Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine mikrofluidische
Anordnung zu schaffen, mit der in Abhängigkeit von der zu untersuchenden
Stoffgemischprobe eine optimale Auftrennung erreicht werden kann
und die in ein Lab-on-a-Chipsystem zur automatischen Befüllung, Entleerung
und Auftrennung von Stoffgemischen eingesetzt werden kann.
Ein
weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ist darin zu sehen, ein Lab-On-A-Chip-System
derart weiter zu entwickeln, dass in einem solchen System Stoffgemische
automatisch aufgetrennt werden können.
Ein
Kerngedanke der Erfindung ist darin zu sehen, einen rotierbaren,
vorzugsweise aus Polymer hergestellten mikrofluidischen Chip herzustellen,
der ausschließlich
zur Trennung von Stoffgemischen durch Zentrifugalkräfte ausgebildet
ist. Weiterhin ist ein vom rotierbaren Chip getrennter Statorchip
vorgesehen, über
den der rotierbare Chip vorzugsweise automatisch befüllt und
entleert werden kann.
Ein
weiterer Kerngedanke der Erfindung ist darin zu sehen, dass der
Statorchip die Kopplungsstelle zu anderen Funktionsmodulen eines
modularen Lab-On-A-Chip-Systems bildet.
Das
oben genannte technische Problem wird zum einen durch die Merkmale
des Anspruchs 1 gelöst.
Danach
ist eine mikrofluidische Anordnung zum Trennen von Stoffgemischen
durch Zentrifugalkräfte
vorgesehen. Die mikrofluidische Anordnung weist einen in Drehbewegung
versetzbaren Rotorchip, welcher wenigstens einen mikrofluidischen
Kanal, wenigstens eine mikrofluidische Trennkammer und wenigstens
eine erste, mit dem mikrofluidischen Kanal verbundene Öffnung zum
Befüllen
und/oder Entleeren des Rotorchips enthält, auf. Weiterhin ist ein
Statorchip vorgesehen, der wenigstens einen mikrofluidischen Kanal
und wenigstens eine erste Öffnung
aufweist, wobei der Rotorchip über
die Öffnungen
zum Befüllen
und/oder Entleeren fluidisch mit dem Statorchip verbindbar ist.
Der
Statorchip kann weitere Elemente aufweisen, wie zum Beispiel mikrofluidische
Kanäle,
Reaktionskammern und/oder Mikromischer, so dass eine Prozessabfolge
mit der mikrofluidischen Anordnung durchgeführt werden kann.
Mit
der mikrofluidischen Anordnung ist es insbesondere möglich, aus
Lebensmittelproben das Protein Gluten zu extrahieren. Hierzu müssen ungelöste Probenbestandteile
abgetrennt werden. Das Probenvolumen kann bei ca 500 μl liegen,
in denen 50 mg der Lebensmittelprobe suspendiert sind.
Vorteilhafte
Weiterentwicklungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Zunächst sei
erwähnt,
dass unter „Stoffgemisch" insbesondere eine
Mischung, Emulsion und/oder Dispersion aus flüssigen, gasförmigen und/oder
festen Stoffen, wie z. B. Blut (Plasma, Blutkörperchen), oder Partikel mit
einer funktionalisierten Oberfläche
in einer Flüssigkeit
zu verstehen ist.
Mit
dem Begriff „Entleeren" wird die Entnahme
zumindest eines Teils des Stoffgemisches, beispielsweise die Entnahme
einzelner oder mehrerer getrennter Fraktionen des Stoffgemisches
nach dem Zentrifugieren verstanden.
Weiterhin
sei angemerkt, dass der Begriff „Statorchip" dahingehend zu verstehen
ist, dass der Statorchip im Betrieb der mikrofluidischen Anordnung
nicht bewegt wird und somit als definierter Ankopplungspunkt für andere
Funktionsmodule, Versorgungs- und/oder Aktuatorikanschlüsse eines Lab-On-A-Chip-Systems
dienen kann. Ein solches modulares Lab-on-a-Chipsystem ist zum Beispiel aus
der Veröffentlichung „Automated
chip-based device for simple and fast nucleic acid amplification", Münchow, G.;
Dadic, D. et al. in Expert Rev. Mol. Diagn. 5(4), 2005, S. 613ff
bekannt.
