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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung
zum Messen der Konzentration zumindest eines Stoffes aus einer Gruppe
von n sich in einem Probenmaterial befindenden und die Dispersion
des Probenmaterials beeinflussenden Stoffen, insbesondere zur Messung
der Glukosekonzentration im Kammerwasser des Auges.
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Eine
solche nicht invasive Messung des Glukosegehaltes wird aufgrund
der nicht invasiven Durchführung
bevorzugt. So treten bei der herkömmlichen Standard-Blutzucker-Messung
auf Basis der Glukose-Oxidation immer wieder Schwierigkeiten auf,
da dieses Verfahren eine Blutentnahme aus dem Körper erfordert und somit ein
invasives Verfahren ist.
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Bisher
bekannte nicht invasive Verfahren weisen jedoch häufig den
Nachteil auf, daß Sie
einen komplexen optischen Aufbau benötigen, häufig sind lange Meßzeiten
notwendig und ist die Auswertung der Meßergebnisse mathematisch äußerst aufwendig
und komplex.
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Ausgehend
hiervon ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Messung
der Konzentration zumindest eines Stoffes aus einer Gruppe von n
sich in einem Probenmaterial befindenden und die Dispersion des
Probenmaterials beeinflussenden Stoffen bereitzustellen, mit dem
in einfacher Art, schnell und genau die Konzentration gemessen werden
kann. Ferner soll noch eine Vorrichtung bereitgestellt werden, mit
der das Verfahren zum Messen der Konzentration ausgeführt werden
kann.
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Erfindungsgemäß wird die
Aufgabe gelöst
durch ein Verfahren zum Messen der Konzentration zumindest eines
Stoffes aus einer Gruppe von n sich in einem Probenmaterial befindenden
und die Dispersion des Probenmaterials beeinflussenden Stoffen,
bei dem
- a) ein Strahlenbündel, das elektromagnetische
Strahlung mit einem diskreten Wellenlängenspektrum aufweist, in ein
Meß- und
ein Referenzbündel
aufgeteilt wird, wobei das Strahlenbündel n+1 verschiedene Wellenlängen aufweist,
- b) das Meßbündel durch
das Probenmaterial geführt
und danach mit dem nicht durch das Probenmaterial geführte Referenzbündel zur
Erzeugung von Interferenzstrahlung überlagert wird,
- c) die Intensität
der Interferenzstrahlung gleichzeitig und selektiv für jede der
n+1 Wellenlängen
gemessen wird,
- d) n Paare von Wellenlängen
aus den n+1 Wellenlängen
so gebildet werden, daß die
Wellenlängendifferenz jedes
Paares verschieden ist zu allen Wellenlängendifferenzen der anderen
Paare,
- e) aus den gemessenen Intensitäten für jedes der n Paare jeweils
ein Differenzwert zwischen der Brechzahl des Probenmaterials für die eine
Wellenlänge
des Paares und der Brechzahl des Probenmaterials für die andere
Wellenlänge
des Paares ermittelt wird,
- f) für
jeden der n Stoffe eine relative Dispersion bereitgestellt wird,
die nur den Einfluß des
einzelnen Stoffes auf die Dispersion des Probenmaterials als Funktion
der Wellenlängendifferenz
und der Konzentration des entsprechenden Stoffes beschreibt,
- g) eine Gesamtdispersion, die die ermittelten Brechzahldifferenzen
als Funktionswerte aufweist, durch lineare Superposition der n relativen
Dispersionen mit der Konzentration der einzelnen Stoffe als Parameter und
somit die Konzentration des zumindest einen Stoffes ermittelt wird.
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Mit
diesem Verfahren ist es möglich,
die Konzentration des zumindest einen Stoffes analytisch zu berechnen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist keine Fourier-Transformation durchzuführen. Des weiteren ist eine äußerst kurze
Meßdauer
ausreichend. Insgesamt kann die Berechnungszeit beim erfindungsgemäßen Verfahren
im Vergleich zu herkömmlichen
Verfahren um mehrere Größenordnungen
(beispielsweise um den Faktor 1.000) kürzer sein.
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Wesentlich
ist, daß die
Messung der Intensität
der Interferenzstrahlung gleichzeitig für alle Wellenlängen durchgeführt wird.
Damit kann eine äußerst hohe
Genauigkeit erreicht werden, da zeitlich sich ändernde Parameter, die zu einer Änderung
der Phase führen
würden,
nicht gemessen werden.
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Durch
die Bestimmung der Wellenlängendifferenz
wird der Vorteil erreicht, daß solche
Parameter des Probenmaterials und/oder der Meßanordnung für das Meß- und das
Referenzbündel,
die zwar die Phase verändern,
aber nicht von der Wellenlänge
abhängen, nicht
bekannt sein müssen,
da sich diese Parameter bei der Differenzbildung gegenseitig aufheben.
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Bei
dem Probenmaterial kann es sich insbesondere um transparentes oder
teiltransparentes Gewebe oder wäßrige Lösungen,
wie z. B. das Kammerwasser des menschlichen Auges, handeln.
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Wenn
die Konzentration eines Stoffes im Kammerwasser gemessen wird, wird
das Meßbündel bevorzugt
an der Grenzfläche
zwischen dem Kammerwasser und der Vorderseite der Augenlinse reflektiert.
Insbesondere kann das Meßbündel auf
diese Grenzfläche
fokussiert werden. Ferner ist es bevorzugt, die an dieser Grenzfläche reflektierte
Strahlung konfokal zu detektieren.
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Ferner
kann noch eine Messung mit einem an einer weiteren Grenzfläche zwischen
der Rückseite
der Cornea des Auges und dem Kammerwasser durchgeführt werden,
um den Einfluß der
Cornea (also den Einfluß auf
die Phasenverschiebung bei Messung des reflektierten Meßbündels an
der Grenzfläche
zwischen Kammerwasser und Augenlinse) auf die Messung der Konzentration
eines Stoffes im Kammerwasser zu berücksichtigen.
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Natürlich ist
es auch möglich,
die Konzentration eines Stoffes in der Cornea zu messen. Dazu wird
bevorzugt das an der weiteren Grenzfläche reflektierte Meßbündel (das
insbesondere auf die weitere Grenzfläche fokussiert sein kann) verwendet.
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Das
Meßbündel kann
in sich zurück
reflektiert werden, so daß es
zweimal durch das Probenmaterial geführt wird. Insbesondere kann
eine an das Probenmaterial anschließende Grenzfläche als
Spiegel dienen. Wenn es sich beim Probenmaterial um das Kammerwasser
eines Auges handelt, kann die Grenzfläche die angrenzende Seite der
Augenlinse sein.
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Bei
dem Verfahren können
im Schritt a die n+1 Wellenlängen
sowie die Intensitäten
der n+1 Wellenlängen
im Strahlenbündel
gemessen werden (bevorzugt gleichzeitig mit der Messung der Intensität der Interferenzstrahlung)
und in den Schritten d und e können
die gemessenen Wellenlängen
sowie die Intensitäten der
n+1 Wellenlängen
im Strahlenbündel
verwendet werden.
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Durch
die Messung der Intensitäten
und Wellenlängen
der n+1 Wellenlängen
ist es möglich,
kostengünstige
Laserdioden einzusetzen. Solche Laserdioden weisen zwar eine gewisse
zeitliche Schwankung hinsichtlich Intensität und Wellenlänge der
abgestrahlten Laserstrahlung auf. Da jedoch die aktuell vorliegenden Wellenlängen und
Intensitäten
im Strahlenbündel gemessen
werden, sind diese Werte ausreichend genau bekannt, um mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
die Messung der Konzentration des zumindest einen Stoffes durchzuführen.
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Insbesondere
kann im Schritt d eine der n+1 Wellenlängen als Referenzwellenlänge ausgewählt werden,
die in jedem der n Paare eine der beiden Wellenlängen ist. Damit werden alle
Wellenlängendifferenzen auf
dieselbe Referenzwellenlänge
bezogen, was die Berechnung der Konzentrationen vereinfacht.
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Das
Meßbündel und
das Referenzbündel
können
in zwei Arme einer Intereferometeranordnung nach Michelson eingekoppelt
werden, wobei in dem Arm, in den das Meßbündel eingekoppelt wird, das
Probenmaterial angeordnet wird. Damit läßt sich leicht die erforderliche
Interferenzstrahlung erzeugen.
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Das
Meßbündel wird
insbesondere konfokal detektiert. Dadurch werden unerwünschte Interferenzstrahlungen
wirksam unterdrückt,
was zu einer höheren
Meßgenauigkeit
führt.
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Die
relativen Dispersionen werden bevorzugt jeweils bezogen auf eine
der n+1 Wellenlängen
bereitgestellt. Insbesondere kann die eine der n+1 Wellenlängen die
Referenzwellenlänge
sein, wodurch sich die Berechnung der Konzentration des zumindest
einen Stoffes weiter vereinfacht.
