JP2008237910A - 過分極材料の溶解および輸送用流体経路システム - Google Patents
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Abstract
【課題】過分極材料の溶解および運搬用流体経路システムを提供する。
【解決手段】流体経路システム（１０）内に含まれる溶解流体経路（３６）は、水薬瓶（２８）と流体連通した出力端部（４２）と、溶解媒体（３４）を入れた圧力容器（３２）に取り付けられた入力端部（３８）とを有し、溶解した製剤（１２）および溶解媒体（３４）の混合物をそこから輸送するように水薬瓶（２８）に気密に取り付けられた第１の端部（４６）、および混合物を受けるように受入容器（５５）に連結された第２の端部（５０）を有するシステム（１０）内に含まれている。溶解流体経路バルブ（４０）は、溶解媒体（３４）の流れを調整するように圧力容器（３２）と溶解流体経路（３６）の間に位置決めされ、運搬流体経路バルブ（５２）はまた、運搬流体経路（４４）から受入容器（５５）までの混合物の流れを調整するように流体経路システム（１０）内に含まれている。
【選択図】図１
【解決手段】流体経路システム（１０）内に含まれる溶解流体経路（３６）は、水薬瓶（２８）と流体連通した出力端部（４２）と、溶解媒体（３４）を入れた圧力容器（３２）に取り付けられた入力端部（３８）とを有し、溶解した製剤（１２）および溶解媒体（３４）の混合物をそこから輸送するように水薬瓶（２８）に気密に取り付けられた第１の端部（４６）、および混合物を受けるように受入容器（５５）に連結された第２の端部（５０）を有するシステム（１０）内に含まれている。溶解流体経路バルブ（４０）は、溶解媒体（３４）の流れを調整するように圧力容器（３２）と溶解流体経路（３６）の間に位置決めされ、運搬流体経路バルブ（５２）はまた、運搬流体経路（４４）から受入容器（５５）までの混合物の流れを調整するように流体経路システム（１０）内に含まれている。
【選択図】図１
Description
本発明は概して、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）および分析高解像度ＮＭＲ分光法で使用される流体経路システム内の凍結製剤の溶解および輸送用方法および装置に関する。
ＭＲＩは、非侵襲性であり、他の医療用画像化技術に関連するＸ線に検討中の患者を曝す必要がないので、医師にとっては特に魅力的となった診断技術である。分析高解像度ＮＭＲ分光法は、分子構造の測定の際に定期的に使用される。
ＭＲＩおよびＮＭＲ分光法はしかし、普通に使用される造影剤の核スピンの通常は極めて低い分極化により感度が足りない可能性がある。このように、固相中に核スピンの分極化を良くするためのいくつかの技術が存在する。これらの技術は、過分極技術として知られ、感度の増大につながる。過分極技術では、造影剤の試料、例えば１３Ｃ１−ピルビン酸塩、または別の同様の分極造影剤が、画像化される対象内に案内または射出される。本明細書で使用されるように、「分極」という用語は、ＭＲＩでさらに使用するための材料の物性の変更のことを言う。さらに、本明細書で使用されるように、「過分極」という用語は、室温および１テスラで見られるもの以上のレベルで分極化されることを言い、米国特許第６，４６６，８１４号にさらに記載されている。
多くの例では、造影剤はその最終使用から離れた装置でこの過分極を受ける。過分極材料は極めて短い寿命を有し、それによって、過分極材料はその製造源から意図する最終使用の場所に迅速に運び（すなわち、患者への注入）、使用可能な状況に変換しなければならない。これを達成するためには、低温凍結過分極材料は、患者に注入するために溶解媒体内に溶解される。したがって、動的核分極（ＤＮＰ）システムの一部として、分極器（ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）内で分極試料を溶解する手段を含んでいなければならない。
分極酸（例えば、ピルビン酸）の試料では、試料を溶解するために溶解媒体を使用し、インビボ注入に適した分極ナトリウム塩（例えば、ピルビン酸ナトリウム）の溶液を得る必要がある。溶解媒体は普通、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を含む水溶液、および試料を溶解し、注入液中の生理許容ｐＨを制御／これに到達するための緩衝剤（例えば、ＴＲＩＳヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ））からなっているが、溶解媒体はまた水の形であってもよい。
現在の方法では、水酸化ナトリウム、ＴＲＩＳ−緩衝剤、およびＥＤＴＡを含む規定量の溶解媒体は、チタンシリンダ内で規定圧力までヘリウムガスで加圧され、規定温度まで加熱される。溶解過程が開始すると、加圧および加熱された溶剤がシリンダから解放され、連続ヘリウムガス流によって案内されて、分極試料と接触する。この方法は、溶解した試料が受入容器内に噴射される時にガスと混合され、それによって注入に対して無菌状態ではないという欠点がある。これにより、溶解した分極試料からの電子常磁性剤（ＥＰＡ）の除去、および注入液の無菌濾過が複雑になる。
