DE102008048227A1 - Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung - Google Patents
Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung Download PDFInfo
- Publication number
- DE102008048227A1 DE102008048227A1 DE102008048227A DE102008048227A DE102008048227A1 DE 102008048227 A1 DE102008048227 A1 DE 102008048227A1 DE 102008048227 A DE102008048227 A DE 102008048227A DE 102008048227 A DE102008048227 A DE 102008048227A DE 102008048227 A1 DE102008048227 A1 DE 102008048227A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- template
- polyelectrolyte
- semipermeable membrane
- cellulose
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 title claims abstract description 64
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims description 9
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 title claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 58
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 18
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 12
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 claims 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- -1 coatings Substances 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 5
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 5
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- XIYUIMLQTKODPS-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 XIYUIMLQTKODPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007444 cell Immobilization Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229920000431 shape-memory polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/243—Dialysis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/02—Cellulose; Modified cellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/04—Alginic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/08—Cellulose derivatives
- C08J2301/10—Esters of organic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/06—Pectin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/14—Hemicellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung Aufgabe war es, auch für medizinische Applikationen geeignete formstabile und bioverträgliche Körper mit definierter dreidimensionaler Gestalt zu generieren, in welche bei der Herstellung vorzugsweise bioaktive Wirkstoffe eingebracht werden können. Insbesondere soll es möglich sein, bei der Herstellung solcher Körper, die möglichst einfach und aufwandgering generierbar sein sollen und keine toxischen Nebenprodukte enthalten dürfen, bioaktive Substanzen ohne Beeinträchtigung deren Wirkung bzw. ohne Schädigung einzubetten, um definiert geformte Körper erhalten, die sich beispielsweise als Weichgewebe-Implantate und als Matrizen für Knochen, Knorpel und Nervenbahnen, eignen.
Erfindungsgemäß wird mit Hilfe eines Templates des zu generierenden Körpers ein Cellulosehohlkörper, bestehend aus einer semipermeablen Membranhülle, hergestellt, in welchen eine anwendungsspezifische Polyelektrolytlösung gefüllt wird, die sich in einer Dialyse zu einem formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper verfestigt.
Erfindungsgemäß wird mit Hilfe eines Templates des zu generierenden Körpers ein Cellulosehohlkörper, bestehend aus einer semipermeablen Membranhülle, hergestellt, in welchen eine anwendungsspezifische Polyelektrolytlösung gefüllt wird, die sich in einer Dialyse zu einem formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper verfestigt.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung.
- Natürlich vorkommende Polyelektrolyte, wie Alginate aus Braunalgen, und semisynthetische Polysaccharid-Polyelektrolyte, wie Carboxymethylcellulose oder Chitosan, sind sehr gut für eine Vielzahl von Applikationen in der Medizin und in der Lebensmitteltechnik geeignet (beispielsweise. K. J. Yarema (Ed.): Handbook Of Carbohydrate Engineering, CRC Press/Taylor &. Francis, 2005 oder S. DeBaets, E. J. Vandamme, A. Steinbüchel (Eds.): Biopolymers, Polysaccharides II, Wiley VCH, 2002). Sie sind bioverträglich und bilden Hydrogele (z. B.
WO 2000004086 ), deren Eigenschaften wie die mechanische Stabilität oder die Diffusion von Salzen durch das Gel über die Zusammensetzung des Polymerrückgrates und über Additive gesteuert werden können (beispielsweise B. Amsden, N. Turner: Diffusion Characteristics of Calcium Alginate Gels, Biotechnol. Bioengin. 65, 1999, 605–610). Solche Gele werden vorwiegend als Bulk-Materialien, Beschichtungen und als Beads für Controlled-Release-Anwendungen hergestellt und im biomedizinischen Bereich zum Einbetten von biologischem Material, wie Proteinen oder ganzen Zellen, verwendet, wodurch beispielsweise Weichgewebeimplantate und Knochenersatzmaterialien zugänglich sind (z. B.DE 69 92 25 22 ;US 5,459,054 , K. J. Yarema (Ed.): D. W. Hutmacher, D. T. W. Leong, F. Chen: Polysaccharides in Tissue Engineering, Applications Handbook Of Carbohydrate Engineering, CRC Press/Taylor &. Francis, 2005, Chapter 29, 837; V. Nedović, R. Willaert (Eds): Fundamentals of Cell Immobilisation, Biotechnology Springer, 2004; O. Smidsord, G. Skjak-Braek: Alginate as immobilisation matrix for cells, Trends in Biotechnology, 1990, 871–78). - Die Gele werden durch Vernetzung erhalten (
WO 98/02488 - Die Vernetzung kann auf chemischem Wege durch Vernetzungsreagenzien oder auf physikalischem Wege durch Interaktion mit mehrwertigen Kationen erreicht werden (W. E. Hennink, C. F. van Nostrum: Novel crosslinking methods to design hydrogels, Advanced Drug Delivery Reviews 54, 2002, 13–36).
- Die chemische Vernetzung ist aufgrund der Toxizität vieler Vernetzungsreagenzien bzw. der entstehenden Nebenprodukte und der damit verbundenen extrem aufwendigen Reinigung zur Herstellung von Hydrogelen für biomedizinische Anwendungen nicht geeignet.
