DE102007010345A1

DE102007010345A1 - Verfahren und Vorrichtung zum Kalibrieren und/oder Equilibrieren von ein- und mehrkanaligen Liquidhandlinggeräten

Info

Publication number: DE102007010345A1
Application number: DE102007010345A
Authority: DE
Inventors: Dirk Philipp; Torsten Rausch
Original assignee: Cybio AG
Current assignee: Cybio AG
Priority date: 2006-10-05
Filing date: 2007-02-27
Publication date: 2008-04-10
Anticipated expiration: 2027-02-28
Also published as: DE102007010345B4; US7810371B2; US20080083263A1

Abstract

Vorrichtung und Verfahren zum Kalibrieren und/oder Equilibrieren von ein- und mehrkanaligen Liquidhandlinggeräten (18), indem über die Abgabekanäle (19) eines Liquidhandlinggerätes (18) ein Abgabevolumen einer Flüssigkeit (17) in jeweils eine einem Abgabekanal zugeordnete Messkammer (K1-K8) eines Messkammerträgers (9) abgegeben wird und die einzelnen Messkammern (10) nacheinander gegenüber der Umgebung hermetisch abgedichtet und mit einer unter einem Betriebsdruck stehenden Druckkammer (2) verbunden werden, wodurch sich ein zum jeweiligen Abgabevolumen relevanter Ausgleichsdruck einstellt.

Description

Unter ein- und mehrkanaligen Liquidhandlinggeräten sollen nachfolgend sowohl Dispensier- aber auch Pipetiergeräte mit einem oder mehreren Abgabekanälen verstanden werden, über die eine Flüssigkeit, insbesondere im μl- und nl-Bereich, gleichzeitig abgegeben werden kann. Im weitläufigen Sinne sollen hierunter auch Geräte und Vorrichtungen verstanden werden, die im verarbeitenden und produzierenden Gewerbe dosiert Flüssigkeit abgeben.
Eingesetzt werden derartige Geräte insbesondere in der Analytik von Flüssigkeiten, z. B. in der medizinischen Diagnostik und im Bereich der pharmazeutischen Wirkstoffsuche, wo der Trend nach immer kleineren Messvolumina geht, die in einer immer größer werdenden Anzahl gleichzeitig hantiert werden können.
Für reproduzierbare Analyseergebnisse ist es erforderlich, dass die einzelnen Abgabevolumina nicht über einen vorgegebenen Toleranzbereich hinaus von einem vorgegebenen Sollwert abweichen und was noch viel wichtiger erscheint, auch nicht über einen vorgegebenen Toleranzbereich voneinander abweichen.
Um diese Toleranzen einzuhalten, werden nach dem Stand der Technik die die Abgabevolumina bestimmenden passiven Bauelemente entsprechend ausgewählt und gepaart, so dass bei gleichen Ansteuerparametern gleiche Volumina (im vorgegebenen Toleranzbereich) abgegeben werden.
Zusätzlich oder alternativ können durch Änderung der Abgabeparameter gleiche Abgabevolumina über eine Kalibrierung der Abgabekanäle (Abgleich der Einzelwerte auf einen Sollwert) oder eine Equilibrierung der Abgabekanäle (Abgleich der Einzelwerte der Kanäle untereinander) erreicht werden.
Grundsätzlich kann die Volumenvermessung als Voraussetzung zur Kalibrierung und/oder Equilibrierung von Liquidhandlinggeräten durch eine Volumen-, Masse- oder Durchflussmessung realisiert werden. Im Bereich der Volumenmessung in Küvetten, Mikrotitrationsplatten oder ähnlichen optischen transparenten Gefäßen dominiert das photometrische Messprinzip, bei der Massebestimmung die Gravimetrie und bei der Durchflussmessung die Kalorimetrie. Vielfach wird mit einer Hilfsflüssigkeit entsprechend geeigneter optischer Eigenschaften gearbeitet und vorrausgesetzt, dass sich die Originalflüssigkeit bzgl. ihrer fluidischen Eigenschaften ebenso verhält.
Bei photometrischen Verfahren muss für den Bezug zur Richtigkeit stets ein photometrisches Äquivalent (Reader-Faktor) zwischen dem photometrischen Messwert (Absorbanz-Fluoreszenzwert) und den Volumina der Flüssigkeit hergestellt werden. Dies geschieht meist über den Einsatz einer Laborwaage. Hierfür muss auch die Dichte der Flüssigkeit bekannt sein und darf nicht variieren. Dieser Wert ist abhängig von den photometrischen Eigenschaften der Flüssigkeit (Farbstofflösung) und der Geometrie des Gefäßes (Füllstand, Meniskus, Gefäßöffnung, Material der Gefäße, etc.). Beim Wechsel eines Platten- bzw. Gefäßtyps oder bei der Verwendung einer anderen Farbstofflösung (notwendig bei der Messung eines anderen Volumens) muss dieses Äquivalent neu bestimmt werden.
Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf all dies verzichtet werden, da mit der beim späteren Betrieb verwendeten Flüssigkeit kalibriert/equilibriert werden kann, wobei die photometrischen Eigenschaften der Flüssigkeit und der Messkammer keine Rolle spielen.
Bei photometrischen Verfahren müssen wegen der benötigten Mischungszeiten (Diffusionszeit: 30-60 min) besondere Vorkehrungen hinsichtlich der Verdunstung getroffen werden. Bei Verwendung von Mikrotitterplatten für die Gefäße werden verschiedene Wege zur Reduzierung der Verdunstung beschritten. Bekannt ist das Abkleben mit einer Folie (seal) und eine mit der entsprechenden Flüssigkeit gesättigte Umgebungsatmosphäre.
Demgegenüber ist die Messzeit mit einem erfindungsgemäßen Verfahren geringer, da keine Mischungszeit erforderlich ist und damit der Einfluss der Verdunstung geringer. Vorteilhaft ist natürlich auch hier eine kleine Gefäßöffnung und eine gesättigte Umgebungsatmosphäre.
Durch eine günstige Gestaltung der Gefäße kann die Verdunstung reduziert werden.
Durch die Verkleinerung der Volumina und damit der geometrischen Abmessungen der Gefäße, in denen die Volumina vermessen werden sollen, steigt der Einfluss der Oberflächeneffekte. Beachtet werden müssen hierbei die Ausbildung von Menisken, wirkende Kapillarkräfte und das Benetzungsverhalten.
Bei kleinsten Volumina wird die Verdunstung zu einer kritische Größe.
Diese Oberflächeneffekte sowie die Verdunstung führen bei den bekannten Messverfahren mit geringer werdenden Messvolumina zu größer werdenden Messfehlern, so dass sie für eine Kalibrierung und/oder Equilibrierung von Liquidhandlinggeräten, die sehr kleine Volumina abgeben, schlecht geeignet erscheinen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, mit dem Liquidhandlinggeräte hochgenau kalibriert und/oder equilibriert werden können.
Diese Aufgabe wird für ein Verfahren zum Kalibrieren und/oder Equilibrieren gemäß Anspruch 1 und für eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 4 gelöst.
Vorteilhafte Ausführungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Es ist erfindungswesentlich, dass die Bestimmung des Abgabevolumens einer Flüssigkeit in eine Messkammer mit einem unbekannten Messkammervolumen über die Messung und Auswertung von Druckänderungen eines Gases erfolgt. Dadurch ist das Verfahren prinzipbedingt unabhängig von irgendwelchen Oberflächeneffekten, Gaseinschlüssen, Verschmutzungen oder Ähnlichem.
Grundsätzlich lassen sich mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung verschiedene Arten von Liquidhandlinggeräten kalibrieren bzw. equilibrieren. Voraussetzung hierfür ist, dass eine Möglichkeit besteht, das Abgabeverhalten des Gerätes, d. h. die Abgabevolumina dessen einzelner Abgabekanäle, zu verändern.
Prinzipiell sind hier folgende Möglichkeiten zu erwähnen:

