DE102007010354A1

DE102007010354A1 - Beschichtete expandierbare Vorrichtung

Info

Publication number: DE102007010354A1
Application number: DE102007010354A
Authority: DE
Inventors: Lothar Sellin; Bock-Sun Han
Original assignee: BIOSTEEL MEDICAL HAN SELLIN GB; Biosteel Medical Han/Sellin GbR (vertretungsberechtigter Gesellschafter Lothar Sellin 52074 Aachen)
Current assignee: BIOSTEEL MEDICAL HAN SELLIN GB; Biosteel Medical Han/Sellin GbR (vertretungsberechtigter Gesellschafter Lothar Sellin 52074 Aachen)
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2007-03-03
Publication date: 2008-04-03

Abstract

Die Erfindung betrifft eine expandierbare Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens, wobei die expandierbare Vorrichtung mit einer porösen Grundschicht, wenigstens einem Medikament sowie wenigstens einer darüber liegenden Opferschicht beschichtet ist sowie Verfahren zur Herstellung dieser beschichteten Vorrichtungen.

Description

Die Erfindung betrifft eine expandierbare Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens mit einer porösen Grundschicht, einem Medikament insbesondere zur Verhinderung der Restenose sowie wenigstens einer darüber liegenden Opferschicht. Bei der Vorrichtung handelt es sich insbesondere auch um einen Konorarstent.
Die Implantation von Stents ist heutzutage ein gängiger mikrotherapeutischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose, d.h. der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozess in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen eingeleitet wird und damit schon kurzfristig zu einer Restenose, einem erneuten Verschluss des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums führen.
Der Erfindung liegt die Beobachtung zugrunde, dass für das Auftreten und Ausmaß einer Restenose insbesondere die erste Woche nach der Stentimplantation entscheidend ist und es daher von besonderer Wichtigkeit ist, Entzündungen während dieser ca. ersten 7 Tage nach erfolgter Stentimplantation möglichst gut zu behandeln.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Möglichkeit der Gefäßaufweitung bereitzustellen, welche die Gefahr der Restenose weitgehend minimiert und insbesondere in der kritischen ersten Woche nach der Implantierung Entzündungserscheinungen entgegenwirkt.
Diese Aufgabe wird durch eine expandiere Vorrichtung der Eingangs bezeichneten Art gelöst. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer solchen expandierbaren Vorrichtung.
Erfindungsgemäß werden unter der expandierbaren Vorrichtung Stents, insbesondere Koronarstents, aber auch Dilatationsballone und Ballone mit darauf aufgekrimpten Stents vertstanden. Im letzteren Fall kann die Beschichtung sowohl den aufgekrimpten Stent als auch das Ensemble aus Ballon und Stent betreffen.
Die expandierbare Vorrichtung gemäß der Erfindung weist eine poröse Grundschicht auf, wobei unter dem Begriff „porös" sowohl in dieser Grundschicht vorhandenen Poren als auch eine gewisse Oberflächenrauhigkeit verstanden werden. Entscheidend für die Funktion ist, dass die Grundschicht in der Lage ist ein darauf aufgebrachtes Medikament zur Verhinderung der Restenose in die Poren aufzunehmen oder in den Unebenheiten der Oberfläche festzuhalten.
Die poröse Grundschicht der expandierbaren Vorrichtung besteht insbesondere aus DLC (diamond like carbon), TiN, TiNbN oder Hydroxyapatit (HAP). Derartige Schichten sind dem Fachmann an und für sich bekannt, wie auch Verfahren zur Erzeugung solcher Schichten.
Als Grundschicht können ferner auch die weiter unten beschriebenen Materialien für die Opferschicht verwandt werden, beispielsweise Lactose. Bei dem Medikament zur Verhinderung der Restenose handelt es sich um an und für sich bekannte Medikamente, wie Paclitaxel oder Rapamycin, also im weitesten Sinne um Medikamente mit antiangiogener oder proliferationshemmender Wirkung. Die Aufbringung dieses Medikamentes auf die poröse Grundschicht bewirkt, dass – nach Resorption der Opferschicht – das Medikament in einer überschaubaren Zeit freigesetzt wird, etwa in der für die Abheilung der Läsionen wichtigen ersten Woche, und nicht auf Dauer in der Beschichtung zurückgehalten wird.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch mehr als nur ein solches Medikament aufweisen.