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Das
Probenmaterial kann ein Hauptmedium aufweisen und zum Bereitstellen
der relativen Dispersion kann jeweils für jeden Stoff die Phasenänderung
für verschiedene
Wellenlängen
bei einer vorbestimmten Konzentration nur des einen Stoffes im Hauptmedium
gemessen werden. Für
diese Messung kann insbesondere eine Interferometer-Anordnung nach
Michelson eingesetzt werden.
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Vor
dem Schritt g kann die Länge
der Strecke ermittelt werden, die das Meßbündel durch das Probenmaterial
läuft.
Die Länge
wird dann im Schritt g berücksichtigt.
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Die
Ermittlung der Streckenlänge
kann beispielsweise mit einem externen Gerät durchgeführt werden. Wenn beispielsweise
die Zuckerkonzentration im Kammerwasser des Auges einer Person bestimmt
werden soll, können
entsprechend bekannte Geräte
zur Messung der Länge
der Vorderkammer eingesetzt werden. Der gemessene Wert wird dann
bevorzugt in einer Auswerteeinheit einer Vorrichtung gespeichert,
mit der das erfindungsgemäße Verfahren
durchgeführt
werden kann.
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Ferner
ist es möglich,
eines der n Paare von Wellenlängen
aus dem Schritt d auszuwählen.
Dies wird dann mit einer bekannten Wasserdispersionsfunktion verglichen,
die die Phasenverschiebung beim Durchlaufen einer Wasserstrecke
vorbestimmter Länge
als Funktion der Wellenlängendifferenz
und der Wasserstrecke beschreibt. Daraus kann dann auf die tatsächlich durchlaufene
Länge in
der Vorderkammer geschlossen werden.
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Ferner
kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
beispielsweise das Meßbündel fokussiert
werden, wobei der Meßfokus
von der Cornearückseite
zur Linsenvorderseite verschoben wird und dieses Verschieben direkt
gemessen werden kann.
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Es
können
natürlich
mehr als n+1 Wellenlängen
im Strahlenbündel
enthalten und auch wellenlängenselektiv
detektiert werden. Bei der Verwendung von p Wellenlängen, wobei
p > n+1 ist, kommt
man in der Regel zu einem überbestimmten
Gleichungssystem, das man dadurch lösen kann, daß man die
Summe der Fehlerabweichungen minimiert.
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Wenn
p Wellenlängen
verwendet werden, werden im Schritt d auch p Paare von Wellenlängen gebildet und
wird im Schritt e für
jedes der p Paare jeweils ein Differenzwert ermittelt. Im Schritt
f werden natürlich
immer noch n Dispersionen bereitgestellt, die im Schritt g für die lineare
Superposition eingesetzt werden.
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Bei
dem Verfahren kann das Probenmaterial ein Hauptmedium aufweisen,
für das
im Schritt f eine relative Dispersion bereitgestellt wird, die nur
den Einfluß des
Hauptmediums auf die Dispersion des Probenmaterials als Funktion
der Wellenlängendifferenz
und der vom Meßbündel zu
durchlaufenden Strecke beschreibt, und bei dem im Schritt g zusätzlich zu
den n relativen Dispersionen der n Stoffe mit der Konzentration
der einzelnen Stoffe als Parameter noch die relative Dispersion
des Hauptmediums mit der zu durchlaufenden Strecke als Parameter
zur Ermittlung der Konzentration des zumindest einen Stoffes berücksichtigt
wird.
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Insbesondere
können
beispielsweise bei der Messung der Konzentration eines Stoffes im
Kammerwasser des Auges n+2 Wellenlängen im Strahlenbündel verwendet
werden, wobei die zusätzliche
(n+2.-te) Wellenlänge
genutzt wird, um die Länge
der Vorderkammer zu bestimmen.
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Die
einzelnen Wellenlängen
des Strahlenbündels
weisen insbesondere eine solche Bandbreite auf, daß ihre Kohärenzlänge größer ist
als 0,1 mm. Wenn ihre Kohärenzlänge darüber hinaus
auch noch kleiner als 5 mm ist, also im Bereich von 0,1 bis 5 mm
liegt, kann bei der Bestimmung der Konzentration eines Stoffes im
Kammerwasser des Auges noch der zusätzliche Vorteil erreicht werden,
daß bei
Fokussierung des Meßbündels auf
die Linsenvorderseite unerwünschte
Reflexe an der Cornea zu keinem (oder zu einem sehr geringen) Beitrag
zur Interferenzstrahlung aufgrund der angegebenen Kohärenzlänge führen.
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Ferner
kann das Referenzbündel
im Schritt b durch einen Dispersionsreferenzeinheit geführt werden, der
zumindest einen Teil der Dispersion des Probenmaterials kompensiert.
Darunter wird hier verstanden, daß die Dispersionsreferenzeinheit
dem Referenzbündel
eine ähnliche
Phasenverschiebung einprägt
wie die Phasenverschiebung, die das Probenmaterial dem Meßbündel einprägt. Die
Dispersion der Dispersionsreferenzeinheit ist natürlich bekannt
und wird bei der Konzentrationsermittlung berücksichtigt.
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Die
Dispersionsreferenzeinheit ist insbesondere von Vorteil, wenn das
Probenmaterial ein Hauptmedium aufweist (bei der Bestimmung der
Konzentration eines Stoffes im Kammerwasser eines Auges einer Person
ist das Hauptmedium das Wasser im Kammerwasser), das eine relativ
große
Phasenänderung
dem Meßbündel einprägt. In diesem
Fall kann diese Phasenänderung,
die relativ groß ist
im Vergleich zur Phasenänderung,
die durch die einzelnen Stoffe im Kammerwasser bedingt wird, zu
großen
Teilen durch die Dispersionsreferenzeinheit kompensiert werden.
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Die
Dispersionsreferenzeinheit kann einen Dispersionsreferenzkörper aufweisen,
der als transparenter Festkörper
oder Flüssigkeit
bekannter Dispersion (z.B. bei bekannter Dicke und Temperatur) ausgebildet sein
kann. Bei einem Interferenzaufbau nach Michelson für den Schritt
b) kann der Strahlteiler als Dispersionsreferenzkörper ausgebildet
sein.
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Die
Dispersionsreferenzeinheit kann ferner so ausgebildet sein, daß das Referenzbündel wellenlängenabhängig in
verschiedene Referenzteilbündel
aufgeteilt wird, deren Dispersion jeweils wellenlängenabhängig kompensiert
wird und die dann zu einem dispersionskompensierten Referenzbündel überlagert
werden, das mit dem Meßbündel im
Schritt b) überlagert
wird. Dies kann beispielsweise in einem Aufbau nach Michelson dazu
genutzt werden, daß unterschiedliche
Referenzarme mit unterschiedlichen Längen vorgesehen werden, so
daß eine
ausgezeichnete Dispersionskompensation durchgeführt werden kann.
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Bei
dem Verfahren kann das Meßbündel in
sich zurückreflektiert
werden und dabei das Probenmaterial zweimal zu durchlaufen. Dies
wird insbesondere bei einem Aufbau nach Michelson leicht erreicht.
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Insbesondere
wird dabei das Meßbündel in
die Ebene fokussiert, in der es reflektiert wird. Bei der Bestimmung
der Konzentration eines Stoffes im Kammerwasser des Auges ist dies
beispielsweise die Grenzfläche
zwischen dem Kammerwasser und der Vorderseite der Augenlinse. Die
Fokusposition kann dadurch festgelegt werden, daß die Fokuslänge verändert wird.
Andererseits kann der Abstand zwischen dem zu untersuchenden Probenmaterial
und der Ebene, in der das Meßbündel fokussiert
wird, verändert
werden.
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Ferner
kann die Interferenzstrahlung im wesentlichen entgegengesetzt zum
Strahlenbündel
verlaufen. In diesem Fall kann das Verfahren mit einer äußerst kompakten
Meßvorrichtung
verwirklicht werden.
