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Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen,
insbesondere funktionalisierter Aryl-, Heteroaryl- oder Alkenylverbindungen,
durch eine Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplungsreaktion
einer gegebenenfalls substituierten Aryl-X-, Heteroaryl-X- oder
Alkenyl-X-Verbindung mit einem Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid,
wobei X für eine Halogenid-, Diazonium-, Mesylat- oder
Triflatabgangsgruppe steht.
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Übergangsmetall-katalysierte
Kreuzkupplungen gehören zu den wichtigsten Synthesewerkzeugen
in der modernen organischen Chemie. Hierbei finden insbesondere
Palladium- und Nickelkatalysatoren auch innerhalb der industriellen
Synthese breite Anwendung. So werden zum Beispiel Palladium katalysierte
Suzuki-Miyaura Kreuzkupplungen zur Synthese von verschiedenen, pharmakologisch
aktiven Substanzen verwendet. Die Synthese von funktionalisierten
Styrolen, wie zum Beispiel 4-Chlorstyrol stellen industriell etablierte Kreuzkupplungen
auf Basis von Nickelkatalysatoren dar.
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Aus ökonomischen
(hohe Weltmarktpreise für Palladium) und aus toxikologischen
Gesichtspunkten (hohe Toxizität von Nickel und Palladiumverbindungen)
ergeben sich bei der Verwendung der beiden Metalle als Katalysatoren
in der industriellen Anwendung deutliche Nachteile. Des Weiteren
werden voraussichtlich die Weltmarktspreise für Metalle
wie Palladium oder Nickel weiter stark ansteigen und eine industrielle
Anwendung in Synthesen immer weiter einschränken. Es wird
daher immer stärker nach anderen, katalytisch aktiven Systemen
gesucht, welche auf günstige, leicht zugängliche
und ungiftige Metalle zurückgreifen.
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Neben
Nickel- und Palladiumverbindungen weisen auch Eisenverbindungen
unter bestimmten Reaktionsbedingungen Aktivität in Kreuzkupplungsreaktionen
auf.
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Eisen
ist aus ökonomischen- und toxikologischen Gründen
den Nickel und Palladiumverbindungen weit überlegen. Eisen
wird als das zehnthäufigste Element des Universums geschätzt,
allein 5% der Erdkruste bestehen aus Eisen. Augrund seiner leichten
Abbaubarkeit und der Gewinnung aus den Erzen sind viele verschiedene
Eisenverbindungen in großen Mengen preisgünstig
zu erhalten.
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Kochi
et al. zeigten bereits Anfang der 70er Jahre das Eisensalze die
Kreuzkupplung von Vinylhalogeniden mit Alkylgrignardverbindungen
katalysieren können (Kochi et al., J. Am. Chem.
Soc. (1971), 1487).
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Aufgrund
des schmalen Substratspektrums und daher einer eher geringen Anwendungsbreite
der Methode fand sie nur wenig Resonanz. Über 30 Jahre
später haben unter anderen Arbeiten von Knochel, Fürstner,
Cahiez und Nakamura die Eisen-katalysierte Kreuzkupplung durch Einsatz
von stickstoffhaltigen Additiven wie N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP)
oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) optimiert und so
in den Blickpunkt aktueller Forschung gebracht.
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Besonders
die milden Reaktionsbedingungen (–20°C bis 35°C),
die kurzen Reaktionszeiten (in der Regel weniger als 60 Minuten)
und das breite Substratspektrum machen Eisen-katalysierte Kreuzkupplung
als Synthesewerkzeug äußerst interessant.
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Fürstner
et al. synthetisierten mehrere Naturstoffe (unter anderem FTY720
and (R)-(+)-Muscopyridin) unter Verwendung von Eisen-katalysierten
Kreuzkupplungen (
Fürstner, Chem. Lett. (2005),
624).
- FTY720 and (R)-Muscopyridin.
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Für
die katalytische Aktivität ist nach Fürstner et
al. ein kovalenter Eisen-Magnesium-Cluster der formellen Zusammensetzung
Fe(MgX)2 verantwortlich. In diesem Cluster
trägt das Eisenatom die formelle Oxidationszahl minus zwei
(Superferrat-Cluster).
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Fürstner
et al. entwickelten weiterhin eine Methode zur Kreuzkupplung von
funktionalisierten Arylchloriden und -triflaten mit Alkylmagnesiumverbindungen
unter Katalyse von 5 mol% Eisen(III)-acetylacetonat und eines THF/NMP
Lösungsmittelgemisches (
Fürstner, Angew.