Der
Ausdruck „mikrofluidisch" weist insbesondere
daraufhin, dass Probenmengen im Mikroliterbereich von der Anordnung
verarbeitet werden können.
Dank des besonderen Aufbaus der mikrofluidischen Anordnung können jedoch
auch Probenmengen bis in den Milliliterbereich verarbeitet werden.
Der
Ausdruck „Chip" bezeichnet beispielsweise
ein rechteck- oder
scheibenförmiges
Plättchen,
welches eine Fläche
von beispielsweise 4 bis 25 qcm und eine Dicke von etwa 1 bis 10mm
aufweisen kann.
Zweckmäßigerweise
sind sowohl der Rotorchip als auch der Statorchip als Einwegchip,
welche Polymermaterial enthalten können, herstellbar. Vorzugsweise
werden die Einwegchips mit einem kostengünstigen Massenherstellungsverfahren,
wie z. B. Spritzguss, Heißprägen oder
Reaktionsgießen,
hergestellt.
Wenn
die mikrofluidischen Kanäle
und/oder Trennkammern im Rotorchip in definierter Weise dimensioniert
sind, kann die mikrofluidische Anordnung auch zum Abmessen von zu
bearbeitenden Stoffgemischen verwendet werden; denn in diesem Fall
kann der Rotorchip mit einer definierten, vorbestimmten Stoffgemischmenge
befüllt
werden.
Mit
dem erfindungsgemäßen Rotorchip
ist es möglich,
Stoffgemischmengen vorzugsweise bis zu 1 ml zu verarbeiten.
Weisen
der Rotor- und der Statorchip zudem zweite Öffnungen auf, ist es möglich, den
Rotorchip über
die ersten Öffnungen
zu befüllen
und den Rotorchip über
die zweiten Öffnungen
zu entleeren. Während
des Betriebes ist hierbei lediglich darauf zu achten, dass der Rotor
zum Befüllen
in einer ersten Stellung gehalten wird, so dass die ersten Öffnungen
des Rotors mit den ersten Öffnungen
des Statorchips fluchten, und dass zum Entleeren des Rotorchips
der Rotorchip in einer zweiten Stellung gehalten wird, so dass die
zweiten Öffnungen
des Rotorchips mit den zweiten Öffnungen
des Statorchips fluchten.
Bei
einer zweckmäßigen Ausgestaltung weist
der Rotorchip einen zentralen Drehpunkt auf. Weiterhin ist in dem
Rotorchip ein mikrofluidischen Kanal vorgesehen, der zwei längliche,
parallel verlaufende Kanalabschnitte aufweist, die jeweils an einem
Ende mit einem länglichen
Querkanal verbunden sind und somit einen U-förmigen, mikrofluidischen Kanal
bilden. Am jeweils anderen Ende der beiden länglichen Kanalabschnitte ist
jeweils eine Öffnung
zum Befüllen
bzw. zum Entleeren des Rotorchips vorgesehen. Der Querkanal und
die Verbindungsbereiche, an denen die beiden länglichen Kanäle mit dem
Querkanal verbunden sind, bilden jeweils eine mikrofluidische Trennkammer,
wobei von einer mikrofluidischen Trennkammer oder dem mikrofluidischen
Kanal in Richtung zum Drehpunkt des Rotorchips ein mikrofluidischer
Kanalarm abgeht, über
den der Überstand
einer Probe entnommen werden kann.