- Ein Problem bei der Herstellung von einheitlich strukturierten und gleichmäßig vernetzten Hydrogelen, wie sie für Implantate oder Matrizen benötigt werden, stellt die homogene Verteilung des vernetzenden Agens dar. Im Falle der Vernetzung von Polyelektrolyten, beispielsweise des Alginats mit Ca2+-Ionen, bedingt ein simples Zutropfen einer Salzlösung die Bildung makroskopisch heterogener Strukturen (G. Skjak-Braek, H. Grasdalen, O. Smidsrød: Inhomogeneous polysaccharide ionic gels, Carbohydr. Polym. 10, 1989, 31; A. Mikkelsen, A. Elgsaeter: Density distribution of calcium-induced alginate gels. A numerical study, Biopolymers 36, 1995, 17).
- Daher wurde ein Verfahren entwickelt, bei dem die vernetzenden Ionen wie Ca2+ Ionen zunächst mit EDTA komplexiert sind und erst nach der gleichmäßigen Ausbreitung in der Lösung freigesetzt werden (X. Liu, L. Qian, T. Shu, Z. Tong: Rheology characterization of sol-gel transition in aqueous alginate solutions induced by calcium cations through in situ release, Polymer 44, 2003, 407–412).
- In diesem Falle ist allerdings das komplette Entfernen des EDTA problematisch.
- Alternative Verfahren beschreiben das langsame Eindiffundieren der Ionen in die Polyelektrolytlösung (A. Gamini, G. Civitarese, A. Cesaro, F. Delben, S. Paoletti: Gelation Mechanism of Ionic Polysaccharides, Makromol Sypmiosia 39, 1990, 143–154). Die dafür erforderliche Membran kann entweder eine dünne Schicht aus vernetztem Polyelektrolyt sein oder aus einem anderen wasserunlöslichen Polymer, wie beispielsweise Celluloseacetat, bestehen (X. Wang, H. G. Spencer: Calcium alginate gels: formation and stability in the presence of an inert electrolyte, Polymer 39, 1998, 2759–2764).
- Solche Prozesse wurden allerdings bisher ausschließlich für Studien zum Diffusionsverhalten in und durch Gele benutzt (R. E. De Souza, M. Engelsberg, W. Barros, L. B. Carvalho: Ultralow Field Overhauser Images of Calcium Alginate Gel Formation, Moleclar Crystals and Liquid Crystals 374, 2002, 249–254). Auf eine definierte Formgebung wird nicht verwiesen. Es ist allgemein bekannt, dass sich die so erhaltenen Gele nicht gezielt bearbeiten lassen, da sie aufgrund ihrer Konsistenz mechanisch nicht stabil in eine Form zu bringen sind. Speziell für biomedizinische Verfahren, wie für den Einsatz der Gele als Implantat, ist jedoch eine genau definierte dreidimensionale Gestalt erforderlich (A. Berghaus: Implantate für die rekonstruktive Chirurgie der Nase und des Ohres, Funktionelle und ästhetische Chirurgie der Nase, Laryngo. Rhino. Otol. 86, 2007, 67–76).
- Eine Möglichkeit zur Gewinnung einer definierten dreidimensionalen Gestalt stellen heute Shape Memory Polymers (SMPs) dar, deren definierte Form jedoch den Einfluss erhöhter Temperaturen oder eine Bestrahlung erfordert (z. B.
DE 69 91 72 24 ), was für eine Nutzung von Hydrogelen in Kombination mit biologischem Material ungeeignet ist. - Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, auch für medizinische Applikationen geeignete formstabile und bioverträgliche Körper mit definierter dreidimensionaler Gestalt zu generieren, in welche bei der Herstellung vorzugsweise bioaktive Wirkstoffe eingebracht werden können.
- Insbesondere soll es möglich sein, bei der Herstellung solcher Körper, die möglichst einfach und aufwandgering generierbar sein sollen und keine toxischen Nebenprodukte enthalten dürfen, bioaktive Substanzen, wie Wachstumsfaktoren und Zellen, ohne Beeinträchtigung deren Wirkung bzw. ohne Schädigung einzubetten, um definiert geformte Körper zu erhalten, die sich insbesondere auch für eine biomedizinische Verwendung, beispielsweise als Weichgewebe-Implantate und als Matrizen für Knochen, Knorpel und Nervenbahnen, eignen.
- Erfindungsgemäß wird zur Lösung dieser Aufgabe eine hohlförmige exakte Negativ-Abbildform (Template) des zu generierenden Polyelektrolytgel-Körpers geschaffen bzw. verwendet, in welche eine Flüssigkeit, beispielsweise eine polymerhaltige Schmelze, eingefüllt wird, die eine semipermeable Membran bilden kann. Bewährt hat sich hier der Einsatz einer Celluloselösung, bei der Cellulose in einer Ionischen Flüssigkeit gelöst ist. Nach dem Einfüllen wird diese Celluloselösung, beispielsweise durch Ausgießen, wieder entfernt, so dass lediglich ein dünner gleichmäßiger Flüssigkeitsfilm dieser Celluloselösung an der Innenwandung des Templates haften bleibt.
- In das Template mit dem an der Innenwandung verbleibenden Cellulose-Flüssigkeitsfilm wird ein Koagulationsmedium (Fällmedium), beispielsweise Wasser oder Alkohol, eingefüllt, wodurch aus dem Cellulose-Flüssigkeitsfilm ein im Template befindlicher Cellulosehohlkörper aus einer semipermeablen Membranhülle regeneriert wird, der ein formbeständiges Abbild der Innenkontur des Templates verkörpert. Nach seiner Isolierung vom Template (Abtrennung des den semipermeablen Membranhohlkörper noch umgebenden Templates) verkörpert dieser semipermeable Membranhohlkörper exakt die Form des als Endprodukt zu generierenden Polyelektrolytgel-Körpers.