a. Systeme, deren Abgabevolumina von der Änderung des Hubes abhängig sind. (Ein- und Mehrkanal-Pipetten; Pumpensysteme mit veränderlichem Hub-Taumelkolbenpumpen, etc.) Hierbei kann die Verdrängung des Abgabemediums Flüssigkeit durch ein Gas (air displacement) oder eine Flüssigkeit/Festkörper (positive displacement) erfolgen.
b. Systeme, deren Abgabevolumina von der Öffnungszeit des Liquidkanals abhängen. (druckbeaufschlagte Systeme mit Dosierventil) Auch hier kann die Verdrängung des Abgabemediums Flüssigkeit durch ein Gas, eine Flüssigkeit oder ein Festkörper erfolgen.
c. Systeme, deren Abgabevolumina durch die Förderzeit des Systems bestimmt wird. (Schlauchpumpen, Membranpumpen, Mikropumpensysteme, Piezo-Dispensierer) d. Systeme, deren Förderraten (Durchfluss) manipuliert werden können. (Pumpen, Mikropumpensysteme, Piezo-Dispensierer)
e. Systeme, die inkrementale (bekannte) Volumina aufakkumulieren (Piezo-Dispensierer, Bubbel-Jets, kleinste Tröpfchen etc.) Die Anzahl der einzelnen abgegebenen Volumina bestimmen die Abgabevolumina. (Abgabevolumina = Anzahl der Volumina x inkrementales Volumen; Bsp.: Um mit einem System, welches nur 1 μl abgeben kann, 50 μl zu dispensieren, muss der Abgabevorgang fünfzigmal wiederholt werden.)