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Ferner
wird die Aufgabe gelöst
durch eine Vorrichtung zum Messen der Konzentration zumindest eines
Stoffes aus einer Gruppe von n sich in einem Probenmaterial befindenden
und die Dispersion des Probenmaterials beeinflussenden Stoffen,
mit
einem Interferometermodul, das einen Meß- und einen Referenzarm aufweist,
wobei das Probenmaterial im Meßarm
angeordnet ist,
einem dem Interferometermodul nachgeordneten
Detektionsmodul,
einem Strahlerzeugungsmodul, das ein Strahlenbündel erzeugt,
das elektromagnetische Strahlung mit einem diskreten Wellenlängenspektrum
mit n+1 verschiedenen Wellenlängen
aufweist und das vom Interferometermodul in ein Meßbündel für den Meßarm und
ein Referenzbündel
für den
Referenzarm aufgeteilt wird, wobei das Interferometermodul das Meßbündel durch
das Probenmaterial führt
und danach mit dem nicht durch das Probenmaterial geführte Referenzbündel aus
dem Referenzarm zur Erzeugung von Interferenzstrahlung überlagert
und dem Detektionsmodul zuführt,
das die Intensität
der Interferenzstrahlung gleichzeitig und selektiv für jede der
n+1 Wellenlängen
mißt,
einem
Auswertemodul, das n Paare von Wellenlängen aus den n+1 Wellenlängen so
bildet, daß die
Wellenlängendifferenz
jedes Paares verschieden ist zu allen Wellenlängendifferenzen der anderen
Paare,
aus den gemessenen Intensitäten für jedes der n Paare jeweils
ein Differenzwert zwischen der Brechzahl des Probenmaterials für die eine
Wellenlänge
des Paares und der Brechzahl des Probenmaterials für die andere Wellenlänge des
Paares ermittelt,
für
jeden der n Stoffe eine relative Dispersion bereitstellt, die nur
den Einfluß des
einzelnen Stoffes auf die Dispersion des Probenmaterials als Funktion
der Wellenlängendifferenz
und der Konzentration des entsprechenden Stoffes beschreibt, und
eine
Gesamtdispersion, die die ermittelten Brechzahldifferenzen als Funktionswerte
aufweist, durch lineare Superposition der n relativen Dispersionen
mit der Konzentration der einzelnen Stoffe als Parameter und somit die
Konzentration des zumindest einen Stoffes ermittelt.
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Mit
dieser Vorrichtung ist es möglich,
die Konzentration des zumindest einen Stoffes mit hoher Genauigkeit
zu messen, wobei der Aufbau der Vorrichtung insgesamt geringe Komplexität aufweist
und die Meßzeit sehr
gering sein kann.
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Bei
der Vorrichtung kann das Strahlerzeugungsmodul die n+1 Wellenlängen sowie
die Intensitäten
der n+1 Wellenlängen
im Strahlenbündel
gleichzeitig zur Intensitätsmessung
der Interferenzstrahlung messen und das Auswertemodul kann die gemessenen
Wellenlängen
sowie die Intensitäten
der n+1 Wellenlängen
im Strahlenbündel
zur Ermittlung der Brechzahldifferenz verwenden. Damit ist es möglich, kostengünstige Laserdioden
einzusetzen, da die zeitlichen Schwankungen hinsichtlich Intensität und Wellenlänge solcher
kostengünstigen
Laserdioden durch die Messung mittels des Strahlerzeugungsmoduls
erfaßt
werden und daher berücksichtigt
werden können.
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Das
Auswertemodul kann eine der n+1 Wellenlängen als Referenzwellenlänge auswählen, die
in jedem der n Paare eine der beiden Wellenlängen ist. Dies vereinfacht
die Berechnungen der Stoffkonzentration.
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Das
Probenmaterial kann das Kammerwasser eines Auges sein, wobei dann
das Meßbündel an
der Grenzfläche
zwischen Kammerwasser und Augenlinse reflektiert wird. Damit kann
sehr einfach die Zuckerkonzentration im Kammerwasser des Auges gemessen
werden. Sofern die Abhängigkeit
der Glukosekonzentration im Kammerwasser von der Glukosekonzentration
im Blut bekannt ist, kann somit die Glukosekonzentration im Blut
durch Messung der Glukosekonzentration im Kammerwasser des Auges
bestimmt werden.
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Insbesondere
detektiert das Detektionsmodul das Meßbündel konfokal. Dies erhöht die Meßgenauigkeit.
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Das
Interferometermodul weist insbesondere einen Aufbau nach Michelson
auf. Mit diesem Aufbau läßt sich
leicht die erforderliche Meßgenauigkeit
erreichen.
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Das
Auswertemodul kann jede der n relativen Dispersionen jeweils bezogen
auf eine n+1 Wellenlängen
bereitstellen. Insbesondere stellt das Auswertemodul die n relative
Dispersion in Bezug auf die Referenzwellenlänge bereit.
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Das
Probenmaterial kann ein Hauptmedium aufweisen, wobei zum Bereitstellen
der relativen Dispersion jeweils für jeden Stoff die Phasenänderung
für verschiedene
Wellenlängen
bei einer vorbestimmten Konzentration nur des einen Stoffes im Hauptmedium
gemessen wird. Für
diese Messung kann ein herkömmliches Interferometer
eingesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, die erfindungsgemäß. Vorrichtung
dazu zu nutzen. In diesem Fall kann sowohl der Referenzarm als auch
der Meßarm
durch einen Endspiegel abgeschlossen werden. Im Referenz und Meßarm wird
jeweils das Hauptmedium von bestimmter Dicke eingeführt, wobei im
Meßarm
oder im Referenzarm dem Hauptmedium der eine Stoff mit der vorbestimmten
Konzentration zugeführt
wird. Dann kann für
verschiedene Wellenlängen
die relative Dispersion gemessen werden.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann ferner die Länge
der Strecke ermitteln, die das Meßbündel durch das Probenmaterial
läuft,
und das Auswertemodul kann die Länge
bei der Ermittlung der Brechzahldifferenzen berücksichtigen.
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Das
Strahlerzeugungsmodul kann eine Meßeinheit aufweisen, die laufend
die einzelnen Wellenlängen mißt. Damit
ist es möglich,
relativ kostengünstige
Laserdioden einzusetzen, deren tatsächliche Wellenlänge stets
gemessen wird.
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Zur
Messung der Wellenlänge
kann beispielsweise an zwei Positionen im Strahlverlauf des Strahlenbündels für jede der
Wellenlängen
einen Teil der Strahlung ausgekoppelt werden, wobei die an beiden
Positionen ausgekoppelte Strahlung so überlagert wird, daß Interferenzstrahlung
erzeugt wird. Die Intensität
dieser Interferenzstrahlung wird wellenlängenabhängig gemessen. Aus der genauen
Kenntnis des Abstandes der beiden Positionen kann die exakte Wellenlänge berechnet
werden. Insbesondere können
zwei planparallele Grenzflächen
an den beiden Positionen angeordnet werden. Dies läßt sich
besonders einfach durch einen Hohlraumresonator verwirklichen, der
in Ausbreitungsrichtung des Strahlenbündels zwei voneinander beabstandete
und parallel zueinander ausgerichtete Grenzflächen aufweist. Diese können beispielsweise
durch keilförmige
Platten verwirklicht werden, wobei die einander zugewandten Seiten
der keilförmigen
Platten parallel zueinander ausgerichtet sind. Die keilförmigen Platten
sind bevorzugt mit einer planparallelen Abstandsschicht um den Strahlquerschnitt
herum aus dem gleichen Material verschweißt, so daß ein luftdicht verschlossener
Innenraum vorliegt, in dem sich Gas bzw. Luft befinden kann oder
in dem sich Vakuum befindet. Die keilförmigen Platten sowie die Abstandsschicht
sind so dimensioniert und aus einem solchen Material gebildet, daß sich der
Abstand der einander zugewandten Seiten z.B. um nicht mehr als 10–6 verändert.
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Ferner
kann im Referenzarm des Interferometermoduls eine Dispersionsreferenzeinheit
eingebracht sein, die einen Teil der Dispersion im Meßarm kompensiert
(als dem Referenzbündel
eine ähnliche
Phasenverschiebung einprägt
wie das Probenmaterial dem Meßbündel). Dies
ist insbesondere bei der Messung der Konzentration eines Bestandteils
im Kammerwasser eines Auges einer Person von Vorteil, da der Dispersionsreferenzkörper in
diesem Fall bevorzugt so ausgelegt ist, daß er die Phasenänderung,
die durch das Durchlaufen der Kammerwasserstrecke alleine (also
des Kammerwassers ohne die weiteren Bestandteile) so gut wie vollständig kompensiert.
Der Dispersionsreferenzkörper
kann beispielsweise ein transparenter Festkörper oder eine Flüssigkeit
jeweils mit bekannter Dicke, Temperatur und Dispersion sein. Bei
einem Aufbau nach Michelson kann der Dispersionsreferenzkörper der
Strahlteiler zur Aufteilung des Strahlenbündels in Meß- und Referenzbündel sein.
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Es
ist jedoch auch möglich,
ein dispersives Element im Referenzarm anzuordnen, das das Referenzbündel wellenlängenabhängig aufspaltet
und somit das Referenzbündel
in mehrere Referenzunterarme einkoppelt. Die Länge jedes Referenzunterarmes
kann individuell (beispielsweise über die Lage des Endspiegels) verstellt
werden, wodurch eine ausgezeichnete Dispersionskompensation erreicht
werden kann. Natürlich kann
in zumindest einem Teilarm wiederum ein Dispersionsreferenzkorper
angeordnet sein. In diesem Fall kann (muß aber nicht) die Länge des
entsprechenden Teilarms nicht verstellbar sein.
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Bevorzugt
entspricht die Anzahl der Referenzunterarme der Anzahl der Wellenlängen. Zur
Aufspaltung kann das dispersive Element z.B. als Prisma, dichroitischer
Spiegel oder als Gitter ausgebildet sein.