Chem. (2002), 632).
- R
= Hexyl (95), isopropyl (59), 6-hexenyl (91), phenyl (28) Ausbeuten
in Klammern (GC, %)
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Diese
Methode erlaubt die Verwendung von Estern, Aminen und chlorierten
Heteroaromaten und ermöglicht so eine breitere Anwendung
in der Synthese von Naturstoffen.
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Nakamura
et al. entwickelten 2004 eine Kreuzkupplung von Alkylhalogeniden
mit Arylmagnesium-Verbindungen unter Verwendung von 5 mol% Eisen(III)-chlorid
und TMEDA (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin) als Additiv (Nakamura,
J. Am. Chem. Soc. (2004), 3686).
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Knochel
et al. veröffentlichten 2001 eine Kreuzkupplung von hoch
funktionalisierten Aryl-Magnesiumverbindungen, die über
einen Transmetallierungsschritt zuvor gebildet werden. Diese können
in einer weiteren Transmetallierung in stabilere Kupferorganyle
umgesetzt werden oder bei niedrigerer Temperatur direkt in einer
Kreuzkupplung mit Vinylbromiden oder -iodiden verwendet werden (Knochel,
Synlett. (2001), 1901).
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Cahiez
et al. entwickelten 2007 eine effiziente Eisen-katalysierte Kreuzkupplung
unter Verwendung von katalytischen Mengen an TMEDA (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin)
(10 mol%) und Hexamethylentetramin (5 mol%). Diese Methode ist vor
allem geeignet für die Kupplung von Arylgrignardverbindungen
mit sekundären und primären Halogeniden. Sekundäre
Halogenide liefern hierbei in der Regel bessere Ausbeuten an Kupplungsprodukt
(Cahiez, Angew. Chem. Int. Ed. (2007), 4364).
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Durch
Einsatz eines nicht hygroskopischen (FeCl3)2(TMEDA)3 Komplex
konnte die Katalysatorenmenge auf 1.5 mol% gesenkt werden. Der leicht
herstellbare und lagerfähige Komplex ermöglicht
eine sehr einfache aber effiziente Kreuzkupplung.
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Die
genannten Eisen-katalysierten Kreuzkupplungen basieren allesamt
auf der Kupplung einer Organomagnesiumverbindung (Grignardverbindung)
mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid.
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Die
Grignardverbindung muss dabei vorher getrennt hergestellt werden
und wie zum Beispiel nach Nakamura et al. über einen längeren
Zeitraum langsam zugetropft werden (Nakamura, J. Am. Soc.
(2004), 3686). Gerade im größeren Maßstab
ist das Lagern von pyrrophoren Grignardverbindungen bedenklich und der
Umgang mit Ihnen aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber
Luftfeuchtigkeit schwierig.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung
organischer Verbindungen aufzufinden, bei dem keine Organomagnesiumverbindung
(Grignardverbindung) separat hergestellt und isoliert werden muss.
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Es
wurde nun ein Verfahren gefunden, das eine Übergangsmetall-katalysierte
Bildung einer Grignardverbindung mit einer direkten Kreuzkupplung
mit einem Organohalogenid in einer Eintopfreaktion miteinander vereint.
Die Gefahren, die mit der Lagerung und einer separaten Herstellung
von Organomagnesiumverbindungen verbunden sind, entfallen somit
im erfindungsgemäßen Verfahren. Des Weiteren kann
durch Ausnutzen nur eines Reaktionsgefäßes die
Effizienz und Raumausnutzung beim erfindungsgemäßen
Verfahren im Vergleich mit herkömmlichen Verfahren deutlich
gesteigert werden.
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Gegenstand
der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung organischer
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R-R' (I),worin
R
für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen
oder alkenylischen Rest steht, und
R' für einen gegebenenfalls
substituierten alkylischen oder cycloalkylischen Rest steht,
durch
Umsetzung einer entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
(II) R-X (II),worin
X
für Chlor, Brom, Iod, Diazonium, Mesylat oder Triflat,
steht, und
R die für Formel (I) angegebene Bedeutung
hat,
mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
(III) R'-Y (III),worin
Y
für Chlor, Brom oder Iod steht, und
R' die für
Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reaktion in Gegenwart
a) stöchiometrischer
Mengen elementaren Magnesiums, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen
Formel (II) und
b) katalytischer Mengen einer Übergangsmetallverbindung,
bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II),
sowie
gegebenenfalls
c) in Gegenwart eines stickstoff-, sauerstoff-
und/oder phosphorhaltigen Additivs in katalytischer oder stöchiometrischer
Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II),
durchführt.
