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Die
Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat zur topischen
Anwendung, insbesondere als Mittel zur Behandlung bei Atopischer
Dermatitis.
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Die
Hauterkrankung Atopische Dermatitis hat eine weite Verbreitung.
Daher lässt sich leicht nachvollziehen, dass es eine Vielzahl
von Bezeichnungen für diese Erkrankung gibt, die alle das
gleiche Symptombild beschreiben, so ist sie u. a. auch unter den
Bezeichnungen Atopisches Ekzem, Endogenes Ekzem, und Neurodermitis
bekannt.
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Eine
Atopie ist die Bezeichnung für die klinische Manifestation
der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp und eines
unveränderten Immunsystems auf der Grundlage genetischer
Faktoren. Das Atopische Ekzem entsteht ohne vorherige, nachweisbare
Sensibilisierung.
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Bei
einem Ekzem handelt es sich um eine Entzündung der Epidermis
mit Rötung, Schuppung und Juckreiz. Im ganz akuten Stadium
ist ein Ekzem verbunden mit Nässen (Papulovesikel), im
chronischen Stadium mit Lichenifikation (Verdickung der Haut mit
verstärkter Hautspaltlinien-Zeichnung). Endogen bedeutet, dass
die Ursache im Inneren des Körpers vermutet wird. Die Erkrankung
ist chronisch oder chronisch rezidivierend.
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Die
Erregerabwehr der atopischen Haut ist herabgesetzt, sie ist verstärkt
mit Staphylococcus aureus besiedelt (bis zu 106 Keime
pro cm2) und neigt zu bakteriellen, aber
auch viralen und mykotischen Superinfektionen, die wiederum zu einer
Triggerung der Erkrankung führen.
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Allein
in Deutschland leiden über ca. 3 Millionen Menschen an
Atopischer Dermatitis. Die Häufigkeit hat in den letzten
Jahrzehnten erheblich zugenommen. Als Auslöser werden Umweltallergene,
aber auch paradoxe Effekte durch verbesserte hygienische Bedingungen
vermutet, was auch mit der Tatsache in Einklang steht, dass in einigen
Ländern mit schlechterem hygienischen Standard die Atopische
Dermatitis seltener vorkommt als in hoch entwickelten Ländern.
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Obgleich
sie dem allergischen Formenkreis zugeordnet wird, ist die Allergensuche
meist wenig Erfolg versprechend. Triggerfaktoren können
aber Nahrungsmittel (Eier, Kuhmilch, Nüsse, Fisch, Zitrusfrüchte),
Aeroallergene (Pollen, Tierhaare, Hausstaubmilben), Irritanzien
(trockene Luft, Reinigungsmittel, Wolle) und psychische Stresssituationen
sein.
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Die
Erkrankung weist ein vielfältiges Erscheinungsbild auf,
dass sich in drei Lebensphasen einteilen lässt.
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Bei
Kleinkindern erkennt man im Gesicht, vor allem an den Wangen fleckige,
unscharf begrenzte Erytheme mit Schuppen (Milchschorf). Im Kindesalter
bis hin zur Pubertät befinden sich die geröteten
Papeln in den großen Beugen der Extremitäten,
teilweise aufgekratzt und mit einer Blutkruste belegt. Die Haut
ist entzündlich gerötet und verdickt. Im Erwachsenenalter
zeigen sich vor allem an den luft- und lichtexponierten Arealen
von Gesicht und Dekolletee erythematöse Papeln, Schuppung,
gelbliche Krusten und Exkoriationen (Kratzeffekte) sowie trockene,
rissige Lippen. Es kann zur Lichenifikation kommen. Typisch sind
auch die lateral ausgedünnten Augenbrauen. In sehr stark
ausgeprägten Fällen wirken die Hände „vorgealtert"
und weisen eine charakteristische Hyperlinearität auf,
außerdem in den Schüben Schuppung und blutige
Krusten. In allen Altersstufen kann es selten auch zu schweren Verläufen
kommen, bei denen der gesamte Körper betroffen ist. Typisch
für alle Phasen ist ein chronischer, unerträglicher,
teils schmerzhafter Juckreiz, der sich anfallsartig steigert, und
eine gestörte Barrierefunktion der Haut, die mit Trockenheit
einhergeht. Mit zunehmendem Alter wird die Atopische Dermatitis immer
seltener. Es ist allerdings auch möglich, erst im Erwachsenenalter
an Atopischer Dermatitis zu erkranken.
