-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Die
Erfindung bezieht sich allgemein auf ein Verfahren und eine Vorrichtung
zur Auflösung und zum Transport eines gefrorenen pharmazeutischen
Produktes in einem Strömungsmittelpfad-System zum Gebrauch
beim Magnetresonanz-Abbilden (MRI) und der analytischen NMR-Spektroskopie
hoher Auflösung. MRI ist eine diagnostische Technik, die
besonders attraktiv für Ärzte geworden ist, da
sie nicht invasiv ist und den Patienten bei der Untersuchung nicht
Röntgenstrahlen aussetzt, die mit anderen medizinischen
Abbildungstechniken verbunden sind. Die analytische NMR-Spektroskopie
hoher Auflösung wird routinemäßig bei
der Bestimmung der Molekularstruktur benutzt.
-
MRI
und NMR-Spektroskopie können jedoch aufgrund der normalerweise
sehr geringen Polarisation der Kernspins der typischerweise eingesetzten
Kontrastmittel an Empfindlichkeit mangeln. Es existiert eine Anzahl
von Techniken zum Verbessern der Polarisation von Kernspins, während
sie sich in der festen Phase befinden. Diese Techniken sind als
Hyperpolarisations-Techniken bekannt und führen zu einer
Zunahme der Empfindlichkeit. Bei Hyperpolarisations-Techniken wird
eine Probe eines Abbildungsmittels, z. B.
13C
1-Pyruvat oder eines anderen ähnlich
polarisierten Abbildungsmittels, in die Person eingeführt
oder ihr injiziert, die abgebildet wird. Der Begriff „polarisieren",
wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf die Modifikation der
physikalischen Eigenschaften eines Materials für den weiteren
Einsatz in MRI. Der Begriff „hyperpolarisiert", wie er
hier benutzt wird, bezieht sich auf polarisiert bei einem Niveau
oberhalb dessen, das bei Raumtemperatur und bei einem Tesla gefunden
wird, was weiter in
US 6,466,814 beschrieben
ist.
-
In
vielen Fällen unterliegt das Abbildungsmittel dieser Hyperpolarisation
in einer von seinem Endgebrauch entfernten Vorrichtung. Das hyperpolarisierte
Material hat eine sehr kurze Lebensspanne und das hyperpolarisierte
Material muss rasch von seiner Produktionsquelle zu seinem Platz
des beabsichtigten Endeinsatzes (d. h., Injektion eines Patienten)
transportiert und in einen brauchbaren Zustand umgeformt werden.
Um dies zu bewerkstelligen, wird das kryogen gefrorene hyperpolarisierte
Material zur Patienten-Injektion in einem Lösungsmedium
gelöst. Als ein Teil eines dynamischen Kernpolarisations(DNP)-Systems
muss eine Einrichtung zum Auflösen der polarisierten Probe
innerhalb des Polarisators eingeschlossen sein.
-
Für
eine Probe polarisierter Säure (z. B. Brenztraubensäure)
ist es erforderlich, ein Lösungsmedium zum Auflösen
der Probe und zum Erhalt einer Lösung polarisierten Natriumsalzes
(z. B. Natriumpyruvat) einzusetzen, das für die in vivo-Injektion
geeignet ist. Das Lösungsmittel ist typischerweise aus
einer wässerigen Lösung zusammengesetzt, die eine
Base (z. B. Natriumhydroxid) und ein Puffermittel (z. B. Tris-hydroxymethylaminomethan
(TRIS)) einschließt, um die Probe zu lösen und
einen physiologisch akzeptablen pH in dem zu Injizierenden zu kontrollieren/erreichen,
obwohl das Lösungsmittel auch in der Form von Wasser vorliegen könnte.
-
Bei
der gegenwärtigen Methodologie wird ein definiertes Volumen
von Lösungsmedium, das Natriumhydroxid, TRIS-Puffer und
EDTA enthält, mit Heliumgas in einem Titanzylinder unter
einen definierten Druck gesetzt und auf eine definierte Temperatur
erhitzt. Hat der Lösungsprozess begonnen, dann wird das
unter Druck gesetzte und erhitzte Lö sungsmittel aus dem
Zylinder abgelassen und durch eine kontinuierliche Heliumgas-Strömung
in Kontakt mit der polarisierten Probe geführt. Diese Methode
leidet an dem Nachteil, dass die gelöste Probe mit Gas
gemischt ist, wenn sie in den Aufnahmebehälter ausgestoßen
wird und daher nicht steril zur Injektion ist. Dies kompliziert
die Entfernung des paramagnetischen Elektronenmittels (EPA) aus
der gelösten polarisierten Probe und das sterile Filtern
des zu Injizierenden.
-
Zusätzliche
Probleme können sich bei existierenden Methodologien ergeben,
die Strömungsmittelspfad-Systeme benutzen, um die gefrorene
Probe aufzulösen. Ein möglicher Versagensmodus
bei dem gegenwärtigen Strömungsmittelpfad-System
schließt das Sicherstellen ein, dass die Probe vollständig
von dem Lösungsmedium aufgelöst worden ist. Ist
die thermische Energie, Menge und Strömung des Lösungsmediums ungenügend,
um die Probe vollständig aufzulösen, dann kann
das System gefrieren, bevor die Probe aufgelöst ist, was
zu einem Eispfropfen führt, der die Strömung in
das und aus dem Strömungsmittelpfad-System vollständig
blockiert. Ein zweiter Versagensmodus ist, dass die zur gefrorenen
Probe übertragene thermische Energie zum Auflösen
der Gesamtheit der Probe nicht genügt, was dazu führt,
dass ein Teil der Probe im gefrorenen/festen Zustand verbleibt,
nachdem ein definiertes Volumen des Lösungsmediums in das
Strömungsmittelpfad-System eingeführt wurde. Dieses
Versagen, die Probe vollständig aufzulösen, beeinflusst
das pH-Niveau und die Säurekonzentration in dem zu Injizierenden
in dem Falle, dass die Probe eine Säure ist. So ist, z.
B., Pyruvat eine sehr reaktionsfähige Verbindung, die empfindlich
auf sowohl hohen als auch geringen pH ist (der das Pyruvat zur Reaktion
katalysieren kann), und somit ist es wichtig, dass die Probe vollständig
aufgelöst ist, um ein erwünschtes pH-Niveau im
zu Injizierenden sicherzustellen.
-
Eine
andere Beschränkung der gegenwärtigen Methodologie
und Vorrichtungen zum Auflösen pharmazeutischer Proben
sind die Kosten und die Komplikation, die mit dem Aufrechterhalten
eines sterilen Produktes verbunden sind. Für pharmazeutische
Produkte ist die Sicherstellung der Sterilität wesentlich
und es darf kein Risiko der Kontamination des Produktes geben. Gegenwärtige
Methoden und Vorrichtungen erfordern, dass die Probe an der Umgebung
gehandhabt wird und dieser gegenüber ausgesetzt ist. Jede
Vorrichtung in Kontakt mit der Probe ist zu sterilisieren und Sterilität
ist während der Auflösung und des Transportes der
Probe sicherzutellen.