Die oben genannten Beschichtungsmaterialien für die Grundschicht erlauben insbesondere eine lufteinschussfreie und gleichförmige Beschichtung mit einer hinreichenden Porösität und Oberflächenrauhigkeit, die sich gut für die Einlagerung dieses Medikamentes eignet. Das Beschichtungsmaterial lässt eine Abscheidung aus der Gasphase oder auf chemischen Weg zu. Insbesondere bei der Gasphasenabscheidung etwa einer DLC-Schicht kann auf die Verwendung von Lösungsmitteln verzichtet werden.
Das Medikament zur Verhinderung der Restenose wird mit auf an und für sich bekannten Sprüh-, Tauch- oder Abscheidungsverfahren aus der Gasphase aufgebracht bzw. in die microporöse Oberfläche der Grundschicht eingebracht.
Auf die Grundschicht mit der Medikamentenschicht oder -einlage werden eine oder mehrerer Opferschichten eingebracht. Bei diesen Opferschichten handelt es sich um resorbierbare Materialien, die im Blut eine begrenzte Lebensdauer haben. Geeignet sind beispielsweise hämokompatible und bioresorbierbare Polymere (Resomere), aber auch Zucker und Zuckerabkömmlinge, etwa Monosaccharid, Lactose oder Alpha-Lactosemonohydrat, Stärke, Amylum, Kohlenhydrate, Gluten oder dgl. Es finden bevorzugt solche Opferschichten Anwendung, die in der Lebensmittelindustrie und Pharmaindustrie beispielsweise als Bindemittel zugelassen oder geeignet sind und bio/hämokompatible Eigenschaften aufweisen.
Geeignete Materialen für die Opferschichten sind ferner Aloeextrakte und Shellack, der in gereinigter und für medizinische Zwecke geeigneter Form zur Verfügung steht.
Die Opferschicht wird durch übliche Sprüh- oder Tauchverfahren auf die Oberfläche aufgebracht. Auf diese Weise wird eine gleichmäßige Abdeckung, auch in Eckbereichen und an scharfem Kanten, der zu beschichtenden Oberflächen gewährleistet. Dies ist besonders wichtig, wenn die expandierbare Vorrichtung zusammen mit einem aufgesetzten Stent beschichtet wird.
Das Medikament kann sich auch zwischen und/oder in den Opferschichten befinden, beispielsweise auch in Form eigener Schichten. Es handelt sich dabei um antiproliferative, antiinflammatorische, antiimmigrative, antiphlogistische, antiangiogene, cytostatische, cytostoxische und/oder antiomykotische Wirkstoffe. Diese können beispielsweise mittels Sprühverfahren oder Tauchverfahren aufgebracht werden, aber auch zusammen mit den Materialien der Opferschichten und damit Bestandteil der Opferschichten sein.
Als antiproliferative, antiinflammatorische, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, cytostatische, cytotoxische und/oder antimykotische Medikamente oder Wirkstoffe können beispielsweise die aus der folgenden Liste verwendet werden:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, D-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin^®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
Sinn und Zweck der Opferschicht oder Opferschichten, ist, die Grundschicht mit der darauf aufgetragenen oder eingebrachten Medikamentenschicht vor Abrieb und vorzeitigem Auflösen darauf aufgebrachten Medikaments zu bewahren. Dies gilt insbesondere für die Zeit, während der ein Dilatationskatheter eingeführt bzw. ein Stent implantiert wird. Hinzu kommt aber die Funktion als Schutz- und Trägermaterial des Medikaments, wobei insbesondere die abgestufte, sequenzielle Freisetzung des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe mit der Ab- und Auflösung der Opferschichten im Vordergrund steht.
Die erfindungsgemäßen expandierbaren Vorrichtungen werden in einem Verfahren mit den folgenden Schritten hergestellt:

a) Bereitstellen einer expandierbaren Vorrichtung,
b) Aufbringung der Grundschicht mittels eines PVD-Verfahrens,
c) Aufbringen eines Medikamentes zur Verhinderung der Restenose, insbesondere im Vakuum,
d) Aufbringen der Opferschicht.