- In diesen semipermeablen Membranhohlkörper wird je nach Verwendungszweck eine an sich bekannte Polyelektrolytlösung gefüllt, welche zwecks deren Verfestigung zu einem definierten und formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper einer Dialysebadbehandlung ausgesetzt wird.
- In dem Dialyseprozess wird die Polyelektrolytlösung durch die semipermeable Membran des Cellulosehohlkörpers hindurch gegen eine Salzlösung (z. B. Calciumionen) dialysiert, wobei sich die Polyelektrolytlösung mit ihren Zusätzen zu dem besagten formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper verfestigt und durch den dabei auftretenden osmotischen Druck eine exakte definierter Form und Gestalt einnimmt (Negativform des Templates). Anschließend kann der generierte Polyelektrolythydrogel-Körper von seiner noch vorhandenen Cellulosemembranhülle des bisherigen Cellulosehohlkörpers befreit werden.
- Auf diese Weise können verfahrenstechnisch einfach und technologisch sehr vorteilhaft formstabile Körper mit definierter dreidimensionaler Gestalt für unterschiedlichste Verwendungen hergestellt werden. Besonders interessant sind dabei medizinische und biotechnologische Anwendungen, da die besagten formstabilen Körper nicht nur bioverträglich, sondern sogar mit entsprechenden Wirkstoffzusätzen hergestellt werden können, indem diesbezügliche verwendungsspezifische Wirkstoffe und bioaktive Substanzen, wie Wachstumsfaktoren und Zellen, ohne Beeinträchtigung deren Wirkung und ohne Schädigung in die sich zum Polyelektrolythydrogel verfestigende Polyelektrolytlösung eingebettet werden. Damit eigenen sich solche erfindungsgemäß hergestellten Polyelektrolythydrogel-Körper sehr gut beispielsweise als Weichgewebe-Implantate und als Matrizen für Knochen, Knorpel und Nervenbahnen.
- Die Erfindung soll nachstehend anhand von in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
- Es zeigen:
-
1 : schematische Darstellung des prinzipiellen Verfahrensablaufs zur erfindungsgemäßen Herstellung eines Polyelektrolythydrogels mit folgenden Verfahrensschritten:
I: Füllen einer Negativ-Abbildform (Template) mit einer Celluloselösung
II: Entfernen überschüssiger Lösung und Regenerierung einer Celluloseschicht an der Templatewand durch Zugabe eines Fällmediums (z. B. Ethanol)
III: Füllen des isolierten semipermeablen Membranhohlkörpers mit einer Polyelektrolytlösung
IV: Dialyse des polyelektrolytgefüllten semipermeablen Membranhohlkörpers gegen eine Salzlösung (z. B. Calciumionen) durch Plazieren in einem Dialysebad und Verfestigung der Polyelektrolytlösung
V: Entnahme des ausgehärteten Polyelektrolythydrogels aus dem Dialysebad,
VI: Entfernen der Cellulosemembranhülle. -
2 : Beispiele (chemische Formeln) der für die Regenerierung der Cellulose nutzbaren Ionischen Flüssigkeiten. -
3 : Beispiele (chemische Formeln) von Polyelektrolyten, die für die Herstellung von Polyelektrolythydrogelen geeignet sind: A) Alginat, B) Xylan, C) Carboxymethylcellulose und Cellulosesulfat, D) Carrageenan, E) Chitosan - Ausführungsbeispiel 1:
- Verfahrensablauf zur Herstellung eines formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpers mit definierter dreidimensionaler Gestalt:
- Zunächst wird ein Template
1 (hohlförmige Negativ-Abbildform des zu generierenden formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpers2 , aus einem beliebigen Material, beispielsweise Polyethylen, hergestellt. - In dieses Template
1 wird in einem Verfahrensschritt I eine Celluloselösung3 , bestehend aus in Ionischer Flüssigkeit gelöster Cellulose, gegeben, welche in der Lage ist, eine als semipermeable Membran wirkende Celluloseschicht auszubilden.2 zeigt beispielhaft eine Auswahl von Ionischen Flüssigkeiten, die für eine solche Celluloselösung zur Regenerierung der semipermeablen Membran Verwendung finden können. Die Herstellung einer Celluloselösung3 im Speziellen ist in den Ausführungsbeispielen 2 und 3 näher beschrieben. - In einem Verfahrensschritt II wird die Celluloselösung