-
Es
existiert daher ein Bedarf an einem Strömungsmittelpfad-System,
das rasch und vollständig ein gefrorenes hyperpolarisiertes
Material auflösen kann. Es ist auch erwünscht,
dass das gelöste Material vollständig von seinem
anfänglichen Ort zu einem Endort verschoben ist, um geeignete
pH-Niveaus, Säurekonzentration und Polarisation im Flüssigkeitszustand
in der injizierbaren Lösung sicherzustellen. Das Strömungsmittelpfad-System
sollte auch während der Auflösung und des Transportes
des Materials in einer kosteneffektiven und effizienten Weise Sterilität
aufrechterhalten.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung überwindet die vorgenannten Nachteile
durch Bereitstellen einer Vorrichtung und eines Verfahrens zum Auflösen
und Transportieren eines gefrorenen pharmazeutischen Produktes in
einem Strömungsmittelpfad-System. Das Strömungsmittelpfad-System
sorgt für eine rasche und vollständige Auflösung
eines gefrorenen hyperpolarisierten Materials und transportiert
die resultierene hyperpolarisierte Lösung von ihrer anfänglichen
Stelle innerhalb eines Polarisatorsystems zu einer Endstelle zum Gebrauch
außerhalb des Polarisatorsystems (z. B. zur Injektion eines
Patienten).
-
Gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung schließt ein Strömungsmittelpfad-System
ein Glas- oder sonstiges Fläschchen, das ein gefrorenes
pharmazeutisches Produkt darin enthält, einen Lösungsmittel-Strömungsmittelpfad
mit einem Ausgabeende in Strömungsmittel-Verbindung mit
dem Fläschchen und einem Eingabeende, das an einem Druckgefäß befestigt
ist, das ein Lösungsmedium enthält, und einen
Zuführungs-Strömungsmittelpfad mit einem ersten
Ende ein, das hermetisch an dem Fläschchen befestigt ist,
um von dort eine Mischung gelösten pharmazeutischen Produktes
und Lösungsmediums zu transportieren. Das Strömungsmittelpfad-System
schließt auch einen Haltebehälter, der mit einem
zweiten Ende des Zuführungs-Strömungsmittelpfades
zum Empfang der Mischung verbunden ist, ein Lösungsmittelpfad-Ventil,
das zwischen dem Druckgefäß und dem Lösungsmittelpfad
angeordnet ist, um die Strömung des Lösungsmediums
zu steuern, und ein Zuführungs-Strömungsmittelpfadventil
ein, um die Strömung der Mischung vom Zuführungs-Strömungsmittelpfad
zum Haltebehälter zu steuern.
-
Gemäß einem
anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung schließt ein
Polarisatorsystem zum Polarisieren eines Materials, das bei der
Magnetresonanz(MR)-Abbildung eingesetzt werden soll, ein kryogenes Kühlsystem
zum Kühlen eines zu hyperpolarisierenden Materials zu einer
kryogenen Temperatur und einen supraleitenden Magneten ein, der
um das kryogene Kühlsystem herum angeordnet ist, um ein
magnetisches Feld zu erzeugen und das Material zu hyperpolarisieren.
Das Polarisatorsystem schließt auch ein Strömungsmittel-Liefersystem
ein, um das hyperpolarisierte Material aufzulösen und zu
liefern. Das Strömungsmittel-Liefersystem schließt
weiter einen Probenbehälter, der das zu hyperpolarisierende
Material enthält, eine Spritze, die ein Lösungsmedium
enthält, und ein inneres Rohr ein, das mit der Spritze
verbunden ist, um das Lösungsmittelmedium zu empfangen
und hindurchzutransportieren, wobei sich das innere Rohr in Strömungsmittel-Verbindung
mit dem Probenbehälter befindet, der ein inneres Volumen
aufweist, in dem sich das Lösungsmedium und das hyperpolarisierte
Material in Strömungsmittel-Kontakt befinden. Das Strömungsmittel-Liefersystem
schließt auch ein äußeres Rohr ein, das
hermetisch mit dem Probenbehälter verbunden ist, um eine hyperpolarisierte
Lösung aus dem Probenbehälter zu befördern,
die aus dem Lösungsmedium und gelöstem hyperpolarisiertem
Material zusammengesetzt ist.
-
Gemäß noch
einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung schließt
ein Verfahren zum Herstellen eines Strömungsmittelpfad-Systems
die Stufen des hermetischen Abdichtens eines ersten Endes eines äußeren
Rohres an einem Fläschchen, enthaltend ein zu hyperpolarisierendes
festes Material darin, und das Anordnen eines inneren Rohres innerhalb
des äußeren Rohres ein, wobei das innere Rohr
ein Abgabeende in Strömungsmittel-Verbindung mit einem
inneren Volumen des Fläschchens aufweist. Das Verfahren
schließt auch die Stufen des Verbindens einer Spritze,
die ein Lösungsmedium enthält, mit einem Eingabeende
des inneren Rohres und das Verbinden eines Haltebehälters
mit einem zweiten Ende des äußeren Rohres ein,
um eine hyperpolarisierte Lösung darin zu empfangen, wobei
die hyperpolarisierte Lösung aus dem Lösungsmedium
und gelöstem hyperpolarisierten Material zusammengesetzt
ist.
-
Verschiedene
andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus
der folgenden detaillierten Beschreibung und der Zeichnung deutlich.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
-
Die
Zeichnung veranschaulicht eine Ausführungsform, die derzeit
zur Ausführung der Erfindung vorgesehen ist.
-
In
der Zeichnung ist:
-
1 ein
schematisches Blockdiagramm eines Strömungsmittelpfad-Systems
gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung,
-
2 eine
Querschnittsansicht eines Fläschchens gemäß einer
Ausführungsform der vorliegenden Erfindung,
-
3 eine
schematische Darstellung eines Abschnittes eines Strömungsmittelpfad-Systems
gemäß einer anderen Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung,
-
4 eine
Querschnittsansicht einer Flasche und eines Dornes gemäß einer
anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung,
-
5 eine
Querschnittsansicht längs 5-5 von 4.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
In 1 ist
ein Strömungsmittelpfad-System 10 (d. h., ein
Strömungsmittel-Liefersystem) zur Auflösung und
zum Transport eines gefrorenen pharmazeutischen Produktes gezeigt.
In einer Ausführungsform ist dieses gefrorene pharmazeutische
Produkt eine Probe 12 aus festem hyperpolarisiertem Material
zum Einsatz als ein Abbildungsmittel bei der Magnetresonanzabbildung
(MRI) und NMR-Spektroskopie. So kann, z. B., Probe 12 zusammengesetzt
sein aus 13C1-Pyruvat, obwohl
andere Abbildungsmittel auch möglich sind. Das Strömungsmittelpfad-System 10 kann
aus Materialien medizinischer Qualität hergestellt werden,
wenn es in einer klinischen Einrichtung zum Herstellen und Verabreichen
einer injizierbaren Lösung an Patienten benutzt wird. Solche
Materialien sind bekannt und im Allgemeinen Kunststoffe validierter
Qualität hinsichtlich auslaugbarer Bestandteile und Stabilität.
Die Materialien für das Strömungsmittelpfad-System 10 sind
weiter ausgewählt auf der Grundlage ihrer thermischen,
mechanischen oder chemischen Eigenschaften, um mit dem Produkt und
der Umgebung (kryogene und supererhitzte Temperaturen ebenso wie
hohe Drucke) verträglich zu sein. Das Strömungsmittelpfad-System 10 ist
entworfen, um eine stabile Sperre für die Probe und resultierende
Lösung zu bieten, und alle Anordnungen und Teile darin
sind entwickelt, um zu verhindern, dass der Nutzer unbeabsichtigt die
Sperre bricht. Es ist weiter vorgesehen, dass das Strömungsmittelpfad-System 10 aus
einem Wegwerfteil (d. h., einziger Gebrauch) hergestellt werden
kann, doch kann es auch vollständig oder teilweise zurückgeführt werden.