凍結試料を溶解するのに流体経路システムを利用する既存の方法に追加の問題が生じる可能性がある。すなわち、現在の流体経路システムでの１つの可能性のある故障モードは、試料が溶解媒体によって完全に溶解されることを保証する必要がある。溶解媒体の熱エネルギー、量および流れが試料を完全に溶解するのに不十分である場合、試料が溶解する前にシステムが凍結し、その結果、氷栓が流体経路システム内へのまたそこからの流れを完全に塞ぐことにつながる可能性がある。第２の故障モードは、凍結試料に運ばれる熱エネルギーが試料全体を溶解するのに十分でなく、その結果、規定量の溶解媒体が流体経路システム内に入った後に、試料の一部が凍結／固体状態にされたままになることにつながるということである。このように試料を完全に溶解することができないことは、試料が酸である場合に、注入液のｐＨレベルおよび酸濃度に影響を与える。例えば、ピルビン酸塩は、（ピルビン酸を反応させるように触媒作用を及ぼすことができる）高いおよび低いｐＨの両方に対して感度のある極めて反応性のある化合物であり、したがって、注入液中の所望のｐＨレベルを保証するように試料を完全に溶解させることが重要である。
医薬品試料を溶解するのに使用される現在の方法および装置の別の制限は、無菌製品の維持に関する費用および複雑性である。製剤では、無菌性の保証は基本であり、製品に対する汚染の危険性がない。現在の方法および装置は、試料を取り扱い、周囲に曝す必要がある。このようにして、試料に接触するあらゆる装置は殺菌する必要があり、試料の溶解および輸送中に無菌性が保証されなければならない。
米国特許第６，４６６，８１４号公報
したがって、凍結過分極材料を急速かつ完全に溶解することができる流体経路システムに対する要求が存在する。また、溶解した材料は、注入可能な溶液中の適切なｐＨレベル、酸濃度、および液体状態分極を保証するために、その初期位置から最終位置まで完全に変位させることが望ましい。流体経路システムはまた、費用効率が高く効率的な方法で、材料の溶解および輸送中に無菌性を維持すべきである。
本発明は、流体経路システム中の凍結製剤の溶解および輸送用装置および方法を提供することによって、上記欠点を解消する。流体経路システムは、凍結過分極材料の急速および完全な溶解を行い、使用するために（例えば、患者内への注入のために）得られた過分極溶液を分極器システム内のその初期位置から分極器システム外側の最終位置まで輸送する。
本発明の一態様によると、流体経路システムは、中に凍結製剤を入れた水薬瓶と、水薬瓶と流体連通する出力端部および溶解媒体を入れた圧力容器に取り付けられた入力端部を有する溶解流体経路と、溶解した製剤および溶解媒体の混合物をそこから輸送するように水薬瓶に気密に取り付けられた第１の端部を有する運搬流体経路とを備えている。流体経路システムはまた、混合物を受けるように運搬流体経路の第２の端部に連結された保持容器と、溶解媒体の流れを制御するように圧力容器と溶解流体経路との間に位置決めされた溶解流体経路バルブと、運搬流体経路から保持容器への混合物の流れを制御する運搬流体経路バルブとを備えている。
本発明の別の態様によると、磁気共鳴（ＭＲ）画像化で使用される材料を分極する分極器システムは、超低温に過分極される材料を冷却する超低温冷却システムと、磁界を作り出し、材料を過分極化するように超低温冷却システムの周りに位置決めされた超電導磁石とを備えている。分極器システムはまた、過分極材料を溶解し運ぶ流体運搬システムを備えている。流体運搬システムはさらに、中に過分極される材料を入れた試料容器と、中に溶解媒体を入れた注射器と、そこを通して溶解媒体を受け輸送するように注射器に連結された内側管とを備えており、内側管は、溶解媒体および過分極材料が流体接触する内部容量を有する試料容器と流体連通している。流体運搬システムはまた、溶解媒体および溶解した過分極材料からなる試料容器から過分極溶液を運ぶように、試料容器に気密に連結された外側管を備えている。
本発明のさらに別の態様によると、流体経路システムを製造する方法は、中に過分極される固体材料を入れた水薬瓶に対して外側管の第１の端部を気密に密封するステップと、外側管内に内側管を位置決めするステップとを含んでおり、内側管は水薬瓶の内部容量と流体連通する出力端部を有する。この方法はまた、中に溶解媒体を有する注射器を内側管の入力端部に連結させるステップと、中に過分極溶液を受けるように外側管の第２の端部に保持容器を連結させるステップとを含んでおり、過分極溶液は溶解媒体および溶解した過分極材料からなっている。
本発明の様々な特性および利点は、以下の詳細な説明および図面から明らかになるだろう。
図面は、本発明を実施するために現時点で考えられる実施形態を示している。