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Besonders
vorteilhaft ist beim erfindungsgemäßen Verfahren,
das dieses als Eintopfverfahren durchgeführt wird und die
dabei als Intermediat in situ gebildete Organomagnesiumverbindung
(Grignardverbindung) nicht isoliert wird.
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Die Übergangsmetallverbindungen,
insbesondere die genannten Eisenverbindungen katalysieren die Bildung
von Alkyl-Grignardverbindungen aus Halogeniden bei niedrigen Temperaturen.
Die so gebildeten Grignardverbindungen werden in situ erfindungsgemäß direkt
mit einer Aryl-X-Verbindung, Heteroaryl-X-Verbindung oder Alkenyl-X-Verbindung
unter Verwendung des gleichen katalytischen Systems in einer Kreuzkupplungsreaktion
weiter umgesetzt. Die Gruppe X in Formel (II) ist dabei eine Abgangsgruppe,
welche ein Halogenid, Diazonium, Mesylat oder Triflat sein kann.
Dabei bleibt die Konzentration an aktiver Grignardverbindung aufgrund
der schnellen Folgereaktion nur sehr gering. Experimente haben bestätigt,
dass im erfindungsgemäßen Verfahren während
der Reaktion eine Konzentration von 5% aktiver Grignardverbindung
nicht überschritten wird. Mit hoher Selektivität
wird hierbei bevorzugt der Alkylgrignard gebildet.
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Eine
langsame Dosierung der Grignardverbindung ist durch die langsame
und gleichmäßige Bildung des aktiven Grignards
in situ nicht mehr notwendig.
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Bei
dem Rest R in Formel (I) bzw. Formel (II) handelt es sich um einen
gegebenenfalls substituierten alkenylischen, aromatischen oder heteroaromatischen
Rest, wobei der heteroaromatische Rest ein fünf-, sechs-
oder siebengliedriger Ring mit einem oder mehreren Stickstoff-,
Sauerstoff- und/oder Schwefelatom im Ring bedeutet. An dem aromatischen
und dem heteroaromatischen Rest können gegebenenfalls weitere
aromatische, heteroaromatische und/oder cycloaliphatische Reste
ankondensiert sein.
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Beispiele
für aromatische Reste R sind Phenyl-, Naphthyl-, Anisol-,
Kresol- oder Benzoesäurereste. Ein Beispiel für
einen heteroaromatischen Rest sind Pyridinreste. Ein Beispiel für
eine alkenylische Gruppe R ist die Vinylgruppe.
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Der
alkenylische, aromatische oder heteroaromatische Rest R kann bis
zu 8 acht Substituenten tragen, welche unabhängig voneinander
(C1-C10)-Alkyl,
(C1-C10)-Cycloalkyl,
(C1-C10)-Alkenyl,
(C1-C10)-Cycloalkenyl,
(C1-C10)-Alkinyl,
O-[(C1-C10)-Alkyl],
O-Si[(C1-C10)-Alkyl]3, OC(O)-[(C1-C10)-Alkyl], O-[(C1-C10)-Aryl], (C1-C10)-Aryl, NH2, NO2, NO, N[(C1-C10)-Alkyl]2, NH[(C1-C10)-Alkyl], NHC(O)-[(C1-C10)-Alkyl], N[(C1-C10)-Alkyl]C(O)-[(C1-C10)-Alkyl], S-[(C1-C10)-Aryl], S-[(C1-C10)-Alkyl], Fluor,
Chlor, Brom, CF3, CN, COOM, COO-[(C1-C10)-Alkyl], COO-[(C1-C10)-Aryl], CONH-[(C1-C10)-Alkyl], CONH-[(C1-C10)-Aryl], CHO, SO2-[(C1-C10)-Alkyl],
SO-[(C1-C10)- Alkyl],
PO-[(C1-C10)-Alkyl]2, PO-[(C1-C10)-Aryl]2, SO3M, SO3-[(C1-C10)-Alkyl], Si[(C1-C10)-Alkyl]3 und M ein Alkali- oder Erdalkalikation
bedeuten können.