Um
eine möglichst
große
Stoffgemischmenge aufnehmen zu können,
kann der Rotorchip eine mehreckige Fläche besitzen, wobei in jeder
Ecke des Rotorchips eine mikrofluidische Trennkammer angeordnet
ist, die mit einem mikrofluidischen Kanal, der sich im wesentlichen
symmetrisch um eine in der Mitte des Rotorchips befindliche Öffnung erstreckt,
verbunden sind. Die Öffnung
fällt mit
dem Drehpunkt des Rotorchips zusammen. Der mikrofluidische Kanal kann
in der Nähe
des äußeren Randes
des Rotorchips verlaufen. Bei der zuvor beschriebenen Form des Rotorchips
kann der gesamte Überstand
nach der Trennung eines eingefüllten
Stoffgemisches entnommen werden, während der Rest des Stoffgemisches
in den Trennkammern verbleibt.
Der
Rotorchip kann mit Drehzahlen zwischen einigen hundert Umdrehungen
bis zu etwa hunderttausend Umdrehungen pro Minute betrieben werden.
Insbesondere bei derart hohen Drehzahlen ist darauf zu achten, dass
Unwuchten vermieden werden. Dies wird vorzugsweise durch einen quadratischen
oder kreisförmigen
Rotorchip erreicht, bei dem der Drehpunkt in der Mitte des Rotorchips
liegt und der wenigstens eine mikrofluidische Kanal und gegebenenfalls
die Trennkammern rotationssymmetrisch um den Drehpunkt angeordnet
sind. Ein bevorzugter Drehzahlbereich reicht von etwa 1000 Umdrehungen
bis zu etwa 50000 Umdrehungen pro Minute.
Gemäß einer
vorteilhaften Weiterbildung kann der Rotorchip zwei mikrofluidische
Kanäle
aufweisen, die in einem vorbestimmten Bereich durch eine für Flüssigkeiten
und/oder Gase durchlässige Wand
miteinander verbunden sind. Hierzu kann eine entsprechend poröse oder
mikrostrukturierte Wand verwendet werden. Hierbei ist der eine Kanal
näher zum
Drehpunkt angeordnet als der andere Kanal. Dieser Rotorchip mit
einer für
Flüssigkeiten
und/oder Gase durchlässigen
Wand ermöglicht
beispielsweise die Trennung eines Stoffgemischs, bei der benetzte Partikel
in einer benetzenden Flüssigkeit
vorhanden sind und von dieser getrennt werden sollen. Die für Flüssigkeiten
und/oder Gase durchlässige
Wand sorgt dafür,
dass bei Rotation des Rotorchips die benetzende Flüssigkeit
in den mikrofluidischen Kanal, der den größeren Abstand zum Drehpunkt
des Rotorchips aufweist, entweichen kann, da die Partikel den fluiddurchlässigen Bereich
der Wand nicht passieren können.
Der innere mikrofluidische Kanal fungiert in diesem Fall als mikrofluidische
Trennkammer.
Angemerkt
sei jedoch, dass im Sinne der Erfindung eine mikrofluidische Trennkammer
sowohl den weiterzuverarbeitenden Probenanteil oder den nicht weiterzuverarbeitenden
Probenanteil nach der Zentrifugation enthalten kann.
Um
das Entleeren des mikrofluidischen Kanals zu verbessern, kann der
wenigstens eine mikrofluidische Kanal des Rotorchips mit einem weiteren mikrofluidischen
Kanal verbunden sein, über
den zum Entleeren des wenigstens einen mikrofluidischen Kanals ein Über- oder
Unterdruck angelegt werden kann.
Der
Statorchip weist beispielsweise dritte Öffnungen auf, an die eine Aktuatorik
und/oder wenigstens eine Pumpe zum Befüllen und Entleeren des Rotorchips
oder zum Anlegen eines Über-
oder Unterdrucks an den Rotorchip ankoppelbar sind. Die dritten Öffnungen
können
sich beispielsweise an einer Stirnfläche des Statorchips befinden
und mit einem der mikrofluidischen Kanäle verbunden sein.
Die
ersten, zweiten und/oder dritten Öffnungen im Statorchip sind
mit wenigstens einem mikrofluidischen Kanal verbunden, über die
zu bearbeitende Stoffgemische zum Rotorchip geführt und aus diesem wieder entnommen
werden können.