Ein Strömungsmittelpfad-System für einzigen Gebrauch
sichert maximale Sterilität und Patientensicherheit.
-
Strömungsmittelpfad-System 10 ist
mit einer Vorrichtung zum Hyperpolarisieren der Probe 12 integriert.
Die Polarisations-Vorrichtung 14 ist teilweise aus einer
Vakuumkammer 16 gebildet, die interne Komponenten der Vorrichtung
umgibt. Innerhalb der Vakuumkammer 16 ist ein System 18 zum
kryogenen Kühlen der Probe von 13C1-Pyruvat und ein supraleitender Magnet 20 angeordnet,
die zusammen die Probe 12 hyperpolarisieren. In der Ausführungsform
von 1 schließt das kryogene Kühlsystem 18 ein
flüssiges Heliumbad 22 ein, das in einem Behälter 24 zur
Bildung einer kryogen gekühlten Kammer enthalten ist. Die
Probe 12 ist in das flüssige Heliumbad 22 eingetaucht
und ein Magnetfeld in der Größenordnung von 3,5
Tesla wird durch den supraleitenden Magneten 20 erzeugt,
um Bedingungen für das Hyperpola risieren der Probe 12 bereitzustellen. Mikrowellen-Bestrahlung
bei einer geeigneten Frequenz wird durch eine (nicht gezeigte) Mikrowellen-Strahlungsquelle
bereitgestellt, um die feste Probe 12 durch dynamische
Kernpolarisation (DNP) zu polarisieren.
-
Ein
Abschnitt des Strömungsmittelpfad-Systems 10 erstreckt
sich nach unten in Vakuumkammer 16 der Polarisier-Vorrichtung 14.
Um ein Vakuum innerhalb der Vakuumkammer 16 beizubehalten,
ist eine Gleitdichtung 26 um den Teil des Strömungsmittelpfad-Systems 10 herum
angeordnet, der einen Übergang oder eine Interface mit
Vakuumkammer 16 bildet. Die Gleitdichtung 26 ist
konfiguriert, um entlang Strömungsmittelpfad-System 10,
wie erforderlich, zu gleiten, während sie noch eine luftdichte
Abdichtung mit Vakuumkammer 16 und Behälter 24 bildet.
Die Vakuumbedingungen, die in der Polarisier-Vorrichtung zum Hyperpolarisieren der
Probe 12 erwünscht sind, werden durch Gleitdichtung 26 aufrechterhalten.
Es ist auch vorgesehen, dass andere Mittel zum Sicherstellen einer
Vakuumverbindung zu Kammer 16 und Behälter 24 mit
einer geringen Leckrate verwendet werden können, wie ein
(nicht gezeigter) Faltenbalg, der am äußeren Rohr 44 angebracht ist,
oder mittels (nicht gezeigter) Luftsperre/Vorkammer, durch die Gasfläschchen 26 hindurchgehen
könnte, wenn es in Polarisier-Vorrichtung 14 und
flüssiges Heliumbad 22 eingeführt werden
würde.
-
Die
innerhalb des Polarisatorsystems 14 angeordnete Probe 12 ist
in einem Fläschchen 28 (d. h., Probenbehälter)
enthalten, der aus einem Material gebildet ist, das mit der Probe
und anderen üblicherweise benutzten Lösungsmitteln
oder Lösungen nicht reagiert, die dazu benutzt werden könnten,
die Probe 12 aufzulösen. Das Fläschchen 28 kann
aus Glas oder einem anderen geeigneten Material gebildet sein, das
mit Probe 12 oder einem Lösungsmedium nicht reagieren
würde. Wenn Fläschchen 28 aus einem elektrisch
leitenden Material zusammengesetzt ist, dann muss die Ver abreichung
von Mikrowellen für DNP und wahlweisen kernmagnetischen
Resonanz(NMR)-Nachweis beachtet werden. Eine spezifische Menge oder
Dosis von Probe 12 ist in Fläschchen 28 enthalten,
das mit einem Lösungsmedium zu vermischen und schließlich
einem Patienten zu injizieren ist. Typischerweise beträgt
diese Menge/Dosis von Probe 12 um etwa 2 ml hinsichtlich
des Volumens, obwohl die exakte Menge durch qualifizierte Gesundheitsautoritäten
bestimmt wird. Das Fläschchen 28 hat eine derartige
Größe, dass die darin enthaltende Menge der Probe 12 nur
einen Teil des inneren Volumens 30 des Fläschchens 28 füllt,
wobei die gefrorene Probe 12 am Boden des Fläschchens 28 angeordnet
ist. Es ist auch vorgesehen, dass die Probe 12 in anderen
Positionen im Fläschchen 12 gefroren sein könnte,
wie als Überzug der Wandungen des Fläschchens,
um, z. B., einen hohlen Zylinder des Probenproduktes zu bilden.
-
Das
Fläschchen 28 ist als Teil des Strömungsmittelpfad-Systems 10 eingeschlossen,
das sich nach unten bis in Vakuumkammer 16 erstreckt. Während
des Betriebes wird das Strömungsmittelpfad-System benutzt,
die kryogen gefrorene Probe 12 mittels einer wässerigen
Lösung aufzulösen und die gelöste Probe
aus der Vakuumkammer 16 zu einem gewünschten Endort
zu transportieren, wo sie einem Patienten injiziert wird. Um eine
wässerige Lösung zum Auflösen von Probe 12 in
Fläschchen 28 bereitzustellen, ist ein Druckgefäß 32 im
Strömungsmittelpfad-System 10 eingeschlossen.
In einer Ausführungsform ist das Druckgefäß eine Spritze 32,
die in der Form einer Motor-betriebenen oder pneumatischen Spritze
vorhanden sein kann, die Kraft erzeugt, um ein Lösungsmedium 34 (d.
h. Pufferlösung) in das Strömungsmittelpfad-System 10 zu
injizieren. Das Lösungsmittelmedium 34 darin befindet
sich in einem erhitzten Zustand, um die kryogen gefrorene Probe 12 zu
schmelzen und aufzulösen, wenn sie damit vermischt wird.
In Abhängigkeit von seiner eigenen Zusammensetzung kann
das Lösungsmedium 34 auf eine Temperatur von bis
zu etwa 150°C in einer (nicht gezeigten) Druckkammer oder
anderen geeigneten Heizapparatur erhitzt werden. Das Lösungsmedium 34 schließt
ein basisches Lösungsmittel, wie Natriumhydroxid, zum Neutralisieren
der Brenztraubensäure und möglicherweise auch
ein Ionenchelatbildungsmittel (z. B. EDTA) ein. Das Lösungsmedium 34 schließt
auch ein Puffermittel ein, das sich üblicherweise in der
Form eines Puffersalzes befindet, wie TRIS, obwohl andere bekannte
Puffersalze auch benutzt werden können. Während
das oben aufgeführte Lösungsmedium 34 als aus
Natriumhydroxid, EDTA und TRIS zusammengesetzt beschrieben wurde,
ist es auch möglich, dass Wasser oder andere Lösungen
statt dessen benutzt werden könnten.