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Der
alkylische oder cycloalkylische Rest R' in Formel (I) bzw. Formel
(II) kann gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten tragen,
welche unabhängig voneinander (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkenyl, (C1-C10)-Cycloalkenyl, (C1-C10)-Alkinyl, O-[(C1-C10)-Alkyl], O-Si[(C1-C10)-Alkyl]3, OC(O)-[(C1-C10)-Alkyl], O-[(C1-C10)-Aryl], (C1-C10)-Aryl, NH2, NO2, NO, N[(C1-C10)-Alkyl]2, NH[(C1-C10)-Alkyl], NHC(O)-[(C1-C10)-Alkyl], N[(C1-C10)-Alkyl]C(O)-[(C1-C10)-Alkyl], S-[(C1-C10)-Aryl], S-[(C1-C10)-Alkyl], Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, COOM, COO-[(C1-C10)-Alkyl], COO-[(C1-C10)-Aryl], CONH-[(C1-C10)-Alkyl], CONH-[(C1-C10)-Aryl], CHO, SO2-[(C1-C10)-Alkyl], SO-[(C1-C10)-Alkyl], PO-[(C1-C10)-Alkyl]2, PO-[(C1-C10)-Aryl]2, SO3M, SO3-[(C1-C10)-Alkyl], Si[(C1-C10)-Alkyl]3 und M ein Alkali- oder Erdalkalikation
bedeuten können.
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Beispiele
für alkylische Reste R' sind gegebenenfalls verzweigtes
C3-C10-Alkyl, für
cycloalkylische Reste ist Cyclohexyl.
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Bevorzugt
werden als Katalysatoren Übergangsmetallverbindungen aus
der Gruppe 7 bis 12 des Periodensystems ((Üergangsmetalle)
verwendet.
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Weiter
bevorzugt werden Eisenverbindungen eingesetzt, wobei besonders bevorzugt
Eisen(II)chlorid, Eisen(III)chlorid, Eisen(II)acetylacetonat, Eisen(III)acetylacetonat,
Eisen(II)acetat, Eisen(III)acetat, Eisen(II)bromid, Eisen(III)bromid,
Eisen(II)fluorid, Eisen(III)fluorid, Eisen(II)iodid, Eisen(III)iodid,
Eisen(II)sulfat oder Eisen(III)chlorid-TMEDA-Komplex verwendet werden.
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Die
eingesetzte Katalysatormenge beträgt dabei bevorzugt 0,01
bis 50 mol%, besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mol%, bezogen auf die
Verbindung der allgemeinen Formel (II).
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Gewünschtenfalls
können im erfindungsgemäßen Verfahren
Additive zugesetzt werden (Schritt c).
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Bei
dem gegebenenfalls zugesetzten stickstoff-, sauerstoff- und/oder
phosphorhaltigen Additiven handelt es sich bevorzugt um gegebenenfalls
substituierte Alkylamine, cyclische Alkylamine, Alkylamide, cyclische Alkylamide,
Cycloalkylamine, Aniline, stickstoffhaltige Heteroaromaten, Dialkylether,
Alkylarylether, Diarylether, cyclische Ether, Oligoether, Polyether,
Triarylphosphane, Trialkylphosphane, Aryldialkylphosphane, Alkyldiarylphosphane
und verbrückte Bisphosphane.
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Besonders
bevorzugt werden TEA (Triethylamin), Ethyl-diisopropylamin, TMEDA
(N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin), DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan),
(–)-Spartein, N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan, DACH
(1,2-Diaminocyclohexan), Me4-DACH (N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-diaminocyclohexan),
NMP (N-Methyl-2-pyrrolidon), N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Phenanthrolin,
PEG (Polyethylenglycol), Binaphthyldimethylether, 18-Krone-6, Triphenylphosphan,
Tri-n-butylphosphan, Tri-tert-butylphosphan oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan
als Additiv eingesetzt.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren wird das stickstoff-,
sauerstoff- und/oder phosphorhaltige Additiv bevorzugt in einer
Menge von 0 bis 200 mol%, besonders bevorzugt 1 bis 150 mol%, bezogen
auf die Verbindungen (II) eingesetzt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise
in aprotisch polaren Lösungsmitteln durchgeführt.
