DE102006051877A1 - Mikrofluidische Glas-Chips mit monolithischem Elektrospray-Emitter für die Chip-MS Kopplung - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines mikrofluidischen Chips aus glasartigem Material beansprucht, worin von einem Träger aus glasartigem Material mit im Wesentlichen geraden Kanten das Material einer Kante entfernt wird, dass diese Kante einen Vorsprung aufweist und dieser Vorsprung anschließend zu einer Spitze ausgezogen wird. Das beanspruchte Verfahren ermöglicht die Herstellung von einstückigen Glaschips mit einer monolithisch integrierten, fein ausgezogenen Spitze.
Description
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung mikrofluidischer Glas-Chips mit monolithisch integriertem Elektrospray-Emitter, sowie die so hergestellten Mikrokanalsysteme und deren Anwendung in der Massenspektrometrie und für Chiplaboratorien.
- Beschreibung, Stand der Technik
- Die Miniaturisierung chemischer Analysensysteme auf Mikrochips hat zum Ziel integrierte miniaturisierte Analysensysteme zu entwickeln, bei dem unterschiedliche Arbeitsvorgänge wie Probenvorbereitung, chemische Reaktion/Derivatisierung, Auftrennung und Detektion auf einem Substrat integriert sind. In diesem Zusammenhang wird auch oft das Schlagwort „lab-on-a-chip „benutzt. Neben den Vorteilen der Miniaturisierung wie der hohen Analysengeschwindigkeit, des äußerst geringen Reagenzienverbrauch und der Möglichkeit der Systemintegration, geht dies mit enormen Anforderungen zur Detektion geringster Probenmengen einher. Die derzeit erfolgreichste chip-basierte Analysentechnik ist die Chip-Elektrophorese die unter anderem auch in
US-Patent 5,858,195 beschrieben wird. Die dominierende Detektionsmethode für Chip-basierte Analysentechniken ist derzeit, wegen der hohen Sensitivität und einfachen technischen Realisierung, die Fluoreszenzdetektion. Gegenwärtig gehört die Entwicklung von Detektionsverfahren zu den größten Herausforderungen in mikrofluidischen Analysensystemen. Eine der leistungsfähigsten Detektionsmethoden ist, wegen der Möglichkeit Strukturinformationen zu erhalten, die Elektrospray-Massenspektrometrie (ESI-MS). Die ESI-MS ist bereits erfolgreich mit der klassischen Kapillareelektrophorse gekoppelt worden. Entsprechende Systeme und Geräte sind mittlerweile kommerziell erhältlich und gehören zum Stand der Technik. - Kopplungen mikrofluidischer Chips mit der Elektrospray-Massenspektrometrie sind erstmals 1997 in den Gruppen von Ramsey und Karger beschrieben worden (Ramsey, R. S., Ramsey, J. M., Anal. Chem. 1996, 68, 1–8, Xue; Q., Foret, F., Dunayevskiy, Y. M., Zavracky, P., M., McGruer, N. E., Karger B. L. Anal. Chem. 1997, 69, 426–430). In diesen Arbeiten wurde die Kopplung mit der Massenspektrometrie durch einen sehr einfachen Ansatz gelöst, dem so genannten „Sprühen von Kante". Hierfür wird ein Elektrospray direkt an der äußeren Öffnung eines „Mikrofluidik-Chips realisiert, siehe (
1 ). - Ein Nachteil dieses Ansatzes ist jedoch die relativ große Emitterfläche, da sich an der Oberfläche ein relativ großer Tropfen ausbildet, der nicht nur die Effizienz und Stabilität des Elektrosprayprozesses stört, sondern auch zur Bandenverbreiterung beiträgt. Zudem kann ein halbwegs stabiles Elektrospray in der Regel nur durch Anlegen von externem Druck am Einlass des Fluidikkanals erhalten werden. Das Anlegen eines Druckes verkompliziert jedoch nicht nur den technischen Aufbau, sondern ist auch zur beabsichtigten Kopplung mit der Chip-Elektrophorese nachteilig, da dies zur Bandenverbreiterung beiträgt.