-
An
der Spritze 32 ist ein Lösungs-Strömungsmittelpfad 36 (d.
h. inneres Rohr) angebracht, das einen Strömungsmittelpfad
zwischen der Spritze 32 und Fläschchen 28 bildet,
das die Probe 12 enthält. Ein Eingabeende 38 des
inneren Rohres 36 verbindet in einer abgedichteten Weise
mit der Spritze 32. Nahe dem Eingabeende 38 des
inneren Rohres 36 und benachbart der Spritze 32 ist
auch ein Lösungsmittelpfad-Ventil 40 angeordnet,
das innerhalb des inneren Rohres 36 lokalisiert ist. Dieses
Ventil 40 des inneren Rohres funktioniert zum Kontrollieren
einer Strömungsmittelströmung des Lösungsmediums 34 aus
der Spritze 32 und in das innere Rohr 36 und gestattet,
dass eine abgemessene Menge des Lösungsmediums 34 in
das Strömungsmittelpfad-System 10 injiziert wird,
um Probe 12 aufzulösen und den pH der resultierenden
hyperpolarisierten Lösung zu kontrollieren. Ein Ausgabeende 42 des
innerern Rohres 36 erstreckt sich nach unten in das innere Volumen 30 des
Fläschchens 28 und steht so in Strömungsmittel-Verbindung
damit. Das innere Rohr 36 ist vorzugsweise aus einem Material
zusammengesetzt, das eine geringe thermische Leitfähigkeit
hat, um eine Temperatur in dem Lösungsmedium 34 aufrecht
zu erhalten und den Verlust an thermischer Energie daraus zu minimieren,
wenn es durch das innere Rohr 36 hindurch und nach unten
in das Fläschchen 28 strömt. In Betrieb
liefert das innere Rohr 36 Lösungsmedium 34 in
einem erhitzten Zustand aus Spritze 32 nach unten in Fläschchen 28.
In dem inneren Volumen 30 des Fläschchens 28 kommt
das erhitzte Lösungsmedium 34 in Kontakt mit der
gefrorenen Probe 12. Das Lösungsmedium 34 löst
die Gesamtheit der Probe 12, um eine Mischung zu bilden,
die eine hyperpolarisierte Lösung bildet. Die resultierende
hyperpolarisierte Lösung befindet sich in der Form einer
intravenösen Lösung, die direkt einem Patienten
injiziert werden kann, wie durch qualifizierte Gesundheitsautoritäten
gebilligt.
-
Ein
Zuführungs-Strömungsmittelpfad 44 (d.
h. äußeres Rohr) ist ebenfalls im Strömungsmittelpfad-System 10 eingeschlossen,
um einen separaten Strömungsmittelpfad vom inneren Rohr 36 aus
zu erzeugen. In einer Ausführungsform und, wie in 1 gezeigt,
ist das innere Rohr 36 innerhalb des äußeren
Rohres 44 angeordnet, obwohl auch vorgesehen ist, dass
andere Anordnungen ausgeführt werden könnten,
wie Seite-an-Seite-Konfiguration zwischen den Rohren 36, 44,
wobei beide mit Fläschchen 28 verbunden sind.
Das äußere Rohr 44 ist auch aus einem
Material geringer Leifähigkeit zusammengesetzt, wobei das
Material vorzugsweise eine andere thermische Leitfähigkeit
als das innere Rohr 36 aufweist, um eine Wärmeübertragung nicht
nur zwischen innerem Rohr 36 und äußerem
Rohr 44, sondern auch zwischen äußerem
Rohr 44 und der Umgebung der Vakuumkammer 16 und
den darin vorhandenen geringen Temperaturen aufgrund des flüssigen Heliumbades 22 zu
verhindern. Ein erstes Ende 46 des äußeren
Rohres 44 ist hermetisch am Fläschchen 28 abgedichtet,
um eine Strömungsmittel-Verbindung dazwischen zu bilden,
die frei von Lecks ist. Wie oben ausgeführt, wird eine
hyperpolarisierte Lösung aus dem Lösungsmedium 34 und
der gelösten Probe 12 gebildet und befindet sich
im inneren Volumen 30 des Fläschchens 28.
Während mehr Lösungsmedium 34 in das
innere Rohr 36 und nach unten in Fläschchen 28 injiziert
wird, um Probe 12 aufzulösen, nimmt die Menge
hyperpolarisierter Lösung zu und wird aus dem Fläschchen 28 her ausgedrückt.
Die hyperpolarisierte Lösung strömt so nach oben
in das äußere Rohr 44, das einen äußeren
Strömungsmittelpfad für den Transport der hyperpolarisierten
Lösung bildet. Die hyperpolarisierte Lösung strömt
durch das äußere Rohr 44 und schließlich
in ein Aufnahmegefäß 55 (d. h. Flasche),
das an einem zweiten Ende 50 des äußeren
Rohres 44 befestigt ist, wo sie sich sammelt, bis die erwünschte
Menge hyperpolarisierter Lösung erzeugt worden ist. Das äußere Rohr 44 kann
integral mit Flasche 55 verbunden oder separat daran befestigt
sein und kann auch eine (nicht gezeigte) Düse auf dem zweiten
Ende 50 einschließen, die in die Flasche 55 eintritt.
-
Um
die Strömung der hyperpolarisierten Lösung zwischen
Fläschchen 28 und Flasche 55 zu kontrollieren,
ist ein Zuführungs-Strömungsmittelpfadventil 52 innerhalb
des äußeren Rohres 44 angeordnet. In
einer Ausführungsform ist dieses Ventil 52 des äußeren
Rohres dicht zur Spritze 32 angeordnet. Das Ventil 52 des äußeren
Rohres kann weggelassen und in dem Strömungsmittelpfad-System 10 ersetzt
werden, wie erforderlich. Innerhalb des äußeren
Rohres 44 ist auch eine Filterkartusche 54 eingeschlossen,
die ein paramagnetisches Elektronenmittel (EPA) und möglicherweise
andere Behandlungsmittel aus der hyperpolarisierten Lösung
entfernt, die zum Hyperpolarisieren der Probe 12 hinzugegeben
worden sein mögen. Die EPA-Filterkartusche 54 entfernt
das EPA aus der hyperpolarisierten Lösung, um sie zur Injektion
geeignet zu machen. Weiter kann EPA-Filterkartusche als eine Wärmesenke
funktionieren, um die hyperpolarisierte Lösung auf eine
tiefere Temperatur abzukühlen, die für die Patienten-Injektion
geeigneter ist.
-
Nach
dem Hindurchgehen durch die EPA-Filterkartusche 54 strömt
die hyperpolarisierte Lösung durch das äußere
Rohr 44 und wahlweise in den Haltebehälter 48,
wo sie für eine kurze Zeit gehalten werden kann, um die
Lösung zu mischen und wo automatisierte Qualitätskontrolltests ausgeführt
werden können, wie erwünscht. In einer Ausführungsform
kann das weitere Abkühlen der hyperpolarisierten Lösung
im Haltebehälter 48 durch Verringern des Druckes
darin und/oder durch Verdünnen der Lösung mit
einer Menge Wasser zur Injektion (z. B. 10 ml), die Raumtemperatur
hat, ausgeführt werden. Das Wasser kann bereits im Behälter 48 vorhanden
sein oder nach dem Ansammeln der hyperpolarisierten Lösung
hinzugegeben werden. Die Druckverminderung und die Zugabe des Wassers
würden ein weiteres Kühlen bewirken, das notwendig
ist, um die Temperatur der resultierenden hyperpolarisierten Lösung
von etwa 80°C auf 50°C zu bringen, obwohl es auch vorstellbar
ist, dass die Temperatur der Lösung mittels dieser Verfahren
noch weiter bis zu einem Temperaturpunkt nach unten gebracht werden
kann, der zur Injektion geeignet ist (z. B. etwa 38°C).