図１を参照すると、凍結製剤の溶解および輸送のための流体経路システム１０（すなわち、流体運搬システム）が示されている。一実施形態では、この凍結製剤は、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）およびＮＭＲ分光法で造影剤として使用される、固体過分極材料の試料１２である。例えば、試料１２は１３Ｃ１−ピルビン酸塩からなっている可能性があるが、他の造影剤も可能である。流体経路システム１０は、注入可能な溶液を調整し、患者に運ぶための臨床的設定で使用される場合に、医療グレード材料で作ることができる。このような材料は知られており、普通は浸出性（ｌｅａｃｈａｂｌｅ）および安定性に関して有効品質のプラスチックである。流体経路システム１０の材料はさらに、製品および環境（超低温および過熱温度と、高圧）に適合するようにその熱的、機械的および化学的性状に基づき選択される。流体経路システム１０は、試料および得られる溶液に無菌バリアを提供するように設計されており、その中の全てのアセンブリおよび部品はユーザが意図せずバリアを破断しないように設計されている。さらに、流体経路システム１０は使い捨て部品（すなわち、単一使用）として作ることができるが、完全にまたは部分的に再利用することもできると考えられる。単一使用の流体経路システムは、無菌性および患者の安全性を最大に提供することを保証する。
流体経路システム１０は、試料１２を過分極化する装置１４と一体化される。分極装置１４は、装置の内部構成部品を囲む真空チャンバ１６によって部分的に形成される。試料１２を過分極化させるように共に働く、１３Ｃ１−ピルビン酸塩の試料を超低温冷却するシステム１８、および超電導磁石２０が真空チャンバ１６内に位置決めされている。図１の実施形態では、超低温冷却システム１８は、超低温に冷却されたチャンバを形成するように容器２４内に格納された液体ヘリウム槽２２を備えている。試料１２は液体ヘリウム槽２２内に浸漬され、約３．５テスラの磁界が超電導磁石２０によって生成されて、試料１２を過分極化する状態を提供する。適当な周波数でのマイクロ波照射が、マイクロ波放射源（図示せず）によって行われて、動的核分極（ＤＮＰ）によって固体試料１２を分極化する。
流体経路システム１０の一部は、分極装置１４の真空チャンバ１６内に下向きに延びている。真空チャンバ１６内で真空を維持するために、摺動シール２６が、真空チャンバ１６で接合点またはインターフェイスを形成する流体経路システム１０のその部分の周りに位置決めされている。摺動シール２６は、真空チャンバ１６および容器２４との気密シールをさらに形成しながら、必要に応じて流体通路システム１０に沿って摺動するように構成されている。したがって、試料１２を過分極化する分極装置１４内で望ましい真空状態は、摺動シール２６により保持される。また、外側管４４に取り付けられた蛇腹（図示せず）などの、または分極装置１４および液体ヘリウム槽２２内に入る場合にこれを通して水薬瓶２８が通過することができるエアロック／アンテチャンバ（図示せず）により、低い漏洩速度でチャンバ１６および容器２４への真空連結を保証する他の手段を実施することができることが考えられる。
分極器システム１４内に位置決めされた試料１２は、試料、および試料１２を溶解するのに使用することができる他の普通に使用される溶剤または溶液に対して反応しない材料で形成された水薬瓶２８（すなわち、試料容器）内に入れられている。水薬瓶２８は、ガラス、または試料１２または溶解媒体と反応しない別の適切な材料で形成することができる。水薬瓶２８が導電性材料で構成される場合、ＤＮＰおよび任意選択で核磁気共鳴（ＮＭＲ）検出用のマイクロ波の運搬に注意を払わなければならない。特定の量または用量の試料１２が水薬瓶２８内に含まれて、溶解媒体溶液と混合され、最終的に患者に注入される。普通、この量／用量の試料１２は約２ｍｌの容量であるが、正確な量は公認保健機関によって測定される。水薬瓶２８は、その中に含まれた試料１２の量が水薬瓶２８の内部容量３０の一部だけを満たすような寸法をしており、凍結試料１２は水薬瓶２８の底部に位置決めされている。また、例えば試料製品の中空シリンダを形成するように、水薬瓶の壁面をコーティングすることなど、試料１２を水薬瓶２８内の他の位置内で凍結させることが考えられる。
水薬瓶２８は、真空チャンバ１６内に下向きに延びる流体経路システム１０の一部として含まれている。実際、流体経路システム１０を使用して、水溶液により超低温凍結試料１２を溶解させ、この溶解した試料を真空チャンバ１６から所望の端部位置まで輸送し、ここで患者に注入される。水薬瓶２８内で試料１２を溶解させるように水溶液を提供するために、圧力容器３２が流体経路システム１０内に含まれる。一実施形態では、圧力容器は、流体経路システム１０内に溶解媒体３４（すなわち、緩衝溶液）を注入するように力を生成するモータ式または空気圧式注射器の形であってもよい注射器３２である。その中の溶解媒体３４は、これと混合される場合に超低温凍結試料１２を溶融および溶解する過熱状態にある。その構成によって、溶解媒体３４を、圧力チャンバ（図示せず）または他の適切な加熱装置内で最大約１５０℃の温度まで加熱することができる。溶解媒体３４は、ピルビン酸、およびおそらくイオンキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を中和するために、水酸化ナトリウムなどの塩基溶剤を含んでいる。溶解媒体３４はまたその中に、普通はＴＲＩＳなどの緩衝塩の形である緩衝剤を含んでいるが、他の知られている緩衝塩も使用することができる。上に挙げた溶解媒体３４は、水酸化ナトリウム、ＥＤＴＡ、およびＴＲＩＳからなっていると記載されているが、水または他の溶液を代わりに使用することができることも考えられる。