- Das Problem der großen Emitterfläche lässt sich umgehen, indem der Mikrochip an eine Kapillare gekoppelt wird, welche dann, wie in der klassischen CE-MS, als Emitter dient, siehe
2 . Solch ein Verfahren ist auch im PatentDE 699 17 476 T2 sowie den entsprechenden SchriftenEP 1 127 258 B1 ,PCT/CA99/00868 ,WO00/22409 US-Patent 5,788,166 und inUS 2004/0229377 A1 beschrieben, Verwendung, welche über Mikrobohrungen am Chip befestigt werden. Die Verwendung von externen Kapillaremittern ist derzeit die am häufigsten verwendete Methode zur Kopplung mikrofluidischer Chips mit der Massenspektrometrie, dieser Ansatz wurde auch in den SchriftenWO 2006/017217 A3 sowie inUS 2005/0242017 A1 genutzt, um Chips für die Kopplung der Flüssigkeitschromatographie mit der Massenspektrometrie herzustellen. Ein großer Nachteil ist neben der aufwendigen und fehleranfälligen Assemblierung, die zwischen Fluidikkanal und Kapillare entstehenden relativ großen Totvolumina, wodurch die Effizienz eines vorgeschalteten Trennprozesses nachhaltig gestört wird. - Die nahe liegende Lösung des Problems, die Herstellung eines monolithischen Chips mit integrierter Emitterspitze lässt sich bei der Verwendung von Kunststoffen durch Abformtechniken, wie Spritzguss oder Heißprägen, sehr elegant realisieren. Dies ist u.a. in der Schrift
DE 199 47 496 A1 und auch in der wissenschaftlichen Literatur durch eindrucksvolle Beispiele beschrieben worden (z.B. Muck, A., Svatos, A., Rapid Commun. Mass Spectrom. 2004, 18, 1459–1464, Schilling, M., Nigge, W., Rudzinski, A., Neyer A., Hergenröder, R., Lab Chip 2004, 4, 220–224). Es sind sogar schon kommerzielle Produkte verfügbar, wie die Chip-Chromatographie-MS von Agilent (Yin, H., Killeen, K., Brennen, R., Sobek, D., Werlich, M., van de Goor, T., Anal. Chem. 2005, 77, 527–533). In der OffenlegungsschriftDE 101 54 601 A1 wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von Elektrosprayemittern aus Kunststoffsubstraten durch eine nicht mechanische Materialentfernungstechnik wie Laserablation beschrieben. Auch wenn Kunststoffchips kostengünstig mit Emittern gefertigt werden können, ist Glas das bevorzugte Material zur Herstellung von Elektrophorese-Chips. Dies ist in der chemischen Beständigkeit, der elektrischen Durchschlagfestigkeit, der optischen Transparenz und der mechanischen Stabilität von Glas begründet. Bisher sind jedoch noch keine Mikrofluidk-Chips aus Glas mit monolithischem Emitter vorgestellt worden. Dies ist darin begründet, dass die Fertigung eines monolithischen Glaschips mit Elektrospray-Emitter weitaus schwieriger ist, als die Herstellung entsprechender Chips aus weichen, thermoplastischen Kunstoffen oder anisotrop ätzbarem Materialien wie einkristallinem Silizium. - Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines mikrofluidischen Chips aus glasartigem Material, worin von einem Träger aus glasartigem Material mit im wesentlichen geraden Kanten das Material einer Kante entfernt wird, dass diese Kante einen Vorsprung aufweist und dieser Vorsprung anschließend zu einer Spitze ausgezogen wird.
- Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Glaschips mit einer monolithisch integrierten, fein ausgezogenen Spitze herstellen lassen. Die Chips sind einstückig, d.h. der eigentliche Chip und die Spitze bestehen nur aus einem Teil ohne Verbindungsnähte einschließlich Klebenähte, Stoßkanten etc. Mit solchen feinen Spitzen wird ein effizientes Elektrospray erhalten, welches beispielsweise die totvolumenfreie Verbindung mikrofluidischer Systeme wie die der Chip-Elektrophorese an die Massenspektrometrie ermöglicht.
- Gegenstand der Erfindung
- Das beschriebene Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Chips mit monolithisch integriertem Emitter aus Glas oder glasartigen Materialien.
- Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die so hergestellten Chips, sowie deren Anwendung in der Mikrofluidik, Elektrophorese, Massenspektrometrie und verwandten Techniken.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chips mit monolithisch integriertem Emitter, so dass eine aufwendige Assemblierung externer Emitter entfällt.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Form des Verfahrens werden Glas oder Quartz-Chips (siehe
3A )., welche eine mikrofluidsche Struktur enthalten (1 und2 ) zunächst so bearbeitet, dass ein hervorstehender Zapfen (3 ) entsteht, welcher einen oder mehrere Fluidikkanäle enthält. - Gemäß einer bevorzugten Form des Verfahrens wird der Zapfen durch Mikroabspanung hergestellt.