Sofern weitere Wirkstoffe als eigene Schichten aufgebracht werden, werden diese in zusätzlichen Schritten appliziert.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Beschichtung der expandierbaren Vorrichtung nach der Beschichtung mit der Grundschicht aus DLC, TiN, TiNbN, oder HAP und nach Aufbringen des Medikaments (z.B. Paclitaxel) ist das sogenannte Ultraschall-Vakuum-Verfahren.
Dieses umfasst die Schritte:

I) Bereitstellen einer Vakuumkammer,
II) Platzierung der expandierbaren Vorrichtung in der Vakuumkammer,
III) Befüllen einer oder mehrerer Kavitäten innerhalb der Vakuumkammer mit Material für die Opferschicht,
IV) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer,
V) Erzeugen von Ultraschall in mindestens einer der Kavitäten, welche das zum Aufbringen auf die expandierbare Vorrichtung vorgesehene Material für die Opferschicht enthält,
VI) Aufbringen des mittels Ultraschall zerstäubten Materials auf die expandierbare Vorrichtung,
VII) Belüften der Vakuumkammer und Entnahme der beschichteten expandierbaren Vorrichtung.

Bei diesem Verfahren werden eine oder mehrere zu beschichtende expandierbare Vorrichtungen in eine Vakuumkammer gegeben und dort gehalten, der auch sich mindestens eine Kavität zur Aufnahme des Materials für die aufzubringende Opferschicht oder einer Lösung des Materials befindet. Das Material kann in fester oder flüssiger Form, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, vorliegen. Handelt es sich bei der Opferschicht um Laktose, wird diese vorzugsweise ohne Lösungsmittel in die Kavität gegeben. Für den Fall, dass Laktose zusammen mit einem Medikament etwa Paclitaxel, aufgebracht werden soll, ist die Verwendung eines Lösungsmittels bevorzugt, da dann eine gleichmäßigere Zerstäubung und Verteilung stattfinden kann.
Die mindestens eine Kavität in der Vakuumkammer ist derart ausgestaltet, dass darin Ultraschall erzeugt werden kann. Bei dem Beschichtungsverfahren wird nun Vakuum angelegt und ein Unterdruck von mindestens 100 Pa, vorzugsweise mindestens 10 Pa und insbesondere ca. 3 Pa erzeugt. Nun wird in der mindestens einen Kavität Ultraschall erzeugt und die darin enthaltenen Substanzen werden zerstäubt und scheiden sich auf den zu beschichtenden Gegenständen ab. Teile der zu beschichtenden expandierbaren Vorrichtung, welche nicht beschichtet werden sollen, können beispielsweise durch eine wieder entfernbare Folie abgedeckt werden.
Bevorzugt ist zudem, während der Vakuumbeschichtung einen geringen Inertgasstrom durch die Vorrichtung zu leiten. Ferner kann die Gasphasenbeschichtung mehrmals wiederholt werden, bis die gewünschte Schichtdicke erreicht ist. Es können auch nacheinander mehrerer Opferschichten aufgebracht werden, die aus verschiedenen Materialien bestehen können, mit zwischengelagerten oder eingelagerten Wirkstoffen.
Als Material für die Opferschicht kann auch eine Aloe-Vera-Lösung verwendet werden. Ferner kann zusammen mit der Laktoselösung auch eine Aloe-Vera-Lösung in einer weiteren Kavität innerhalb der Vakuumkammer verwendet werden, so dass die Möglichkeit der Aufbringung von getrennten Schichten aus Laktose und Aloe Vera möglich ist, oder das Aloe Vera wird der Laktoselösung zugesetzt und gleichzeitig mit der Laktose auf die expandierbaren Vorrichtungen aufgebracht. Gleiches gilt auch für die Paclitaxel Lösung, welche in einer separaten Kavität enthalten sein kann oder auch direkt der Laktoselösung oder der Aloe-Vera-Lösung oder der Lösung enthaltend Laktose und Aloe Vera zugesetzt werden kann.
Es gibt ca. 300 verschiedene Aloe-Arten. Die Aloe gehört der Familie der Liliengewächse (Liliaceae) an. Die äußere Blattschicht zeichnet sich durch ein zähes Gewebe aus, das der Pflanze Schutz vor Natureinflüssen bietet. Unter dieser Außenschicht liegt eine dünne Schicht, die als Chlorenchym bezeichnet wird. Chlorenchym unterstützt die Pflanze bei der Photosynthese. In der Innenschicht werden Wasser und Nährstoffe gelagert. Diese Schicht macht den Großteil der Pflanze aus und enthält den Großteil der heilend wirkenden Bestandteile. Zwischen dem Chlorenchym und dem inneren Mark liegen zahlreiche Gefäßbündel, in denen sich ein bitterer, gelber Saft befindet.
Aloe-Extrakt bzw. Aloe Vera enthält mehr als 160 Wirkstoffe. Wichtige Bestandteile sind beispielsweise entzündungshemmende Anthrachinone, Enzyme und Proteine, Salizylsäure, sowie eine Reihe von antibakteriell, antiviral und antiinflammatorisch wirkender Substanzen.