Die Erfindung soll nachfolgend mittels einer Zeichnung anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden. Hierzu zeigt:
1a eine Prinzipskizze einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer geöffneten Messkammer
1b eine Prinzipskizze einer Vorrichtung gemäß 1a mit einer geschlossenen Messkammer
2a einen Messkammerträger auf einem 3-D-Koordinatentisch
2b einen Messkammerträger in Draufsicht
3a ein Diagramm über die Abhängigkeit V_Ist von P
3b ein Diagramm über die Abhängigkeit V von t
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung (1a, 1b) besteht im Wesentlichen aus einer Einrichtung zur Erzeugung eines Betriebsdruckes 1, die über eine erste Druckleitung 6 eingangsseitig mit einer Druckkammer 2 verbunden ist, einer zweiten Druckleitung 7, die mit der Druckkammer 2 ausgangsseitig verbunden ist und an deren freiem Ende eine dieses Ende umschließende Dichtung 8 sitzt, einem Eingangsventil 3 und einem Ausgangsventil 4 zum wahlweise Öffnen und Schließen der Druckleitungen 6, 7, einem an die Druckkammer 2 angeschlossenen Drucksensor 5 sowie einer Aufnahme 12 für einen Messkammerträger 9.
Der Messkammerträger 9 umfasst eine oder mehrere einseitig offene Messkammern 10 (2a, 2b).
Ein Messkammerträger 9 mit nur einer Messkammer 10 kann verwendet werden, um ein einkanaliges Liquidhandlinggerät 18 zu kalibrieren. Verständlicherweise gibt es hier keine Rasterabstände, wie sie für mehrkanalige Liquidhandlinggeräte 18 und Messkammerträger 9 mit mehreren Messkammern 10 eine Rolle spielen.
Um ein mehrkanaliges Liquidhandlinggerät 18 zu kalibrieren, ist es notwendig, dass der Messkammerträger 9 mindestens eine gleiche Anzahl, bevorzugt jedoch ein ganzzahliges Vielfaches der Anzahl von Messkammern 10 aufweist, wie Abgabekanäle 19 im mehrkanaligen Liquidhandlinggerät 18 vorhanden sind. Außerdem müssen die Messkammern 10 in einem Rasterabstand zueinander angeordnet sein, abgestimmt auf die Rasterabstände der Abgabekanäle 19, damit in einem Abgabezyklus, in dem zeitgleich über alle Abgabekanäle 19 jeweils ein Abgabevolumen abgegeben wird, diese jeweils von einer Messkammer 10 aufgenommen werden. Für das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäße Vorrichtung ist es wichtig, dass die Öffnungen bzw. genauer gesagt der die Öffnungen jeweils begrenzende Randbereich der einseitig offenen Messkammern 10 in einer Ebene, bevorzugt in einer gemeinsamen Ebene, liegen.
In einer Ebene müssen die Öffnungen liegen, damit sie durch die zur Anlage kommende Dichtung 8, die eine Dichtfläche 13 aufweist, hermetisch abgedichtet werden können. Wenn alle Öffnungen in der gleichen Ebene liegen, hat das den Vorteil, dass die notwendige vertikale Bewegung, was im Zusammenhang mit der Beschreibung des Verfahrensablaufes genauer erläutert wird, über einen konstanten Weg abläuft.
Die Dichtung 8 muss zwingend größer der Öffnungen der Messkammern 10 sein, damit die Dichtung 8 die Messkammer 10 gegenüber der Umgebung hermetisch abdichten kann.
Die Aufnahmevolumina der einzelnen Messkammern 10 müssen weder identisch noch bekannt sein.
Als Messkammerträger 9 mit Messkammern 10 können grundsätzlich alle offenen Gefäßsysteme verwendet werden. Dabei kann der Messkammerträger 9 ein spezieller Träger sein bestückt mit Einzelgefäßen, oder aber die Einzelgefäße sind im Messkammerträger 9 integriert. Insbesondere kommen Mikrotitrationsplatten aber auch Küvettenanordnungen oder so genannte Tuberacks in Frage, die wiederverwendbar sind oder für eine einmalige Benutzung (s. g. Disposeables) vorgesehen sind. Der Messkammerträger 9 mit Messkammern 10 kann auch auf ein Einzelgefäß reduziert sein. Die Verwendung von Mikrotitrationsplatten als Messkammerträger 9 bzw. die Verwendung von Messkammerträgern 9 im Format einer Mikrotitrationsplatte hat den Vorteil, dass der Messkammerträger 9 durch die übliche Geräteperipherie zum Handling von Mikrotitterplatten, wie Stacker, Manipulatoren, Transportschlitten und greifende Roboter für das Handling der Messkammerträger 9 verwendet werden kann.
Bei der Verwendung von wiederverwendbaren Messkammern 10 kann das erfindungsgemäße Verfahren beschleunigt werden, indem nur bei einer ersten Verfahrensdurchführung die Volumina der leeren Messkammern 10 erfasst und abgespeichert werden.
Es ist vorteilhaft, wenn im Messkammerträger 9 zusätzlich zu den eigentlichen Messkammern 10 Referenzkammern 11 vorhanden sind, deren Kammervolumina bekannt sind womit, eine Kalibrierung der Vorrichtung möglich wird, die unmittelbar am Beginn des Verfahrens durchgeführt werden kann, bei gleichen Prozessbedingungen mit denen das Kalibrier- und/oder Equilibrierverfahren des Liquidhandlinggerätes 18 durchgeführt wird.
Die Referenzkammern 11 können sich auch auf einem separaten Träger befinden.
Die Aufnahme 12, die im beschriebenen Ausführungsbeispiel durch zwei Passstifte gebildet wird, die in den Boden des Messkammerträgers 9 eingreifen, dient einer definierten, reproduzierbaren Positionierung des Messkammerträgers 9 zur Dichtung 8. Die Aufnahme 12 kann anstelle durch genannte Passstifte grundsätzlich durch eine beliebige form- oder kraftschlüssige Halterung gebildet werden.
Vorteilhaft ist die Dichtung 8 an einem Gehäuseteil der Vorrichtung ortsfest angebracht, und die notwendigen Relativbewegungen zwischen dem Messkammerträger 9 und der Dichtung 8 werden über einen 3-D-Koordinatentisch 16 vollzogen, auf welchen der Messkammerträger 9 über die Aufnahme 12 fixiert wird.
