EP2437890A1 - Vorrichtung zum transportieren eines fluids in einem kanalstrang eines mikrofluidelements - Google Patents

Vorrichtung zum transportieren eines fluids in einem kanalstrang eines mikrofluidelements

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EP2437890A1
EP2437890A1 EP10725960A EP10725960A EP2437890A1 EP 2437890 A1 EP2437890 A1 EP 2437890A1 EP 10725960 A EP10725960 A EP 10725960A EP 10725960 A EP10725960 A EP 10725960A EP 2437890 A1 EP2437890 A1 EP 2437890A1
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EP
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channel
fluid
pressure
pressure source
transport
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Application number
EP10725960A
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English (en)
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Inventor
Lutz Weber
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Thinxxs Microtechnology GmbH
Original Assignee
Thinxxs Microtechnology GmbH
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Publication date
Application filed by Thinxxs Microtechnology GmbH filed Critical Thinxxs Microtechnology GmbH
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Priority to EP21204273.3A priority patent/EP3978133A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
    • B01L2400/084—Passive control of flow resistance

Definitions

  • the invention relates to a device for transporting a fluid in a channel strand of a microfluidic element, in particular a flow cell.
  • liquids e.g. blood to be examined
  • specific locations e.g. to bring into contact with reagents or / and a detection area.
  • a common task is the separation of a certain amount of liquid from a larger, entered into the flow cell total sample and the further transport of the separated amount of liquid. Often, the separated amount of liquid must be further divided into equal or different sized subsets, the subsets are gozutransport Schl. Occasionally there is also the task of bringing together, via several channels, introduced quantities of different liquids in a single channel for the purpose of further transport of a mixture or sequence of quantities.
  • the amount of liquid filling the channel strand in a plug-like manner is moved by the pressurization against the flow resistance through the channel strand.
  • the lying in the transport direction in front of the liquid region of the channel strand is in communication with a vent.
  • the invention has for its object to provide a new device of the type mentioned, which makes it possible to control transport operations in Mikrofluid- elements more precise and secure than in the prior art and at the same time to reduce the manufacturing cost of the microfluidic elements.
  • the task of this device according to the invention is characterized by a pressure source for pressurizing a front end surface in the transport direction of the channel strand in cross-section filling fluid.
  • the fluid we move the fluid not only by overcoming a resistance caused by friction and capillary forces through the channel strand of the microfluidic element, but also by overcoming an opposing force generated by said pressurization.
  • the pressure applied according to the invention at the front end surface of the fluid in particular a front fluid meniscus, prevents unintentional detachment of small amounts of fluid from the end surface and wetting or remaining parts of the amount of fluid near the delimiting channel walls due to wetting and thus ensures an exact limitation of the transported fluid at the front.
  • the microfluidic element By connecting the channel strand with the pressure source according to the invention instead of with a vent opening, the microfluidic element can be closed to the outside in a fluid-tight manner and prevent environmental contamination by leaking fluid.
  • the pressure source which is preferably a pressurized gas source, may be an integral part of the microfluidic device or e.g. Be part of an operator to which the microfluidic element is coupled.
  • the pressure source comprises a closed space in which a compressed gas, such as air, is compressible by displacement of the front end surface of the transported fluid in the channel strand.
  • a compressed gas such as air
  • the pressure built up in the closed space depending on the position of the end face in the channel string is applied to the end face, and the force generated by this pressure is to be overcome in the transport of the fluid adjacent to the flow resistance.
  • the force used to transport the fluid within the microfluidic element can be of different types. While, for example, an inertial force, in particular a centrifugal force, can be used for displacing the fluid in the channel strand, in a preferred embodiment of the invention the channel strand can be connected to a transport pressure source acting on the fluid in the transport direction.
  • the transport pressure source can also be an integral part of the microfluidic element.
  • the end face, which is rearward in the transport direction, of a quantity of fluid filling the channel strand in a plug-like manner can be filled with a compressed gas, e.g. Air, pressurize.
  • a compressed gas e.g. Air
  • the pressure generated by the pressure source at the front end surface is in a clear functional relationship with the position of the front end surface in the channel strand. This condition is approximately met by the above-mentioned closed space pressure source.
  • a correction factor taking into account the ambient temperature is determined.
  • the transport of the fluid can be interrupted by adjusting the pressure Pl of the transporting pressure source equal to the pressure P2 at the front end surface.
  • An amount of fluid plug-like filling the channel strand can thus be pushed back and forth within a channel strand and positioned at desired locations, eg in reaction areas, detection areas, filters or areas in which it is stored with a reagent stored in the microfluidic element or a test strip known from diagnostics Contact is coming.
  • the Druck ⁇ nctionsch ⁇ r ⁇ kterizing the compressed gas source having the closed space can be advantageously influenced in a desired manner by the fact that the closed space is expandable by the pressurized gas compressed therein.
  • the closed space on one side may have a wall formed by a stretchable film.
  • the closed space of the pressure source can be accommodated in a plate forming the microfluidic element or / and formed by a separate container which can be connected to the plate.
  • the channel strand advantageously has at least one cross-sectional widening to form a chamber, e.g. a detection chamber, a mixing chamber, a reaction chamber o. The like.
  • the chamber may contain dry reagents, e.g. Substances for carrying out a PCR or for capturing analytes of the fluid sample, filters, membranes, test strips, lamellae for mixing, detection means such as optical windows, prisms and electrical conductors, and other means of analysis and synthesis.
  • channel strands In the transport direction several channel strands can run together in a single, connected to a pressure source or connectable channel strand.
  • the multiple channel strands may each be connected or connectable to a transport pressure source so that sequential activation of the transport pressure sources in the single channel strand may generate and transport a sequence or mixture of different fluids.
  • a channel strand can also branch into several, each connected to a pressure source or connectable channel strands, and thus divide a quantity of fluid further without using multiple pressure sources or valves in subsets.
