mono-1-pentaerithritylester |
8–10 |
++ |
|
|
|
|
| O-Lauroyläpfelsäure-mono-1-pentaerithritylester |
8–11 |
++ |
(+) |
– |
(+) |
(+) |
| O-Lauroyläpfelsäure-mono-1-mannitiolester
(9) |
12 |
+ |
|
|
|
|
| O,O-Dilauroylweinsäure-mono-1-mannitolester
(8) |
11 |
++ |
|
|
|
|
| O,O-Dilauroylweinsäure-mono-1-sorbitolester |
13 |
+ |
(+) |
|
|
|
| O,O-Dipalmitoylweinsäure-mono-1(6)-sorbitolester |
11–12 |
+ |
|
|
(+) |
– |
| O,O-Dipalmitoylweinsäure-mono-1(6)-mannitolester
(10) |
11 |
++ |
|
|
|
|
| (13R,14R)-13,14-bis(dodecanoyloxy)-12-oxo-2,5,8,11-tetraoxapentadecan-15-säure |
19 |
|
|
|
|
|
-
2. Mikrobiologische Untersuchungen-Methode:
Hemmhofmethode
-
Agarmedien-Zubereitung:
-
LB-Agar
(Luria-Bertani-Agar nach Miller) 37 g in 1 Liter Aqua dest. suspendieren
und bis zum vollständigen Lösen erhitzen. 15 Minuten
bei 121°C autoklavieren.
-
Typische Zusammensetzung in g pro 1 Liter
Nährmedium
-
- Hefeextrakt 5,0
- Caseinpepton 10,0
- Natriumchlorid 10,0
- Agar 12,0
- Gesamtmenge 37,0
- pH-Wert: des fertigen Mediums bei 25°C: 7,0 ± 0,2
-
Untersuchte Keime:
-
- Pseudomonas putida mt2; E. coli; Enterobacter aerogenes;
Staphylococcus aureus;
- Micrococcus luteus; Aspergillus niger; Candida albicans
-
Konzentration der zu untersuchenden Substanz:
1% in DMSO oder Wasser
-
Vorgehensweise:
-
100 μl
einer Zellsuspension (1 × 105–6 Zellen/ml)
wurden auf den oben beschriebenen Agarmedien gleichmäßig
ausgebracht. Nach kurzer Eintrocknungsphase wurden an definierten
Stellen der Platte 10 μl der 1%igen Substratlösung
aufgetragen.
-
Anschließend
wurde bei 30°C 24h bzw. 48 h inkubiert.
-
Pilze
und Hefen wurden bei Raumtemperatur 48 h bzw. 72 h gelagert.
-
Folgende
Verbindungen gemäß der Erfindung zeigten dabei
deutliche Hemmhöfe (nicht bewachsene Zonen um die Auftragungsstelle
der Substratlösung):
O-Palmitoyl-(D/L-)-äpfelsäure-mono-pentaerythrityl
ester (1);
O,O-Dilauroyl-(L-)-weinsäure-1-mannitoylester
(8);
O,O-Dipalmitoyl-(L-)-weinsäure-1-sorbitoyl ester
und
O,O-Dipalmitoyl-(L-)weinsäure-5-sorbitoyl ester
(11).
-
3. Zubereitung einer stabilen Salben-
oder Cremegrundlage:
-
Ölphase:
-
Es
wurden 25 g Rapsöl und 15 g Hexadecanol sowie 4 g Dipalmitoylweinsäure-1-glycerinester
gemäß Herstellbeispiel 4 zusammengegeben und auf
70°C erhitzt.
-
Wässrige Phase:
-
Zu
146,5 ml Wasser wurden 13,5 ml KOH (c = 0,1 Mol/l) Lösung
zugegeben und ebenfalls auf 70°C erhitzt.
-
Beide
Phasen wurden bei 70°C unter Rühren vermischt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man eine sehr
zähflüssige – salbenartige – Emulsion.
Nach 24, 48 und 7 2h Stunden war keine Entmischung erkennbar.
-
Weiterführender
Stabilitätstest: Um die langfristige Stabilität
zu überprüfen wurde die Formulierung wurde 3 Monate
bei 40°C gelagert und 2 weitere Monate bei Raumtemperatur.
Es konnte keine Entmischung festgestellt werden.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - DE 102006014732
A1 [0002, 0021]
- - DE 3118527 A1 [0052]
in der R1 und R2 die vorgenannten Bedeutungen haben mit einem Polyol H-P mit einem Polyolrest, der 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 6 Hydroxygruppen enthält in einem molarem Überschuss an Polyol, vorzugsweise einem molaren Überschuss von 5 bis 500%, insbesondere einem molaren Überschuss von 10 bis 300% in Gegenwart eines chemisch inerten wasserfreien Lösemittels und ggf. in Gegenwart eines Katalysators bei Temperaturen zwischen 10°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, insbesondere zwischen 20 °C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung umgesetzt und dann isoliert wird.