Die
zu zentrifugierenden Stoffgemische weisen vorzugsweise Stoffe unterschiedlicher
Dichte auf.
Um
den Rotorchip in eine Drehbewegung versetzen zu können, ist
eine Antriebseinrichtung vorgesehen. Eine Kopplungseinrichtung dient
zum Herstellen und Lösen
einer fluidischen Verbindung zwischen dem Rotorchip und dem Statorchip,
wobei die Befüllung
und Entleerung des Rotorchips über den
Statorchip erfolgt.
Die
Antriebseinrichtung, die Kopplungseinrichtung, der Rotorchip und
der Statorchip können Bestandteil
einer Baugruppe oder eines Funktionsmoduls sein. Hierzu weist die
mikrofluidische Anordnung beispielsweise einen Rahmen auf, in dem
die Antriebseinrichtung federnd, vorzugsweise in vertikaler Richtung,
gelagert ist.
Der
Statorchip kann am Rahmen befestigt sein und beispielsweise eine Öffnung zum
Durchführen
der Antriebsachse der Antriebseinrichtung aufweisen. Der Rotorchip
ist, sofern es sich um eine vertikale Anordnung handelt, oberhalb
des Statorchips angeordnet und weist ebenfalls in der Mitte eine Öffnung auf,
durch die die Antriebsachse hindurch geführt ist. Die Antriebsachse
weist ein Halteelement zum Halten des Rotorchips auf, wobei im Rotationsbetrieb
der Rotorchip im Abstand zum Statorchip angeordnet ist, um frei
drehbar gelagert sein zu können.
Die
Form der Öffnung
in dem Rotorchip und die Ausgestaltung des Halteelements können derart aufeinander
abgestimmt sein, dass der Rotorchip nur in einer vordefinierten
Stellung bezüglich
des Statorchips gehalten werden kann. Auf diese Weise können fest
definierte Befüll-
und Entleerungspositionen des Rotorchips bezüglich des Statorchips erreicht werden,
ohne dass eine weitere Justierung des Rotorchips bezüglich des
Statorchips erfolgen muss. Auch die Kopplungseinrichtung kann am
Rahmen befestigt sein und weist eine Einrichtung zum Heranführen des
Rotorchips im Ruhezustand an den Statorchip auf, um zwischen dem
Rotorchip und dem Statorchip eine fluidische Verbindung zum Befüllen und
Entleeren des Rotorchips herzustellen.
An
dieser Stelle sei erwähnt,
dass die Öffnungen
im Rotorchip und im Statorchip zum Befüllen und Entleeren des Rotorchips
mit Standarddichtungen, wie z. B. Flachdichtungen oder O-Ringen,
abgedichtet sein können.
Das
oben genannte technische Problem wird ebenfalls durch die Merkmale
des Anspruchs 16 gelöst.
Danach
ist ein modulares Lab-On-A-Chip-System zur automatisierten Durchführung von
mikrofluidischen Prozessen mit wenigstens einer mikrofluidischen
Anordnung nach einem der Ansprüche
1 bis 15 beschrieben.
Vorteilhafte
Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Das
modulare Lab-On-A-Chip-System kann eine Betreibereinrichtung als
separates Funktionsmodul, Vorratsbehälter zum Aufbewahren von Rotorchips,
Statorchips und/oder Chemikalien sowie eine Einrichtung zum automatisierten
Zuführen
und Entfernen eines Rotor- und/oder
Statorchips bzw. von der Betreibereinrichtung aufweisen.
Die
beispielsweise als separates Funktionsmodul ausgebildete Betreibereinrichtung
weist eine Antriebseinrichtung, die u. a. zum Rotieren eines Rotorchips
ausgebildet ist, eine Halteeinrichtung zum Halten eines Statorchips
sowie eine Kopplungseinrichtung auf, die den Rotorchip im Ruhezustand
an den Statorchip heranführen
kann, um zwischen dem Rotorchip und dem Statorchip eine fluidische
Verbindung zum Befüllen
und Entleeren des Rotorchips herzustellen.