  • the counterpressure applied according to the invention to the front end surfaces of the partial fluid quantities not only allows a uniform distribution of the total quantity in partial quantities, but also the spatial separation of the partial quantities by the transport gas flowing into the fluid streams in the channel strands. As a result, different examinations, analyzes or syntheses can be carried out parallel to one another without mutual influencing of the partial fluid quantities.
  • the complete filling of duct sections with different cross-sectional dimensions is ensured. Especially in the case of cracks and dimensional changes within a channel strand, zones which do not completely flow through or become wetted generally occur, which can lead to the trapping of air bubbles. This is avoided by the invention.
  • FIG. 1 shows a flow cell with a device according to the invention for transporting a fluid
  • FIG. 2 shows the flow cell of FIG. 1 in a detailed view
  • FIG. 3 is a diagram explaining the function of the flow cell of FIG. 1;
  • Fig. 4 shows a modification of the flow cell of Fig. 1
  • Fig. 5 shows an embodiment of an integrated into a microfluidic element
  • Fig. 10 embodiments for branching channel strands, and Fig. 1 1 further embodiments of flow cells with devices according to the invention.
  • a plate-shaped flow cell has an inlet port 1 for a fluid, e.g. a blood test, up.
  • the inlet opening 1 is located in the bottom of a pot-shaped storage vessel 2 molded onto the flow cell.
  • a channel 3 extends, which extends meandering up to a widening 4 and is guided by the widening 4 on to a branching 5. Close to the inlet opening 1 opens into the channel 9, a channel 6, which is in communication with an opening, to which, as will be explained below, an air pressure source can be connected.
  • a channel 8 leading to a vent opens from the channel 3.
  • the cross section of the channel 8 is substantially smaller than the cross section of the channel 3.
  • the channel 3 divides into two branch channels 9 and 9 ', which are symmetrical to the longitudinal central axis of the flow cell and which are divided again at two further branches 10 and 10'.
  • the channel 3 merges into a total of four branches 1 1, I T, 1 1 "and I T".
  • the four branches coincide in the embodiment shown in their embodiment and have identical volumes.
  • Each of the four branches 1 1, I T, 1 1 "and I T" contains a first meandering channel section 12, followed by a channel widening 13.
  • the channel widening 13 contains a dry reagent in the embodiment shown.
  • a second meandering channel section 14 connects.
  • the channel section 14 is followed by a further channel widening 15, which in the relevant embodiment serves as a reaction chamber and contains a further dry reagent, e.g. Reagents by performing a PCR may contain.
  • a third widening 16 follows, which forms a detection chamber.
  • the end of each branch 1 1, 1 1 ', 1 1 ", 1 1'" each forms a chamber 17 with a compared to the volume of the widenings 13, 15 and 16 significantly larger volume.
  • the plate-shaped flow cell consists in the embodiment shown of a plastic plate, in which recesses are incorporated to form the above-described channels and cavities, and a recesses closing, fluid-tight welded or glued to the plastic sheet or foil.
  • the known plastic processing methods in particular injection molding, can be used. Notwithstanding the described structure, a multi-layer substrate and laminated films could be provided. Also suitable as materials are glass, silicon, metal and composite materials. Further processing methods include hot stamping and laser cutting.
  • Various examples of the design of chambers or reaction and detection areas forming channel widenings can be found in the hereby incorporated German patent application 102009015395.0 of the applicant.
  • a fluid sample e.g. a blood sample is input to the storage vessel 2 at the inlet port 1.
  • the channel 3 fills up to the widening 4.
  • the channel 3 can be hydrophilized by plasma treatment or wet-chemical pretreatment.
  • the blood sample could be pressurized, e.g. with a pipette or syringe in the channel 3 bring. This task could also take over an operator facility provided for the flow cell. Air can escape from the channel 3 via the venting channel 8.
  • the widening 4 provides for a limitation of the filling of the channel 3 and thus for a precise dimension of a sample amount, as shown in Fig. 3a.
  • the inlet opening 1 and the channel 8 are closed and the opening 7 is connected to an air pressure source 18, which may be part of an operating device provided for the flow cell.
  • the measured amount of sample can be transported via the widening 4 in the channel 3 to the branch 5, where the sample amount is divided into halves.
  • a further division into halves takes place at the branches 10 and 10 ', so that in the branches 1 1, I T, 1 1 "and I T" in each case a quarter of the measured amount of sample passes.
  • the pressure in the chambers 17 increases by compression during transport of the fluid through the channel 3.
  • the air pressure Pl exerted by the compressed air source 18 must be greater than the respective air pressure P2 in the chambers 17 applied to the front end surfaces 42 of the fluid quantities in the transporting direction.
  • Each position of the partial sample quantities filling the catalytic converter corresponds to a specific pressure P2 in the chambers 17. If the pressure P1 of the compressed-air source 18 is equal to the pressure P2, the partial sample quantities remain in place.
  • the partial sample quantities are located precisely in the channel section 12.
  • the partial sample quantities according to FIG. 3 c can be transferred into the widenings 13, where they each come into contact with a dry reagent.
  • Reduction of the pressure Pl causes a back flow of the subsample quantities in the meandering channel sections 12, where a mixing takes place.
  • a renewed increase in pressure leads the proportion of subsamples through the channel widenings 13 in the next meandering channel section 14.
  • the mixing is completed.
  • the pressure P 1 is further increased, it is transferred to the widenings 15, where in the embodiment shown a reaction takes place, e.g. PCR.
  • the sample tests are completed in widenings 16, where measurements are taken on the processed samples.
  • the compressed air source 18 may have a measuring device for determining the respective pressure P2, which determines its position based on a predetermined relationship between the pressure P2 and the positions of the subsets and, if necessary, automatically controls the transport of the subsets.
  • a flow cell shown in FIG. 4 is largely identical in construction to the flow cell described above. Only the venting channel 8 and the channel 7 having the opening 7 are missing.
  • the sample inlet 1 can be connected to a pressure source and a sample quantity filling the storage vessel 2 can be pressed into the channel 3.
  • the volume of the measured amount of sample thus corresponds approximately to the volume of the storage vessel 2 or a predetermined by the initiator subset. The further processing of the thus sized sample amount is carried out as described above.