3 , beispielsweise durch Ausgießen, zum größten Teil wieder aus dem Template1 entfernt, so dass lediglich ein dünner gleichmäßiger Flüssigkeitsfilm der Celluloselösung3 an der Innenwandung des Templates1 haften bleibt. In demselben Verfahrensschritt II wird nach Entfernung der Celluloselösung3 zudem das Template1 , an dessen Innenwandung sich der besagte Cellulose-Flüssigkeitsfilm befindet, innen mit Ethanol als Koagulations- oder Fällmedium gespült, so dass zur Ausbildung eines semipermeablen Membranhohlkörpers4 aus dem Flüssigkeitsfilm an der Innenwandung des Templates1 eine dünne Celluloseschicht5 regeneriert wird. Als Koagulations- oder Fällmedium können auch andere Alkohole oder Wasser dienen. In Ausführungsbeispielen 4 und 5 ist die Herstellung des semipermeablen Membranhohlkörpers4 jeweils im Speziellen näher beschrieben. - Danach wird der semipermeable Membranhohlkörper
4 von dem Template1 isoliert und in einem Verfahrensschritt III mit einer Polyelektrolytlösung6 befüllt.3 zeigt anhand von Alginat, Xylan, Carboxymethylcellulose, Cellulosesulfat, Carrageenan und Chitosan beispielhaft eine Auswahl von Polyelektrolyten, die zur Herstellung von Polyelektrolythydrogelen für unterschiedliche Verwendungen geeignet sind. - Zur Verfestigung der in den semipermeablen Membranhohlkörper
4 eingefüllten Polyelektrolytlösung6 wird der befüllte semipermeable Membranhohlkörper4 in einem Dialysebad7 platziert, so dass die darin befindliche Polyelektrolytlösung6 in einem Verfahrensschritt IV durch die Cellulose-Membranhülle des Hohlkörpers hindurch gegen eine Salzlösung (z. B. Calciumionen) dialysiert und auf diese Weise formstabil verfestigt wird. - In einem Verfahrensschritt V wird der semipermeable Membranhohlkörper
4 mit der ausgehärteten Polyelektrolytlösung6 aus dem Dialysebad7 entnommen. Die verfestigte Polyelektrolytlösung6 bildet nunmehr innerhalb der noch vorhandenen Celluloseschicht5 (Membranhülle) einen formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper2 , von dem in einem letzten Verfahrensschritt VI noch die nicht mehr benötigte Membranhülle (Celluloseschicht5 ) entfernt wird. - Der vom Template
1 isolierte semipermeable Membranhohlkörper4 kann im Verfahrensschritt III auch mit einer nicht in der Zeichnung explizit dargestellten Polyelektrolytlösung befüllt werden, die mit biologischem Material, beispielsweise Proteinen und/oder Zellen vermischt ist, um in den zu generierenden Polyelektrolythydrogel-Körper2 , insbesondere für biologische, biotechnologische und medizinische Verwendungen desselben, dieses biologische Material, beispielsweise zur Bioverträglichkeit oder zur Behandlung, einzubauen. - Ausführungsbeispiel 2:
- Herstellung der Celluloselösung
3 : - 48,5 g 1-Ethyl-3-methylimidazoliumacetat als Ionische Flüssigkeit der Celluloselösung
3 werden in einem 250 ml Zweihalskolben vorgelegt. Unter Rühren mit einem mechanischen Flügelrührer bei 300 rpm werden portionsweise 1,5 g Cellulose (Fichtensulfitzellstoff) zugegeben. Der Ansatz wird auf 80°C erwärmt. Die Cellulose löst sich bei dieser Temperatur innerhalb einer Stunde vollständig auf. Nach dem Abkühlen liegt eine viskose klare Celluloselösung3 vor. - Weitere Ionischen Flüssigkeiten, die zur Bildung der Celluloselösung
3 Verwendung finden können, sind formelmäßig in2 gezeigt. - Ausführungsbeispiel 3:
- Herstellung der Lösung 3 aus Cellulose/Cellulosesulfat (DS < 0,4):
- Wiederum werden 48,5 g 1-Ethyl-3-methylimidazoliumacetat als Ionische Flüssigkeit der Celluloselösung 3 in einem 250 ml Zweihalskolben vorgelegt. Unter Rühren mit einem mechanischen Flügelrührer bei 300 rpm werden portionsweise 1,4 g Cellulose (Fichtensulfitzellstoff) und 0,1 g Cellulosesulfat (DS 0,36) zugegeben. Der Ansatz wird auf 80°C erwärmt. Die Cellulose und das Derivat lösen sich bei dieser Temperatur innerhalb einer Stunde vollständig auf. Nach dem Abkühlen erhält man eine viskose klare Lösung 3.