Es ist dem Fachmann klar, dass ebenso die Aufnahme 12 und damit der Messkammerträger 9 ortsfest gestaltet werden kann und die Dichtung 8 über einen Verschiebemechanismus dreidimensional zum Messkammerträger 9 bewegbar ausgeführt wird. Ebenso sind Mischvarianten denkbar, in denen z. B. der Messkammerträger 9 in einer horizontalen Ebene verschoben werden kann und die Dichtung 8 vertikal auf und ab bewegt wird.
Anstatt mit einem z. B. in Mikrotechnologie hergestellten Drucksensor 5 kann die Druckdifferenz z. B. auch durch Flussmessung mittels optoelektronischer oder elektrischer Sensoren in einer Kapillare bestimmt werden.
Neben den bereits genannten Bauteilen und Baugruppen gehört zur Vorrichtung eine Speicher- und Auswerteeinheit 14, die mit dem 3-D-Koordinatentisch 16 und dem Drucksensor 5 verbunden ist.
Die Speicher- und Auswerteeinheit 14 erhält vom 3-D-Koordinatentisch 16 die Koordinaten der jeweils unterhalb der Dichtung 8 positionierten Messkammer 10 und vom Drucksensor 5, die jeweils zu dieser Messkammer 10 relevanten Messwerte und kann diese geeignet auswerten und einem Istvolumen zuordnen.
Vorteilhaft gehört zur Vorrichtung auch eine mit der Speicher- und Auswerteeinheit 14 verbundene Steuereinheit 15, die eine Schnittstelle für das zu kalibrierende und/oder equilibrierende Liquidhandlinggerät 18 aufweist, über die eine automatisch gesteuerte Änderung von den die Volumenabgabe beeinflussenden Parameter des Liquidhandlinggerätes 18 möglich ist.
Das Volumen der Druckkammer 2 sowie der Druckleitungen 6, 7 ist bekannt und über die verfahrenseigenen Druckänderungen hin stabil.
Die Vorrichtung kann, ausgenommen des 3-D-Koordinatentisches 16, mit der Aufnahme 12 und dem hierin gehaltenen Messkammerträger 9 eingehaust sein, wobei die Dichtung 8 von außen zugängig sein muss. Weitere einzelne Baueinheiten, wie die Einrichtung zur Erzeugung eines Betriebsdruckes 1, könnten ebenfalls außerhalb des Gehäuses angeordnet sein.
Die Vorrichtung kann als Einzelgerät gestellt und verwendet werden oder aber in einer Kette von miteinander kommunizierenden Laborgeräten bzw. in einem Laborgerät integriert sein.
Vor Beginn des Verfahrens wird ein für das zu kalibrierende und/oder equilibrierende Liquidhandlinggerät 18 passender Messkammerträger 9 ausgewählt und auf dem 3-D-Koordinatentisch 16 in der Aufnahme 12 positioniert.
Für ein Liquidhandlinggerät 18 mit z. B. acht Abgabekanälen 19 könnte ein geeigneter Messkammerträger 9, wie in 2b dargestellt, aussehen. So kann z.B. mit vier Abgabezyklen gezielt unterschiedlicher Sollvolumina V1-V4 das Liquidhandlinggerät 18 über seine acht Abgabekanäle 19 die Messkammern 10 befüllen.
Für die nachfolgende Beschreibung werden die Begriffe Abgabevolumen, Istvolumen, Sollvolumen V1-V4 und Kalibriervolumen VK1-VK4 verwendet.
Unter dem Sollvolumen V1-V4 wird das Abgabevolumen verstanden, welches über einen Abgabekanal abgegeben werden soll. Das tatsächliche Abgabevolumen weicht in der Regel vom Sollvolumen V1-V4 ab und wird als Istvolumen bezeichnet. Das bekannte Abgabevolumen zum Kalibrieren wird als Kalibriervolumen VK1-VK4 bezeichnet und kann vorteilhaft gleich einem Sollvolumen V1-V4 sein.
Die in einer Reihe in x-Richtung vorhandenen Messkammern 10 (s. 2b) sind jeweils einem Abgabekanal 19 zugeordnete Messkammern K1-K8, die nacheinander jeweils durch denselben Abgabekanal 19 mit Istvolumina, die in der Regel von den verschiedenen Sollvolumina V1-V4 abweichen, befüllt werden.
Hingegen werden die Messkammern 10 in einer Reihe in y-Richtung zeitgleich durch unterschiedliche Abgabekanäle 19 und somit durch unterschiedliche Istvolumina befüllt, trotzt Abgabe eines gleichen Sollvolumens pro Abgabezyklus V1-V4.
Entsprechend dem Beispiel werden über vier aufeinanderfolgende Abgabezyklen die Messkammern 10 in x-Richtung jeweils mit unterschiedlichen Sollvolumina V1-V4 befüllt. Vorteilhaft entsprechen diese den Kalibriervolumina VK1-VK4, mit denen die Vorrichtung mit Hilfe von Referenzkammern 11 kalibriert wird, was nachfolgend näher beschrieben wird.
Die Abweichung der Istvolumina untereinander bzw. der Istvolumina von den Sollvolumina V1-V4 feststellen zu können, ist die Voraussetzung für die Equilibrierung bzw. Kalibrierung der Abgabekanäle 19 und die Aufgabe der Vorrichtung.
Für die Kalibrierung der Vorrichtung ist es von Vorteil, wenn der Messkammerträger 9 Referenzkammern 11 aufweist. Ausreichend sind bereits zwei Referenzkammern 11, die entweder ein gleiches oder unterschiedliches bekanntes Messkammervolumen haben.
Mit Referenzkammern 11 gleicher Messkammervolumina, z. B. in einer Mikrotitrationsplatte, erfolgt die Kalibrierung mittels einem oder zwei bekannten Kalibriervolumina VK1-VK4, was jedoch ein unabhängiges Messsystem erforderlich macht, um diese Kalibriervolumina VK1-VK4 zu bestimmen.
Mit Referenzkammern 11 unterschiedlicher Messkammervolumina, insbesondere erreicht durch deren unterschiedliche Tiefe, kann die Vorrichtung kalibriert werden, ohne dass die Referenzkammern 11 befüllt werden müssen.
Vorteilhaft werden die Messkammervolumina und Kalibriervolumina auf den konkreten Anwendungsfall zugeschnitten, d. h. die Vorrichtung wird exakt auf die vom Liquidhandlingsystem abzugebenen Sollvolumina kalibriert.
Werden z. B. über die Abgabekanäle vier verschiedene Sollvolumina abgegeben ist es von Vorteil, wenn der Messkammerträger 9 vier Referenzkammern 11 aufweist, deren Messkammervolumina im Einzelnen bekannt sind und die praktisch mit Kalibriervolumina VK1-VK4 entsprechend den vier unterschiedlichen Sollvolumina V1-V4 befüllt werden, um die Vorrichtung auf exakt diese Volumina kalibrieren zu können.
Nachdem der Messkammerträger 9 ausgewählt und in einer dafür vorgesehenen Aufnahme 12 auf dem 3-D-Koordinatentisch 16 positioniert wurde, kann das Verfahren beginnen.