  • a pressure source can also be integrated into a flow cell.
  • a pressure source can also be integrated into a flow cell.
  • Fig. 5 is such an integrated pressure source formed by a recess 19 which is covered by a flexible membrane 20.
  • an "air spring” is formed by the closed chamber 17 integrated in the flow cell plate.
  • FIG. 6 shows an exemplary embodiment of an "air spring” with a chamber 22 which is covered by a flexible membrane 23.
  • the membrane which is made of plastic, an elastomer, silicone or TPE, for example, can be widened in such a way Therefore, the dimensions of the "air spring” in the unused state of the flow cell are advantageously smaller than in the operating state.
  • the bulge of the flexible membrane 23 bounding the chamber 22 may e.g. be determined using a simple distance sensor and used to the pressure P2 and thus the
  • the volume of the chamber 22 can be adjusted in the desired manner via the position of the stamp.
  • the stamp can be part of an operator device.
  • FIG. 7 shows a variant of an "air spring” with a separate vessel component 25 that can be attached to a flow cell, wherein a sealing ring 26 surrounds an opening formed on the flow cell plate.
  • a separate vessel component 27 can be plugged onto a flow cell, wherein, for example, a plug-in crown, a press fit and / or a LUER connection can be used.
  • the plate-shaped flow cell itself does not need to have a "spring chamber.”
  • the space required for the integrated chamber can be used in another way 27 an adjustable plug 28, through which the air volume of the vessel portion can be varied so that different conditions for the transport of a fluid within a flow cell can be adjusted.
  • air spring can be part of an operator device and a corresponding connection to the flow cell can be produced according to the connection of FIG. 7 with the aid of an annular seal.
  • FIGS. 1 and 4 show a flow cell with only a single, multi-branching channel strand for the transport of a single fluid supplied via the inlet opening 1
  • a flow cell shown in partial detail in FIG. 9 comprises three channel strands 29, 30 and 31 for transporting different fluids.
  • Each of the channel strands 29, 30, 31 may be connected to an inlet port for the fluid in question and a pressure source. Alternatively, it would be possible to use a pressure source common to all three channel strands.
  • the channel strands 29 to 31 converge at a mixing point 32, from which a single channel 33 extends to a closed chamber 34.
  • a mixing point 32 from which a single channel 33 extends to a closed chamber 34.
  • the channel 33 can be branched again, with branches 35, 35 'in each case communicating with an air spring chamber 36 or 36'.
  • a fluid sequence generated in the channel 33 at the mixing point 32 can be further divided, wherein in the branches 35 and 35 'each have a sequence whose constituents each have half the fluid quantity of the sequence in the channel 33. This may be advantageous to facilitate the successive pressurization of the channels 29 to 31. If fluid sequences are to be generated with particularly small subsets, this would require a very short and accurate pressurization. Passively dividing an initially larger sequence into smaller sequences over the volumes of the sub-strands, their accuracy is decisive and this accuracy can be adjusted very precisely during the production of the microfluidic element by injection molding.
  • Fig. 10b shows a branching channel, with one branch 37 connected to a chamber 38 and another branch 39 connected to a chamber 40.
  • the volume of the chamber 38 is greater than the volume of the chamber 40.
  • Fig. 1 1 shows further embodiments of flow cells, wherein in the embodiment of Fig. 1 1 a, a channel strand with a matrix-like branch and in Fig. 1 1 b, a channel strand is shown with a star-shaped branch.
  • the channel strand has a central inlet opening 41, which at the same time forms a branching point.
  • Fig. 1 1 b is particularly suitable for the transport of fluid by centrifugal force.
  • the flow cell is set in rotation about the inlet opening 41.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Transportieren eines Fluids in einem Kanalstrang eines Mikrofluidelements, insbesondere einer Flusszelle. Erfindungsgemäß ist eine Druckquelle zur Druckbeaufschlagung einer in Transportrichtung vorderen Endfläche (42) des den Kanalstrang im Querschnitt vollständig ausfüllenden Fluids vorgesehen. Vorzugsweise umfasst die Druckquelle einen geschlossenen Raum (17; 22; 34; 36, 38, 40), in welchem ein Druckgas, z.B. Luft, durch Verschiebung der vorderen Endfläche (42) des in dem Kanalstrang transportierten Fluids komprimierbar ist.

Description

Beschreibung:
„Vorrichtung zum Transportieren eines Fluids in einem Kanalstrang eines Mikrofluid- elements"
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Transportieren eines Fluids in einem Kanalstrang eines Mikrofluidelements, insbesondere einer Flusszelle.
Beim Betrieb mikrofluidischer Flusszellen, wie sie zunehmend für analytische und diagnostische Zwecke oder bei Synthesen als Einwegprodukte zum Einsatz kommen, müssen Flüssigkeiten, z.B. zu untersuchendes Blut, innerhalb der Flusszelle an bestimmte Stellen transportiert werden, um die Flüssigkeiten z.B. mit Reagenzien in Kontakt zu bringen oder/und einem Detektionsbereich zuzuführen.
Eine häufige Aufgabe besteht in der Abtrennung einer bestimmten Flüssigkeitsmenge aus einer größeren, in die Flusszelle eingegebenen Gesamtprobe und dem Weitertransport der abgetrennten Flüssigkeitsmenge. Oft muss die abgetrennte Flüssigkeitsmenge weiter in gleich oder unterschiedlich große Teilmengen aufgeteilt werden, wobei die Teilmengen weiterzutransportieren sind. Mitunter besteht auch die Aufgabe, über mehrere Kanäle herangeführte Mengen unterschiedlicher Flüssigkeiten in einem einzigen Kanal zwecks Weitertransport einer Mischung oder Sequenz der Mengen zusammenzuführen.