Weiterhin
ist wenigstens eine Aktuatoreinrichtung und/oder wenigstens eine
Pumpe zum Ankoppeln an den Statorchip vorgesehen, um den Rotorchip
automatisiert befüllen
und entleeren zu können.
Die Aktuatoreinrichtung und/oder Pumpe können ein weiteres separates
Funktionsmodul bilden.
Um
die mikrofluidische Anordnung in einem modularen Lab-On-A-Chip-System integrieren
zu können,
kann der Statorchip über
ein mikrofluidisches Verbindungselement mit wenigstens einem weiteren
Funktionsmodul verbunden werden.
Das
oben genannte technische Problem wird ebenfalls mit den Merkmalen
des Anspruchs 21 gelöst.
Danach
ist eine Betreibereinrichtung zum Betreiben einer mikrofluidische
Anordnung nach einem der Ansprüche
1 bis 12 vorgesehen. Die Betreibereinrichtung weist eine Antriebseinrichtung
zum Antreiben des Rotorchips, und eine Kopplungseinrichtung zum
Herstellen und Lösen
einer fluidischen Verbindung zwischen dem Rotorchip und dem Statorchip
auf, wobei die Befüllung
und Entleerung des Rotorchips über
den Statorchip erfolgt.
Vorteilhafterweise
umfasst die Betreibereinrichtung eine erste Halteeinrichtung, in
der die Antriebseinrichtung federnd gelagert ist.
Weiterhin
kann eine zweite Halteeinrichtung zur Aufnahme des Statorchips vorgesehen
sein, wobei der der Rotorchip oberhalb oder unterhalb des Statorchips
angeordnet ist. Die Antriebseinrichtung weist eine Antriebsachse
auf, die den Rotorchip halten kann, wobei im Rotationsbetrieb der
Rotorchip im Abstand zum Statorchip angeordnet ist. Die Kopplungseinrichtung
kann eine Einrichtung aufweisen, die den Rotorchips im Ruhezustand
an den Statorchip heranführt,
um zwischen dem Rotorchip und dem Statorchip eine fluidische Verbindung
zum Befüllen
und Entleeren des Rotorchips herzustellen. Nach dem Befüllen oder
Entleeren sorgt die Kopplungseinrichtung dafür, dass ein ausreichender Abstand
zwischen dem Rotorchip und dem Statorchip hergestellt wird, um eine
freie Rotation des Rotorchips zu ermöglichen.
Vorteilhafterweise
kann die Betreibereinrichtung Vorratsbehälter zum Aufbewahren von Rotorchips,
Statorchips und/oder zu verwendende Chemikalien sowie eine Einrichtung
zum automatisierten Zuführen
und Entfernen eines Rotor- und/oder
Statorchips zur bzw. von der Betreibereinrichtung aufweisen.
An
dieser Stelle sei erwähnt,
dass die in einem Rotorchip und in einem Statorchip gebildeten mikrofluidischen
Kanäle
und Trennkammern als Nuten und Ausnehmungen im Chip ausgebildet
sein können
und mit einer Folie abgedeckt sind, so dass ein allseitig geschlossener
Kanalraum entsteht. Lediglich über Öffnungen
im Chip, sowohl in der Deckelfolie als auch im Chipkörper, können Proben
eingeführt
oder entnommen werden. Die bevorzugte Anordnung der Rotor- und Statorchips
im Betrieb erfolgt mit den Chipkörpern
zueinander.