1. Verfahrensschritt: Das Ausgangsventil 4 wird geschlossen, das Eingangsventil 3 wird geöffnet und in der Druckkammer 2, deren Volumen V_DK bekannt ist und die nun mit der Einrichtung zur Erzeugung eines Betriebsdruckes 1 verbunden ist, wird ein vorgewählter Betriebsdruck P_DK eines Gases aufgebaut. Der Betriebsdruck P_DK ist gegenüber dem atmosphärischen Normaldruck, der bekannt ist, bevorzugt positiv, kann aber auch negativ sein. Sobald sich der Betriebsdruck P_DK in der Druckkammer 2 eingestellt hat, was durch den Drucksensor 5 überwacht werden kann, wird das Eingangsventil 3 geschlossen.
2. Verfahrensschritt: Der Messkammerträger 9 wird unterhalb der Dichtung 8 horizontal so positioniert, dass eine erste Messkammer 10 mittig unter der Dichtung 8 zum Halten kommt. Der Messkammerträger 9 wird nun vertikal angehoben, bis die Dichtung 8 mit ihrer Dichtfläche 13 dicht auf dem Randbereich der Messkammer 10 aufliegt, wobei die Andruckkraft zwischen Messkammerrand und Dichtung 8 größer dem Betriebsdrucksein muss.

Die Verfahrensschritte 1 und 2 können nacheinander oder auch zeitgleich erfolgen.