Besonders bevorzugt wird dabei Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyltetrahydrofuran
(2-Methyl-THF), 1,4-Dioxan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid
(DMAc), Methyl-tert-butylether (MTBE), Diethylether, Diisopropylether
(DIPE), Dimethylcarbonat oder NMP (N-Methyl-2-pyrrolidon) als Lösungsmittel
verwendet.
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Die
Reaktionstemperatur beim erfindungsgemäßen Verfahren
liegt üblicherweise zwischen –80°C und +100°C.
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Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt die Umsetzung
einer Vielzahl von substituierten und unsubstituierten Aryl-X-,
Heteroaryl-X- und Alkenyl-X-Verbindungen, wobei X für einen
Abgangsgruppe wie Halogenid, Diazonium, Mesylate oder Triflat steht,
mit substituierten und unsubstituierten Alkyl- oder Cycloalkylhalogeniden
zu den entsprechenden funktionalisierten Aromaten, Heteroaromaten
und Olefinen.
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Die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen lassen sich nach herkömmlichen Methoden gut
isolieren und aufreinigen.
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Beispiele
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Beispiel 1 bis 15
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Bei
einer Temperatur von 0°C werden in einem 10 ml Reaktionskolben
29 mg (1,2 mmol) Magnesiumspäne vorgelegt und mit Argon
gespült. Es wird eine Lösung aus 8,1 mg FeCl3 (0,005 mmol; 5 mol%) und 4 ml THF (wasserfrei)
zugegeben und im Anschluss 181 μl TMEDA (1,2 mmol) zudosiert.
Die Mischung wird bei einer Temperatur von 0°C 30 min gerührt
und dann die Verbindung R-X (1 mmol) und die Verbindung R'-Y (1,2 mmol)
dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend durch Zugabe von 3 ml
einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung
und 1 ml 10%ige wässrige HCl gestoppt. Es wird mit 3 × 5
ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch
gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan, Ethylacetat).
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Beispiel 16 bis 19
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Analog
zur Versuchsvorschrift aus Beispiel 1–15 können
auch Aryl- und Alkylchloride erfolgreich eingesetzt werde.
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Beispiel 20
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Analog
zur Versuchsvorschrift aus Beispiel 1–15 gelingt auch die
Umsetzung von Alkenylbromiden mit Alkylbromiden.
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Beispiel 21
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Analog
zur Versuchsvorschrift aus Beispiel 1–15, jedoch bei Verwendung
von 10 mol% TMEDA anstelle von 120 mol% gelingt die Umsetzung von
4-Bromtoluol mit 1-Bromdodecan.
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Beispiel 22 bis 30
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Analog
zur Versuchsvorschrift aus Beispiel 1–15, wurde 4-Bromanisol
mit 1-Bromdodecan umgesetzt. Anstelle von TMEDA wurden elektronisch
und sterisch unterschiedliche stickstoffhaltige Additive verwendet.
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| Beispiel |
Additiv |
Ausbeute |
| 22 |
1,10-Phenanthrolin |
63% |
| 23 |
Pyridin |
72% |
| 24 |
N,N-Dimethylanilin |
49% |
| 25 |
N-Methylpyrrolidon |
39% |
| 26 |
Tetramethyldiaminomethan |
72% |
| 27 |
Ethyl-diisopropylamin |
44% |
| 28 |
TMEDA |
77% |
| Beispiel |
Additiv |
Ausbeute |
| 29 |
(–)-Spartein |
36% |
| 30 |
DABCO |
75% |
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Beispiel 31 bis 34
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Analog
zu Beispiel 22–30 sind auch sauerstoff- und phosphorhaltige
Verbindungen wie Ether und Phosphane als Additive in der Kreuzkupplung
von 4-Bromanisol und 1-Bromdodecan geeignet.
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Wie
Beispiel 31 zeigt, gelingt die Reaktion auch in Abwesenheit jeglicher
Additive.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Kochi et al.,
J. Am. Chem. Soc. (1971), 1487 [0006]
- - Fürstner, Chem. Lett. (2005), 624 [0009]
- - Fürstner, Angew. Chem. (2002), 632 [0011]
- - Nakamura, J. Am. Chem. Soc. (2004), 3686 [0013]
- - Knochel, Synlett. (2001), 1901 [0014]
- - Cahiez, Angew. Chem. Int. Ed. (2007), 4364 [0015]
- - Nakamura, J. Am. Soc. (2004), 3686 [0018]