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Bei
akuten Phasen werden zur Behandlung orale und topische Glucocorticoide
eingesetzt, um die Entzündungsreaktion zu unterbrechen.
Außerdem können Calcineurininhibitoren, Antihistaminika,
Antiseptika und andere Immunsuppressiva zum Einsatz kommen.
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Die
Phase zwischen den Schüben kann ohne Entzündung
verlaufen. Es kann aber auch eine niederschwellige ständige
Entzündung vorliegen. In den betroffenen Arealen kommt
es dadurch zu Lichenifikation.
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Im
Vordergrund der Behandlung steht die Pflege der meist sehr trockenen
Haut. Dazu gehören eine Umstellung auf weniger austrocknende
Körperreinigungen, aber auch feuchtigkeits- und fettspendende Cremes,
evt. mit entzündungshemmenden Zusätzen.
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Weitere
Therapieempfehlung im chronischen Zustand sind die UV-Strahlentherapie,
Hyposensibilisierung, Meiden der Allergene, aber auch alternative
Heilmethoden. Mediziner schätzen, dass ca 10–20%
der Bevölkerung eine Bereitschaft zur Allergie in den Erbanlagen
trägt.
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Bis
heute gibt es keine Möglichkeit, die Atopische Dermatitis
zu heilen. Nicht nur die unmittelbar auftretenden Krankheitssymptome,
sondern auch die damit in Verbindung stehenden Folgen stellen für
die betroffenen Menschen große Probleme dar.
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Es
werden große Bemühungen in die Erforschung der
Ursachen der Atopischen Dermatitis gesteckt, genau wie auch in die
Optimierung der Therapie.
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Ein
bekannter Therapieansatz besteht in der Anwendung von Steroiden.
Steroide sind eine große Gruppe von Tripterpenen, zu der
sehr viele biologisch wichtige Verbindungen zählen. Von
mehr als 100 000 bekannten Steroiden sind ca 2% von medizinischem
Interesse, u. a. Estrogene, Gestagene, Androgene, Mineralocorticoide
und Glucocorticoide. In der Behandlung akuter Schübe von
Atopischer Dermatitis sind Glucocorticoide Mittel der Wahl. Man
unterscheidet in der Medizin physiologische, d. h. in der Natur
vorkommende, von synthetischen Glucocorticoiden.
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Die
physiologischen Glucocorticoide Cortisol und Cortison werden in
der Nebennierenrinde in einem sogenannten zyrkadianen Rhythmus gebildet.
Sie sind ausgesprochene „Stresshormone": wirken energiebereitstellend
(katabol, insulinantagonistisch), haben fördende Effekte
auf das Herz-Kreislaufsystem und Zentralnervensystem. Unter Stress
steigt die Cortisolproduktion und der Cortisolspiegel um bis zum
10-fachen an.
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Glucocorticoide
haben aber auch viele weitere wichtige Funktionen im Körper.
Durch Abwandlung der chemischen Struktur der natürlichen
Glucocorticoide konnte man die Wirkungsstärke (Potenz)
und die Wirkdauer verbessern, allerdings nur unter Inkaufnahme eines
erhöhten Nebenwirkungspotentials. Zu den nachteiligen Nebenwirkungen
zählen u. a. die Steigerung des Blutzuckers, Wachstumsstörungen,
ein Anstieg des Blutdrucks, die erhöhte Thromboseneigung
sowie eine verminderte Fähigkeit zur Infektionsabwehr.
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Die
medizinischen Einsatzgebiete sind u. a. die Pneumologie (COPD, Bronchitis,
Asthma, etc.), Rheumatologie, Dermatologie (Kontaktdermatitis, Atopische
Dermatitis, Urtikaria, Allergien, etc.), Gastroenterologie (M. Crohn,
Colitis ulcerosa, etc.) In der Dermatologie kommen neben der systemischen,
d. h. oralen, Behandlung schwerer Dermatosen hauptsächlich
topische Corticoide zum Einsatz. Sie haben entzündungshemmende,
antiproliferative und immunsuppressive Effekte. Glucocorticoide
entfalten ihre Wirkungen, aber auch Nebenwirkungen im gesamten Körper.
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Durch Änderung
der chemischen Struktur wurden die auf der Haut lokal stärker
wirksamen topischen Corticoide entwickelt.