-
Nach
dem Vermischen und Kühlen der hyperpolarisierten Lösung
wird die Lösung aus dem Haltebehälter 48 gedrückt
und bewegt sich im äußeren Rohr 44 bis
zu einem Aufnahmegefäß 55 (d. h. Flasche)
vor der Endinjektion bei einem Patienten. Es ist vorgesehen, dass
ein Wärmeaustauscher zwischen Haltebehälter 48 und
Flasche 55 mit dem äußeren Rohr 44 verbunden
sein kann, um die hyperpolarisierte Lösung (falls erforderlich)
weiter bis zu einer bei 38°C eingestellten Temperaturschwelle
zur Injektion der Lösung bei dem Patienten abzukühlen.
Wie oben ausgeführt, kann die Temperatur der hyperpolarisierten
Lösung im Bereich von 50°C liegen, wenn sie den
Haltebehälter 48 verlässt. Da die hyperpolarisierte
Lösung nur für eine kurze Zeitdauer (etwa 1 Minute)
in ihrem hyperpolarisierten Zustand bleibt, gestattet Wärmeaustauscher 57 das
weitere Abkühlen der Lösung in einer raschen und
wirksamenn Weise. Der Wärmeaustauscher 57 ist
teilweise aus einem Material konstruiert, das hervorragende Wäremeleitungs-Eigenschaften
aufweist, wie Kupfer, um zu gestatten, dass die Lösung
in einer Minimalzeit durch Wärmeaustauscher 47 hindurchgeht
(d. h., es hat eine hohe Strömungskapazität),
während eine große Wärmemenge da von entfernt
wird. Während Kupfer die erwünschten Wärmeübertragungs-Eigenschaften
aufweist, ist es weder hinsichtlich Sterilität noch Flüssigzustands-Polarisation
entgegenkommend. Kupferoberflächen im Wärmeaustauscher 57,
die in Kontakt mit der hyperpolarisierten Lösung stehen,
sind goldplattiert, um einen sterileren und nicht reaktionsfähigen
Strömungsmittelpfad zu bilden. Um weiter Sterilitäts-Anforderungen
in Verbindung mit der injizierbaren hyperpolarisierten Lösung
zu erfüllen, ist der Wärmeaustauscher 57 derart
ausgebildet, dass er leicht zur Reinigung auseinandergebaut werden
kann, wobei alle Komponenten und Abteile im Wärmeaustauscher
zugänglich sind. Der Wärmeaustauscher 57 kann
aus zwei lösbaren Hälften gebildet sein, die ein
leichtes Zusammenbauen und Auseinanderbauen ermöglichen,
oder einer ähnlichen Konfiguration. Es ist auch vorgesehen,
dass der Wärmeaustauscher 57 zusammen mit dem
Rest des Strömungsmittelpfad-Systems 10 ein wegwerfbarer
Teil für einen einzigen Gebrauch ist. Der Wärmeaustauscher 57 ist
auch frei von toten Enden oder anderen Bereichen, wo die hyperpolarisierte
Lösung eingefangen werden könnte, um den Verlust
an Lösung zu minimieren, während sie hindurchströmt.
Wie oben ausgeführt, kann der Wärmeaustauscher 57 wahlweise
sein und seine Einbeziehung in das Strömungsmittelpfad-System 10 hängt
von der Temperatur des Lösungsmediums in Spritze 32 und
der thermischen Masse anderer Komponenten im System ab.
-
Es
ist vorgesehen, dass die hyperpolarisierte Lösung nach
dem Austritt aus dem Wärmeaustauscher 57 durch
das äußere Rohr 44 und durch einen zusätzlichen
sterilen Filter 59 nach unten strömen kann. Filter 59 kann
wahlweise zu dem Strömungsmittelpfad-System 10 hinzugefügt
werden, um die Sterilisierung der hyperpolarisierten Lösung
weiter sicherzustellen, obwohl es klar ist, dass das Strömungsmittelpfad-System 10 ohne
den Einschluss des Filters 59 als ein steriles System vorgesehen
ist. Der Filter 59 kann aus einer Membran und/oder einem
Harz zusammengesetzt sein und die Form von Filtern annehmen, die
im Stande der Technik bekannt sind und zum sterilen Fil-trieren
intravenöser Lösungen und injizierbarer Arzneimittel
benutzt werden. Nach dem Austritt aus Filter 59 strömt
die Lösung dann in Flasche 55. Zusätzliches
Lösungsmedium oder Wasser zur Injektion kann zur. Flasche 55 hinzugegeben
(oder bereits in der Flasche vorhanden sein) werden, um es mit der
hyperpolarisierten Lösung, wie erwünscht, zu vermischen,
um eine erwünschte Temperatur, Konzentration und/oder ein
pH-Niveau zu erzeugen. Die Temperatur, Konzentration und pH der
hyperpolarisierten Lösung in Flasche 55 kann dann
durch eine Bedienungsperson gemessen werden, um sicherzustellen,
dass sie an oder unterhalb der Schwellen-Temperatur von 38°C
und bei einem geeigneten pH und einer geeigneten Konzentration zur
Injektion beim Patienten liegt.
-
Wie
oben ausgeführt, ist der Einschluss des Wärmeaustauschers 57 und
Filters 59 in Strömungsmittelpfad-System 10 wahlweise.
Es ist auch vorgesehen, dass Haltebehälter 48 wahlweise
ist und das Strömungsmittelpfad-System 10 zur
Bereitstellung hyperpolarisierter Lösung vorgesehen ist,
die eine erwünschte Temperatur direkt beim Aufnahmegefäß/Flasche 55 hat
oder, dass die Funktionen des Haltebehälters 48 in Flasche 55 ausgeführt
werden könnten.
-
Um
die Auflösung der Probe 12 im Strömungsmittelpfad-System 10 zu
unterstützen, ist eine Düse 56 am Ausgangsende 42 des
inneren Rohres 36 und, zumindest teilweise, innerhalb des
Fläschchens 28 angeordnet. Wie in 2 gezeigt,
ist Düse 56 innerhalb des Fläschchens 28 und
benachbart der hyperpolarisierten Probe 12 angeordnet,
sodass beim Austritt des Lösungsmediums 34 aus
der Düse 36 es direkt in Kontakt mit Probe 12 gelangt.
Die Düse 56 unterstützt die Erzeugung
von Strömungsmittel-Strömungscharakteristika im Lösungsmedium 34,
die erforderlich sind, um Probe 12 vollständig
und wirksam aufzulösen und dann die resultierende hyperpolarisierte
Lösung aus dem Fläschchen 28 und in das äußere
Rohr 44 und schließlich zum Haltebehälter 48 und
zur Flasche 55 zu drücken.
-
Verschiedene
Faktoren hinsichtlich der Konfiguration und Anordnung der Düse 56 beeinflussen
die Auflösung der hyperpolarisierten Probe 12.