- Weitere Ionischen Flüssigkeiten, die zur Bildung der Lösung 3 Verwendung finden können, sind formelmäßig in
2 gezeigt. - Ausführungsbeispiel 4:
- Herstellung des semipermeablen Membranhohlkörpers
4 : - In eine 4 cm lange und 1 cm breite ovale Polyethylenhülse (Wandstärke 0,02 cm) mit einem Schlauchansatz von 1 cm Länge, 0,2 cm Außendurchmesser und 0,18 cm Innendurchmesser als Template
1 werden 2 ml einer Lösung von Cellulose in EMIMAc (3% w/w, vgl. Ausführungsbeispiel 2) gefüllt. Dieses System wird 10 min bei 500 rpm rotiert und dann unter Rotation entleert. Dadurch entsteht ein gleichmäßig verteilter Flüssigkeitsfilm der Celluloselösung3 an der Polyethylenwand des Templates1 . Die Cellulose wird regeneriert durch viermalige Zugabe von Ethanol als Koagulations- oder Fällmedium. Danach wird die Polyethylenhülse (Template1 ) aufgeschnitten und das Celluloseregenerat (semipermeabler Membranhohlkörper4 ) in destilliertem Wasser gespült. Dieser Körper, bestehend aus der semipermeablen Membranhülle, wird entweder direkt weiterverarbeitet oder zur besseren Haltbarkeit in 20%igem wässrigen Ethanol gelagert. - Ausführungsbeispiel 5:
- Herstellung des semipermeablen Membranhohlkörpers
4 aus Cellulose/Cellulosesulfat (DS < 0,4): - In eine 4 cm lange und 1 cm breite ovale, hohle Polyethylenhülse mit einem Schlauchansatz von 1 cm Länge, 0,2 cm Außendurchmesser und 0,18 cm Innendurchmesser als Template
1 werden 2 ml einer Lösung von Cellulose/Cellulosesulfat (DS < 0,4) in EMIMAc (3% w/w, vgl. Ausführungsbeispiel 3) gefüllt. Dieses System wird 10 min bei 500 rpm rotiert und dann unter Rotation entleert. Dadurch entsteht ein gleichmäßig verteilter Flüssigkeitsfilm der Celluloselösung3 an der Polyethylenwand. Die Cellulose wird regeneriert durch viermalige Zugabe von Ethanol als Koagulations- oder Fällmedium. Danach wird die Polyethylenhülse (Template1 ) aufgeschnitten und das Celluloseregenerat (semipermeabler Membranhohlkörper4 ) in destilliertem Wasser gespült. Dieser Körper, bestehend aus der semipermeablen Membranhülle, wird entweder direkt weiterverarbeitet oder zur besseren Haltbarkeit in 20%igem wässrigen Ethanol gelagert. - Ausführungsbeispiel 6:
- Herstellung eines Polyelektrolythydrogel-Körpers
2 aus Alginat: - Der feuchte Cellulosehohlkörper (semipermeabler Membranhohlkörper
4 ) wird mit ca. 4 ml einer 3%igen Alginatlösung in destilliertem Wasser (Polyelektrolytlösung6 ) gefüllt. Das obere Ende der Hohlmembran wird mit einem Clip verschlossen. Dieser gefüllte semipermeable Membranhohlkörper4 wird zur Dialyse in 300 ml einer 1%igen Lösung aus Calciumchlorid gelegt, die mit einem Magnetrührer bewegt wird. Nach ca. 3 Stunden hat sich der semipermeable Membranhohlkörper4 zu voller Größe entfaltet, nach ca. 14 Stunden ist das Hydrogel (Polyelektrolytlösung6 ) ausgehärtet. Der semipermeable Membranhohlkörper4 wird aus dem Dialysebad7 entnommen und mit destilliertem Wasser gespült. Er kann in einer 2%igen Calciumchlorid-Lösung mit 20% Ethanol über Wochen stabil gelagert werden. Auch Gefriertrocknung und Lagerung unter feuchten Bedingungen ist ohne Formverlust möglich. - In analoger Art und Weise können auch Hydrogele aus Pektin, Cellulosedicarbonsäurehalbestern und Hemicellulosen mit hohem Glucuronsäureanteil präpariert werden. Im Falle der Hemicellulosen werden die Lösungen nicht in destilliertem Wasser sondern in 5%iger NaOH-Lösung hergestellt. Bei Verwendung von Cellulosedicarbonsäurehalbester wird mit 2%iger Natriumbicarbonatlösung gearbeitet.
- Weitere Polyelektrolyte, welche für die Polyelektrolytlösung
6 Verwendung finden können, sind mit ihrer chemischen Formel in3 gezeigt. - Ausführungsbeispiel 7:
- Herstellung eines Polyelektrolythydrogel-Körpers
2 unter Verwendung von Carrageenan: - Der feuchte Cellulosehohlkörper (semipermeabler Membranhohlkörper
4 ) wird mit ca. 4 ml einer 1%ige Carrageenanlösung in destilliertem Wasser (Polyelektrolytlösung6 ) gefüllt und zur Dialyse in 300 ml einer 1%igen Lösung aus Kaliumchlorid gelegt, die mit einem Magnetrührer bewegt wird. Nach ca. 3 Stunden hat sich der gefüllte semipermeable Membranhohlkörper4 zu voller Größe entfaltet, nach ca. 14 Stunden ist das Hydrogel (Polyelektrolytlösung6 ) ausgehärtet. Der semipermeable Membranhohlkörper4 wird aus dem Dialysebad7 entnommen und mit destilliertem Wasser gespült. Er kann in einer 2%igen Kaliumchlorid-Lösung mit 20% Ethanol über Wochen stabil gelagert werden. Auch Gefriertrocknung und Lagerung unter feuchten Bedingungen ist ohne Formverlust möglich. Auf analoge Art und Weise können auch Hydrogele von wasserlöslichem Cellulosesulfaten (DS > 0,4) hergestellt werden. - Weitere Polyelektrolyte, welche für die Polyelektrolytlösung
6 Verwendung finden können, sind mit ihrer chemischen Formel in3 gezeigt. - Ausführungsbeispiel 8:
- Herstellung eines Polyelektrolythydrogel-Körpers
2 unter Verwendung von Fibroblastenbeladenem Alginat: - Der feuchte Cellulosehohlkörper (semipermeabler Membranhohlkörper