注射器３２と試料１２を入れた水薬瓶２８の間に流体経路を形成する溶解流体経路３６（すなわち、内側管）が、注射器３２に取り付けられている。内側管３６の入力端部３８は、密封して注射器３２に連結する。また、内側管３６内に配置された溶解流体経路バルブ４０が、内側管３６の入力端部３８の近くに、また注射器３２に隣接して位置決めされている。この内側管バルブ４０は、注射器３２から内側管３６内への溶解媒体３４の流体流を制御するように働き、試料１２を溶解させ、得られた過分極溶液のｐＨを調整するように、測定した量の溶解媒体３４を流体経路システム１０内に注入することが可能になる。内側管３６の出力端部４２は、水薬瓶２８の内部容量３０内に下向きに延びており、したがって、これと流体連通する。内側管３６は、溶解媒体３４内の温度を維持し、内側管３６を通して水薬瓶２８内で下に通過するときに、そこからの熱エネルギーの損失を最小限に抑えるように、低い熱伝導率を有する材料でできていることが好ましい。実際、内側管３６は溶解媒体３４を加熱状態で注射器３２から水薬瓶２８内に下向きに運搬する。水薬瓶２８の内部容量３０では、加熱した溶解媒体３４は凍結試料１２と接触する。溶解媒体３４は試料１２全体を溶解させて、過分極溶液を形成する混合物を形成する。得られた過分極溶液は、公認保健機関によって認められたように、患者に直接注入することができる静脈注射溶液の形である。
運搬流体経路４４（すなわち、外側管）はまた、個別の流体経路を内側管３６から作り出すように流体経路システム１０内に含まれている。一実施形態では、また図１に示すように、内側管３６は外側管４４内に位置決めされるが、両方が水薬瓶２８に連結されている場合に、管３６と４４の間の横並びの構成などの他の配置を実施することができることも考えられる。外側管４４はまた低伝導性材料からなっており、材料は、内側管３６と外側管４４の間だけではなく、外側管４４と真空チャンバ１６の周囲環境の間の熱伝達を防ぐように内側管３６と異なる熱伝導率、および液体ヘリウム槽２２により中に存在する低温を有することが好ましい。外側管４４の第１の端部４６は、漏洩がないその間の流体連結を形成するように、水薬瓶２８に気密に密封されている。上に記したように、過分極溶液は溶解媒体３４および溶解した試料１２から形成され、水薬瓶２８の内部容量３０内に入れられる。より多くの溶解媒体３４が試料１２を溶解するように内側管３６内に、また水薬瓶２８内に下側に注入されるにつれて、過分極溶液の量が増加し、水薬瓶２８から押し出される。過分極溶液はしたがって、外側管４４内に流れて、過分極溶液の運搬のために外側流体経路を形成する。過分極溶液は、外側管４４を通して、次第に外側管４４の第２の端部５０に取り付けられた受入容器５５（すなわち、フラスコ）内に流れ、ここで所望量の過分極溶液が作り出されるまで収集する。外側管４４は、フラスコ５５に一体的に結合させる、またはその上に別に嵌合させることができ、またフラスコ５５内に入る第２の端部５０にノズル（図示せず）を備えることができる。
水薬瓶２８とフラスコ５５の間の過分極溶液の流れを調整するために、運搬流体経路バルブ５２が外側管４４内に配置される。一実施形態では、この外側管バルブ５２は注射器３２の近くに位置決めされる。外側管バルブ５２は使い捨てであり、必要に応じて流体経路システム１０内で交換することができる。また、過分極溶液、およびおそらく試料１２を過分極化するように加えることができる他の処理剤から電子常磁性剤（ＥＰＡ）を取り除くフィルタカートリッジ５４が、外側管４４内に含まれる。ＥＰＡフィルタカートリッジ５４は、ＥＰＡを過分極溶液から取り除いて、注入するために適切にする。さらに、ＥＰＡフィルタカートリッジは、過分極溶液を患者に注入するのにより適切なより低い温度まで冷却させるように、放熱板として働くことができる。
ＥＰＡフィルタカートリッジ５４を通過した後に、過分極溶液は外側管４４を通して、任意選択で保持容器４８内に通過し、ここで溶液を混合するために短い時間保持することができ、自動品質制御検査を必要に応じて行うことができる。一実施形態では、過分極溶液のさらなる冷却は、中の圧力を小さくすることによって、および／または室温である注入用の水の量（例えば、１０ｍｌ）で溶液を希釈することによって保持溶器４８内で行うことができる。水は、容器４８内に既に存在する可能性がある、または過分極溶液の蓄積の際にこれに加えることができる。圧力減少、および水の追加により、得られる過分極溶液の温度を約８０℃から５０℃にする必要なさらなる冷却が行われるが、溶液の温度はこれらの方法により注入に適切な温度点（例えば、〜３８℃）までさらに下げることができることが考えられる。