Düse 56 kann derart ausgebildet sein, dass sie
einen Düsendurchmesser 58 und eine Tiefe 60 aufweist,
die die erwünschten Strömungsmittelströmungs-Charakteristika
zur Auflösung der Probe 12 erzeugen und kann in
einem ausgewählten Abstand 62 von Probe 12 angeordnet
sein. In einer Ausführungsform ist es vorgesehen, dass
der Düsendurchmesser 58 0,9 mm beträgt
und an einem inneren Rohr 36 mit einem äußeren
Durchmesser von 1,83 mm angebracht ist. Das innere Rohr 36 ist
innerhalb des äußeren Rohres 44 angeordnet,
das zum hermetischen Abdichten mit Fläschchen 28 gebildet
ist, wobei das äußere Rohr 44 einen inneren
Durchmesser von 2,69 mm aufweist. Die Düse 56 hat
auch eine Tiefe 60 von 1–3 mm. Die Durchmesser-Messungen,
die oben genannt sind, resultieren in einem Verhältnis
von Strömungsbereichen von etwa 1,6. Ein solches Verhältnis,
zusammen mit der oben genannten Düsentiefe, führen zu
einer erwünschten Strömungsmittelströmung
des Lösungsmediums 34 zum Auflösen der
Probe 12 und zum Drücken der Mischung aus Lösungsmedium
und aufgelöster Probe (d. h., der hyperpolarisierten Lösung)
aus dem Fläschchen 28.
-
Die
Anordnung der Düse 56 zur Probe 12 beeinflusst
auch die Auflösungs-Wirksamkeit. Der Abstand 62 zwischen
einer Oberfläche 64 der gefrorenen Probe 12 und
der Düse 56 (d. h. „entfernt von") beeinflusst nicht
nur die Auflösungs-Wirksamkeit, sondern ist auch wichtig
dabei sicherzustellen, dass Segmente der gefrorenen Probe 12 nicht
abbrechen und die Düse 52 und das innere Rohr 36 verstopfen
und so die Strömungsmittelströmung im Strömungsmittelpfad-System 10 unterbrechen.
Wenn die Düse 56 zu dicht an der Oberfläche 64 der
Probe 12 angeordnet ist, kann die Probe 12 schmelzen
und unter Blockierung der Düse 56 wieder ge frieren,
bevor das Lösungsmedium 34 durch diese Düse
injiziert ist. In einer Ausführungsform ist der Abstand 62 als
5 mm festgesetzt und ist kombiniert mit den oben genannten Düsen-Abmessungen.
Diese Kombination der Abstands-Messung und der Düsen-Abmessungen
ergibt eine spezifische Konfiguration, bei der die Auflösung
der hyperpolarisierten Probe 12 in einer erwünschten
Weise erzielt wird. Während spezifische Messungen für
Düsendurchmesser 58 und -Tiefe 60 und
für den Abstand 62 zwischen der Düse 56 und
der Probenoberfläche 64 angegeben wurden, ist
vorgesehen, dass andere geeignete Messwerte und Strömungsbereichs-Verhältnisse
auch ausgeführt werden können. Die exakten Werte
(d. h., Messungen und Abstände), die oben für
diese Merkmale entschieden wurden, als Strömungsmittelpfad-System 10 entwickelt
wurde, beruhen auf mindestens einem der Werte von: Temperatur des
Lösungsmediums 34, Druck des Lösungsmediums 34 und
Menge der hyperpolarisierten Probe. Der Abstand 62 kann
auch teilweise durch den Düsendurchmesser 58 bestimmt
werden. Die gewünschten genauen Strömungsmittelströmungs-Charakteristika/Verhältnisse
und der Abstand hängen, zumindest teilweise, von diesen
Faktoren ab.
-
Die
Düse 56 selbst kann am ersten Ende 42 des
inneren Rohres 36 in verschiedener Weise befestigt werden.
Eine Methode des Anordnens der Düse 56 am Ausgangsende 42 des
inneren Rohres 36 schließt das Anordnen einer
separaten und bestimmten Düsenkomponente am inneren Rohr 36 ein.
Düse 56 würde vor dem Einführen
des inneren Rohres 36 in das äußere Rohr 44 und
das Fläschchen 28 auf dem inneren Rohr 36 angeordnet
werden. Düse 56 kann auch auf Ausgangsende 42 des
inneren Rohres 36 aus Material des inneren Rohres gebildet
werden, das aus einem formbaren Polymermaterial zusammengesetzt
ist. Düse 56 kann durch Erhitzen des Polymermaterials
des inneren Rohres auf eine Temperatur geformt werden, bei der dieses
Material fließt. Eine (nicht gezeigte) Nadel mit einem äußeren
Durchmesser gleich dem erwünschten Düsendurchmesser 58 wird
in inneres Rohr 36 ein geführt und das schmelzende
Polymermaterial des inneren Rohres fließt zur Nadel hin.
Lässt man es abkühlen, dann wird eine Düse
oder Öffnung mit einer gewissen Länge und einem
gewissen Durchmesser gebildet. Der genaue Durchmesser 58 und
die Tiefe 60 der Düse 56 kann so durch
die Konfiguration der in das innere Rohr 36 eingeführten
Nadel bestimmt werden und die Düse 56 kann so
geformt werden, dass sie die die Strömungsmittelströmungs-Charakteristika
liefert, die im Strömungsmittelpfad-System 10 erwünscht
sind.
-
In 1 ist
ein Gefäß 66, das zusätzliches
Verarbeitungsmittel 68 enthält, im Strömungsmittelpfad-System 10 eingeschlossen,
um die Polarisation der Probe 12 zu unterstützen.
In einer Ausführungsform enthält Gefäß 66 eine
Gadoliniumlösung 68. Vor der Polarisation der
Probe 12 wird Gadoliniumlösung 68 in das
innere Rohr 36 und nach unten in Fläschchen 28 injiziert,
um die Hyperpolarisation der Probe 12 zu unterstützen
und zu verbessern. Bevor Probe 12 durch das flüssige
Heliumbad 22 auf kryogene Temperatur abgekühlt
wird, wird Gadoliniumlösung 68 aus Gefäß 66 durch
ein Spritzenventil 40, das als Dreiwegventil konfiguriert
ist, freigesetzt und durch Heliumgas, das zum Unterdrucksetzen des
Gefäßes 66 benutzt wird, in das innere
Rohr 36 gedrückt. Die Gadoliniumlösung 68 wird
durch diesen Heliumgasdruck durch das innere Rohr 36 nach
unten gedrückt und tritt in Fläschchen 28 ein,
um sich mit Probe 12 zu vermischen. Die im Fläschchen 28 vorhandene
Heliumgas-Atmosphäre sorgt beim Vermischen der Gadoliniumlösung 68 und
der Pyruvatprobe 12 für eine Abdeckung, um ein
richtiges Vermischen zu gestatten. Irgendein überschüssiges
Gasvolumen würde durch eine Ventilationsöffnung,
die im Strömungsmittelpfad-System 10 vorhanden
ist, wie eine Ventilationsöffnung 70 im Haltebehälter 48,
gedrückt werden. Nach dem richtigen Vermischen der Gadoliniumlösung 68 und
der Probe 12 wird die zubereitete Probe durch das flüssige
Heliumbad 22 auf eine kryogene Temperatur gebracht und
in ein Magnetfeld zur Hyperpolarisation, wie oben beschrieben, eingeführt.