Zum Transport von Flüssigkeiten innerhalb von Flusszellen wird das in Transportrich- tung nachlaufende Ende einer Flüssigkeitsmenge, die im Querschnitt einen Kanalstrang vollständig ausfüllt, mit Druck beaufschlagt, wie dies z.B. in der US 7 125 71 1, US 6 615856 und der US 6 296020 beschrieben ist. Die den Kanalstrang pfropfenartig ausfüllende Flüssigkeitsmenge wird durch die Druckbeaufschlagung entgegen dem Strömungswiderstand durch den Kanalstrang hindurch bewegt. Der in Transportrichtung vor der Flüssigkeit liegende Bereich des Kanalstrangs steht dabei in Verbindung mit einer Entlüftungsöffnung. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Vorrichtung der Eingangs erwähnten Art zu schaffen, die es ermöglicht, Transportvorgänge in Mikrofluid- elementen präziser und sicherer als nach dem Stand der Technik steuern zu können und gleichzeitig den Fertigungsaufwand für die Mikrofluidelemente zu verringern.
Die diese Aufgabe lösende Vorrichtung nach der Erfindung ist gekennzeichnet durch eine Druckquelle zur Druckbeaufschlagung einer in Transportrichtung vorderen Endfläche des den Kanalstrang im Querschnitt ausfüllenden Fluids.
Erfindungsgemäß wir das Fluid nicht nur unter Überwindung eines durch Reibung und Kapillarkräfte verursachten Widerstandes durch den Kanalstrang des Mikrofluidelements hindurch bewegt, sondern auch unter Überwindung einer durch die genannte Druckbeaufschlagung erzeugten Gegenkraft. Der erfin- dungsgemäß an der vorderen Endfläche des Fluids, insbesondere einem vorderen Flüssigkeitsmeniskus, anliegende Druck, verhindert ungewollte Ablösungen kleiner Fluidmengen von der Endfläche sowie benetzungsbedingtes Voraneilen oder Zurückbleiben von Teilen der Fluidmenge nahe den begrenzenden Kanalwänden und sorgt so für eine exakte Begrenzung des transportierten Fluids an dessen Vorderseite. Durch Verbindung des Kanalstrangs mit der erfindungsgemäßen Druckquelle statt mit einer Entlüftungsöffnung lässt sich das Mikrofluidelement nach außen fluiddicht abschließen und eine Umweltkontamination durch austretendes Fluids verhindern. Indem Beschichtungen zur Hydrophilisierung oder Hydrophobisierung, Ventile zur Fluidsteuerung und/oder extrem hohe Genauig- keitsanforderungen an die Mikrostrukturen entfallen, verringert sich der Fertigungsaufwand.
Die Druckquelle, bei der es sich vorzugsweise um eine Druckgasquelle handelt, kann integraler Bestandteil des Mikrofluidelements oder z.B. Bestandteil einer Betreibereinrichtung sein, an die das Mikrofluidelement koppelbar ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Druckquelle einen geschlossenen Raum, in welchem ein Druckgas, z.B. Luft, durch Verschiebung der vorderen Endfläche des in dem Kanalstrang transportierten Fluids komprimierbar ist. Der je nach Position der Endfläche im Kanalstrang in dem geschlossenen Raum aufgebaute Druck liegt an der Endfläche an, und die durch diesen Druck erzeugte Kraft ist beim Transport des Fluids neben dem Strömungswiderstand zu überwinden. Die zum Transport des Fluids innerhalb des Mikrofluidelements genutzte Kraft kann unterschiedlicher Art sein. Während zur Verschiebung des Fluids im Kanalstrang z.B. eine Trägheitskraft, insbesondere Zentrifugalkraft, einsetzbar ist, lässt sich in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der Kanalstrang mit einer das Fluid in Transportrichtung beaufschlagenden Transportdruckquelle verbinden. Die Transportdruckquelle kann auch integraler Bestandteil des Mikrofluidelements sein.
Durch diese Transportdruckquelle lässt sich die in Transportrichtung hintere End- fläche einer den Kanalstrang pfropfenartig ausfüllenden Fluidmenge mit einem Druckgas, z.B. Luft, beaufschlagen. Die erzeugte Druckkraft muss den Strömungswiderstand und die am entgegengesetzten Ende gegen die pfropfenartige Fluidmenge erfindungsgemäß anliegende Druckkraft überwinden.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung steht der durch die Druckquelle an der vorderen Endfläche erzeugte Druck in einem eindeutigen funktionalen Zusammenhang mit der Position der vorderen Endfläche in dem Kanalstrang. Diese Bedingung ist durch die vorangehend erwähnte, einen geschlossenen Raum umfassende Druckquelle annähernd erfüllt. Gegebenenfalls wird ein die Umgebungstemperatur berücksichtigender Korrekturfaktor ermittelt.
Bei Erfüllung der genannten Bedingung kann vorteilhaft eine den Druck an der vorderen Endfläche erfassende Einrichtung, z.B. ein Drucksensor, vorgesehen sein, welche anhand des funktionalen Zusammenhangs die Position der vorderen End- fläche in dem Kanalstrang ermittelt. So lässt sich auch die Lage einer den Kanalstrang pfropfenartig ausfüllenden Fluidmenge innerhalb der Flusszelle bestimmen und ihr Transport genau steuern. Vorteilhaft kann der Transport des Fluids durch Einstellung des Drucks Pl der Transportdruckquelle gleich dem Druck P2 an der vorderen Endfläche unterbrochen werden. Durch Einstellung des Drucks (Pl ) der Transportdruckquelle kleiner als der Druck (P2) an der vorderen Endfläche lässt sich die Transportrichtung sogar umkehren. Eine den Kanalstrang pfropfenartig ausfüllende Fluidmenge kann innerhalb eines Kanalstrangs also beliebig hin und her geschoben und an gewünschten Stellen positioniert werden, z.B. in Reaktionsbereichen, Detektionsbereichen, Filtern oder Bereichen, in denen es mit einer im Mikrofluidelement gespeicherten Reagenz oder einem aus der Diagnostik bekannten Teststreifen in Kontakt kommt. Die Druckαnstiegschαrαkteristik der den geschlossenen Raum aufweisenden Druckgasquelle kann vorteilhaft in gewünschter Weise dadurch beeinflusst werden, dass der geschlossene Raum durch das darin komprimierte Druckgas ausdehnbar ist. Zum Beispiel kann der geschlossene Raum an einer Seite eine Wand aufweisen, die durch eine dehnbare Folie bilden.