過分極溶液の混合および冷却後、溶液は保持容器４８から押し出され、患者への最終注入の前に、受入容器５５（すなわち、フラスコ）まで外側管４４の下に移動する。患者への溶液の注入のために、３８℃に設定された温度閾値まで（必要に応じて）過分極溶液をさらに冷却するように、熱交換器を保持容器４８とフラスコ５５の間で外側管４４に連結させることができることが考えられる。上に記したように、過分極溶液の温度は保持容器４８から出る場合に５０℃の範囲内であってもよい。過分極溶液が短い期間の間（例えば、約１分間）だけ過分極状態にあるので、熱交換器５７により急速かつ効率的な方法での溶液のさらなる冷却が可能になる。熱交換器５７は、そこから大量の熱をさらに除去しながら、溶液を最小の期間で（すなわち、高い流れ能力を有する）熱交換器５７を通過させることを可能にするように、銅などの優れた熱伝導性を有する材料の一部として構成される。銅は所望の熱伝達性を提供するが、無菌性、または液体状態分極にも適合しない。このように、過分極溶液と接触する熱交換器５７内の銅表面は金めっきされて、より無菌性があり非反応性流体経路を形成する。注入可能な過分極溶液に関連する無菌性要件をさらに満たすためには、熱交換器５７はまた洗浄のために容易に分解されるように設計され、熱交換器内の全ての構成部品および区画にアクセス可能である。このように、熱交換器５７は、容易な組立ておよび分解に対応するように２つの取外し可能な半分に、またはいくつかの他の同様な構成に形成することができる。また、熱交換器５７は流体経路システム１０の残りと共に単一使用の使い捨て部分であることが考えられる。熱交換器５７はまた、過分極溶液がそこを通過するときに溶液の損失を最小限に抑えるように捕捉される可能性がある終端または他の領域がない。上に記すように、熱交換器５７は任意選択であってもよく、流体経路システム１０内への含有は注射器３２内の溶解媒体の温度、およびシステム内の他の構成部品の熱質量による。
熱交換器５７から出る際に、過分極溶液は外側管４４の下に、追加の無菌フィルタ５９を通して通過することができることが考えられる。フィルタ５９は、過分極溶液の殺菌をさらに保証するように流体経路システム１０に任意選択で追加することができるが、流体経路システム１０はフィルタ５９を含むことなく殺菌システムとして設計されていることが分かる。フィルタ５９は、膜および／または樹脂から構成することができ、当技術分野で知られており、静脈注射用溶液および注入可能な薬物の無菌濾過に使用されるようなフィルタの形をとることができる。フィルタ５９から出た後に、溶液はその後フラスコ５５内に通過する。追加の溶解媒体または注入用の水は、所望の温度、濃度、および／またはｐＨレベルを作り出すのに必要なように過分極溶液と混合するように、フラスコ５５に加えることができる（または、フラスコ内に既に存在する可能性がある）。フラスコ５５内の過分極溶液の温度、濃度、およびｐＨはその後、３８℃の閾値温度で、またはその下で、また患者に注入するのに適切なｐＨおよび濃度であることを保証するように、操作者によって測定することができる。
上に記載したように、流体通路システム１０内への熱交換器５７およびフィルタ５９の含有は任意である。また、保持容器４８も任意であり、流体経路システム１０は所望の温度を有する過分極溶液を受入容器／フラスコ５５に直接与えるように設計されている、または保持容器４８の機能をフラスコ５５内で実施することができることが考えられる。
流体経路システム１０内での試料１２の溶解を助けるように、ノズル５６が内側管３６の出力端部４２に位置決めされ、水薬瓶２８内に少なくとも部分的に位置決めされる。図２に示すように、ノズル５６は水薬瓶２８内で、過分極試料１２に近接して位置決めされ、それによって、溶解媒体３４がノズル５６から出る場合に、試料１２と直接接触する。ノズル５６は、試料１２を完全および効率的に溶解させるのに必要であり、その後、その得られた過分極溶液を水薬瓶２８から外側管４４内に、次第に保持容器４８およびフラスコ５５に押し込む溶解媒体３４内で流体流特徴を作り出すのを助ける。
ノズル５６構成および配置に関するいくつかの要因は、過分極試料１２の溶解に影響を与える。すなわち、ノズル５６は、試料１２の溶解のために所望の流体流特徴を作り出すノズル直径５８および深さ６０を有するように設計することができ、資料１２から選択した距離６２に配置することができる。一実施形態では、ノズル直径５８は０．９ｍｍであり、１．８３ｍｍの外径を有する内側管３６に取り付けられることが考えられている。内側管３６は、水薬瓶２８に気密に密封するように形成された外側管４４内に位置決めされており、外側管４４は２．６９ｍｍの内径を有する。ノズル５６はまた、１〜３ｍｍの深さ６０を有する。上に記載した直径の測定により、約１．６の流れ面積比につながる。このような比率は、上で選択したノズル深さと共に、試料１２を溶解し、水薬瓶２８から溶解媒体および溶解した試料（すなわち、過分極溶液）の混合物を押し出すための、溶解媒体３４の望ましい流体流につながる。