Der Ein schluss des Gefäßes 66 in Strömungsmittelpfad-System 10 ist
wahlweise und nur erforderlich, wenn eine Verbindung oder Bestandteil
zu der Probe 12 vor deren Polarisation hinzuzufügen
ist.
-
In 3 ist
eine andere Ausführungsform des Strömungsmittelpfad-Systems 10 gezeigt,
das Doppelspritzen oder -Injektoren 72, 74 einschließt,
um Lösungsmedium 34 zum Auflösen der
hyperpolarisierten Probe 12 an System 10 abzugeben.
Diese Zweispritzen-Anordnung kann ausgeführt werden, wenn
eine bessere Kontrolle des pH, als ansonsten möglich ist,
erforderlich ist, z. B., Anforderungen zur Kontrolle des pH, Filtration
oder der Stabilität der Probe 12. Das Lösungsmedium 34 wird
in zwei Teile geteilt, ein Teil enthält eine wässerige
Lösung der Base 76, die erforderlich ist, um die
Brenztraubensäure der Probe 12 zu neutralisieren. Der
zweite Teil des Lösungsmediums 34 ist aus einer
wässerigen Lösung von Puffersalz 78 (z.
B. TRIS) zusammengesetzt. Die beiden Komponenten 76, 78 des
Lösungsmediums werden in zwei Motor-betriebene oder pneumatische
Spritzen 72, 74 eingebracht, die beide mit dem
inneren Rohr 36 des Strömungsmittelpfad-Systems 10 verbunden
sind. Zumindest eines der Base 76 und des Puffersalzes 78 wird
auf eine geeignete Temperatur erhitzt, um das Schmelzen und Auflösen
der gefrorenen hyperpolarisierten Probe 12 zu gestatten.
Hat der Lösungsprozess begonnen, dann befördern
beide Spitzen 72, 74 ihre Inhalte in das innere
Rohr 36. Das Abgeben der Base 76 und des wässerigen
Puffersalzes 78 durch die Doppelspritzen 72, 74 ist
elektronisch gesteuert, um die Konzentration der Base 76 im
Lösungsmedium 34 zu steuern. Die Menge der Base 76,
die in das innere Rohr 36 injiziert wird, um sich mit dem
Puffersalz 78 zu vermischen, ist in einer solchen Weise gesteuert,
dass Base 78 kontinuierlich an eine stöchiometrische
Menge der aufgelösten Brenztraubensäure von Probe 12 angepasst
wird. Ist die hyperpolarisierte Probe 12 vollständig
gelöst, dann gibt nur noch die die wässerige Lösung
des Puffersalzes enthaltende Spritze 74 weiter Flüssigkeit
in das innere Rohr 36. Das wässerige Puffersalz 78 würde
dann den Bolus (d. h. hyperpolarisierte Lösung) durch das äußere
Rohr und Filter 54 und in Haltebehälter 48 treiben.
-
Wie
in 4 gezeigt, schließt in einer Ausführungsform
der Flasche 55 diese Flasche ein Kautschukseptum 80 ein,
das über eine Einlassöffnung davon passt. Ein
Dorn 82, zusammengesetzt aus einem nicht metallischen Material,
ist an ein zweites Ende 50 des äußeren
Rohres 44 angepasst und konfiguriert, das Septum 80 zu
durchdringen und hyperpolarisierte Lösung von dem äußeren
Rohr 44 zur Flasche 55 zu übertragen.
Die hyperpolarisierte Lösung wird vom äußeren
Rohr 44 durch den Dorn 82 und in die Flasche 55 gedrückt.
Der Dorn 82 gestattet, dass die Flasche 55 leicht
und rasch aus dem Strömungsmittelpfad-System 10 entfernt
werden kann, nachdem eine erwünschte Menge hyperpolarisierter
Lösung in die Flasche 55 übertragen worden ist.
-
Wie
in 5 gezeigt, schließt der Dorn 82 eine
elliptische Nadel 84 mit einem größeren
Durchmesser 86 von 3,0 mm entlang einer Achse und einem
kleineren Durchmesser 88 von 0,3 mm entlang einer anderen Achse
ein. In 4 durchdringt die elliptisch
ausgeführte Nadel 84 das Septum 80, das,
z. B., eine Dicke von etwa 32 mm aufweist, mehr mit einem Einschnitt,
verglichen mit einer kreisförmigen Nadel, und verringert
so die Kraft auf das Septum 80 und die Nadel 84 während
deren Einführung. Während sie mit einem verminderten Durchmesser
entlang einer Achse elliptisch ausgebildet ist, ist die Starrheit
der Nadel 84 derart, dass sie eine Festigkeit ergibt, den
während der Einführung durch das Septum 80 ausgeübten
Kräften zu widerstehen. Weiter ist die Größe
der Nadel 84 derart, dass die Strömungsrate der
hyperpolarisierten Lösung zwischen dem äußeren
Rohr 44 und der Flasche 55 nicht negativ beeinflusst
wird.
-
In
der Nadel 84 des Dornes 82 sind auch ein (in 5 gezeigter)
Strömungsmittelpfad 90 und Strömungsmittelpfad-Löcher 92,
die entlang der Länge der Nadel beabstandet sind, um eine
Strömungsmittel-Verbindung zwischen dem Rohr 90 und
Flasche 55 zu bilden. Die Strömungsmittelpfad-Löcher 92 wirken
als Spraydüsen/strahlen, die die hyperpolarisierte Lösung
verteilen, während die Lösung durch die Löcher 92 gedrückt
wird. Die durch die Strömungsmittelpfad-Löcher 92 verursachte
Diffusion sorgt für eine verbesserte Homogenisierung der
hyperpolarisierten Lösung, da ein größerer
Teil der Lösung in verschiedene Richtungen gedrückt
wird. Die Diffusion resultiert auch in einer größeren
Oberfläche der Lösung, was eine Verringerung der Temperatur
der hyperpolarisierten Lösung vor der Patienten-Injektion
ermöglicht.
-
Während
das oben beschriebene Strömungsmittelpfad-System 10 ein
inneres Rohr 36 und äußeres Rohr 44 einschließt,
wie in 1 gezeigt, ist auch vorgesehen, dass andere Konfigurationen
ausgeführt werden können. In 6 ist
ein Strömungsmittelpfad-System 10 konfiguriert
mit einem Lösungsmittelpfad 36 und einem Zuführungs-Strömungsmittelpfad 44,
die in paralleler Anordnung positioniert sind. Der Lösungsmittelpfad
steht in Strömungsmittel-Verbindung mit Fläschchen 28,
um Lösungsmedium von Spritze 32 in das Fläschchen
zu übertragen, um Probe 12 aufzulösen.
Der Zuführungs-Strömungsmittelpfad ist zum Fläschchen 28 abgedichtet,
um eine Mischung des Lösungsmediums 34 und der
gelösten Probe 12 aus dem Fläschchen in
Form einer hyperpolarisierten Lösung zur Flasche 55 zu übertragen,
wie gewünscht.