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Generell
können
die Zusammenführung
oder Aufspaltung der einzelnen Strahlungen hier über dichroitische Teiler, über ein
Gitter oder über
ein Prisma erfolgen.
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Das
Strahlerzeugungsmodul kann beispielsweise n+1 Strahlquellen aufweisen.
Es kann für
jede der Strahlungsquellen die tatsächliche Wellenlänge laufend
gemessen werden. Die Messung kann beispielsweise mit der oben beschriebenen
Hohlraumresonatoreinheit durchgeführt werden, wobei diese eine
Meßgenauigkeit
der Wellenlängen
von 10–6 garantieren
sollte. Die Länge
des Innenraums der Hohlraumresonatoreinheit sollte sich also zeitlich
nicht ändern
bzw. nicht mehr als 10–6 ändern.
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Alternativ
ist es möglich,
daß zumindest
eine der Strahlungsquellen wellenlängenstabilisiert ist, z.B. ein
wellenlängenstabilisierter
Laser. In diesem Fall könnte
sich die Länge
des Innenraums der Hohlraumresonatoreinheit zeitlich ändern, da
diese Länge über den
wellenlängenstabilisierten
Laser normiert werden kann und somit die Wellenlängen der restlichen Strahlungsquellen äußerst genau
bestimmt werden können.
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Insbesondere
weist die Vorrichtung noch ein Fokussiermodul auf, mit dem die Fokuslage
des Meßbündels in
Ausbreitungsrichtung veränderbar
ist. Insbesondere ist das Fokussiermodul so ausgebildet, daß das Meßbündel zumindest
auf die Rückseite
der Cornea und auf die Vorderseite der Augenlinse fokussiert werden kann.
Bevorzugt wird dies dadurch realisiert, daß das gesamte Interferometermodul
relativ zum Probenmaterial bewegt wird. Alternativ kann das Probenmaterial
auch relativ zum Interferometermodul bewegt werden.
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Bei
der Bestimmung der Konzentration eines Bestandteils des Kammerwassers
eines Auges einer Person kann die gemessene Konzentration des Bestandteils
mit z.B. der Konzentration dieses Bestandteiles im Blut der Person
verglichen werden. Die Konzentration im Blut wird in der Regel invasiv
zu bestimmen sein. Wenn z.B. der Zuckergehalt im Blut bestimmt werden
soll, kann der Zuckergehalt im Kammerwasser des Auges bestimmt werden.
Mit der gleichzeitig durchgeführten
invasiven Blutzuckerbestimmung erhält man dann einen Korrekturfaktor
oder eine Korrekturfunktion, die es erlaubt, ausgehend von der gemessenen
Zuckerkonzentration im Kammerwasser auf die Blutzuckerkonzentration
oder den Blutzuckerspiegel umzurechnen. Der Korrekturfaktor bzw.
die Korrekturfunktion kann insbesondere im Auswertemodul der Meßvorrichtung
abgespeichert sein.
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Die
Vorrichtung kann ferner so ausgebildet sein, daß die interferenzstrahlung
im wesentlichen in entgegengesetzter Richtung zum Strahlenbündel im
Strahlerzeugungsmodul verläuft,
so daß gleiche
optische Elemente für
die Führung
des Strahlenbündels
als auch für
die Führung
der interferenzstrahlung eingesetzt werden können. Dies führt zu einer
Einsparung an optischen Bauelementen, wodurch die Vorrichtung insgesamt
kleiner, leichter und kostengünstiger
wird.
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Natürlich können bei
der beschriebenen Vorrichtung, in gleicher Weise wie oben im Zusammenhang mit
dem Meßverfahren
beschrieben wurde, mehr als n+1 Wellenlängen eingesetzt werden.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann insbesondere so ausgebildet sein, daß mit ihr das erfindungsgemäße Verfahren
und die Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ausführbar sind.
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Die
Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Zeichnungen
beispielhalber noch näher
erläutert.
Es zeigen:
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1 eine
schematische Ansicht einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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2 eine
vergrößerte Ausschnittsdarstellung
des Auges A von 1;
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3 eine
vergrößerte Darstellung
der Hohlraumresonatoreinheit 25 von 1;
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4 eine
schematische Seitenansicht eines Teils des Strahlerzeugungsmoduls 1 von 1;
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5 eine
Diagramm mit relativen Dispersionen von einzelnen Kammerwasserbestandteilen;
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6 eine
schematische Ansicht einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
und
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7 eine
schematische Seitenansicht eines Teils des Strahlerzeugungs- und
Meßmoduls
von 6.
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Bei
der in 1 gezeigten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung
zum Messen der Konzentration zumindest eines Stoffes aus einer Gruppe
von mehreren sich in einem Probenmaterial befindenden und die Dispersion
des Probenmaterials beeinflussenden Stoffen so ausgebildet, daß mit ihr
die Glucosekonzentration im Kammerwasser eines Auges A einer Person
gemessen werden kann.
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Bei
dieser Messung wird die Tatsache ausgenutzt, daß sich mit ändernder Glucose- bzw. Zuckerkonzentration
im Kammerwasser die Brechzahl des Kammerwassers ändert. Jedoch sind noch weitere
Bestandteile im Kammerwasser, wie z.B. NaCl, Albumin, Lactat, Alkohol
und Harnstoff, deren Konzentrationen auch schwanken, was auch zu
einer Änderung
der Brechzahl des Kammerwassers führt. Der Einfluß der weiteren Bestandteile
des Kammerwassers auf die Brechzahl kann jedoch mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung
derart berücksichtigt
werden, daß die
gewünschte
Zuckerkonzentration gemessen werden kann.
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Dazu
wird erfindungsgemäß mit der
Vorrichtung, wie nachfolgend noch detaillierter beschrieben wird, für verschiedene
Wellenlängen
gleichzeitig eine durch das Kammerwasser bedingte Phasenverschiebung
interferometrisch gemessen. Um den durch den Zucker bedingten Anteil
der Phasenverschiebung und daraus die Zuckerkonzentration zu ermitteln,
wird von dem bekannten Einfluß,
den Zucker und jeder der weiteren Bestandteile alleine in Abhängigkeit
seiner Konzentration auf die Brechzahl des Kammerwassers aufweist,
ausgegangen. Rechnerisch kann dann ausgehend vom dem bekannten Einfluß der einzelnen
Stoffe und der gemessenen Phasenverschiebung die Konzentration jedes
der Stoffe und somit auch die Zuckerkonzentration ermittelt werden.
Der Anteil des Kammerwassers an der Phasenverschiebung wird dabei
auch berücksichtigt, da
dieser in der Regel schon aufgrund einer geringfügigen Änderung der Länge der
Vorderkammer, die z.B. aufgrund von Temperaturänderungen oder wegen des Pulsschlages
der Person auftritt, nicht konstant ist.
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Die
Vorrichtung weist hierfür
ein Strahlerzeugungsmodul 1, ein Interferometermodul 2,
ein Detektionsmodul 3 sowie ein Auswertemodul 4 auf.
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Das
Strahlerzeugungsmodul 1 umfaßt bei der hier beschriebenen
Ausführungsform
acht Laserdioden 5 bis 12, die jeweils einen Laserstrahl
mit einer anderen Wellenlänge
abgeben. Die verwendeten Laserdioden 5 bis 12 geben
Laserstrahlen mit den Wellenlängen
405 nm, 445 nm, 475 nm, 532 nm, 632 nm, 780 nm, 980 nm sowie 1300
nm ab. Diese acht Laserstrahlen mit den acht verschiedenen Wellenlängen werden
mittels nicht gezeigten Linsen kollimiert und über dichroitische Teiler 13 bis 19 zu
einem Strahlenbündel 20 überlagert.
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Das
Strahlenbündel 20 wird über die
Elemente 21 bis 26 und 56, die nachfolgend
noch näher
erläutert werden,
auf einen Strahlteiler 27 des Interferometermoduls 2 gelenkt.
Der Strahlteiler 27 teilt das Strahlenbündel 20 in ein Meßbündel 28,
das zu dem sich im Meßarm 30 des
Interferometermoduls 2 befindenden Auge A gelenkt wird,
und in ein Referenzbündel 29,
das in einen Referenzarm 31 des Interferometermoduls 2 gelenkt wird.
Der Referenzarm 31 weist einen Endspiegel 32 auf,
der das Referenzbündel 29 zurück zum Strahlteiler 27 reflektiert.
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Im
Meßarm 30 läuft das
Meßbündel 28,
wie insbesondere der vergrößerten Ausschnittsdarstellung des
Auges A in 2 zu entnehmen ist, durch die
Cornea 33, das Kammerwasser 34 in der Vorderkammer des
Auges A und wird an der Grenzfläche
zwischen Kammerwasser 34 und Augenlinse 35 in
sich zurückreflektiert,
so daß das
Meßbündel 28 bis
zum Strahlteiler 27 läuft
und dort mit dem vom Endspiegel 32 zurück reflektierten Referenzbündel 29 kolinear überlagert
wird.