Die
Erfindung wird nachfolgend anhand einiger Ausführungsbeispiele in Verbindung
mit den beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
1 eine
perspektivische Darstellung einer mikrofluidischen Anordnung zum
Trennen von Stoffgemischen und die dazugehörende Betreibereinrichtung,
2 die
in 1 gezeigte Anordnung mit einer montierten Kopplungseinrichtung,
3 eine
Seitenansicht der in 2 dargestellten Anordnung teilweise
im Schnitt,
4 die
in 2 dargestellte Kopplungseinrichtung in einer ersten
Position, bei der eine Befüllung
oder Entleerung des Rotorchips über
den Statorchip erfolgen kann,
5 die
in 2 dargestellte Kopplungseinrichtung in einer zweiten
Position, bei der sich der Rotorchip frei drehen kann,
6 ein
erstes Ausführungsbeispiel
eines Rotorchips,
7 ein
weiteres Ausführungsbeispiel
eines Rotorchips,
8 ein
weiteres Ausführungsbeispiel
eines Rotorchips,
9 ein
weiteres Ausführungsbeispiel
eines Rotorchips,
10 ein
Ausführungsbeispiel
eines Statorchips, und
11 ein
weiteres Ausführungsbeispiel
eines Statorchips.
In 1 ist
eine beispielhafte mikrofluidische Anordnung 10 zum Trennen
von Stoffgemischen durch Zentrifugalkräfte, nachfolgend auch kurz
Zentrifugenmodul genannt, dargestellt. Das Zentrifugenmodul 10 weist
beispielsweise einen Rahmen 20 auf. Der Rahmen 20 umfasst
eine Bodenplatte 21, wobei in jeder Ecke der Bodenplatte
ein Pfosten 22 angeordnet ist. Die Pfosten 22 tragen
eine Halteeinrichtung 23, die im vorliegenden Beispiel
zum Halten eines Statorchips 30 und einer Antriebseinrichtung 40 ausgebildet
ist. Die Antriebseinrichtung kann im Zentrum des Rahmens 20 angeordnet
sein. Die Antriebseinrichtung 40 enthält beispielsweise einen von
einer Hülse 43 umgebenen
Elektromotor 42, der eine Antriebsachse aufweist, von der
in 1 lediglich der obere Abschnitt dargestellt ist.
Der Motor 42 ist in 3 dargestellt.
Der
obere Abschnitt ist als Halteelement 41 zum Halten eines
Rotorchips 50 ausgebildet. Das Halteelement 41 weist
gegenüber
der Antriebsachse einen größeren Querschnitt
auf. Die Antriebsachse führt
durch eine Öffnung,
die sich im Zentrum des Statorchips 30 befindet. Eine solche Öffnung ist
beispielsweise in 10 mit Bezugszeichen 32 dargestellt.
Die Öffnung 32 ist
derart dimensioniert, dass das Halteelement 41 durch die Öffnung 32 geführt werden
und dass sich die Antriebsachse darin frei drehen kann.
Der
Rotorchip 50 weist in der Mitte beispielsweise eine im
Wesentlichen rechteckförmige 52 Öffnung auf,
in die das ebenfalls rechteckförmige
Halteelement 41 der Antriebsachse eingeführt ist.
Die Form des Halteelementes 41 und die Form der Öffnung 52 im
Rotorchip 50 sind derart ausgebildet, dass der Rotorchip 50 nur
in einer vorbestimmten Ausrichtung auf das Halteelement 41 aufgesetzt
werden kann. Hierdurch wird sichergestellt, dass der Rotorchip 50 in
einer Position gegenüber
dem Statorchip 30 gehalten wird, in der der Rotorchips 50 ordnungsgemäß befüllt und
entleert werden kann. Weiterhin sind in dem Rotorchip 50 ein
mikrofluidischer Kanal 53, vier Trennkammern 56 und
zwei Öffnungen 54 und 55 vorgesehen,
die in 7 vergrößert dargestellt
sind.