-
Gemäß einer
Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt
ein Strömungsmittelpfad-System ein Fläschchen,
das ein gefrorenes pharmazeutisches Produkt darin enthält,
einen Lösungsmittelpfad mit einem Ausgabeende in Strömungsmittel-Verbindung
mit dem Fläschchen und ei nem Eingabeende, das an einem
Druckgefäß befestigt ist, das ein Lösungsmedium
enthält sowie einen Zuführungs-Strömungsmittelpfad ein,
dessen erstes Ende hermetisch an dem Fläschchen angebracht
ist, um von dort eine Mischung aus gelöstem pharmazeutischen
Produkt und Lösungsmittel zu transportieren. Das Strömungsmittelpfad-System schließt
auch einen Haltebehälter ein, der mit einem zweiten Ende
des Zuführungs-Strömungsmittelpfades verbunden
ist, um die Mischung zu empfangen, wobei ein Lösungsmittelpfad-Ventil
zwischen dem Druckgefäß und dem Lösungsmittelpfad,
um die Strömung des Lösungsmittels zu steuern,
und ein Zuführungs-Strömungsmittelpfad-Ventil
angeordnet ist, um die Strömung der Mischung von dem Zuführungs-Strömungsmittelpfad zum
Haltebehälter zu steuern.
-
Gemäß einer
anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt
ein Polarisatorsystem zum Polarisieren eines beim Magnetresonanz(MR)-Abbilden
benutzten Materials ein kryogenes Kühlsystem, um ein zu
hyperpolarisierendes Material auf eine kryogene Temperatur abzukühlen,
sowie einen supraleitenden Magneten ein, der um das kryogene Kühlsystem
herum angeordnet ist, um ein Magnetfeld zu erzeugen und das Material
zu hyperpolarisieren. Das Polarisatorsystem schließt auch
ein Strömungsmittel-Zuführungssystem zum Auflösen
und Liefern des hyperpolarisierten Materials ein. Das Strömungsmittel-Zuführungssystem
schließt weiter einen Probenbehälter, der das
zu hyperpolarisierende Material enthält, eine Spritze,
die ein Lösungsmittel enthält, und ein inneres
Rohr ein, das mit der Spritze verbunden ist, um das Lösungsmittel
aufzunehmen und hindurch zu transportieren, wobei das innere Rohr
in Strömungsmittel-Verbindung mit dem Probenbehälter
steht, der ein inneres Volumen aufweist, in dem das Lösungsmittel
und das hyperpolarisierte Material in Strömungsmittelkontakt
stehen. Das Strömungsmittel-Zuführungssystem schließt
auch ein äußeres Rohr ein, das hermetisch mit
dem Probenbehälter verbunden ist, um die hyperpolarisierte
Lösung aus dem Probenbehälter zu übertragen,
die aus dem Lösungsmedium und dem hyperpolarisierten Material
zusammengesetzt ist.
-
Gemäß noch
einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
schließt ein Verfahren zum Herstellen eines Strömungsmittelpfad-Systems
die Stufen des hermetischen Abdichtens eines ersten Endes eines äußeren
Rohres an einem Fläschchen ein, das ein festes Material
enthält, das hyperpolarisiert werden soll, und das Anordnen
eines inneren Rohres innerhalb des äußeren Rohres,
wobei das innere Rohr ein Ausgabeende in Strömungsmittel-Verbindung
mit einem inneren Volumen des Fläschchens aufweist. Das
Verfahren schließt auch die Stufen des Verbindens einer
Spritze mit einem Lösungsmedium darin mit einem Eingabeende
des inneren Rohres und das Verbinden eines Haltebehälters
mit einem zweiten Ende des äußeren Rohres ein,
um eine hyperpolarisierte Lösung darin zu empfangen, wobei
die hyperpolarisierte Lösung aus dem Lösungsmedium
und gelöstem hyperpolarisiertem Material zusammengesetzt
ist.
-
Die
vorliegende Erfindung wurde anhand der bevorzugten Ausführungsform
beschrieben und es sollte klar sein, dass Äquivalente,
Alternativen und Modifikationen neben dem ausdrücklich
Erläuterten möglich sind und innerhalb des Rahmens
der beigefügten Ansprüche liegen.
-
Ein
Strömungsmittelpfad-System
10 schließt
ein Fläschchen
28 ein, das ein gefrorenes pharmazeutisches
Produkt
12 darin enthält. Ein Lösungsmittelpfad
36 ist
auch in dem Strömungsmittelpfad-System
10 eingeschlossen,
wobei der Lösungsmittelpfad
36 ein Ausgabeende
42 in
Strömungsmittel-Verbindung mit dem Fläschchen
28 und
ein Eingabeende
36 aufweist, das an einem Druckgefäß
32 angebracht
ist, das ein Lösungsmedium
34 enthält.
Ein Zuführungs-Strömungsmittelpfad
44 ist
auch in dem System
10 eingeschlossen und hat ein erstes
Ende
46, das hermetisch an dem Fläschchen
28 angebracht
ist, um daraus eine Mischung gelösten pharmazeutischen
Produktes
12 und Lösungsmedium
34 zu
transportieren, und ein zweites Ende
50, das mit einem
Aufnahmegefäß
55 verbunden ist, um die
Mischung aufzunehmen. Ein Lösungsmittelpfad-Ventil
40 ist
zwischen dem Druckgefäß
32 und dem Lösungsmittelpfad
36 angeordnet,
um die Strömung des Lösungsmediums
34 zu
steuern, und ein Zuführungs-Strömungsmittelpfad-Ventil
52 ist
auch in dem Strömungsmittelpfad-System
10 eingeschlossen,
um die Strömung der Mischung aus dem Zuführungs-Strömungsmittelpfad
44 zu
dem Aufnahmegefäß
55 zu steuern. Teileliste
| 10 | Strömungsmittelpfad-System |
| 12 | pharmazeutisches
Produkt/Probe |
| 14 | hyperpolarisierende
Vorrichtung |
| 16 | Vakuumkammer |
| 18 | kryogenes
Kühlsystem |
| 20 | supraleitender
Magnet |
| 22 | flüssiges
Heliumbad |
| 24 | Behälter |
| 26 | gleitende
Dichtung |
| 28 | Fläschchen |
| 30 | inneres
Volumen des Fläschchens |
| 32 | Druckgefäß/Spritze |
| 34 | Lösungsmedium |
| 36 | Lösungsmittelpfad |
| 38 | Eingabeende |
| 40 | Lösungsmittelpfad-Ventil |
| 42 | Ausgabeende |
| 44 | Zuführungs-Strömungsmittelpfad |
| 46 | erstes
Ende |
| 48 | Haltebehälter |
| 50 | zweites
Ende |
| 52 | Zuführungs-Strömungsmittelpfad-Ventil |
| 54 | Filterkartusche |
| 55 | Aufnahmegefäß |
| 56 | Düse |
| 57 | Wärmeaustauscher |
| 58 | Düsendurchmesser |
| 59 | steriler Filter |
| 60 | Düsentiefe |
| 62 | ausgewählter
Abstand |
| 64 | Probenoberfläche |
| 66 | Gefäß |
| 68 | Behandlungsmittel |
| 70 | Ventilationsöffnung |
| 72 | Spritze |
| 74 | Spritze |
| 76 | Base |
| 78 | Puffersalz |
| 80 | Septum |
| 82 | Dorn |
| 84 | elliptiscxhe Nadel |
| 86 | größerer
Durchmesser |
| 88 | geringerer Durchmesser |
| 90 | Strömungsmittelpfad |
| 92 | Strömungsmittelpfad-Löcher |
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-