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Man
unterscheidet z. Z. mehr als 40 Derivate mit unterschiedlichen Wirkeigenschaften.
Diese sind wiederum i. d. R. in vier Klassen unterteilt, je nach
Nebenwirkungsprofil und Wirkstärke, von denen es allein
in, Deutschland derzeit ca. 200 verschiedene Präparate
auf dem Markt gibt.
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Mehr
als die Hälfte der zahlreichen Corticoidexterna wird als
Kombinationspräparat (Grundlage + Zusatzstoff + Corticoid),
der Rest als Monotherapeutikum (Grundlage + Corticoid) angeboten.
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Die
systemischen, nicht gewünschten Wirkungen infolge eines
längeren und großflächigen Corticoideinsatzes
sollten nicht unberücksichtigt bleiben. Bei wiederholter
Anwendung auf der Haut, wie insbesondere bei der Behandlung von
Atopischer Dermatitis vorgesehen, kommt es ebenfalls zu erheblichen
Nebenwirkungen. In Tabelle 1 sind den erwünschten Wirkungen
in verschiedenen Bereichen der Haut die entsprechenden Nebenwirkungen
gegenübergestellt: Tabelle 1: Wirkungen der synthetischen
Glucocorticoide auf die Haut
(Quelle: Hatz-Glucocorticoide-Immunologische
Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wiss. Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart, 1998)
| Hautschicht | Erwünschte
Wirkung | Unerwünschte
Wirkung |
| Epidermis | Antiproliferativ
(Rückgang überschießender Verhornung,
Schuppen, Krusten) | Ausdünnung
(Atrophie, Verletzbarkeit, Infektionsgefahr) Pigmentverschiebungen |
| Dermis | Gefäßabdichtung
Vasokonstriktion (Rückgang von Ulcera, Nässen,
Rötung, Ödem) Antiinflammatorisch, Immunsuppressiv,
Antiallergisch, Antiproliferativ (Hemmung Narben) | Kapillarfragilität
(Einblutungen), Konstriktionsstörungen, Talgveränderung
(Akne, Rosacea), Hirsutismus, vermehrtes Schwitzen, Synthesehemmung
elastischer und kollagener Fasern (Papierhaut, Striae) |
| Subcutis | keine
Angaben | Gewebsatrophie
(Hautdellen) |
| Nervenendigungen | Antiallergisch
(Rückgang von Schmerzen durch Ödeme, Juckreiz
und Hemmung der Histaminausschüttung) | keine
Angaben |
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Um
die Nebenwirkungen bei längerem, großflächigem
Einsatz zu senken, gibt es verschiedene Ansätze. Dazu zählen
zum Beispiel die sogenannte „Stufen- Therapie" oder die „Intervall-Therapie",
auch der Einsatz entsprechend dem zyrkadianen Rhythmus des Körpers.
Ebenso wird beständig versucht, die chemische Struktur
der Glucocorticoide abzuwandeln. Weitere Forschungen gehen in Richtung
Optimierung der Grundlage und Freisetzung des Corticoids. Man hat
außerdem versucht, andere Wirkstoffe mit anderen Wirkmechanismen
zu finden. Die bisherigen Produkte sind teilweise vielversprechend,
die Glucocorticoide konnten sie allerdings bis heute nicht ersetzen.
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So
ist aus der
US
2007/0116664 A1 eine Zusammensetzung bekannt, die unter
anderem der Behandlung von Seborrhoe-Dermatitis dient. Diese Zusammensetzung
enthält mindestens ein pflanzliches Phytocorticosteroid
und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff. Ebenfalls bekannt
ist aus diesem Dokument der Einsatz von weiteren zusätzlichen
Extrakten verschiedener pflanzlicher Quellen.
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In
der
US 6,322,825 B1 werden
u. a. zur Behandlung von Dermatitis ätherische Öle
verschiedener pflanzlicher Quellen vorgeschlagen, wobei insbesondere
die antiinflammatorischen Eigenschaften dieser ätherischen Öle
genutzt werden sollen.
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Die
der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, ein Präparat,
u. a., aber nicht ausschließlich, für die Behandlung
von Atopischer Dermatitis bereitzustellen, bei dem im Vergleich
zu bisher verwendeten Präparaten die Glucocorticoid-Dosis
um mindestens 10% gesenkt werden kann, um somit die Nebenwirkungen
der Glucocorticoide zu verringern, ohne dass die Wirkung des Präparates
gegenüber diesen bisher verwendeten Präparaten
abgeschwächt wird.