試料１２と比較してノズル５６の配置はまた、溶解効率に影響を与える。凍結試料１２の表面６４とノズル５６の間の距離６２（すなわち、「スタンドオフ」）は、溶解効率に影響を与えるだけでなく、凍結試料１２のセグメントがノズル５６および内側管３６を破断し詰まらせず、それによって流体経路システム１０内の流体流が遮断されないことを保証することが重要である。すなわち、ノズル５６が試料１２の表面６４のあまり近くに配置されると、試料１２は溶解媒体３４がそこを通して注入される前に、溶融および再凍結してノズル５６を塞ぐ可能性がある。一実施形態では、スタンドオフ６２は５ｍｍに設定され、上記ノズル寸法と組み合わされる。スタンドオフ測定およびノズル寸法のこのような組合せは、過分極試料１２の溶解が所望の方法で達成される１つの特定の構成を提供する。特定の測定がノズル直径５８および深さ６０に、またノズル５６と試料表面６４の間のスタンドオフ６２に対して行われたが、他の適切な測定値および流れ面積比も実施することができることが考えられる。正確な値（すなわち、測定および距離）は、流体経路システム１０を設計することが、溶解媒体３４の温度、溶解媒体３４の圧力、および過分極試料１２の量の値の少なくとも１つに基づく場合にこれらの特徴により決まる。スタンドオフ距離６２はまた、ノズル直径５８によって部分的に決めることができる。正確な流体流特徴／比率および所望のスタンドオフは、少なくとも部分的に、これらの要因による。
ノズル５６自体は、いくつかの方法で内側管３６の第１の端部４２に取り付けることができる。内側管３６の出力端部４２にノズル５６を配置する１つの方法は、内側管３６上に別の個別のノズル構成部品を配置するステップを含んでいる。ノズル５６は、外側管４４および水薬瓶２８内の内側管３６の挿入前に、内側管３６上に配置される。ノズル５６はまた、成形可能高分子材料からなっている、内側管材料から内側管３６の出力端部４２上に形成することができる。すなわち、ノズル５６は内側管の高分子材料を流れる温度まで加熱することによって形成することができる。所望のノズル直径５８と同じ外径を有する針（図示せず）は、内側管３６の内側に挿入され、溶融する内側管の高分子材料は針に向かって流れる。冷却することが可能である場合に、特定の長さおよび直径を有するノズルまたはオリフィスが形成される。ノズル５６の正確な直径５８および深さ６０はしたがって、内側管３６内に挿入される針の構成によって測定することができ、ノズル５６は流体経路システム１０内で望ましい流体流特徴を提供するように形成することができる。
再び図１を参照すると、追加の処理剤６８を含む容器６６が、試料１２の分極を助けるのに流体経路システム１０内に含まれている。一実施形態では、容器６６はガドリニウム溶液６８を入れている。試料１２の分極の前に、ガドリニウム溶液６８は、試料１２の過分極化を助け、改善するために、内側管３６内に、および水薬瓶２８内に下に注入される。すなわち、試料１２が液体ヘリウム槽２２によって超低温にされる前に、ガドリニウム溶液６８は容器６６から３方向便として構成された注射器バルブ４０を通して放出され、容器６６を加圧するのに使用されるヘリウムガスによって内側管３６内に押し込まれる。ガドリニウム溶液６８は、ヘリウムガス圧力によって内側管３６を通して下に押され、水薬瓶２８内に入って試料１２と混合する。水薬瓶２８内に存在するヘリウムガス雰囲気は、ガドリニウム溶液６８およびピルビン酸塩試料１２の混合を覆って、適切な混合が生じることが可能になる。あらゆる過剰な気体容量は、保持容器４８内の通気ポート７０などの、流体経路システム１０内に存在する通気ポートを通して押される。ガドリニウム溶液６８および試料１２の適切な混合の際に、調整した試料は上に記載したように、液体ヘリウム槽２２によって超低温にされ、過分極のために磁界に案内される。流体経路システム１０内に容器６６を包含させることは任意であり、化合物または材料がその分極の前に試料１２に加えられる場合に必要なだけである。
次に図３を参照すると、流体経路システム１０の別の実施形態は図では、過分極試料１２を溶解させるためにシステム１０に溶解媒体３４を提供する二重注射器またはインジェクタ７２、７４を備えている。この２つの注射器配置は、そうでなければ可能なものより優れたｐＨ調整が、例えば、試料１２のｐＨ、濾過、または安定性を調整する必要性により必要である場合に実施することができる。溶解媒体３４は２つの部分に分解され、１つの部分は試料１２のピルビン酸を中和するのに必要な塩基７６の水溶液を含んでいる。溶解媒体３４の第２の部分は、緩衝剤塩７８（例えば、ＴＲＩＳ）の水溶液からなっている。２つの溶解媒体成分７６、７８は、２つのモータ式または空気圧式注射器７２、７４内に配置され、両方とも流体経路システム１０の内側管３６に連結されている。塩基７６および緩衝塩７８の少なくとも一方は、凍結過分極試料１２の溶融および溶解を可能にするのに適当な温度まで加熱される。溶解過程が開始した場合、両方の注射器７２、７４はその内容物を内側管３６内に分散させる。二重注射器７２、７４によって塩基７６および水溶緩衝剤塩７８の分散は、溶解媒体３４中の塩基７６の濃度を調整するように電子的に制御される。すなわち、緩衝剤塩７８と混合するように内側管３６内に注入される塩基７６の量は、塩基７６が試料１２の溶解されたピルビン酸の化学量に連続的に一致されるように調整される。過分極試料１２が完全に溶解されると、緩衝剤塩の水溶液を入れた注射器７４だけが内側管３６内に流体を分散させ続ける。水溶緩衝剤塩７８はその後、ボーラス（すなわち、過分極溶液）を外側管４４およびフィルタ５４を通して、保持容器４８内に推進させる。