4 ) wird mit ca. 4 ml einer 1%igen Alginatlösung in Kaliumphosphatpuffer (Polyelektrolytlösung6 ) gefüllt, und anschließend wird eine Suspension von Fibroblasten in Nährmedium zugegeben. Das obere Ende der Hohlmembran wird mit einem Clip verschlossen. Dieser gefüllte semipermeable Membranhohlkörper4 wird zur Dialyse in 300 ml einer 1%igen Lösung aus Calciumchlorid gelegt, die mit einem Magnetrührer bewegt wird. Nach ca. 3 Stunden hat sich der semipermeable Membranhohlkörper4 zu voller Größe entfaltet, nach ca. 14 Stunden ist das Hydrogel (Polyelektrolytlösung6 ) ausgehärtet. Der semipermeable Membranhohlkörper4 wird aus dem Dialysebad7 entnommen und mit destilliertem Wasser gespült. Er kann in einer 2%igen Calciumchlorid-Lösung stabil gelagert werden. Auf entsprechend Art und Weise können auch zellbeladene Hydrogele von Carrageenan, Pektin und CMC präpariert werden. - Weitere Polyelektrolyte, welche für die Polyelektrolytlösung
6 Verwendung finden können, sind mit ihrer chemischen Formel in3 gezeigt. -
- 1
- Template (leere hohlförmige Negativ-Abbildform des Endprodukts)
- 2
- Polyelektrolythydrogel-Körper (Endprodukt)
- 3
- Celluloselösung (Ionische Flüssigkeit mit darin gelöster Cellulose)
- 4
- semipermeabler Membranhohlkörper
- 5
- Celluloseschicht
an der Innenwand des Templates
1 - 6
- Polyelektrolytlösung
- 7
- Dialysebad
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- - WO 2000004086 [0002]
- - DE 69922522 [0002]
- - US 5459054 [0002]
- - WO 98/02488 [0003]
- - DE 69917224 [0011]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - K. J. Yarema (Ed.): Handbook Of Carbohydrate Engineering, CRC Press/Taylor &. Francis, 2005 [0002]
- - S. DeBaets, E. J. Vandamme, A. Steinbüchel (Eds.): Biopolymers, Polysaccharides II, Wiley VCH, 2002 [0002]
- - B. Amsden, N. Turner: Diffusion Characteristics of Calcium Alginate Gels, Biotechnol. Bioengin. 65, 1999, 605–610 [0002]
- - K. J. Yarema (Ed.): D. W. Hutmacher, D. T. W. Leong, F. Chen: Polysaccharides in Tissue Engineering, Applications Handbook Of Carbohydrate Engineering, CRC Press/Taylor &. Francis, 2005, Chapter 29, 837 [0002]
- - V. Nedović, R. Willaert (Eds): Fundamentals of Cell Immobilisation, Biotechnology Springer, 2004 [0002]
- - O. Smidsord, G. Skjak-Braek: Alginate as immobilisation matrix for cells, Trends in Biotechnology, 1990, 871–78 [0002]
- - M. Dornish, F. Rauh: Alginate, in S. A. Guelcher, J. O. Hollinger (Eds): An Introduction to Biomaterials, Biomedical engineering, Vol. 11, CRC Press/Taylor &. Francis, 2006, S. 261 [0003]
- - W. E. Hennink, C. F. van Nostrum: Novel crosslinking methods to design hydrogels, Advanced Drug Delivery Reviews 54, 2002, 13–36 [0004]
- - G. Skjak-Braek, H. Grasdalen, O. Smidsrød: Inhomogeneous polysaccharide ionic gels, Carbohydr. Polym. 10, 1989, 31 [0006]
- - A. Mikkelsen, A. Elgsaeter: Density distribution of calcium-induced alginate gels. A numerical study, Biopolymers 36, 1995, 17 [0006]
- - X. Liu, L. Qian, T. Shu, Z. Tong: Rheology characterization of sol-gel transition in aqueous alginate solutions induced by calcium cations through in situ release, Polymer 44, 2003, 407–412 [0007]
- - A. Gamini, G. Civitarese, A. Cesaro, F. Delben, S. Paoletti: Gelation Mechanism of Ionic Polysaccharides, Makromol Sypmiosia 39, 1990, 143–154 [0009]
- - X. Wang, H. G. Spencer: Calcium alginate gels: formation and stability in the presence of an inert electrolyte, Polymer 39, 1998, 2759–2764 [0009]
- - R. E. De Souza, M. Engelsberg, W. Barros, L. B. Carvalho: Ultralow Field Overhauser Images of Calcium Alginate Gel Formation, Moleclar Crystals and Liquid Crystals 374, 2002, 249–254 [0010]
- - A. Berghaus: Implantate für die rekonstruktive Chirurgie der Nase und des Ohres, Funktionelle und ästhetische Chirurgie der Nase, Laryngo. Rhino. Otol. 86, 2007, 67–76 [0010]
Claims (17)
- Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt, – bei dem in eine hohlförmige exakte Negativ-Abbildform (Template) des zu generierenden Polyelektrolytgel-Körpers eine semipermeable Membran bildende Flüssigkeit eingefüllt wird, welche zur Ausbildung eines am Template haftenden Flüssigkeitsfilms teilweise wieder aus dem Template entfernt wird, – bei dem danach in das Template zur Bildung eines semipermeablen Membranhohlkörpers aus dem Flüssigkeitsfilm ein Koagulationsmedium, beispielsweise Wasser oder Alkohol, eingefüllt wird – und bei dem anschließend der aus dem Template entnommene semipermeable Membranhohlkörper nach dessen Befüllung mit einer Polyelektrolytlösung zum Zweck deren Verfestigung zu einem formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper einer Dialysebadbehandlung ausgesetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als semipermeable Membran bildende Flüssigkeit polymerhaltige Schmelze verwendet wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als semipermeable Membran bildende Flüssigkeit eine in Ionischer Flüssigkeit gelöste Cellulose Verwendung findet.
- Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der eine semipermeable Membran bildenden Flüssigkeit Additive, beispielsweise wasserunlösliche Cellulosederivate, vorzugsweise Cellulosesulfate oder Hydroxyalkylcellulose, zugegeben werden und als Elends, beispielsweise zur Verbesserung der Bioverträglichkeit, mit der Herstellung der Membran generiert werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Polyelektrolyt ein Polyanion, vorzugsweise Alginat, Carrageenan oder sulfatiertes Polysaccharid, verwendet wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Polyelektrolyt ein Polykation, vorzugsweise Chitosan, eingesetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Templat mit dem daran haftenden Flüssigkeitsfilm zur Ausbildung einer gleichmäßigen Flüssigkeitsfilmschicht in Rotation versetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dialysebadbehandlung des semipermeablen und mit Polyelektrolytlösung befüllten Membranhohlkörpers gegen Lösungen von Salzen mit vernetzenden Ionen erfolgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als vernetzende Ionen kurzkettige Polykationen verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als vernetzende Ionen mehrwertige Kationen, vorzugsweise Magnesium, Aluminium oder Calcium, verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass bei sulfatierten Polysacchariden einwertige Kationen, vorzugsweise Kalium, als vernetzende Ionen verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als vernetzende Ionen kurzkettige Polyanione, vorzugsweise kurzkettiges Dextransulfat, verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als vernetzende Ionen mehrwertige Anionen, beispielsweise Sulfat, verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyelektrolytlösung mit biologischem Material, beispielsweise Proteinen und Zellen, gemischt wird und auf diesem Weg in den Polyelektrolythydrogel-Körper eingebaut wird.
- Verwendung der gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 generierten formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper mit definierter dreidimensionaler Gestalt für Applikationen in der Medizin.
- Verwendung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper mit definierter dreidimensionaler Gestalt als Weichgewebe-Implantate vorgesehen sind.
- Verwendung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körper mit definierter dreidimensionaler Gestalt als Matrizen für Knochen, Knorpel und Nervenbahnen vorgesehen sind.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102008048227A DE102008048227A1 (de) | 2008-09-18 | 2008-09-18 | Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102008048227A DE102008048227A1 (de) | 2008-09-18 | 2008-09-18 | Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE102008048227A1 true DE102008048227A1 (de) | 2010-04-01 |
Family
ID=41719723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE102008048227A Withdrawn DE102008048227A1 (de) | 2008-09-18 | 2008-09-18 | Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE102008048227A1 (de) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4915735A (de) * | 1972-05-26 | 1974-02-12 | ||
| JPS503968A (de) * | 1973-05-11 | 1975-01-16 | ||
| US5459054A (en) | 1989-12-05 | 1995-10-17 | Neocrin Company | Cells encapsulated in alginate containing a high content of a- l- guluronic acid |
| WO1998002488A1 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Norsk Hydro Asa | Use of g-block polysaccharides |
| EP0855419A1 (de) * | 1997-01-24 | 1998-07-29 | Elf Atochem S.A. | Verfahren zur Umhüllung von Kunststoff-gel |
| WO2000004086A1 (fr) | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Kemestrie Inc. | Hydrogels polyioniques a base de xanthane et chitosane pour stabilisation et relargage controle des vitamines |
| DE69917224T2 (de) | 1998-02-23 | 2004-09-09 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Bioabbaubare polymere mit formgedächtnis |
| DE69922522T2 (de) | 1998-09-18 | 2005-12-15 | Orthogene L.L.C., Greenbrae | Funktionalisierte hyaluronsäurederivate, bildung von hydrogelen und deren verwendung in situ |
-
2008
- 2008-09-18 DE DE102008048227A patent/DE102008048227A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4915735A (de) * | 1972-05-26 | 1974-02-12 | ||
| JPS503968A (de) * | 1973-05-11 | 1975-01-16 | ||
| US5459054A (en) | 1989-12-05 | 1995-10-17 | Neocrin Company | Cells encapsulated in alginate containing a high content of a- l- guluronic acid |
| WO1998002488A1 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Norsk Hydro Asa | Use of g-block polysaccharides |
| EP0855419A1 (de) * | 1997-01-24 | 1998-07-29 | Elf Atochem S.A. | Verfahren zur Umhüllung von Kunststoff-gel |
| DE69917224T2 (de) | 1998-02-23 | 2004-09-09 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Bioabbaubare polymere mit formgedächtnis |
| WO2000004086A1 (fr) | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Kemestrie Inc. | Hydrogels polyioniques a base de xanthane et chitosane pour stabilisation et relargage controle des vitamines |
| DE69922522T2 (de) | 1998-09-18 | 2005-12-15 | Orthogene L.L.C., Greenbrae | Funktionalisierte hyaluronsäurederivate, bildung von hydrogelen und deren verwendung in situ |
Non-Patent Citations (17)