Der geschlossene Raum der Druckquelle lässt sich in einer das Mikrofluidelement bildenden Platte unterbringen oder/und durch einen mit der Platte verbindbaren, separaten Behälter gebildet sein.
Der Kanalstrang weist vorteilhaft wenigstens eine Querschnittsaufweitung zur Bildung einer Kammer, z.B. einer Detektionskammer, einer Mischkammer, einer Reaktionskammer o. dgl. auf. Insbesondere kann die Kammer Trockenreagenzien, z.B. Substanzen zur Durchführung einer PCR oder zum Fangen von Analyten der Fluidprobe, Filter, Membranen, Teststreifen, Lamellen zum Mischen, Detektions- mittel, wie optische Fenster, Prismen und elektrische Leiter, sowie andere Mittel zur Analyse und Synthese enthalten.
In Transportrichtung können mehrere Kanalstränge in einem einzigen, mit einer Druckquelle verbundenen oder verbindbaren Kanalstrang zusammen laufen.
Die mehreren Kanalstränge können jeweils mit einer Transportdruckquelle verbunden oder verbindbar sein, so dass durch sequenzielle Aktivierung der Transportdruckquellen in dem einzigen Kanalstrang eine Sequenz oder Mischung unterschiedlicher Fluide erzeugt und transportiert werden kann.
In Transportrichtung kann sich ein Kanalstrang auch in mehrere, jeweils mit einer Druckquelle verbundene oder verbindbare Kanalstränge verzweigen, und so eine Fluidmenge ohne Verwendung mehrerer Druckquellen oder Ventile weiter in Teilmengen aufteilen. Der erfindungsgemäß an den vorderen Endflächen der Teilfluidmengen anliegende Gegendruck erlaubt nicht nur eine gleichmäßige Aufteilung der Gesamtmenge in Teilmengen, sondern auch die räumliche Trennung der Teilmengen durch das den Fluidteilmengen in den Kanalsträngen nachströmende Transportgas. Dadurch können ohne gegenseitige Beeinflussung der Teilfluidmengen untereinander parallel unterschiedliche Untersuchungen, Analysen oder Synthesen durchgeführt werden. Durch die erfindungsgemäße Beaufschlagung des zu transportierenden Fluids mit Gegendruck wird ferner die vollständige Befüllung von Kanalabschnitten mit unterschiedlichen Querschnittsabmessungen sichergestellt. Gerade bei Sprüngen und Dimensionsänderungen innerhalb eines Kanalstrangs treten in der Regel Zonen auf, die nicht vollständig durchströmt oder benetzt werden, was zu einem Einschließen von Luftblasen führen kann. Dies wird durch die Erfindung vermieden.
Indem die Zweige mit unterschiedlichen Druckquellen verbunden sind, lässt sich ein gewünschtes Verhältnis der Teilmengen einstellen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen und der beiliegenden, sich auf diese Ausführungsbeispiele beziehenden Zeichnungen weiter erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine Flusszelle mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Transportieren eines Fluids,
Fig. 2 die Flusszelle von Fig. 1 in einer Detailansicht,
Fig. 3 eine die Funktion der Flusszelle von Fig. 1 erläuternde Darstellung,
Fig. 4 eine Abwandlung der Flusszelle von Fig. 1 , Fig. 5 ein Ausführungsbeispiel für eine in ein Mikrofluidelement integrierte
Transportdruckquelle, Fig. 6 bis 8 verschiedene Ausführungsbeispiele einer erfindungsgemäßen Druck quelle mit einem geschlossenen Kompressionsraum,
Fig. 9 ein Mikrobauelement mit in einem einzigen Strang zusammenlaufen- den Kanalsträngen,
Fig. 10 Ausführungsbeispiele für sich verzweigende Kanalstränge, und Fig. 1 1 weitere Ausführungsbeispiele für Flusszellen mit Vorrichtungen nach der Erfindung.
Eine plattenförmige Flusszelle weist eine Einlassöffnung 1 für ein Fluid, z.B. eine Blutprobe, auf. Die Einlassöffnung 1 befindet sich im Boden eines an die Flusszelle angeformten, topfartigen Vorratsgefäßes 2.
Von der Einlassöffnung erstreckt sich ein Kanal 3, der etwa bis zu einer Aufweitung 4 mäanderförmig verläuft und von der Aufweitung 4 weiter zu einer Verzweigung 5 geführt ist. Nahe der Einlassöffnung 1 mündet in den Kanal 9 eine Kanal 6, der in Verbindung mit einer Öffnung steht, an die sich, wie weiter unten erläutert wird, eine Luftdruckquelle anschließen lässt.
Nahe der Verzweigung 5 zweigt von dem Kanal 3 ein zu einer Entlüftungsöffnung führender Kanal 8 ab. Der Querschnitt des Kanals 8 ist wesentlich kleiner als der Querschnitt des Kanals 3.
An der Verzweigung 5 teilt sich der Kanal 3 in zwei zur Längsmittelachse der Flusszelle symmetrische Zweigkanäle 9 und 9' auf, die sich an zwei weiteren Verzweigungen 10 und 10' nochmals aufteilen. So geht der Kanals 3 in insgesamt vier Zweige 1 1 , I T, 1 1 " und I T" über. Die vier Zweige stimmen in dem gezeigten Ausführungsbeispiel in ihrer Ausgestaltung überein und haben identische Volumina.