図４に示すように、フラスコ５５の一実施形態では、フラスコはその入口ポートの上に嵌合されたゴム隔壁８０を備えている。非金属材料からなっているスパイク８２は、外側管４４の第２の端部５０に嵌合され、隔壁８０を貫通して、過分極溶液を外側管４４からフラスコ５５まで伝達するように構成される。過分極溶液は、外側管４４からスパイク８２を通してフラスコ５５内に押し込まれる。スパイク８２は、所望量の過分極溶液がフラスコ５５内に伝達された場合に、フラスコ５５を流体経路システム１０から容易および迅速に取り除くことが可能である。
図５に示すように、スパイク８２は、１つの軸に沿った３．０ｍｍのより大きい直径８６、および別の軸に沿った０．３ｍｍのより小さい直径８８を有する楕円形の針８４を備えている。再び図４を参照すると、円形の針と反対に切断状切開部の多くを備えた例えば約３２ｍｍの厚さを有する、楕円形に設計した針８４は隔壁８０を貫通し、それにより、その中への挿入中に隔壁８０および針８４上への力を減らす。１つの軸に沿った小さな直径を備えた楕円形の設計を有するが、針８４の剛性は、隔壁８０を通る挿入中にその上に加えられる力に耐える強度を与えるようなものである。さらに、針８４は外側管４４とフラスコ５５の間の過分極溶液の流量に悪影響を与えないような寸法をしている。
また、スパイク８２の針８４内に、流体経路９０（図５に示す）、および外側管４４とフラスコ５５の間に流体連結を形成するように針８４の長さに沿って垂直方向に間隔を置いて配置された流体経路孔９２が含まれている。流体経路孔９２は、溶液が孔９２を通して押されるときに、過分極溶液を拡散させる噴霧ノズル／ジェットとして働くように設計されている。流体経路孔９２の拡散により、溶液のより大きな部分が異なる方向に押されるときに、過分極溶液の均質化が改善される。拡散はまた、より大きな表面積の溶液が露出されて、患者に注入する前に過分極溶液温度の低下が可能になる。
上に記載した流体経路システム１０は図１に示すように内側管３６および外側管４４を備えているが、他の構成も実施することができることが考えられる。次に図６を参照すると、流体経路システム１０は、平行配置で位置決めされた溶解流体経路３６および運搬流体経路４４を有するように構成されている。溶解流体経路は、試料１２を溶解するように溶解媒体を注射器３２から水薬瓶内に運ぶように、水薬瓶２８と流体連通している。運搬流体経路は、溶解媒体３４および溶解した試料１２の混合物を水薬瓶から必要に応じてフラスコ５５に運ばれる過分極溶液の形で運ぶように水薬瓶２８に密封されている。
したがって、本発明の一実施形態によると、流体経路システムは、中に凍結製剤を入れた水薬瓶と、水薬瓶と流体連通する出力端部および溶解媒体を入れた圧力容器に取り付けられた入力端部を有する溶解流体経路と、溶解した製剤および溶解媒体の混合物をそこから輸送するように水薬瓶に気密に取り付けられた第１の端部を有する運搬流体経路とを備えている。流体経路システムはまた、混合物を受けるように運搬流体経路の第２の端部に連結された保持容器と、溶解媒体の流れを制御するように圧力容器と溶解流体経路の間に位置決めされた溶解流体経路バルブと、運搬流体経路から保持容器への混合物の流れを制御する運搬流体経路バルブとを備えている。
本発明の別の実施形態によると、磁気共鳴（ＭＲ）画像化で使用される材料を分極する分極器システムは、超低温に過分極される材料を冷却する超低温冷却システムと、磁界を作り出し、材料を過分極化するように超低温冷却システムの周りに位置決めされた超電導磁石とを備えている。分極器システムはまた、過分極材料を溶解し運ぶ流体運搬システムを備えている。流体運搬システムはさらに、中に過分極される材料を入れた試料容器と、中に溶解媒体を入れた注射器と、そこを通して溶解媒体を受け輸送するように注射器に連結された内側管とを備えており、内側管は、溶解媒体および過分極材料が流体接触する内部容量を有する試料容器と流体連通している。流体運搬システムはまた、溶解媒体および溶解した過分極材料からなる試料容器から過分極溶液を運ぶように、試料容器に気密に連結された外側管を備えている。
本発明のさらにべつの実施形態によると、流体経路システムを製造する方法は、中に過分極される固体材料を入れた水薬瓶に対して外側管の第１の端部を気密に密封するステップと、外側管内に内側管を位置決めするステップとを含んでおり、内側管は水薬瓶の内部容量と流体連通する出力端部を有する。この方法はまた、中に溶解媒体を有する注射器を内側管の入力端部に連結させるステップと、中に過分極溶液を受けるように外側管の第２の端部に保持容器を連結させるステップとを含んでおり、過分極溶液は溶解媒体および溶解した過分極材料からなっている。
本発明を好ましい実施形態に関して記載し、明示的に記したもの以外の相当物、代替形態、および変更形態が可能であり、頭記の特許請求の範囲の範囲内にあることが分かる。また、図面の符号に対応する特許請求の範囲中の符号は、単に本願発明の理解をより容易にするために用いられているものであり、本願発明の範囲を狭める意図で用いられたものではない。そして、本願の特許請求の範囲に記載した事項は、明細書に組み込まれ、明細書の記載事項の一部となる。
１０ 流体経路システム
１２ 製剤／試料
１４ 過分極装置
１６ 真空チャンバ
１８ 超低温冷却システム
２０ 超電導磁石
２２ 液体ヘリウム槽
２４ 容器
２６ 摺動シール
２８ 水薬瓶
３０ 水薬瓶の内部容量