Ein erfindungsgemäß verwendbarer Aloe-Extrakt enthält etwa 90 Vol.-% oder mehr Wasser. Der restliche Anteil sollte zu mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-% Aloe-Bestandteile enthalten. Beispielsweise enthält Aloe-Vera-Gel neben Wasser ca. 96 Gew.-% Aloe-Bestandteile und ein flüssiger Aloe-Extrakt ca. 88–91 Gew.-% Aloe-Bestandteile.
Die Erfindung betrifft insbesondere auch expandierbare Vorrichtungen, welche mit den erfindungsgemäßen Verfahren beschichtet worden sind.
Bei den expandierbaren Vorrichtungen handelt es sich insbesondere um Gefäßstützen, vor allem für Koronargefäße und Ballone eines Dilatationskatheters, sowie auch um Ballone mit aufgesetztem Stent. Im letzteren Fall werden Ballone mit aufgesetztem Stent als Einheit beschichtet. Dabei können diverse herkömmliche Ballone sowie Stents eingesetzt werden. Der verwendete Stent bzw. die Gefäßstütze kann aus medizinischem Edelstahl, Titan, Cobalt-Chrom, Chrom, Vanadium, Magnesium, Yttrium, Wolfram, Molybdän, Gold oder Nitinol bestehen. Ferner kann der aufgesetzte Stent unbeschichtet oder bereits beschichtet sein. Auch Stents mit einer biostabilen, bioabbaubaren und/oder hämokompatiblen Schicht können eingesetzt werden.
Bei der Implantation ergibt sich der Vorteil, dass bei der Expansion zumindest für kurze Zeit die Oberfläche des Ballons mit oder ohne Stent gegen die Gefäßwand gepresst wird. Diese Expansion erfüllt gleichzeitig zwei Aufgaben. Wird ein Stent verwendet, so wird dieser expandiert und in seine Endform und -lage gebracht. Bei Verwendung nur eines Ballons wird das Gefäß geweitet. Zum anderen wird der Wirkstoff, z.B Paclitaxel, eventuell zusammen mit weiteren Wirkstoffen von der Stent und/oder Ballonoberfläche auf die Gefäßwand übertragen. Der auf die Gefäßinnenwand bei der Dilatation übertragene Wirkstoff liegt anfangs in hoher Konzentration vor und wird danach relativ schnell verbraucht. Die Gefäßinnenwand wird folglich mit dem Medikament „imprägniert".
Diese Vorgehensweise führt dazu, dass die Gefäßinnenwand für die erste Woche nach der Dilatation bzw. nach der Stentimplantation mit einer ausreichenden Menge an z.B. Paclitaxel versorgt wird.
Für die Opferschicht ist die Verwendung eines Bindemittels bevorzugt, welches eine ausreichende Stabilität gegen Abrieb während der Einführung des Dilatationskatheters aufweist, zum Zeitpunkt der Expansion des Ballons jedoch in der Lage ist, die Opferschicht und der Wirkstoff auf die Gefäßinnenwand zu übertragen. Im Falle eines beschichteten Stents bleibt der Wirkstoff zunächst unter der Opferschicht in der Grundschicht, etwa aus DLC, TiN, TiNbN oder HAP, eingebettet.
Die mit DLC, TiN, TiNbN oder HAP, sowie Medikament (z.B. Paclitaxel) und Opferschicht (z.B. aus Laktose oder Aloe-Extrakt) beschichtete expandierbare Vorrichtung eignet sich hervorragend zur Verhinderung oder Reduzierung der Restenose nach einer Gefäßdilatation oder Stentimplantierung. Die Opferschicht stellt dabei sicher, dass das Medikament nur über eine überschaubare Zeit am Ort der Behandlung verbleibt.
Die expandierbare Vorrichtung umfasst vorzugsweise einen Ballon in nicht-expandierter Form. Ferner kann das System noch einen Katheter und/oder Stent umfassen, so dass die Möglichkeit besteht, ein erfindungsgemäß beschichtetes System aus Ballon mit aufgesetztem Stent sowie mit und ohne Katheter bereitzustellen.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1:
Ein kommerziell erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem Ballon wird derart vorbereitet, dass nur der Ballon frei bleibt und der restliche Teil des Katheters durch eine wieder leicht entfernbare Plastikfolie abgedeckt wird.
Die so vorbereitete expandierbare Vorrichtung wird in eine Vakuumkammer gegeben, worin sich eine Lösung aus Laktose und Paclitaxel befindet.
Nun wird Vakuum angelegt und der Ballon wird bei ca. 3 Pa im Vakuum beschichtet, zuerst mit Laktose und danach mit Paclitaxel Danach wird die expandierbare Vorrichtung entnommen und die Plastikfolie entfernt.
Beispiel 2:
Auf die gemäß Beispiel 1 beschichtete expandierbare Vorrichtung wird mittels Sprühverfahren eine Opferschicht aus Laktose aufgetragen. Der Sprühvorgang wird mehrmals wiederholt und durch Trocknungsschritte unterbrochen.
Beispiel 3:
Der Ballon eines PTCA-Katheters mit aufgesetztem und vorher mit einer DLC-Schicht, TiN, TiNbN, beschichtetem Stent aus einer üblichen Cobalt-Chrom-Legierung wird im Sprühverfahren mit einer methanolischen Lösung aus Paclitaxel insgesamt 6 Mal besprüht und nach jedem Sprühschritt getrocknet. Danach wird der Stent mit einer Opferschicht aus Lactose z.B. Aloe Vera-Extrakt ebenfalls 6x Mal besprüht, jeweils mit anschließender Trockung.