-
Bei
der beschriebenen Ausführungsform
wird das Strahlenbündel 20 bzw.
Meßbündel 28 auf
die Vorderseite als Augenlinse 35 fokussiert. Die beiden
Spiegel 23, 24 und die Lochblende 56 bewirken
eine konfokale Filterung des Strahlenbündels 20, um die Kolinearität der Laserstrahlen
im Strahlenbündel 20 sicherzustellen.
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Die
optischen Längen
des Meß-
und Referenzarms 30, 31 sind so gewählt, daß die mittels
des Strahlteilers 27 überlagerten
Meßbündel 28 und
Referenzbündel 29 miteinander
interferieren, so daß Interferenzstrahlung 36 erzeugt
wird (1). Die Intensität der Interferenzstrahlung 36 wird
in dem Detektionsmodul 3 selektiv für jede der acht Wellenlängen gemessen.
-
Dazu
wird die Interferenzstrahlung 36 über einen Hohlspiegel 37 durch
eine Blende 38 geführt.
Der Hohlspiegel 37 und die Blende 38 dienen zur
konfokalen Unterdrückung
von unerwünschter
Interferenzstrahlung, also Interferenzstrahlung, die nicht durch
das an der Augenlinse 35 reflektierte Meßbündel 28 und
am Endspiegel 32 reflektierte Referenzbündel 29 erzeugt wurde.
Die so konfokal detektierte Interferenzstrahlung 36 wird
an einem weiteren Hohlspiegel 39 reflektiert, der die Interferenzstrahlung 36 als
paralleles Strahlenbündel
auf ein Prisma 40 lenkt, das aufgrund seiner Dispersion
die verschiedenen Wellenlängen
im Interferenzstrahlenbündel
unterschiedlich stark ablenkt.
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Die
aus dem Prisma 40 austretende und wellenlängenabhängig aufgefächerte Interferenzstrahlung 36 trifft
auf einen konkaven Fokussierspiegel 41, der die Interferenzstrahlung
direkt oder über
den Polygonspiegel 42 auf acht separate Detektoren 43, 44, 45,
... 50 lenkt. Zur Vereinfachung der Darstellung ist vom
Fokussierspiegel 41 bis hin zu den Detektoren 43–50 nur
noch die jeweilige Strahlachse für
jede der acht Wellenlängen eingezeichnet.
Die so gemessenen Intensitätswerte
sind ein Maß für die Phasenverschiebung
zwischen dem Meßbündel 28 und
dem Referenzbündel 29 und
damit auch ein Maß für den Zuckerspiegel
im Kammerwasser und werden dem Auswertemodul 4 zugeführt.
-
Ferner
werden dem Auswertemodul 4 noch die Intensitäten und
genauen Wellenlängen
der Laserstrahlen der acht Laserdioden 5–12 zugeführt (also
der in das Interferometermodul 2 eingekoppelten Laserstrahlung),
die wie folgt gemessen werden.
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Die
von den Laserdioden 5–12 erzeugte
Laserstrahlung ist linear polarisiert und wird durch einen Polarisator 21 (hier
ein Rochon-Prisma oder ein Wollastonprisma) geführt, aus dem das Strahlenbündel linear
polarisiert austritt und dann durch ein achromatisches λ/4-Element 22 (hier
z.B. ein Fresnelrhombus oder ein K-Prisma) läuft, das die Polarisation in
zirkulare Polarisation umwandelt. Das Strahlenbündel 20 mit zirkularer Polarisation
wird über
die beiden konkaven Umlenkspiegel 23 und 24 auf
eine Hohlraumresonatoreinheit 25 gelenkt.
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Wie
in der vergrößerten Querschnittsdarstellung
in 3 ersichtlich ist, wird ein Hohlraum zwischen einem
vorderen und hinteren Glaselement 51, 52 gebildet,
der durch Abstandselemente 53 und 54, die ebenfalls
aus Glas hergestellt sind, nach außen abgedichtet ist. Die Elemente 52 bis 54 sind
alle aus einem speziellen Glas hergestellt, das eine äußerst geringe
Ausdehnung bei Temperaturänderungen
aufweist. Die einander zugewandten Seiten des vorderen und hinteren
Glaselements 51 und 52 sind parallel zueinander
ausgerichtet und weisen eine Reflektivität von ungefähr 4% auf.
-
Wie
in 3 angedeutet ist, wird daher an diesen beiden
Seiten jeweils ein gewisser Teil des Strahlenbündels 20 in sich zurückreflektiert.
Die zurückreflektierten
Anteile interferieren miteinander und werden über die Spiegel 24 und 23 zur λ/4-Einheit 22 geführt wird,
die die zirkulare Polarisation dieser Strahlung in lineare Polarisation
umwandelt, wobei die Polarisationsrichtung um 90° gegenüber der Polarisationsrichtung des
vom Polarisator 21 zur λ/4-Einheit 22 kommenden
Strahlenbündels 20 gedreht
ist. Aufgrund dieser gedrehten linearen Polarisation lenkt der Polarisator 21 das
zurückreflektierte
Licht nach unten ab, wie in der Seitenansicht von 4 schematisch
dargestellt ist. Das zurückreflektierte
Licht trifft daher nicht auf die Laserdiode 5, sondern
auf den unterhalb der Laserdiode 5 angeordneten Detektor 55,
der die Intensität
der zurückreflektierten
Strahlung mißt.
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Bei
der Ausführungsform
von 1 ist unterhalb jeder Laserdiode 5 bis 12 ein
Detektor 55 angeordnet, so daß aufgrund der diochroitischen
Teiler 13 bis 19 für jede Wellenlänge selektiv
die Intensität
der zurückreflektierten
Strahlung gemessen werden kann. Aus der gemessenen Intensität kann für jede Laserdiode 5–12 die
Wellenlänge
der Laserstrahlung im Strahlenbündel 20,
das in das Interferometermodul 2 eingekoppelt wird, berechnet
werden. Dazu werden natürlich
die Meßwerte
der Detektoren 55 dem Auswertemodul 4 über nicht eingezeichnete
Leitungen zugeführt.
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Da
der Abstand der einander zugewandten Seiten der Glaselemente 51 und 52 bekannt
ist, kann aus der gemessenen Intensität die tatsächliche Wellenlänge der
jeweiligen Laserstrahlung berechnet werden. Die Genauigkeit der
Messung der tatsächlichen
Wellenlänge
hängt von
der Genauigkeit ab, mit der der Abstand der beiden zueinander gewandten
Seiten der Glaselemente 51 und 52 bekannt ist.
Da die Glaselemente eine äußerst geringe
Wärmeausdehnung
aufweisen und die Hohlraumresonatoreinheit 25 noch bevorzugt
auf konstanter Temperatur gehalten werden kann, um Temperaturänderungen
im eingeschlossenen Hohlraum zu vermeiden, ist der Abstand der beiden
Seiten mit einer Genauigkeit 1 × 10–6 bekannt.
Somit können
auch die Wellenlängen
mit dieser Genauigkeit gemessen werden, so daß selbst schnelle zeitliche
Schwankungen der Wellenlängen
synchron zur Messung der Interferenzsignale im Detektormodul 3 gemessen
werden können.
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Die
einander abgewandten Seiten des vorderen und hinteren Glaselementes 51, 52 sind
gegenüber den
einander zugewandten Seiten so geneigt, daß die an den einander abgewandten
Seiten reflektierte Strahlung nicht in den Detektor 55 gelangt
(sie wird zum größten Teil
schon durch die Blende 56 abgehalten), so daß diese
Strahlung die Messung der Intensität der an den einander zugewandten
Seiten der Glaselemente 51, 52 reflektierten Strahlung
nicht beeinflußt.
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Mit
der beschriebenen Vorrichtung ist es somit möglich, die Intensität und Wellenlänge der
einzelnen Laserstrahlen der Laserdioden 5–12 äußerst genau
zu messen und ferner die Intensität der Interferenzstrahlung 36 für die verschiedenen
Wellenlängen
gleichzeitig zu messen.
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Mit
diesen Meßwerten
und der Kenntnis der Länge
L der Vorderkammer, die vom Meßbündel
28 durchlaufen
wird, kann man Brechzahldifferenzwerte Δn(λ) = n(λ) – n(λ
0) aus
folgender Formel berechnen:
wobei
I(λ) die
gemessene Intensität
der Interferenzstrahlung ist, I
0(0) die
Intensität
der entsprechenden Wellenlänge
im einfallenden Strahlenbündel
20 und
n(λ) die
wellenlängenabhängige Brechzahl
des Kammerwassers ist. Δn(λ) kann als
relative Dispersion des Kammerwassers bezogen auf eine Referenzwellenlänge λ
0 bezeichnet
werden. Aufgrund der Tatsache, daß hier nur die Brechzahldifferenzwerte
bestimmt werden, müssen die
Parameter, die zwar die Phase verändern, aber nicht von der Wellenlänge abhängen, nicht
bekannt sein, da diese Parameter sich bei der Differenzbildung gegenseitig
aufheben. Da die Messung für
alle Wellenlängen gleichzeitig
durchgeführt
wird, haben selbst zeitliche Schwankungen einzelner Parameter, die
z.B. durch den Pulsschlag und kaum zu vermeidende Augenbewegungen
bedingt sind, keinen Einfluß auf
die Meßgenauigkeit.