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Die
Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch ein Kombinationspräparat
zur topischen Anwendung, welches aus einem Grundgemisch erhältlich
ist, das als Hauptbestandteile zumindest
- – ein
synthetisches Glucocorticoid
- – ein Salbeiextrakt von Salvia officinalis und
- – eine passende Grundlage
beinhaltet.
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Diese
Zusammensetzung, die insbesondere, aber nicht ausschließlich
der Herstellung eines Mittels zur Behandlung Atopischer Dermatitis
dienen soll, kombiniert die Wirkungen der Salbeiextrakte der Pflanze Salvia
officinalis einerseits und synthetische Glucocorticoide andererseits.
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Die
Kombination eines synthetischen Glucocorticoides und eines Salbeiextraktes
aus Salvia Officinalis führt überraschenderweise
auf Grund von synergistischen Effekten dazu, dass bei gleich bleibender
Wirkung und weniger Nebenwirkungen eine Senkung der Glucocorticoid-Dosis
um mindestens 10% gegenüber herkömmlichen Glucocorticoid-Präparaten
zur Behandlung Atopischer Dermatitis möglich ist. Des Weiteren
können auftretende Nebenwirkungen des Glucocorticoids durch
den Salbeiextrakt direkt behoben werden. Das betrifft insbesondere
die durch Glucocorticoide ausgelöste lokale Infektanfälligkeit
der Haut, die durch die antimikrobielle Wirksamkeit von Salvia officinalis-Extrakten
abgeschwächt wird.
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Da
Salvia officinalis eine weitverbreitete Pflanze ist, die traditionell
auch schon seit Jahrhunderten verwendet wird, ist es nicht verwunderlich,
dass es sehr viele verschiedene Bezeichnungen für sie gibt.
Hier ein kleiner Auszug davon: Salvia officinalis, Dalmatinischer
Salbei, Echter Salbei, Königssalbei, Edelsalbei, Gartensalbei
und Küchensalbei. Salvia officinalis ist heimisch im Mittelmeergebiet
und wird in Deutschland, England und Nordamerika auch kultiviert.
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Bisher
wurden nur die Blätter pharmazeutisch genutzt, hier sind
die Inhaltsstoffe dementsprechend gut erforscht.
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Die
Blätter enthalten 1–2,5% ätherisches Öl
(Mindestanforderung des DAR: 1,5%), bis zu 8% Gerbstoffe (darunter
2–3% Rosmarinsäure), ca. 0,3–0,4% Carnosol
(Pikrosalvin), sowie Carnosolsäure und weitere Bitterstoffe,
lipophile Flavonoide, ca. 0,15% saure Triterpensaponine, Nicotinsäure
und Nicotinsäureamid (0,5%) u. a. (Quelle: Deutsches Arzneibuch
10. Ausgabe).
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Das ätherische Öl
hat eine charakteristische Zusammensetzung: u. a. Inhaltsstoffen
finden sich 40–60% Thujon, 12–15% 1,8-Cineol (=
Eucalyptol), 7–8% Campher, 5–7% Borneol und ca.
0,35% Carnosol.
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Literaturdaten
zeigen, dass der Gehalt an Inhaltsstoffen im einzelnen starken Schwankungen
unterworfen ist, insbesondere von der Jahreszeit, dem Erntezeitpunkt
und -bedingungen, Klima, Standort und Bodenverhältnissen.
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Aufgrund
der Erfahrung bei anderen Pflanzen ist bekannt, dass die Verteilung
der Inhaltsstoffe innerhalb der Pflanze differiert.
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Für
die vorliegende Erfindung wird nicht ausgeschlossen, dass der Salbeiextrakt
aus der gesamten Salvia officinalis-Pflanze gewonnen werden kann.
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In
einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführung des erfindungsgemäßen
Kombinationspräparates wird der Zusammensetzung Wasser
aus einer Thermalquelle beigefügt. Die darin enthaltenen
Salze wirken ebenfalls antiinflammatorisch und ermöglichen
somit eine weitere Reduzierung des Anteils an synthetischem Glucocorticoid.
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Als
bevorzugte Ausführungsformen des Kombinationspräparates
sind ein Gel, eine Creme oder eine Salbe vorgesehen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - US 2007/0116664
A1 [0025]
- - US 6322825 B1 [0026]