3. Verfahrensschritt: Nachdem die vorhergenannten Verfahrensschritte abgeschlossen sind, wird das Ausgangsventil 4 geöffnet, wodurch das Gas in die Messkammer 10 strömt und es zu einem Druckausgleich zwischen der Druckkammer 2 und der abgedichteten Messkammer 10 kommt. Der sich einstellende Ausgleichsdruck P_Ausgleich (nachfolgend erster Ausgleichsdruck), der ein Maß für das Kammervolumen dieser Messkammer 10 darstellt, wird mittels des Drucksensors 5 gemessen und dieser Messkammer 10 zugeordnet abgespeichert. Das Gas dient somit als Messmittel. Die Daten der jeweiligen Messkammer 10, die durch ihre Position identifiziert sind, erhält die Speicher- und Auswerteeinheit 14 vom 3-D-Koordinatentisch 16, der die jeweilige Tischposition, z. B. mittels eines Encoders, feststellt.
4. Verfahrensschritt: Der 3-D-Koordinatentisch 16 wird abgesenkt, wodurch die Messkammer 10 wieder geöffnet wird. Bleibt das Ausgangsventil 4 geöffnet, werden die Druckleitungen 6, 7 und die Druckkammer 2 entlüftet.
5. Verfahrenschritt: Sofern weitere noch nicht vermessene Messkammern 10 im Messkammerträger 9 vorhanden sind, werden die Verfahrensschritte 1-4 wiederholt.
6. Verfahrensschritt: Nachdem alle Messkammern 10 vermessen wurden, werden diese durch das zu kalibrierende und/oder equilibrierende Liquidhandlinggerät 18 in einem oder mehreren Abgabezyklen mit einer Flüssigkeit 17 befüllt und die Verfahrensschritte 1-6 werden wiederholt. Der sich nunmehr jeweils einstellende Ausgleichsdruck (nachfolgend zweiter Ausgleichsdruck) stellt ein Maß für das Differenzvolumen zwischen dem zuvor ermittelten Messkammervolumen und dem jeweiligen in die Messkammer 10 gefüllten Abgabevolumen (Istvolumen) der Flüssigkeit 17 dar, so dass man aus diesem auf das jeweilige Abgabevolumen (Istvolumen) der einzelnen Abgabekanäle 19 schließen kann.
7. Verfahrensschritt: Nachdem in der Speicher- und Auswerteeinheit 14 alle Messwerte den Messkammern 10 zugeordnet abgelegt wurden sowie die Werte für die Sollvolumina V1-V4 für die einzelnen Abgabezyklen und die zu den Volumina der Druckkammer 2 und der Druckleitungen 6, 7 relevante Werte eingegeben wurden, werden für die einzelnen Messkammern 10 die Differenzwerte zwischen dem jeweils zugeordneten ersten und zweiten Ausgleichsdruck gebildet und den Differenzwerten jeweils ein Wert für ein Istvolumen zugeordnet. Es kann auch dem ersten und zweiten Ausgleichsdruck jeweils ein Volumen zugeordnet werden und von diesen Volumenwerten die Differenz gebildet werden, um das Istvolumen zu ermitteln. Die Zuordnung eines Druckwertes zu einem Volumenwert soll im Anschluss an die Beschreibung des Verfahrens näher erläutert werden. Nach Ermittlung der Istvolumina werden die Istvolumina mit den Sollvolumina V1-V4 und/oder die Istvolumina untereinander verglichen und die Voluminaabweichungen ermittelt.
8. Verfahrensschritt: Liegen die ermittelten Voluminaabweichungen außerhalb einer vorgegebenen Toleranz, so werden die das jeweilige Abgabevolumen beeinflussenden Parameter am Liquidhandlinggerät 18 verändert. Zum Beispiel wird die Öffnungszeit der Ventile der Abgabekanäle 19 verändert. Die Parameteränderung kann automatisiert werden, indem ermittelte Werte für die Voluminaabweichungen als Steuergrößen in eine Steuereinrichtung 15 eingegeben werden, die mit dem Liquidhandlinggerät 18 verbunden werden kann.

Die Ermittlung eines Volumenwertes aus einem gemessenen Druckwert erfolgt mittels der thermischen Zustandsgleichung idealer Gase p·V = n·R·T, wobei p der Druck, V das Volumen, T die Temperatur und R die universelle Gaskonstante ist und dem Ansatz, dass die Stoffmenge des Gases im System vor und nach dem Druckausgleich konstant ist, d. h. die Stoffmenge des Gases in der Messkammer 10 plus die Stoffmenge in der Druckkammer 12 ist gleich der Stoffmenge in Druck- und Messkammer (2, 10) nach dem Ausgleich.
Von diesem Zusammenhang ausgehend ergibt sich für eine erfindungsgemäße Vorrichtung folgende Gleichung Gl.1:

V_MK: = Volumen der Messkammer 10
V_DK: = Volumen der Druckkammer 2 (zuzüglich der anteiligen Volumina der Druckleitungen 6 und 7 zwischen den beiden Ventilen 3 und 4)
P_MK: = Messkammerdruck
P_DK: = Betriebsdruck
P: _Ausgleich = der erste oder zweite Ausgleichsdruck bzw. der Differenzwert zwischen dem ersten und dem zweiten Ausgleichsdruck
V_Ist: = Volumen der Flüssigkeit (Abgabevolumen)
T_MK: = Temperatur des Gases in der Messkammer 10
T_DK: = Temperatur des Gases in der Druckkammer 2
T₂: = Temperatur des Gases nach dem Ausgleich
V_L: = anteiliges Volumen der Druckleitung 7, in Flussrichtung hinter dem Ventil 4

Um mit diesem Messprinzip praktisch kleinste Volumina sicher zu bestimmen, wurde bei der Konzeption einer erfindungsgemäßen Vorrichtung auf den Stand der Technik der Feinwerktechnik und der Mikrosystemtechnik zurückgegriffen. Erst die Verwendung von Ventilen (beispielsweise Bürkert^TM Typ 127) mit kleinsten internen Kanalvolumina und hochauflösende mikrotechnische Drucksensoren (beispielsweise Honeywell^TM SCX Sensor) ermöglicht die Realisierung eines solchen Messgerätes. Der Vorteil des realisierten Aufbaus besteht darin, dass mit dem integrierten Drucksensor 5 beim Entlüften ebenfalls der Umgebungsdruck, welcher beim realisierten Aufbau dem Messkammerdruck entspricht, gemessen werden kann.
Bei der Realisierung kommt dem thermischen Systemverhalten ein besonderer Stellenwert zu. Eine Temperaturgleichheit bzw. Konstanz während des Messvorgangs des Gases in der Druckkammer 2, des Gases in der Messkammer 10 und der Flüssigkeit 17 in der Messkammer 10 ist für die Funktion des Messprinzips bzw. der Genauigkeit unabdingbar. Durch die vorteilhafte Verwendung von Materialien mit guten Wärmeleiteigenschaften, Realisierung ausreichend großer Wärmekapazitäten und thermischer Entkopplung zur Umgebung kann diese Temperaturgleichheit und Konstanz mit geringem Aufwand gewährleistet werden. Hierdurch entfällt eine aufwendige Temperierung des Messgerätes, des Gases und des Mediums. Darüber hinaus erfolgt die Messung in einem Zeitfenster von 2-3 Sekunden, wodurch andere bekannte, auf Diffusion beruhende Einflüsse, wie Gaslöslichkeiten und Flüssigkeitsaufnahmevermögen des Messgases vernachlässigt werden können.
Wie bereits erläutert, können die Werte für die Sollvolumina V1-V4 statt in die Speicher- und Auswerteeinheit 14 eingegeben auch durch die Vorrichtung selbst ermittelt werden, indem die Vorrichtung vorteilhaft auf diese Sollvolumina V1-V4 exakt kalibriert wird.
Grundsätzlich kann die Vorrichtung mit nur zwei Referenzkammern 11, die ein unterschiedliches bekanntes Kammervolumina aufweisen, ohne Befüllung kalibriert werden oder mit zwei Referenzkammern 11, die gleiche bekannte Kammervolumina haben, wobei wenigstens eine der Referenzkammern 11 mit einem bekannten Volumen, einem Kalibriervolumen VK1-VK4, der Flüssigkeit 17 befüllt werden muss. Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren werden den Referenzkammern 11 zugeordnete Ausgleichsdrücke gemessen und den bekannten Volumina zugeordnet werden. Grundsätzlich sind zwei Werte, die jeweils einem Volumina zugeordnet werden, ausreichend, um alle notwendigen Messsystem-Parameter zu bestimmen, welche es ermöglichen, den Messwerten jeweils ein Volumen zuzuordnen bzw. es daraus zu errechnen. Trotzdem kann das exakte Kalibrieren auf mehrere Volumina, nämlich auf die, die tatsächlich abgegeben werden sollen, von Vorteil sein, um genauere Ergebnisse zu erhalten.
Dem Fachmann auf dem Gebiet dieser Erfindung erschließt sich, dass die Erfindung nicht auf die Einzelheiten der vorstehend beispielhaft angeführten Ausführungsformen beschränkt ist, sondern dass die vorliegende Erfindung in anderen speziellen Formen verkörpert sein kann, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, die durch die anliegenden Ansprüche festgelegt ist.
Nachfolgend soll die Kalibrierung eines einkanaligen Liquidhandlinggerätes 18 auf ein Sollvolumen V1 anhand konkreter Verfahrensparameter aufgezeigt werden.
Vorgegebene Parameter:

Betriebsdruck P_DK = 3000mbar,
Luftdruck bzw. Messkammerdruck P_MK = 1000mbar,
Volumen der Druckkammer 2 (zuzüglich der anteiligen Volumina der Druckleitungen 6 und 7 zwischen den beiden Ventilen 3 und 4) V_DK = 20μl,
Sollvolumen V1 = 30μl,
anteiliges Volumen der zweiten Druckleitung 7 hinter dem Ventil 4 V_L = 10μl, vorgegebene Dispensierventilöffnungszeit t_alt = 500ms

Über die Korrektur der Öffnungszeit t des Dispensierventils soll das Istvolumen verändert werden, bis es dem Sollvolumen V1 entspricht.
Zuerst wird das noch unbekannte Volumen der Messkammer 10 bestimmt, indem die beschriebenen Verfahrensschritte 1-3 analog abgearbeitet werden. Es wird ein Ausgleichsdruck von P_Ausgleich = 1571mbar gemessen. Mit Hilfe der Gleichung Gl. 1, bei T_MK = T_DK = T₂ und V_ist = 0 und Umstellung nach V_MK lässt sich nun das Volumen der Messkammer 10 mit der Gleichung Gl.2 berechnen.
Im gewählten Beispiel ergibt sich ein Volumen V_MK von 40μl.
Es ist dem Fachmann klar, dass anstatt einer Berechnung auch das Volumen über eine zuvor ermittelte Kalibierkennlinie des Messgerätes ermittelt werden kann.
Nun erfolgen die entsprechenden Verfahrensschritte 4 und 5.
Es schließt sich die Bestimmung des Istvolumens V_Ist in einer Messkammer 10 eines nun bekannten Messkammervolumens V_MK an.
Nachdem die Messkammer 10 mit dem Istvolumen befüllt wurde und die Verfahrensschritte 1-4 erneut durchgeführt worden sind, erhält man einen zweiten Ausgleichsdruck von beispielsweise P_Ausgleich = 1900mbar.
Mit Hilfe der Gleichung Gl. 1, bei T_MK = T_DK = T₂ und V_MK = 40 ml, umgestellt nach V_Ist _, lässt sich nun das Istvolumen der Flüssigkeit 17 berechnen.
Im gewählten Beispiel ergibt sich ein Istvolumen von 25,6μl.
In 3a sind die Zusammenhänge zwischen den gemessenen Ausgleichsdrücken und den Istvolumina dargestellt.
Auch in diesem Fall kann das Istvolumen über die zuvor ermittelte Kalibierkennlinie ermittelt werden.
Mit Hilfe des ermittelten Istvolumens kann nun das Liquidhandlinggerät 18 auf das Sollvolumen V1 kalibriert werden. In diesem Fall wird die neue Öffnungszeit t_neu des Dispensierventils aus der alten Öffnungszeit t_alt und einem Faktor von Soll- und Istvolumen wie folgt bestimmt.
Im Beispiel ergibt dies eine Korrektur der Öffnungszeit von t_alt = 500ms auf t_neu 586ms. 3b zeigt die Korrektur der Abgabekennlinie eines Dispensiersystems.
Die Kalibrierung eines mehrkanaligen Dispensiersystems erfolgt durch eine entsprechend vielzahlige Wiederholung der beschriebenen Verfahrensschritte.
Nachfolgend soll die Kalibrierung des Messgerätes an einem konkreten Ausführungsbeispiel erläutert werden, wobei die beiden hierzu notwendigen Referenzkammern 11 ein unterschiedliches, bekanntes Messkammervolumen aufweisen.

Volumen der ersten bekannten Messkammer V_MK1 = 40μl
Volumen der zweiten bekannten Messkammer V_MK2 = 10μl

Nach dem Positionieren der ersten Referenzkammer 11 unterhalb der Dichtung 8 und dem Durchführen des Druckausgleiches analog der Verfahrensschritte 1-3 wird beispielsweise ein Ausgleichsdruck von P_Ausgl _eich = 1571 mbar gemessen, dem V_MK = 40μl zugeordnet wird.
Nach dem Positionieren der zweiten Referenzkammer 11 unterhalb der Dichtung 8 und dem Durchführen des Druckausgleiches analog der Verfahrensschritte 1-3 wird beispielsweise ein Ausgleichsdruck P_Ausgleich = 2000mbar gemessen, dem V_MK2 = 10μl zugeordnet wird.
Aus den gewonnen Messdaten für beide Referenzkammern 11 lassen sich nun mit Hilfe der Gl.1 die relevanten Parameter V_L = 10μl, V_DK = 20μl der Vorrichtung ermitteln.
Dem Fachmann ist klar, dass es auch möglich ist eine Kalibrierkurve, welche den direkten Zusammenhang zwischen Ausgleichsdruck und Flüssigkeitsvolumen darstellt, zu erzeugen.