Claims

Expandierbare Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens, wobei die expandierbare Vorrichtung mit einer porösen Grundschicht, wenigstens einem Medikament sowie wenigstens einer darüber liegenden Opferschicht beschichtet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Form eines Dilatationsballons, Stents oder einer Kombination derselben.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die poröse Grundschicht aus der DLC, TiN, TiNbN oder HAP besteht.
Expandiere Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Medikament ein antiproliferativer, antiinflammatorischer, antimigrativer, antiphlogistischer, antiangiogener, cytostatischer, cytotoxischer und/oder antimykotischer Wirkstoff ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Opferschicht ein Resomer, Zucker, Gluten, Stärke oder ein Derivat derselben ist.
Vorrichtung nach einem Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die oder eine Opferschicht aus Aloe-Extrakt oder Shelllack besteht.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als eigene Schicht auf der Grundschicht und/oder zwischen zwei Opferschichten vorliegt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Medikament in einer oder mehreren Opferschichten enthält.
Verfahren zur Beschichtung einer expandierbaren Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens nach einem der Ansprüche 1 bis 8, mit den folgenden Schritten: a) Bereitstellung einer expandierbaren Vorrichtung, b) Aufbringen einer Grundschicht mittels eines CVD Verfahrens c) Aufbringen eines Medikaments im Vakuumverfahren, und d) Aufbringen wenigstens einer Opferschicht.
Verfahren nach Anspruch 9, des Weiteren mit dem Schritt e) Aufbringen einer Opferschicht aus einem biokompatiblen Polymer.
Verfahren zur Beschichtung einer expandierbaren Vorrichtung zur Aufweitung eines Gefäßlumens nach einem der Ansprüche 1 bis 8, mit den Schritten: I) Bereitstellen einer Vakuumkammer, II) Platzierung der expandierbaren Vorrichtung, die bereits eine Grundschicht und ein Medikament aufweisen kann, in der Vakuumkammer, III) Befüllen einer oder mehrerer Kavitäten innerhalb der Vakuumkammer mit Material für eine Opferschicht, IV) Befüllen derselben oder einer anderen Kavität innerhalb der Vakuumkammer mit einer ein Medikament enthaltenden Lösung, V) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer, VI) Erzeugung von Ultraschall in mindestens einer Kavität, welche die zum Aufbringen auf die expandierbare Vorrichtung Materialien und/oder Medikamente Substanzen enthält, VI) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Substanzen auf die expandierbare Vorrichtung, VII) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme der beschichteten expandierbaren Vorrichtung.