Dies vereinfacht die Messung deutlich.
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Ferner
ist für
verschiedene im Kammerwasser enthaltene Stoffe, deren Konzentration
schwanken kann und die die Brechzahl des Kammerwassers dabei ändern, die
relative Dispersion Δn
Stoff(k, λ)
= n
Stoff(k, λ)-n
Stoff(k, λ
0)
in Abhängigkeit
der Stoffkonzentration k und relativ zur Bezugswellenlänge λ
0 bekannt.
In
5 ist die relative Dispersion für fünf Kammerwasserbestandteile
für jeweils
die angegebene Konzentration dargestellt. Dabei ist entlang der
x-Achse
aufgetragen und entlang der
y-Achse in rad die relative Dispersion mal
(im folgenden auch als relative
Dispersionsphase bezeichnet). L' ist
eine bekannte Länge,
die aufgrund der nachfolgend beschriebenen Messung zur Gewinnung
der gezeigten relativen Dispersion zu berücksichtigen ist. Wie in
5 ersichtlich
ist, treffen sich alle Kurven im Punkt P1, der der relativen Dispersion
für λ = λ
0 entspricht,
wobei hier λ
0 = 405 nm. Die maximale Wellenlängendifferenz
beträgt
895 nm (Punkt P2).
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Die
Meßwerte
wurden dadurch gewonnen, daß in
einer Interferometeranordnung nach Michelson in beiden Armen jeweils
eine mit Wasser gefüllte
Cuvette mit einer Dicke L' von
5 mm angeordnet war. Eine der beiden Cuvetten wurde z.B. NaCl zugegeben,
bis eine Konzentration von 6,5 g/l erreicht wurde. Dann wurde für die angegebenen
Wellenlängendifferenzen
die Phasenänderungen
gemessen. Nachdem in dem hier relevanten Konzentrationsbereich die
relative Dispersionsphase direkt proportional zur Konzentration
ist, ist daher nach Messung für
eine Konzentration die relative Dispersionsphase für NaCl als
Funktion der Stoffkonzentration und der Wellenlänge λ in Bezug zur Referenzwellenlänge λ0 bekannt.
Die gleiche Bestimmung der relativen Dispersion wird einzeln für jeden
der restlichen Stoffe durchgeführt,
wobei hier zur Vereinfachung der Darstellung die relative Dispersion
für Alkohol
nicht eingezeichnet ist, da sie qualitativ ähnlich zur relativen Dispersion
von NaCl ist, aber deutlich größere absolute
Werte für
die Dispersionsphase aufweist. Bevorzugt wird die Bestimmung der
relativen Dispersion mit den gleichen Wellenlängen durchgeführt, die
bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung
verwendet werden.
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Wie 5 zu
entnehmen ist, ist ferner eine relative Dispersion für reines
Wasser (H2O), also Wasser ohne eines der
Kammerwasserbestandteile, eingezeichnet. Diese relative Dispersion
ist nicht abhängig
von einer Konzentration, sondern von der Länge der durchlaufenden Wasserstrecke.
In 5 ist die relative Dispersionsphase für Wasser
für eine
Länge von
40 μm eingezeichnet.
Diese relative Referenzdispersionsphase wurde dadurch ermittelt,
daß in
einer Interferometeranordnung nach Michelson in beiden Armen jeweils
eine mit Wasser gefüllte
Cuvette angeordnet war, wobei eine erste Cuvette 5 mm (= L') dick war und die
zweite Cuvette um 40 μm
dicker war als die erste Cuvette. Damit ist es möglich, den Einfluß der Vorderkammerlänge zu berücksichtigen,
da die relative Dispersion von Wasser direkt proportional zur Wasserlänge ist.
Sofern hier von der Konzentration eines Stoffes gesprochen wird,
ist bei Wasser stets die zu durchlaufende Wasserstrecke gemeint.
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Zur
Ermittlung der Zuckerkonzentration führt das Auswertemodul 4 eine
lineare Superposition mit den bekannten relativen Dispersionen sechs
einzelnen Stoffe (5) mit der Konzentration der
einzelnen Stoffe als Parameter sowie der relativen Dispersion von
Wasser mit der Wasserlänge
als Parameter so durch, daß die
daraus sich ergebende relative Gesamtdispersion die ermittelten
Werte der relativen Dispersion (gemäß Formel 1) als Funktionswerte
aufweist. Die sich dabei ergebenden Parameter entsprechen dann den
Konzentrationen der Stoffe im Kammerwasser (bzw. bei Wasser entspricht
der Parameterwert der Wasserstrecke).
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Anders
gesagt, wird ein lineares Gleichungssystem mit m Gleichungen und
m Unbekannten aufgestellt, das analytisch gelöst werden kann. Es ist somit
möglich,
z.B. die Glukosekonzentration im Kammerwasser durch eine einzige,
schnelle Messung genau zu bestimmen. Wenn zur gleichen Zeit die
Zuckerkonzentration im Blut der Person mit einem bekannten invasiven
Verfahren ermittelt wird, kann man daraus für die Person z.B. den Umrechnungsfaktor
bestimmen, um von der Glucosekonzentration im Kammerwasser auf die Glucosekonzentration
im Blut umzurechnen. Dieser Umrechnungsfaktor kann z.B. im Auswertemodul 4 abgespeichert
werden und kann in Zukunft benutzt werden, um die Glucosekonzentration
im Blut nicht-invasiv für diese
Person mit dem beschriebenen Verfahren und/oder der beschriebenen
Vorrichtung zu bestimmen.
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Bei
der oben angegebenen Formel 1 für
die relative Dispersion des Kammerwassers wurde die Kenntnis der
Länge L
der Vorderkammer des Auges A vorausgesetzt. Nachdem jedoch, wie
oben beschrieben wurde, auch die relative Dispersionsphase von Wasser
bei der rechnerischen Ermittlung der Zuckerkonzentration berücksichtigt
wird, langt eine ungefähre
Kenntnis (z.B. ± 10%)
der Länge
L. Der Fehler von z.B. ± 10%
wird bei der rechnerischen Ermittlung durch die Berücksichtigung
der relativen Dispersionsphase von Wasser kompensiert. Dies ist
insofern vorteilhaft, da somit die Länge L zum Zeitpunkt der Messung äußerst genau
bestimmt werden kann. Würde
man die relative Dispersion von Wasser nicht berücksichtigen, müßte man
die Länge
L mit äußerst hoher
Genauigkeit zum Meßzeitpunkt
kennen. Da jedoch schon durch den Pulsschlag der Person während der
Messung eine zu berücksichtigende Änderung
der Länge
L auftritt, müßte man
zum Meßzeitpunkt
auch die Länge
L mit einer weiteren Vorrichtung äußerst exakt messen, was kaum
möglicht
ist, und wenn ja, dann nur mit sehr großem Aufwand. Daher wird hier
bevorzugt der beschriebene Weg gewählt, bei dem man die Länge L der
Vorderkammer mit einer Genauigkeit von z.B. ± 10% bestimmt und während der rechnerischen
Bestimmung als einen Stoff die relative Dispersion von Wasser berücksichtigt.
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Die
Länge L
kann beispielsweise mit bekannten Meßgeräten vorab gemessen werden.
Dabei reicht in der Regel für
ein Auge und eine Person eine einzige Bestimmung, da die Länge L der
Vorderkammer mit der gewünschten
Genauigkeit von z.B. ± 10%
als im wesentlichen konstanter Wert für eine Person anzusehen ist. Die
Vorderkammerlänge
liegt üblicherweise
im Bereich von 1,5 bis 6 mm.
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Ferner
kann die Länge
L auch direkt aus den ermittelten Brechzahldifferenzwerten abgeleitet
werden. Dabei wird angenommen, daß nur die Länge der Vorderkammer (und somit
die von der Laserstrahlung durchlaufene Länge im Kammerwasser) die gemessenen
relativen Dispersionswerte bzw. die gemessene Phase bestimmt. Es
wird also der Einfluß der
Stoffe auf die Phase vernachlässigt,
was hier deshalb möglich
ist, da der absolute Einfluß der
Stoffe auf die Phase ca. 10% beträgt und die Zuckerkonzentration
auch nur mit einer Genauigkeit von 10 % ermittelt werden soll. Zur
Berechnung der Länge
der Vorderkammer wird von der relativen Dispersionsphase von Wasser
als Funktion der durchlaufenden Länge im Wasser ausgegangen.
Das Auswertemodul 4 kann durch Variation der Länge L (in
Formel 1) die relative Gesamtdispersion ermitteln, bei der die ermittelten
Werte der relativen Dispersionsphase als Funktionswerte enthalten
sind.