Jeder der vier Zweige 1 1 , I T, 1 1 " und I T" enthält einen ersten mäanderförmigen Kanalabschnitt 12, dem eine Kanalaufweitung 13 folgt. Die Kanalaufweitung 13 enthält in dem gezeigten Ausführungsbeispiel eine Trockenreagenz. An die Kanalaufweitung 13 schließt sich ein zweiter mäanderförmiger Kanalabschnitt 14 an. Dem Kanalabschnitt 14 folgt eine weitere Kanalaufweitung 15, die in dem betreffenden Ausführungsbeispiel als Reaktionskammer dient und eine weitere Trockenreagenz, z.B. Reagenzien durch Durchführung einer PCR, enthalten kann.
Im Abstand zu der Kanalaufweitung 15 folgt eine dritte Aufweitung 16, die eine Detektionskammer bildet. Das Ende jedes Zweiges 1 1 , 1 1 ', 1 1 ", 1 1 '" bildet jeweils eine Kammer 17 mit einem im Vergleich zum Volumen der Aufweitungen 13, 15 und 16 deutlich größeren Volumen.
Die plattenförmige Flusszelle besteht in dem gezeigten Ausführungsbeispiel aus einer Kunststoffplatte, in die zur Bildung der vorangehend beschriebenen Kanäle und Kavitäten Ausnehmungen eingearbeitet sind, und einer die Ausnehmungen verschließenden, mit der Kunststoffplatte fluiddicht verschweißten oder verklebten Folie. Zur Herstellung der Platte können die bekannten Kunststoffbearbeitungsverfahren, insbesondere das Spritzgießen, zur Anwendung kommen. Abweichend von dem beschriebenen Aufbau könnten ein mehrere Lagen aufweisendes Substrat sowie laminierte Folien vorgesehen sein. Als Materialien kommen ferner Glas, Silizium, Metall und Verbundwerkstoffe in Betracht. Als weitere Bearbeitungsverfahren sind Heißprägen und Laserschneiden zu nennen. Verschiedene Beispiele für die Ausgestaltung von Kammern bzw. Reaktions- und Detektionsbereiche bildenden Kanalaufweitungen finden sich in der hier einbezogenen deutschen Patentanmeldung 102009015395.0 des Anmelders.
Im folgenden wird die Funktionsweise der vorangehend beschriebenen Flusszelle erläutert.
Eine Fluidprobe, z.B. eine Blutprobe, wird in das Vorratsgefäß 2 bei der Einlassöffnung 1 eingegeben. Durch Kapillarwirkung füllt sich der Kanal 3 bis zu der Aufweitung 4. Zur Unterstützung der Kapillarwirkung kann der Kanal 3 durch Plasmabehandlung oder nasschemische Vorbehandlung hydrophilisiert sein.
Alternativ zu einer solchen Selbstbefüllung ließe sich die Blutprobe durch Druckbeaufschlagung, z.B. mit Hilfe einer Pipette oder Spritze in den Kanal 3 einbringen. Diese Aufgabe könnte auch eine für die Flusszelle vorgesehene Betreibereinrich- tung übernehmen. Über den Entlüftungskanal 8 kann Luft aus dem Kanal 3 entweichen.
Die Aufweitung 4 sorgt für eine Begrenzung der Befüllung des Kanals 3 und damit für eine genaue Abmessung einer Probenmenge, wie dies in Fig. 3a gezeigt ist.
Zur Verarbeitung der Probenmenge in der Flusszelle werden die Einlassöffnung 1 und der Kanal 8 geschlossen und die Öffnung 7 mit einer Luftdruckquelle 18 verbunden, die Bestandteil einer für die Flusszelle vorgesehenen Betreibereinrichtung sein kann.
Mit Hilfe der Luftdruckquelle 18 lässt sich die abgemessene Probenmenge über die Aufweitung 4 im Kanal 3 hinaus zu der Verzweigung 5 befördern, wo sich die Probenmenge in Hälften aufteilt. Eine weitere Aufteilung in Hälften erfolgt an den Verzweigungen 10 und 10', so dass in die Zweige 1 1 , I T, 1 1 " und I T" jeweils ein viertel der abgemessenen Probenmenge gelangt.
Da die Zweige an ihren der Öffnung 7 fernen Enden geschlossen sind, steigt beim Transport des Fluids durch den Kanal 3 der Druck in den Kammern 17 durch Kompression an. Damit die Probenmenge und die Teilprobenmenge befördert werden können, muss der durch die Druckluftquelle 18 ausgeübte Luftdruck Pl größer sein als der jeweilige Luftdruck P2 in den Kammern 17, der an den in Transportrichtung vorderen Endflächen 42 der Fluidmengen anliegt. Jede Position der den Kαnαlstrαng pfropfenαrtig ausfüllenden Teilprobenmengen entspricht einem bestimmten Druck P2 in den Kammern 17. Ist der Druck Pl der Druckluftquelle 18 gleich dem Druck P2, so verbleiben die Teilprobenmengen an Ort und Stelle.
In Fig. 3b befinden sich die Teilprobenmengen gerade in dem Kanalabschnitt 12. Durch Erhöhung des Drucks Pl können die Teilprobenmengen gemäß Fig. 3c in die Aufweitungen 13 überführt werden, wo sie jeweils mit einer Trockenreagenz in Be- rührung kommen. Verminderung des Drucks Pl bewirkt einen Rückfluss der Teilprobenmengen in die mäanderförmigen Kanalabschnitte 12, wo eine Durchmischung erfolgt. Erneuter Anstieg des Druck führt die Teilprobenmenge über die Kanalaufweitungen 13 in den nächsten mäanderförmigen Kanalabschnitt 14. In den Kanalabschnitten 14 wird die Durchmischung abgeschlossen. Durch weiteren Anstieg des Drucks Pl erfolgt eine Überführung in die Aufweitungen 15, wo in dem gezeigten Ausführungsbeispiel eine Reaktion stattfindet, z.B. PCR. Die Probenuntersuchungen werden in den Aufweitungen 16 abgeschlossen, wo an den bearbeiteten Proben Messungen durchgeführt werden.
Die Druckluftquelle 18 kann eine Messeinrichtung zur Bestimmung des jeweiligen Drucks P2 aufweisen, die anhand eines vorbestimmten Zusammenhangs zwischen dem Druck P2 und den Positionen der Teilmengen deren Position ermittelt und ggf. den Transport der Teilmengen automatisch steuert.