- Der Zapfen wird dann zur Erweichung erhitzt und ausgezogen (
5 ) , siehe3B ,. so dass eine sehr feine Emitterspitze (6 ) entsteht, welche monolithisch mit dem Substrat und der mikrofluidischen Struktur verbunden ist, siehe3C . - Gemäß einer bevorzugten Form des Verfahrens wird der Zapfen durch Erhitzen einer Heizwendel (
4 ) wie in3B . skizziert erweicht. Alternativ können auch andere Verfahren zum lokalen Erhitzen angewandt werden, wie ein Laser, eine Gas-Flamme oder ein Plasma. - In einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform der Erfindung werden mikrofluidische Chips zur Elektrophorese prozessiert um die totvolumenfreie Kopplung der Elektrophorese mit der Massenspektrometrie zu ermöglichen, siehe
4 . - Beispiele:
- 1) Herstellung eines Emitter-Chips aus Borofloatglas
- Ein kommerzieller Elektrophorese Chip der Firma Micronit Microfluidics BV (Niederlande) (
5a ) mit T-Layout und 50 μm Kanalbreite wird zuerst mit einer Diamantschleifscheibe im 45° Winkel zum Trennkanal angeschrägt (5b ). Im 2. Arbeitsschritt wird an die Schräge des Glaschips mit einer CNC-Fräsmaschine ein kleiner Zylinder mit d = 0,3 mm gefräst (5c ). Dieser Zylinder wir mit einer Platinwendel erhitzt und zu einer feinen Spitze ausgezogen. Somit entsteht ein monolithischer Glaschip, mit einem feinen Elektrospray-Emitter zur totvolumenfreien Kopplung mit der Massenspektrometrie. Ein Glaschip mit Elektrospray-Emitter ist in5d im Größenvergleich zu einem Streichholz dargestellt und in6a und6b sind licht- und elektronenmikroskopische Aufnahmen beispielhafter Chips mit Spitzen zu sehen. - 2) Einsatz eines Emitter Chips in der Massenspektrometrie
- Die hergestellten monolithischen Emitter Chips können für die massenspektrometrische Detektion verschiedener Substanzen eingesetzt werden. In
7 wird dies exemplarisch am Beispiel von Ephedrin dargestellt. Die Spitze des hier verwendeten Emitter-Chips verfügt über einen Außendurchmesser von 30 μm und einen Innendurchmesser von 10 μm. Durch Anlegen einer Spannung von 4kV gegen den MS-Einlass kann die Probensubstanz 1 μg/ml Ephedrin gelöst in Methanol/Wasser (50/50) und 0,001 % Essigsäure drucklos über den Luftspalt in den MS-Einlass versprüht werden. Dabei zeichnet sich der Total Ion Current (TIC) und die interessierende Massenspur von m/z 165,95 für Ephedrin über einen Zeitraum von 3 min durch außerordentliche Signalstabilität aus (7a ). Das MS-Spektrum der Probensubstanz ist in7b dargestellt. - 3) MCE-MS Kopplung
- Die Eignung der hergestellten Emitter Chips für die MCE-MS Kopplung wird am Beispiel der Trennung und Detektion eines 4-Komponentengemisches bestehend aus 33 μg/ml Amilorid, 33 μg/ml Leucin-Enkephalin, 66 μg/ml Bendroflumethiazid und 100 μg/ml Bumetamid demonstriert (
8 ). - Der Versuchsaufbau ist analog zum MS-Experiment entsprechend Beispiel 2. Als Elektrolytsystem wird eine wässrige 0,1% Essigsäurelösung mit einem 25%-igem Methanolanteil verwendet.
- Während der Injektionsphase von 12s liegen am SI, BI und am MS-Einlass jeweils 0 kV, am SO –1 kV an. Aufgetrennt wird das Probengemisch durch Anlegen von 4kV am SI gegen 0 kV am MS-Einlass, dabei liegt am SI und SO jeweils eine Rücklaufspannung von 1,75 kV an.
Claims (13)
- Verfahren zur Herstellung eines mikrofluidischen Chips aus glasartigem Material, worin von einem Träger aus glasartigem Material mit im wesentlichen geraden Kanten das Material einer Kante entfernt wird, dass diese Kante einen Vorsprung aufweist und dieser Vorsprung anschließend zu einer Spitze ausgezogen wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorsprung die Gestalt eines Zapfens hat und dieser durch mechanische Mikroabspanung erhalten wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dass zum Ausziehen der Spitze der Vorsprung erhitzt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorsprung durch eine Heizwendel, einen Laser oder ein Plasma erhitzt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorsprung durch Photolithographie und nachfolgendem Ätzen erzeugt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Zapfen durch Mikrosandstrahlen präpariert wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Chip-Material ausgewählt ist aus Glas oder Quarz oder synthetischem Quarz (fused silica).
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine mikrofluidische Struktur aufweist, die mit der ausgezogenen Spitze verbunden ist.
- Mikrofluidische Chips mit Elektrosprayemitter erhältlich nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
- System mit mikrofluidischen Strukturen, dadurch gekennzeichnet, dass ein mikrostrukturierter Chip erhältlich gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 verwendet wird.
- Verwendung der mikrofluidischen Chips gemäß Anspruch 8 zur Kopplung mit der Massenspektrometrie.
- Verwendung der mikrofluidischen Chips gemäß Anspruch 8 in elektro-migrativen Trennverfahren und anderen Verfahren unter Verwendung mikrofluidischer Systeme.
- Verwendung der mikrofluidischen Chips gemäß Anspruch 9 zur Dosierung oder Reaktion flüssiger Proben z.B. für die chemische Analyse oder für mikrosynthetische Verfahren in der Chemie.
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