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Ferner
ist es möglich,
zusätzlich
zu der beschriebenen Messung an der Grenzfläche zwischen Kammerwasser 34 und
der Augenlinse 35 an der Grenzfläche zwischen der Hinterseite
der Cornea 33 und dem Kammerwasser 34 zu messen.
Dies ist beispielsweise durch eine aktive kalibrierte Fokusverschiebung
möglich.
Damit kann einerseits direkt die Länge L gemessen werden. Andererseits
kann durch Differenzbildung (der Meßwerte bei Reflexion an der
Vorderseite der Augenlinse 35 einerseits und an der Rückseite
der Cornea 34 andererseits) der Einfluß der Dispersion der Cornea
auf die Dispersionsmessung bei Reflexion an der Vorderseite der
Augenlinse 35 herausgerechnet werden.
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Bei
der bisherigen Beschreibung wurde stets davon ausgegangen, daß das absolute
Intensitätsmaximum
(nullte Ordnung) gemessen wird. Es ist jedoch auch möglich, daß höhere Interferenzordnungen
gemessen werden. Dies kann beispielsweise dadurch festgestellt werden,
daß über eine
gewisse Zeit gemessen wird. Da schon aufgrund der normalen Augenbewegungen
und Dickenschwankungen der Vorderkammer (z.B. aufgrund des Pulsschlages)
während
der Messung eine Variation der Länge
des Meßarms 30 des
Interferometermoduls 2 auftritt, die zu einem Durchlaufen
von mehreren Interferenzmaxima führt,
wird mittels des Detektionsmoduls 3 bevorzugt laufend gemessen,
so daß die
Variationen in der Intensität
auch erfaßt
werden. Es kann daher beispielsweise durch einfaches Abzählen von
der maximalen Intensität
festgestellt werden, welche Interferenzordnung gerade gemessen wurde.
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Es
hat sich ferner gezeigt, daß die
lineare Superposition der bekannten relativen Dispersion der einzelnen
Stoffe mit der Konzentration der einzelnen Stoffe als Parameter
nur für
die in Frage kommenden Interferenzordnungen nacheinander durchgeführt werden
muß. Eine
falsch angenommene Interferenzordnung führt dann zu einer relativen
Gesamtdispersion, deren Verlauf sich von der zu erwartenden relativen
Gesamtdispersion schon qualitativ deutlich unterscheidet. Es läßt sich
somit durch Durchprobieren der relevanten Interferenzordnungen leicht
die richtige Interferenzordnung herausfinden.
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Mit
dem beschriebenen Verfahren kann die relative Dispersion zu einem
ersten Zeitpunkt bestimmt werden. Wenn in der Folge nur Änderungen
der Konzentration der Kammerwasserbestandteile in Bezug zur Konzentration
zum ersten Zeitpunkt zu bestimmen sind, kann bei einer erneuten
Messung die zum ersten Zeitpunkt bestimmte relative Dispersion abgezogen
werden. Damit läßt sich
sehr genau die Änderung
relativ zum ersten Zeitpunkt messen, ohne die Dispersion der Cornea
messen zu müssen,
wenn diese Dispersion nicht in das Dispersionssignal des Kammerwassers
eingehen soll.
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Bei
der Dispersionsmessung und der beschriebenen Fokussierung des Meßbündels 28 auf
die Vorderseite der Augenlinse 35 kann bevorzugt ein passives
Wandern des Fokus ausgenutzt werden, was beispielsweise allein aufgrund
des Pulsschlages der Person, dessen Kammerwasserkonzentration gemessen werden
soll, auftritt. Ferner kann die Fokussierung durch ein manuelles
Heran- und Wegführen
des Auges A zu bzw. vom Strahlteiler 27 bewirkt werden.
Während
des Wanderns des Fokus wird laufend die Intensität der Interferenzstrahlung
wellenlängenabhängig gemessen,
so daß auch
laufend die Phase bestimmt werden kann. Dazu kann beispielsweise
das Maximum und das Minimum der gemessenen Intensität für jede Wellenlänge ggf.
durch Interpolation einer Einhüllenden,
da sich die Amplitude aufgrund der Konfokalität und Kohärenz ändert, bestimmt werden. Jeder
Meßwert
der Detektoren 43 bis 50 wird dann auf die lokale
Amplitude bezogen und daraus wird die Phase bestimmt.
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Dieses
beschriebene passive Wandern des Fokus kann natürlich auch bei der oben beschriebenen Referenzmessung
an der Grenzfläche
zwischen Cornea und Kammerwasser durchgeführt werden.
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Die
bereits beschriebenen und im nachfolgenden noch beschriebenen Ausführungsformen
und Weiterbildungen können
beliebig untereinander kombiniert werden.
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So
ist es z.B. ferner möglich,
in den Referenzarm einen Dispersions-Kompensationskörper einzubringen.
Dabei kann es sich beispielsweise um einen Festkörper bekannter Dicke und Dispersion,
temperiertes Wasser bekannter Dicke und/oder Wasser bekannter Dicke
mit Temperaturmessung handeln. Ferner ist es möglich, für jede Wellenlänge eine
selektive Dispersionskompensation durchzuführen, dazu können beispielsweise
dispersive Elemente in Form eines Gitters, eines Prismas und/oder
eines Dichroids eingesetzt werden. So kann z.B. durch das dispersive
Element eine Aufspaltung der Strahlverläufe für jede Wellenlänge erzeugt werden,
so daß der
Referenzarm in n Unterarme aufgeteilt wird. Jeder Unterarm weist
einen Endspiegel auf, mit dem die Länge jedes Unterarms unabhängig von
den Längen
der restlichen Unterarme eingestellt werden kann. Somit kann eine
ausgezeichnete Dispersionskompensation für jede Wellenlänge erreicht
werden, was die Konzentrationsbestimmung erleichtert. Die bewirkte
Kompensation der Dispersion wird bei der nachfolgenden rechnerischen
Bestimmung der Zuckerkonzentration berücksichtigt. Die Dispersionskompensation
ist hier von Vorteil, da der relativ große Anteil der erzeugten Phasenverschiebung,
der durch das Kammerwasser bewirkt wird und keine Aussage über die
Zuckerkonzentration liefert, fast vollständig kompensiert werden kann, wodurch
die Meßgenauigkeit
erhöht
werden kann.
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Bei
der bisher in Verbindung mit 1 beschriebenen
Ausführungsform
werden mehrere (hier 8) separate Laserlichtquellen über die
Hohlraumresonatoreinheit 25, die λ/4-Einheit 22, den
Polarisator 21 und die Detektoren 55 genau vermessen
bzw. referenziert. Dies hat u.a. den Vorteil, daß diese Lösung äußerst kostengünstig ist.
Natürlich
können
auch stabilisierte Laser eingesetzt werden. In diesem Fall ist keine
separate Messung der Wellenlänge
und der Intensität
notwendig. Jedoch sind die Kosten für eine solche Vorrichtung aufgrund
der stabilisierten Laser deutlich höher im Vergleich zu der in 1 gezeigten
Lösung.
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Anstatt
der einzelnen Laserlichtquellen 5 bis 12, die
in Verbindung mit 1 beschrieben wurden, kann z.B.
auch eine oder mehrere breitbandige Lichtquellen zur Erzeugung der
gewünschten
Laserstrahlung eingesetzt werden, die Laserstrahlung in einem oder
mehreren Bändern
abgibt bzw. abgeben. Aus diesem Band bzw. Bändern können dann die gewünschten
Wellenlängen
extrahiert werden (beispielsweise durch Filter, Gitter oder Prismen).
Die extrahierten Wellenlängen
können
dann wiederum entweder stabilisiert oder referenziert (wie in Verbindung
mit 1 beschrieben wurde) werden.
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Zur
Messung bzw. Referenzierung der Wellenlängen werden in 1 im
wesentlichen die Elemente 21, 22 und 25 genutzt.
Man kann jedoch die Elemente 21 und 22 weglassen,
wenn die einander zugewandten Seiten der Glaselemente 51, 52 nicht
mehr senkrecht zum einfallenden Strahlenbündel 20 ausgerichtet
sind, sondern unter einem Winkel von ungleich 90°. Mit einem solchen Schrägstellen
der Hohlraumresonatoreinheit 25 wird die gewünschte Strahlseparation
erreicht, so daß die
reflektierte Strahlung nicht mehr kolinear zum einfallenden Strahlenbündel 20 ist.
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Bei
der in 1 gezeigten Vorrichtung kann die Bestimmung der
Zuckerkonzentration zum Beispiel wie folgt durchgeführt werden.
Der Patient hält
sein Auge A vor das Gerät
in der in 1 gezeigten Position. Wenn das
Gerät kompakt
genug ist, kann der Patient auch das Gerät vor sein Auge halten. Das
Auge wird mit dem Beleuchtungsstrahlenbündel 20 beleuchtet,
wobei der Fokus aktiv oder passiv durch die Kammerwasser/Augenlinse-Grenzfläche wandert,
und dabei alle Signale der Detektoren 43 bis 50 sowie 55 gemessen
werden. Aus den Meßwerten
ermittelt das Auswertemodul 4 die relative Dispersion für sieben
Wellenlängendifferenzen.