３２ 圧力容器／注射器
３４ 溶解媒体
３６ 溶解流体経路
３８ 入力端部
４０ 溶解流体経路バルブ
４２ 出力端部
４４ 運搬流体経路
４６ 第１の端部
４８ 保持容器
５０ 第２の端部
５２ 運搬流体経路バルブ
５４ フィルタカートリッジ
５５ 受入容器
５６ ノズル
５７ 熱交換器
５８ ノズル直径
５９ 無菌フィルタ
６０ ノズル深さ
６２ 選択した距離
６４ 試料表面
６６ 容器
６８ 処理剤
７０ 通気ポート
７２ 注射器
７４ 注射器
７６ 塩基
７８ 緩衝剤塩
８０ 隔壁
８２ スパイク
８４ 楕円形の針
８６ より大きい直径
８８ より小さい直径
９０ 流体経路
９２ 流体経路孔
１２ 製剤／試料
１４ 過分極装置
１６ 真空チャンバ
１８ 超低温冷却システム
２０ 超電導磁石
２２ 液体ヘリウム槽
２４ 容器
２６ 摺動シール
２８ 水薬瓶
３０ 水薬瓶の内部容量
３２ 圧力容器／注射器
３４ 溶解媒体
３６ 溶解流体経路
３８ 入力端部
４０ 溶解流体経路バルブ
４２ 出力端部
４４ 運搬流体経路
４６ 第１の端部
４８ 保持容器
５０ 第２の端部
５２ 運搬流体経路バルブ
５４ フィルタカートリッジ
５５ 受入容器
５６ ノズル
５７ 熱交換器
５８ ノズル直径
５９ 無菌フィルタ
６０ ノズル深さ
６２ 選択した距離
６４ 試料表面
６６ 容器
６８ 処理剤
７０ 通気ポート
７２ 注射器
７４ 注射器
７６ 塩基
７８ 緩衝剤塩
８０ 隔壁
８２ スパイク
８４ 楕円形の針
８６ より大きい直径
８８ より小さい直径
９０ 流体経路
９２ 流体経路孔
Claims (10)
- 中に凍結製剤（１２）を入れた水薬瓶（２８）と、
前記水薬瓶（２８）と流体連通する出力端部（４２）および溶解媒体（３４）を入れた圧力容器（３２）に取り付けられた入力端部（３８）を有する溶解流体経路（３６）と、
溶解した製剤（１２）および溶解媒体（３４）の混合物をそこから輸送するように前記水薬瓶（２８）に気密に取り付けられた第１の端部（４６）を有する運搬流体経路（４４）と、
前記混合物を受けるように前記運搬流体経路（４４）の第２の端部（５０）に連結された受入容器（５５）と、
前記溶解媒体（３４）の流れを制御するように前記圧力容器（３２）と前記溶解流体経路（３６）の間に位置決めされた溶解流体経路バルブ（４０）と、
前記運搬流体経路（４４）から前記受入容器（５５）への前期混合物の流れを制御する運搬流体経路バルブ（５２）とを備えた流体経路システム（１０）。 - 前記水薬瓶（２８）内への前記溶解媒体（３４）の流体流を変えるように、前記溶解流体経路（３６）の前記出力端部（４２）に取り付けられたノズル（５６）をさらに備えた、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
- 前記ノズル（５６）は、前記溶解媒体（３４）の温度、前記溶解媒体（３４）の圧力、および前記凍結製剤（１２）の量の少なくとも１つに基づき、前記凍結製剤（１２）から選択した距離（６２）に位置決めされる、請求項２記載の流体経路システム（１０）。
- 前記ノズル（５６）は、前記溶解媒体（３４）の構成、前記溶解媒体（３４）の温度、前記溶解媒体（３４）の圧力、および前記凍結製剤（１２）の量の少なくとも１つに基づき、ノズル直径（５８）およびノズル深さ（６０）を備えている、請求項２記載の流体経路システム（１０）。
- 前記圧力容器（３２）は注射器（３２）である、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
- 大気環境から中に前記水薬瓶（２８）を入れた低温冷却されたチャンバ（１８）を密封するように、前記圧力容器（３２）と前記水薬瓶（２８）の間で前記運搬流体経路（４４）および前記溶解流体経路（３６）の一部の周りに位置決めされた摺動密封ユニット（２６）をさらに備えている、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
- 前記凍結製剤（１２）はさらに、磁気共鳴（ＭＲ）画像化および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の少なくとも一方でコントラストを良くする過分極材料を含んでいる、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
- 前記水薬瓶（２８）、前記溶解流体経路（３６）、前記運搬流体経路（４４）、および前記受入容器（５５）はそれぞれ、前記混合物に対して無菌環境を形成するように無菌医療グレード材料からなっている、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
- 前記運搬流体経路（４４）は、前記溶解流体経路（３６）周りに位置決めされている、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
- 前記運搬流体経路（４４）は、前記溶解流体経路（３６）に平行に位置決めされている、請求項１記載の流体経路システム（１０）。
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