Das
in 1 gezeigte Zentrifugenmodul 10 ist vertikal
ausgerichtet, so dass der Rotorchip 50, wie dargestellt
oberhalb des Statorchips 30 gehalten wird. Der Rotorchip 50 kann
alternativ auch unterhalb des Statorchips 30 angeordnet
sein. Bei der vertikalen Anordnung des Zentrifugenmoduls 10 dreht
sich der Rotorchip 50 in der horizontalen Ebene. Das Zentrifugenmodul 10 kann
auch um 90° gedreht
aufgestellt werden, so dass der Rotorchip 50 in der vertikalen
Ebene gedreht werden kann. In diesem Fall wäre der Rotorchip 50 rechts
oder alternativ links vom Statorchip 30 angeordnet. Der
Statorchip 30 kann beispielsweise mit vier Schrauben an
der Halteeinrichtung 22 lösbar befestigt sein. Die Schrauben
können durch
vier im Statorchip 50 ausgebildete Löcher 85 hindurch gesteckt
werden.
An
dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass der Rotorchip 50 und
der Statorchip 30, wie dargestellt, als rechteckförmige Plättchen aus
Polymer hergestellt sein können.
Denkbar ist auch, den Rotorchip 50 und/oder den Statorchip 30 als
kreisförmige Plättchen auszubilden.
Die Kantenlänge
eines rechteckförmigen
Rotorchips kann beispielsweise zwei bis drei Zentimeter betragen,
während
die Kantenlänge eines
rechteckförmigen
Statorchips beispielsweise zwischen drei und vier Zentimeter liegen
kann. Die Dicke der Chips beträgt
beispielsweise ein bis zwei Millimeter.
Damit
der Rotorchip 50 zum Befüllen und Entleeren gegen den
Statorchip 30 gedrückt
werden und während
des Trennprozesses frei und schwingungsfrei drehen kann, ist der
Motor 42 und somit auch die Antriebsachse bezüglich der
Längsachse der
Antriebseinrichtung 40 federnd gelagert.
3 zeigt,
dass in der Hülse 43 eine
Feder 44 eingesetzt, auf der der Motor 42 aufliegt.
In 3 sind weiterhin die Bodenplatte 21,
die beiden äußeren Pfosten 22 sowie
im Schnitt die Halteeinrichtung 23 dargestellt, an die
der Statorchip 30 beispielsweise festgeschraubt ist. Durch
die Feder 44 kann der Rotorchip 50 zusammen mit
dem Elektromotor 42 angehoben oder abgesenkt werden.
Zum
Befüllen
oder Entleeren des Rotorchips muss eine fluidische Verbindung zwischen
dem Rotorchip 50 und dem Statorchip 30 hergestellt
werden können.
Hierzu ist eine in den 2, 4 und 5 dargestellte
Kopplungseinrichtung 60 vorgesehen, die ebenfalls an der
Halteeinrichtung 23 lösbar befestigt
werden kann. Die Kopplungseinrichtung 60 sitzt beispielsweise
auf dem Statorchip 30 auf. Mittels vier Schrauben 70,
die durch Öffnungen 80 im
Statorchip 50 durchgeführt
werden, kann die Kopplungseinrichtung 60 an der Halteeinrichtung 23 befestigt werden.
Ferner
weist die Kopplungseinrichtung 60 eine Einrichtung 65 auf,
die den Rotorchip 50 zum Statorchip hin und vom Statorchip
weg bewegen kann. Die Einrichtung 65 ist beispielsweise
als Druckplatte 65 ausgebildet, die wiederum mit einer
Gegenplatte 62 verbunden ist. Druckplatte 65 und
Gegenplatte 62 werden zum Beispiel über vier Druckfedern 67 in
einem vorbestimmten Abstand zueinander gehalten. Die Druckfedern
werden von Schrauben 64 geführt, die durch entsprechende
Bohrungen in der Druckplatte 65 und der Gegenplatte 63 verlaufen.
Die Kopplungseinrichtung 60 weist ferner eine Halteeinrichtung 61 auf,
die die Gegenplatte 62 und die Druckplatte 65 höhenverstellbar
abstützt.
Die Halteeinrichtung 61 enthält beispielsweise zwei gegenüberliegende
Randabschnitte 61a und 61b, über die die Kopplungseinrichtung
mit dem Rahmen 20 verbunden ist. Die beiden Randabschnitte 61a und 61b sind
durch zwei parallel verlaufende Schenkel 61c verbunden.