| Title |
|---|
| A. Berghaus: Implantate für die rekonstruktive Chirurgie der Nase und des Ohres, Funktionelle und ästhetische Chirurgie der Nase, Laryngo. Rhino. Otol. 86, 2007, 67-76 |
| A. Gamini, G. Civitarese, A. Cesaro, F. Delben, S. Paoletti: Gelation Mechanism of Ionic Polysaccharides, Makromol Sypmiosia 39, 1990, 143-154 |
| A. Mikkelsen, A. Elgsaeter: Density distribution of calcium-induced alginate gels. A numerical study, Biopolymers 36, 1995, 17 |
| B. Amsden, N. Turner: Diffusion Characteristics of Calcium Alginate Gels, Biotechnol. Bioengin. 65, 1999, 605-610 |
| G. Skjak-Braek, H. Grasdalen, O. Smidsrød: Inhomogeneous polysaccharide ionic gels, Carbohydr. Polym. 10, 1989, 31 |
| HEINZE,Th.,et.al.: Functional polymers based on dextran. Advances in Polymer Science 2006,205(Polysaccharides II),S.199-291. ISSN:0065-3195 $Ganzer Artikel$ * |
| HEINZE,Th.,et.al.: Functional polymers based on dextran. Advances in Polymer Science 2006,205(Polysaccharides II),S.199-291. ISSN:0065-3195 Ganzer Artikel |
| K. J. Yarema (Ed.): D. W. Hutmacher, D. T. W. Leong, F. Chen: Polysaccharides in Tissue Engineering, Applications Handbook Of Carbohydrate Engineering, CRC Press/Taylor &. Francis, 2005, Chapter 29, 837 |
| K. J. Yarema (Ed.): Handbook Of Carbohydrate Engineering, CRC Press/Taylor &. Francis, 2005 |
| M. Dornish, F. Rauh: Alginate, in S. A. Guelcher, J. O. Hollinger (Eds): An Introduction to Biomaterials, Biomedical engineering, Vol. 11, CRC Press/Taylor &. Francis, 2006, S. 261 |
| O. Smidsord, G. Skjak-Braek: Alginate as immobilisation matrix for cells, Trends in Biotechnology, 1990, 871-78 |
| R. E. De Souza, M. Engelsberg, W. Barros, L. B. Carvalho: Ultralow Field Overhauser Images of Calcium Alginate Gel Formation, Moleclar Crystals and Liquid Crystals 374, 2002, 249-254 |
| S. DeBaets, E. J. Vandamme, A. Steinbüchel (Eds.): Biopolymers, Polysaccharides II, Wiley VCH, 2002 |
| V. Nedovic, R. Willaert (Eds): Fundamentals of Cell Immobilisation, Biotechnology Springer, 2004 |
| W. E. Hennink, C. F. van Nostrum: Novel crosslinking methods to design hydrogels, Advanced Drug Delivery Reviews 54, 2002, 13-36 |
| X. Liu, L. Qian, T. Shu, Z. Tong: Rheology characterization of sol-gel transition in aqueous alginate solutions induced by calcium cations through in situ release, Polymer 44, 2003, 407-412 |
| X. Wang, H. G. Spencer: Calcium alginate gels: formation and stability in the presence of an inert electrolyte, Polymer 39, 1998, 2759-2764 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dutta et al. | Functional cellulose-based hydrogels as extracellular matrices for tissue engineering | |
| DE69723710T2 (de) | Medizinische instrumente mit verbesserter elastizität | |
| DE69918714T2 (de) | Herstellung von kollagenmaterial mit in vivo kontrollierter bioabbaubarkeit | |
| US8668863B2 (en) | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating | |
| DE69523585T2 (de) | Wundheilmittel | |
| DE60029761T2 (de) | Verfahren zur vernetzung von hyaluronsäure mit polymeren | |
| DE69625822T2 (de) | Implantierbare, bioresorbierbare membran und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69725442T2 (de) | Medizinische geräte mit ionisch und nichtionisch vernetzten polymeren hydrogelen mit verbesserten mechanischen eigenschaften | |
| DE602004002908T2 (de) | Postchirurgische Antiadhäsionsschicht bestehend aus Carboxymethylchitosan und Carboxymethylcellulose und ihr Herstellungsverfahren | |
| WO2007085624A1 (de) | Polymergerüste zur herstellung künstlicher gewebe | |
| do Nascimento et al. | Cellulose nanocrystals-reinforced core-shell hydrogels for sustained release of fertilizer and water retention | |
| DE69826119T2 (de) | Heteropolysaccharid-konjugate, halbinterpenetrierende polysaccharidgele und verfahren zu deren herstellung | |
| EP1948257B1 (de) | Formkörper auf basis eines vernetzten, gelatine enthaltenden materials, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung | |
| Tsioptsias et al. | A novel method for producing tissue engineering scaffolds from chitin, chitin–hydroxyapatite, and cellulose | |
| DE102011007528A1 (de) | Thixotrope Zusammensetzung, insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe | |
| JP2001505809A (ja) | 組織処理用の改善されたヒドロゲル | |
| EP1232203B1 (de) | 3d-matrix zur herstellung von zelltransplantaten | |
| EP2185684B1 (de) | Kollagenhaltiger zellträger | |
| DE102007006843A1 (de) | Verfahren und Stützstruktur zum Kultivieren lebender Zellen | |
| EP1385559B9 (de) | Poröse und nichtporöse matrices auf basis von chitosan und hydroxycarbonsäuren | |
| EP1957125B1 (de) | Verfahren zur herstellung eines hohlprofils auf basis eines vernetzten, gelatine enthaltenden materials sowie implantate in form von hohlprofilen | |
| Badhe et al. | Biomaterials in 3D printing: a special emphasis on nanocellulose | |
| DE102008048227A1 (de) | Verfahren zur Generierung von formstabilen Polyelektrolythydrogel-Körpern mit definierter dreidimensionaler Gestalt sowie deren Verwendung | |
| CN104672484A (zh) | 一种交联多聚糖组织工程多孔支架的制备方法 | |
| DE102016216182A1 (de) | Kombination, insbesondere zum Behandeln eines Knorpeldefekts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20130403 |