Eine in Fig. 4 gezeigte Flusszelle stimmt in ihrem Aufbau mit der vorangehend beschriebenen Flusszelle weitgehend überein. Lediglich fehlen der Entlüftungskanal 8 sowie der die Öffnung 7 aufweisende Kanal 6.
Zur Abmessung einer Probemenge kann bei dieser Ausführungsform der Proben- eingang 1 mit einer Druckquelle verbunden und eine das Vorratsgefäß 2 ausfüllende Probenmenge in den Kanal 3 gedrückt werden. Das Volumen der abgemessenen Probenmenge entspricht also etwa dem Volumen des Vorratsgefäßes 2 oder einer vom Eingebenden vorherbestimmten Teilmenge. Die Weiterverarbeitung der so bemessenen Probenmenge erfolgt wie oben beschrieben.
Anstelle einer externen an die Öffnung 7 oder den Probeneingang 1 ,2 angeschlossenen Druckquelle kann, wie aus Fig. 5 hervorgeht, eine Druckquelle auch in eine Flusszelle integriert sein. Gemäß Fig. 5 ist eine solche integrierte Druckquelle durch eine Vertiefung 19 gebildet, die durch eine flexible Membran 20 abgedeckt ist.
Durch Eindrücken der flexiblen Membran 20 in die Vertiefung 19 lässt sich der
Druck in einer Druckleitung 21 um einen definierten Betrag erhöhen. Anstelle einer Druckbeaufschlagung durch Druckgas könnte in der Vertiefung 19 auch eine Flüssigkeit enthalten sein. Insbesondere könnte der durch die Vertiefung 19 gebildete Raum von einer Probenflüssigkeit durchströmt werden.
Anstelle der Vertiefung und einer Membran ließe sich auch ein Blister mit einer gewölbten, zusammendrückbaren Folienhaube verwenden.
Bei dem in den Fig. 1 und 4 gezeigten Ausführungsbeispiel ist eine „Luftfeder" durch die in die Flusszellenplatte integrierte geschlossene Kammer 17 gebildet.
Fig. 6 zeigt ein Ausführungsbeispiel für eine „Luftfeder" mit einer Kammer 22, die durch eine flexible Membran 23 abgedeckt ist. Die z.B. aus Kunststoff, einem Elastomer, aus Silikon oder TPE bestehende Membran lässt sich in solcher Weise ausweiten, dass sich in der Kammer 22 ein gewünschter Druckanstieg einstellt. Vorteilhaft sind die Abmessungen der „Luftfeder" im ungenutzten Zustand der Flusszelle daher kleiner als im Betriebszustand. Die Auswölbung der die Kammer 22 begrenzenden flexiblen Membran 23 kann z.B. mit Hilfe eines einfachen Abstands- sensors ermittelt und dazu verwendet werden, den Druck P2 und damit die
Position des vorderen Fluidmeniskus zu bestimmen und so eine Regelung für den Fluidtransport aufzubauen.
Es kann von Vorteil sein, die Auslenkung der flexiblen Membran 23 mit Hilfe eines integrierten oder externen Stempels 24 zu begrenzen. Gegebenfalls lässt sich über die Position des Stempels das Volumen der Kammer 22 in gewünschter Weise einstellen. Der Stempel kann Bestandteil einer Betreibereinrichtung sein.
Fig. 7 zeigt eine Variante einer „Luftfeder" mit einem separaten Gefäßbauteil 25, dass an eine Flusszelle ansetzbar ist, wobei ein Dichtring 26 eine an der Flusszellenplatte gebildete Öffnung umgibt.
In einer in Fig.8 gezeigten Variante einer „Luftfeder" ist ein separates Gefäßbauteil 27 auf eine Flusszelle aufsteckbar, wobei z.B. ein Steckkronus, eine Presspassung oder/und ein LUER-Anschluss zur Anwendung kommen können. Sowohl bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 7 als auch bei dem Ausführungsbeispiel nach Fig.8 braucht die plattenförmige Flusszelle selbst keine „Federkammer" aufzuweisen. Vorteilhaft kann für die integrierte Kammer benötigter Raum anderweitig genutzt werden. Wie Fig. 8 erkennen lässt, weist das Gefäßbauteil 27 einen verstellbaren Stopfen 28 auf, durch den sich das Luftvolumen des Gefäßbeauteils variieren lässt, so dass unterschiedliche Bedingungen für den Transport eines Fluids innerhalb einer Flusszelle einstellbar sind.
Es versteht sich, dass die „Luftfeder" Bestandteil einer Betreibereinrichtung sein und ein entsprechender Anschluss zur Flusszelle entsprechend dem Anschluss von Fig. 7 mit Hilfe einer Ringdichtung hergestellt werden kann.
Während in den Fig. 1 und 4 eine Flusszelle mit nur einem einzigen, sich mehrfach verzweigenden Kanalstrang für den Transport eines einzigen, über die Einlassöffnung 1 zugeführten Fluids gezeigt ist, umfasst eine ausschnittweise in Fig. 9 dargestellte Flusszelle drei Kanalstränge 29, 30 und 31 zum Transport unterschiedlicher Fluide. Jeder der Kanalstränge 29, 30, 31 kann mit einer Einlassöffnung für das betreffende Fluid und einer Druckquelle verbunden sein. Alternativ ließe sich eine allen drei Kanalsträngen gemeinsame Druckquelle einsetzen.
Die Kanalstränge 29 bis 31 laufen an einem Mischpunkt 32 zusammen, von dem ein einziger Kanal 33 zu einer geschlossenen Kammer 34 verläuft. Durch aufeinanderfolgende Beaufschlagung je eines der Kanalstränge 29 bis 31 mit Druck können im Kanal 33 Sequenzen der unterschiedlichen, in den Kanalsträngen 29 bis 31 ent- haltenen Fluide erzeugt werden, wobei die Größe der Teilmengen über den an den jeweiligen Kanalstrang angelegten Druck steuerbar ist.