Unter Kenntnis der Länge
L der Vorderkammer werden die bekannten relativen Dispersionen der
einzelnen Stoffe (5) mit der Konzentration der
einzelnen Stoffe als Parameter sowie die relative Dispersion für Wasser
mit der Wasserlänge
als Parameter linear so kombiniert, daß die sich daraus ergebende
relative Gesamtdispersion die ermittelten relativen Dispersionswerte
(gemäß Formel
1) abdeckt. Der dabei ermittelte Koeffizient für Glucose ist ein Maß für die Glucosekonzentration
im Kammerwasser.
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Bei
dem beschriebenen Vorgehen beeinflußt die Dispersion der Cornea 33 die
gemessene Dispersion, da das Meßbündel 28 auch
durch die Cornea 33 läuft.
Um diesen Einfluß zu
eliminieren, kann der Einfluß der Cornea
dadurch gemessen werden, daß das
Meßbündel 28 auf
die Grenzfläche
zwischen der Rückseite
der Cornea 33 und dem Kammerwasser 34 fokussiert
wird. Dabei kann auch in diesem Fall ein passives Wandern des Fokus
des Meßbündels 28 durch
diese Grenzfläche
genutzt werden. Die so gemessene relative Dispersion der Cornea 33 wird
von der gemessenen Dispersion bei Fokussierung auf die Grenzfläche zwischen
Kammerwasser 34 und Vorderseite der Linse 35 abgezogen,
so daß eine
Differenz- Dispersion
vorliegt. Die lineare Überlagerung
wird dann so durchgeführt,
daß die
Gesamtdispersion die Meßwerte
der ermittelten Differenz-Dispersion aufweist. Damit wird eine höhere absolute
Genauigkeit der Messung der Zuckerkonzentration erreicht.
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In 6 ist
eine weitere Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Meßvorrichtung
gezeigt, die eine Abwandlung der Meßvorrichtung von 1 ist.
Daher sind gleiche Elemente mit gleichen Bezugszeichen bezeichnet
und zur Vermeidung von unnötigen
Wiederholungen wird auf die entsprechende obige Beschreibung bezüglich dieser
Elemente verwiesen.
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Die
Meßvorrichtung
von 6 unterscheidet sich hinsichtlich des Strahlerzeugungsmoduls 1 von
der Meßvorrichtung
von 1 im wesentlichen nur dadurch, daß die Hohlraumresonatoreinheit 25 bei
der Ausführungsform
von 6 zwischen dem Teiler 19 und dem Polarisator 21 angeordnet
ist. Ferner ist der Hohlraumresonator 25 so angeordnet,
daß die
einander zugewandten Seiten der Glaselemente 51 und 52 nicht
mehr senkrecht zum einfallenden Strahlenbündel 20 ausgerichtet
sind, wie in der vergrößerten Seitenansicht
der Hohlraumresonatoreinheit 25 in 7 angedeutet
ist. Zur Vereinfachung der Darstellung sind in 7 in
gleicher Weise wie in 4 die Teiler 13 bis 19 nicht
eingezeichnet und der Strahlenverlauf nur für eine Laserdiode (hier die
Diode 5) und somit nur für eine Wellenlänge schematisch
darstellt.
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Durch
die in 7 schematisch gezeigte Schrägstellung der Hohlraumresonatoreinheit 25 treffen
die an den einander zugewandten Seiten des vorderen und hinteren
Glaselementes 51 und 52 reflektierten und miteinander
interferierenden Anteile des Strahlenbündels 20 auf den unterhalb
der Diode 5 angeordneten Detektor 55. Nachdem
unter jeder Laserdiode 5–12 ein solcher Detektor 55 angeordnet
ist, kann in gleicher Weise wie bei der Ausführungsform von 1 wegen
der dichroitischen Teiler 13 bis 19 für jede Wellenlänge selektiv die
Intensität
der zurückreflektierten
Strahlung gemessen werden. Aus dieser gemessenen Intensität kann wiederum
die Wellenlänge
der Laserstrahlung im Strahlenbündel 20,
das in das Interferometermodul eingekoppelt wird, berechnet werden.
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Das
Strahlenbündel 20 bzw.
der überwiegende
Anteil des Strahlenbündels 20,
für das
die Intensität jeder
Wellenlänge
in der beschriebenen Weise gemessen wird, läuft über die Elemente 21, 22,
die Spiegel 23, 24 und 26 sowie die Blende 56 zum
Strahlteiler 27 des Interferometermoduls 2. Der
Meßarm
und Referenzarm 30, 31 des Interferometermoduls 2 sind
gleich aufgebaut wie bei der Ausführungsform von 1.
Jedoch wird bei der Meßanordnung
von 6 die Interferenzstrahlung detektiert, die vom
Strahlteiler 27 zum Umlenkspiegel 26 läuft, die
also durch Überlagerung
des am Strahlteiler 27 zum Spiegel 26 hin reflektierten Meßbündels 28 mit
dem am Strahlteiler 27 transmittierten Referenzbündel 29 erzeugt
wird. Die Ausbreitungsrichtung der Interferenzstrahlung ist durch
den Pfeil P3 angedeutet.
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Die
Interferenzstrahlung ist zirkular polarisiert, da auch das in der
Interferometermodul 2 eingekoppelte Strahlenbündel zirkular
polarisiert ist aufgrund des Polarisators 21 und des achromatischen λ/4-Elementes 22,
durch das das Strahlenbündel 20 vor
der Einkopplung in das Interferometermodul 2 läuft.
-
Die
Interferenzstrahlung, die nun in entgegengesetzter Richtung zur
Richtung des Strahlenbündels 20 im
Strahlerzeugungsmodul 1 läuft, wird an den Spiegeln 26, 24 umgelenkt,
durchläuft
die Blende 56 zwischen den Spiegeln 24 und 23 und
trifft dann über
den Spiegel 23 auf das λ/4-Element 22.
Nach Durchlaufen des Elementes 22 ist die zirkulare Polarisation
der Interferenzstrahlung in eine lineare Polarisation umgewandelt, wobei
jedoch die Polarisationsrichtung um 90° gegenüber der Polarisationsrichtung
des vom Polarisator 21 zur λ/4-Einheit 22 kommenden
Strahlenbündels 20 gedreht
ist. Aufgrund dieser Drehung der linearen Polarisationsrichtung
erfolgt in dem Polarisator 21 eine Ablenkung nach unten
(7), die hier so gewählt ist, daß die Interferenzstrahlung
möglichst
senkrecht auf die einander zugewandten Seiten der Glaselemente 51 und 52 trifft.
Die Interferenzstrahlung durchläuft
somit die Hohlraumresonatoreinheit 25 und trifft dann auf
einen Detektor 43, der unterhalb des Detektors 55 angeordnet
ist. Nachdem unter jeder Laserdiode 5–12 jeweils ein Detektor 55 zur
Messung der Intensität
der zugeführten
Laserstrahlung und ein Detektor 43–50 zu Messung der
Intensität
der Interferenzstrahlung der entsprechenden Wellenlänge angeordnet
ist, kann somit für
jede der acht Wellenlängen
die Intensität
im Strahlenbündel
und die Intensität
der Interferenzstrahlung gemessen werden.
-
Der
Aufbau kann natürlich
so gewählt
werden, daß nur
die von den Laserdioden 5–12 kommende Laserstrahlung
durch die Hohlraumresonatoreinheit 25 läuft und daß die Interferenzstrahlung
nicht mehr durch den Hohlraumresonator 25 läuft.
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Bei
der in 6 gezeigten Ausführungsform werden somit die
dichroitischen Teiler 13 bis 19 sowohl für die Erzeugung
der Laserstrahlung (also für
das Strahlerzeugungsmodul 1) als auch für die Detektion und somit für das Detektionsmodul 3 verwendet.
Daher können
im Vergleich zu der Ausführungsform
von 1 eine Vielzahl von optischen Elementen (hier
z.B. Elemente 37–42)
eingespart werden, was zu einer kostengünstigeren, kompakteren und
leichteren Meßvorrichtung
führt.
Ferner hat sich gezeigt, daß der
Einfluß von unerwünschter
Störstrahlung
bei dem Aufbau von 6 geringer ist und daß die Justierung
einfacher ist, da die Laserdioden 5–12 und die Detektoren 55 sowie 43–50 örtlich sehr
nah beieinander angeordnet sind.
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Mit
dem beschriebenen Verfahren läßt sich
nicht nur die Zuckerkonzentration bei einer Messung am Kammerwasser
ermitteln, sondern beispielsweise auch die Alkoholkonzentration,
so daß die
beschriebene Meßvorrichtung
beispielsweise auch als Alkoholtestgerät eingesetzt werden kann.