1: Einrichtung zur Erzeugung eines Betriebsdruckes
2: Druckkammer
3: Eingangsventil
4: Ausgangsventil
5: Drucksensor
6: erste Druckleitung
7: zweite Druckleitung
8: Dichtung
9: Messkammerträger
10: Messkammer
11: Referenzkammer
12: Aufnahme
13: Dichtfläche
14: Speicher- und Auswerteeinheit
15: Steuereinheit
16: 3-D-Koordinatentisch
17: Flüssigkeit
18: Liquidhandlinggerät
19: Abgabekanal
VK1-VK4: Kalibriervolumen
K1-K8: jeweils einem bestimmten Abgabekanal zugeordnete Messkammer
V1-V4: Sollvolumen pro Abgabezyklus

Claims

Verfahren zum Kalibrieren und/oder Equilibrieren von ein- und mehrkanaligen Liquidhandlinggeräten (18), in denen über Abgabekanäle (19) des Liquidhandlinggerätes (18) jeweils ein Abgabevolumen einer Flüssigkeit (17) in jeweils eine einem Abgabekanal (zugeordnete Messkammer (K1-K8) eines Messkammerträgers (9) abgegeben wird und die Abgabevolumina, die jeweils einem Istvolumen entsprechen, in den einzelnen Messkammern (10) bestimmt und mit einem Sollvolumina (V1-V4) und/oder untereinander verglichen werden, um bei Abweichungen über eine vorgegebene Toleranzgrenze hinaus das jeweilige Abgabevolumen beeinflussende Geräteparameter zu ändern, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte: • Erzeugen eines Betriebsdruckes in einer Druckkammer (2), deren Volumen bekannt ist, • Hermetisches Abdichten einer ungefüllten Messkammer (10) und Verbinden der Messkammer (10) mit der Druckkammer (2), • Messen des Kammerdrucks, der jetzt gleich einem ersten Ausgleichsdruck ist, der gegenüber dem Betriebsdruck eine Druckänderung in Abhängigkeit vom Messkammervolumen erfahren hat, • Abspeichern des dieser Messkammer (10) zugeordneten ersten Ausgleichsdrucks, • Öffnen der Messkammer (10) und Wiederholen der vorgenannten Verfahrensschritte in Abhängigkeit von der Anzahl der weiteren Messkammern (10) in dem Messkammerträger (9), • Befüllen der Messkammern (10) durch Abgabe einer Flüssigkeit (17) über die Abgabekanäle des Liquidhandlinggerätes (18), • Erzeugen des Betriebsdruckes in der Druckkammer (2) • Hermetisches Abdichten einer Messkammer (10) und Verbinden dieser Messkammer (10) mit der Druckkammer (2), • Messen des Kammerdruckes, der jetzt gleich einem zweiten Ausgleichsdruck ist, der gegenüber dem Betriebsdruck eine Druckänderung in Abhängigkeit von der Differenz zwischen dem Messkammervolumen und dem Flüssigkeitsvolumen erfahren hat, • Abspeichern des der Messkammer (10) zugeordneten zweiten Ausgleichsdrucks • Öffnen der Messkammer (10) und Wiederholen der vorgenannten drei Verfahrensschritte in Abhängigkeit von der Anzahl der weiteren Messkammern (10) in dem Messkammerträger (9), • Bildung von Differenzwerten zwischen den jeweils einer Messkammer (10) zugeordneten ersten und zweiten Ausgleichsdrücken Zuordnung einzelner Ist-Volumina-Werte zu den einzelnen Differenzwerten unter Anwendung der thermischen Zustandsgleichung idealer Gase p·V = n·R·T, wobei p der Druck, V das Volumen, T die Temperatur und R die universelle Gaskonstante ist und dem Ansatz, dass die Stoffmenge des Gases im System vor und nach dem Druckausgleich konstant ist, d. h. die Stoffmenge des Gases in der Messkammer (10) plus die Stoffmenge in der Druckkammer (2) ist gleich der Stoffmenge in Druck- und Messkammer (2, 10) nach dem Ausgleich. • Vergleichen dieser Ist-Volumina-Werte mit jeweils einem Wert für ein Sollvolumina (V1-V4) und/oder untereinander • Ändern der Abgabevolumina beeinflussenden Geräteparameter des Liquidhandlinggerätes (18) bei Abweichung der Ist-Volumina-Werte vom Wert für das Sollvolumen V1-V4 oder untereinander über eine vorgegebene Toleranz hinaus und gegebenenfalls Wiederholung der vorangegangenen Verfahrensschritte beginnend mit dem Befüllen der Messkammern (10).
Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Verfahrensdurchführung eingesetzte Vorrichtung zu Beginn des Messverfahrens kalibriert wird, indem für zwei Referenzkammern (11) mit einem unterschiedlichen bekannten Volumen jeweils ein erster Ausgleichsdruck ermittelt wird und aus deren Differenz das Druckkammervolumen abgeleitet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Verfahrensdurchführung eingesetzte Vorrichtung zu Beginn des Messverfahrens kalibriert wird, indem für zwei unbefüllte Referenzkammern (11) eines bekannten unterschiedlichen Kammervolumens gemäß Anspruch 1 jeweils ein Ausgleichsdruck ermittelt wird.
Vorrichtung zum Kalibrieren und/oder Equilibrieren von ein- und mehrkanaligen Liquidhandlinggeräten (18) mit einem Messkammerträger (9), der eine einseitig offene oder mehrere einseitig offene, in einem Raster angeordnete Messkammern (10) umfasst, wobei die Öffnungen jeweils in einer Ebene liegen und in ihren Rasterabständen gegebenenfalls auf die Rasterabstände der Abgabekanäle (19) des zu kalibrierenden und/oder equilibrierenden Liquidhandlinggerätes (18) abgestimmt sind sowie einer Speicher- und Auswerteeinheit (14), in der relevante Messwerte, für die über die Abgabekanäle (19) in die Messkammern (10) abgegebenen Abgabevolumen einer Flüssigkeit (17), die jeweils einem Istvolumen entsprechen, den Messkammern (10) zugeordnet gebildet und abgespeichert sowie mit einem Wert für Sollvolumina (V1-V4) und/oder untereinander verglichen werden, um Toleranzabweichungen der Abgabevolumina festzustellen sowie eine mit der Speicher- und Steuereinheit (14) verbundenen Steuereinheit (15) gegebenenfalls beeinflussende Geräteparameter zu ändern, dadurch gekennzeichnet, dass eine Druckkammer (2) vorhanden ist, die eingangsseitig über eine erste Druckleitung (6) mit einer Einrichtung zur Erzeugung eines Betriebsdrucks (1) verbunden ist und die ausgangsseitig über eine zweite Druckleitung (7) mit einer das freie Ende der Druckleitung (7) umschließenden Dichtung (8) in Verbindung steht, wobei zum Öffnen und Schließen der ersten Druckleitung (6) ein Einlassventil (3) und der zweiten Druckleitung (7) ein Auslassventil (4) vorhanden sind, dass an der Druckkammer (2) ein Drucksensor (5) angeschlossen ist, mit dem der Kammerdruck in der Druckkammer (2) gemessen werden kann, dass eine Aufnahme (12) vorhanden ist, in der der Messkammerträger (9) in einer zur Dichtung (8) definierten horizontalen und vertikalen Position angeordnet ist und eine Dichtfläche (13) der Dichtung (8) parallel zur Ebene der Öffnung der Messkammern (10) liegt, die größer der Öffnung einer Messkammer (10) ist, dass Mittel zur horizontalen Relativbewegung zwischen dem Messkammerträger (9) und der Dichtung (8) vorhanden sind, um die Messkammern (10) nacheinander unterhalb der Dichtung (8) zu positionieren, dass Mittel zur vertikalen Relativbewegung zwischen dem in der Aufnahme (12) angeordneten Messkammerträger (9) und der Dichtung (8) vorhanden sind, um eine jeweils unterhalb der Dichtung (8) befindliche Messkammer (10) zeitweise gegenüber der Umgebung hermetisch abzudichten und mit der Druckkammer (2) zu verbinden und dass der Drucksensor (5) sowie die Mittel zur Relativbewegung mit der Speicher- und Auswerteeinheit (14) verbunden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine mit der Speicher- und Auswerteeinheit (14) verbundene Steuereinrichtung (15) vorhanden ist, die eine Schnittstelle aufweist, an die ein zu kalibrierendes und/oder equilibrierendes Liquidhandlinggerät (18) angeschlossen werden kann, um dieses automatisch zu kalibrieren und/oder zu equilibrieren.
Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Messkammerträger (9) eine Mikrotitrationsplatte ist und die Messkammern (10) durch deren Vertiefungen gebildet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammern (10) Küvetten, Zellkulturschalen oder Reaktionsgefäße sind.
Verfahren zum Kalibrieren und/oder Equilibrieren von ein- und mehrkanaligen Liquidhandlinggeräten (18), in denen über Abgabekanäle (19) des Liquidhandlinggerätes (18) jeweils ein Abgabevolumen einer Flüssigkeit (17) in jeweils eine einem Abgabekanal zugeordnete Messkammer (K1-K8) eines Messkammerträgers (9) abgegeben wird und die Abgabevolumina, die jeweils einem Istvolumen entsprechen, in den einzelnen Messkammern (10) bestimmt und mit einem Sollvolumina (V1-V4) und/oder untereinander verglichen werden, um bei Abweichungen über eine vorgegebene Toleranzgrenze hinaus das jeweilige Abgabevolumen beeinflussende Geräteparameter zu ändern, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte: • Erzeugen eines Betriebsdruckes in einer Druckkammer (2), deren Volumen bekannt ist, • Hermetisches Abdichten einer ungefüllten Messkammer (10) und Verbinden der Messkammer (10) mit der Druckkammer (2), • Messen des Kammerdrucks, der jetzt gleich einem ersten Ausgleichsdruck ist, der gegenüber dem Betriebsdruck eine Druckänderung in Abhängigkeit vom Messkammervolumen erfahren hat, Zuordnung eines Ist-Volumen-Wertes zu dem ersten Ausgleichsdruck unter Anwendung der thermischen Zustandsgleichung idealer Gase p·V = n·R·T, wobei p der Druck, V das Volumen, T die Temperatur und R die universelle Gaskonstante ist und dem Ansatz, dass die Stoffmenge des Gases im System vor und nach dem Druckausgleich konstant ist, d. h. die Stoffmenge des Gases in der Messkammer (10) plus die Stoffmenge in der Druckkammer (2) ist gleich der Stoffmenge in Druck- und Messkammer (2, 10) und Abspeichern des dieser Messkammer (10) zugeordneten ersten Ist-Volumen-Wertes, • Öffnen der Messkammer (10) und Wiederholen der vorgenannten Verfahrensschritte in Abhängigkeit von der Anzahl der weiteren Messkammern (10) in dem Messkammerträger (9), • Befüllen der Messkammern (10) durch Abgabe einer Flüssigkeit (17) über die Abgabekanäle des Liquidhandlinggerätes (18), • Erzeugen des Betriebsdruckes in der Druckkammer (2) • Hermetisches Abdichten einer Messkammer (10) und Verbinden dieser Messkammer (10) mit der Druckkammer (2), • Messen des Kammerdruckes, der jetzt gleich einem zweiten Ausgleichsdruck ist, der gegenüber dem Betriebsdruck eine Druckänderung in Abhängigkeit von der Differenz zwischen dem Messkammervolumen und dem Flüssigkeitsvolumen erfahren hat, • Zuordnung eines Ist-Volumen-Wertes zu dem zweiten Ausgleichsdruck unter Anwendung der thermischen Zustandsgleichung idealer Gase p·V = n·R·T, wobei p der Druck, V das Volumen, T die Temperatur und R die universelle Gaskonstante ist und dem Ansatz, dass die Stoffmenge des Gases im System vor und nach dem Druckausgleich konstant ist, d. h. die Stoffmenge des Gases in der Messkammer (10) plus die Stoffmenge in der Druckkammer (2) ist gleich der Stoffmenge in Druck- und Messkammer (2, 10) und Abspeichern des dieser Messkammer (10) zugeordneten zweiten Ist-Volumen-Wertes, • Öffnen der Messkammer (10) und Wiederholen der vorgenannten drei Verfahrensschritte in Abhängigkeit von der Anzahl der weiteren Messkammern (10) in dem Messkammerträger (9), • Bildung von Differenzwerten zwischen den jeweils einer Messkammer (10) zugeordneten ersten und zweiten Ist-Volumen-Wert • Vergleichen dieser Differenzwerte mit jeweils einem Wert für ein Sollvolumina (V1-V-4) und/oder untereinander • Ändern der Abgabevolumina beeinflussenden Geräteparameter des Liquidhandlinggerätes (18) bei Abweichung der Differenzwerte von den Werten für die Sollvolumina (V1-V4) oder untereinander über eine vorgegebene Toleranz hinaus und gegebenenfalls Wiederholung der vorangegangenen Verfahrensschritte beginnend mit dem Befüllen der Messkammern (10).