Wie aus Fig. 10a hervorgeht, lässt sich der Kanal 33 wieder verzweigen, wobei Zweige 35, 35' jeweils mit einer Luftfederkammer 36 bzw. 36' in Verbindung stehen. Eine im Kanal 33 am Mischpunkt 32 erzeugte Fluidsequenz lässt sich weiter aufteilen, wobei in die Zweige 35 und 35' jeweils eine Sequenz gelangt, deren Bestandteile jeweils die halbe Fluidmenge der Sequenz im Kanal 33 aufweisen. Dies kann vorteilhaft sein, um die aufeinanderfolgende Druckbeaufschlagung der Kanäle 29 bis 31 zu vereinfachen. Sollen Fluidsequenzen mit besonders kleinen Teilmengen erzeugt werden, so würde das eine sehr kurze und genaue Druckbeaufschlagung erfordern. Beim nachträglichen Aufteilen einer zunächst größeren Sequenz in kleinere Sequenzen passiv über die Volumina der Teilstränge, ist deren Genauigkeit maßgebend und diese Genauigkeit lässt sich bei der Herstellung des Mikrofluidelements durch Spritzgießen sehr präzise einstellen.
Es versteht sich, dass durch die in Fig. 10a gezeigte Anordnung mit zwei übereinstimmenden Zweigen anstelle einer Sequenz auch ein einziges Fluidpaket in zwei Hälften aufgeteilt werden kann.
Fig. 10b zeigt einen sich verzweigenden Kanal, wobei ein Zweig 37 mit einer Kammer 38 und ein anderer Zweig 39 mit einer Kammer 40 verbunden ist. Das Volumen der Kammer 38 ist größer als das Volumen der Kammer 40. Beim Transport eines Fluidpakets steigt der Druck in der kleineren Kammer 40 schneller an als in der Kammer 38. Entsprechend entsteht am Verzweigungspunkt im Zweig 37 ein größeres Teilpaket als in dem Zweig 39. Durch unterschiedliche Wahl der Größen der Kammern 38, 40 lässt sich das Verhältnis der Aufteilung des Fluidpakets am Verzweigungspunkt geeignet variieren.
Fig. 1 1 zeigt weitere Ausführungsbeispiele für Flusszellen, wobei in dem Ausführungsbeispiel von Fig. 1 1 a ein Kanalstrang mit einer matrixartigen Verzweigung und in Fig. 1 1 b ein Kanalstrang mit einer sternförmigen Verzweigung gezeigt ist. Der Kanalstrang weist eine zentrale Einlassöffnung 41 auf, die gleich- zeitig einen Verzweigungspunkt bildet.
Am Verzweigungspunkt lässt sich z.B. eine pneumatische Druckquelle anschließen. Das Ausführungsbeispiel von Fig. 1 1 b eignet sich insbesondere zum Transport von Fluid durch Fliehkraft. Hierzu wird die Flusszelle in Rotation um die Einlassöffnung 41 versetzt.

Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung zum Transportieren eines Fluids in einem Kanalstrang eines Mikro- fluidselements, insbesondere einer Flusszelle, gekennzeichnet durch eine Druckquelle zur Druckbeaufschlagung einer in
Transportrichtung vorderen Endfläche (42) des den Kanalsrang im Querschnitt vollständig ausfüllenden Fluids.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Druckquelle einen geschlossenen Raum(17; 22; 34; 36, 38, 40) um- fasst, in welchem ein Druckgas, z.B. Luft, durch Verschiebung der vorderen Endfläche (42) des in dem Kanalstrang transportierten Fluids komprimierbar ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanalstrang mit einer das Fluid in Transportrichtung beaufschlagenden Transportdruckquelle (18) verbunden oder verbindbar ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportdruckquelle (18) zur Beaufschlagung der in Transportrichtung hinteren Endfläche (43) einer den Kanalstrang pfropfenartig ausfüllen- den Fluidmenge mit einem Druckgas, z.B. Luft, vorgesehen ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der durch die Druckquelle an der vorderen Endfläche (42) erzeugte Druck in einem eindeutigen funktionalen Zusammenhang zu der Position der vorderen Endfläche (42) in dem Kanalstrang steht.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine den Druck an der vorderen Endfläche (42) erfassende Einrichtung vorgesehen ist, welche anhand des funktionalen Zusammenhangs die Position der vorderen Endfläche (42) in dem Kanalstrang ermittelt.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Transport des Fluids durch Einstellung des Drucks (Pl ) der Transportdruckquelle (18) gleich dem Druck (P2) an der vorderen Endfläche (42) unterbrechen lässt.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Transportrichtung durch Einstellung des Drucks (Pl ) der Transportdruckquelle (18) kleiner als der Druck (P2) an der vorderen Endfläche (42) umkehren lässt.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der geschlossene Raum (22) durch das darin komprimierte Druckgas ausdehnbar ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der geschlossene Raum (17) innerhalb einer das Mikrofluidelement bildenden Platte angeordnet oder/und durch einen mit der Platte verbindbaren Behälter (25; 27) gebildet ist.
1 1. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanalstrang wenigstens eine Querschnittsaufweitung (13,15,16) zur Bildung einer Kammer aufweist, in der Mittel zur Behandlung und/oder Untersuchung einer Fluidprobe vorgesehen sind.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Transportrichtung mehrere Kanalstränge (29,30,31 ) in einem einzigen, mit der Druckquelle (34) verbundenen oder verbindbaren Kanalstrang (33) zusammen laufen.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren Kanalstränge (29,30,31 ) jeweils mit einer Transportdruckquelle verbunden oder verbindbar sind.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sich in Transportrichtung ein Kanalstrang in mehrere, jeweils mit einer Druckquelle (17; 36, 36')verbundene oder verbindbare Kanalstränge (8, 9', 1 1 , I T, 1 1 ", I T"; 35, 35') verzweigt.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zweige (37,39) mit unterschiedlichen Druckquellen (38,40) verbunden sind.
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