Die Schenkel 61c sind zwischen der Gegenplatte 62 und
der Druckplatte 65 angeordnet und dienen für die Druckplatte 65 als
Anlagefläche,
wie dies in 5 näher dargestellt ist. Die Gegenplatte 62 und
die Druckplatte 65 können
manuell über
zwei Rändelschrauben 66 in
der Höhe
verstellt werden. Die Druckfedern 67 bewirken, dass der
Rotorchip 50 mit definierter Kraft an den Statorchip 30 angedrückt werden
kann.
Wie
in 2 und 3 gezeigt, befindet sich die
Druckplatte 65 in der obersten Position, in der sie an
den Schenkeln 61c anliegt. In dieser Position der Druckplatte 65 kann
sich der Rotorchip 50 frei drehen, da die Feder 44 den
Motor 42 und den Rotorchip von dem Statorchip 30 weg
drücken
kann.
4 zeigt
die Kopplungseinrichtung 60, bei der die Druckplatte 65 in
eine untere Position bewegt worden ist. Der nicht mehr rotierende
Rotorchip 50 wird nunmehr an den Statorchip 30 angedrückt, so dass
sich eine fluidische Verbindung zwischen dem Rotorchip 50 und
dem Statorchip 30 bildet.
Obwohl
die in den 2, 3, 4 und 5 dargestellte
Kopplungseinrichtung 60 als manuell betätigbare Einrichtung dargestellt
ist, ist es denkbar, eine elektrisch oder pneumatisch gesteuerte
Kopplungseinrichtung zum automatisierten Bewegen eines Rotorchips
bezüglich
eines Statorchips vorzusehen.
In 6 ist
ein beispielhafter Rotorchip 90 zum Einsatz in dem Zentrifugenmodul 10 dargestellt. Der
Rotorchip 90 weist im Zentrum eine Öffnung 98 zur Aufnahme
des Haltelements 41 der Antriebsachse auf. Die Öffnung 98 legt
somit den Drehpunkt des Rotorchips 90 fest. In dem Rotorchip 90 ist
ein mikrofluidischer Kanal ausgenommen, der zwei parallel verlaufende,
längliche
Abschnitte 91 und 92 aufweist, die an einem Ende
mit einem quer verlaufenden Kanal 93 verbunden sind. In
den beiden Verbindungsbereichen des Querkanals 93 und den
Kanalabschnitten 91 und 92 ist jeweils eine Ausnehmung
vorgesehen, die als Trennkammern 94 und 95 fungieren
können.
Der mikrofluidische Kanal verläuft
derart, dass die Trennkammern 94 und 95 einen
möglichst
großen
Abstand zum Drehpunkt des Rotorchips 90 aufweisen. Dadurch
wird sichergestellt, dass sich während
der Rotation des Rotorchips 90 getrennte dichtere Bestandteile
in den Trennkammern 94 und 95 ansammeln, so dass
eine Aufwirbelung bei der Entnahme des Überstandes verringert werden
kann. Der nutzbare Überstand
verbleibt im mikrofluidischen Kanal. Die länglichen Kanalabschnitte 91 und 92 weisen Endabschnitte
mit jeweils einer Öffnung 96,
die näher als
der übrige
mikrofluidische Kanal am Drehpunkt des Rotorchips 90 liegen.
Damit wird sichergestellt, dass während der Drehung des Rotorchips 90 infolge der
auftretenden Zentifugalkräfte
keine Probe aus den Öffnungen 96 entweichen
kann. Die Öffnungen 96 dienen
als Einlass oder Auslass für
eine Probe. Vom mikrofluidischen Kanal 91 erstreckt sich
ein Kanalarm 97, der zum Drehpunkt des Rotorchips 90 hin verläuft und
für die
Entnahme des Überstandes
eines getrennten Stoffgemisches dient. Bei Verwendung des Rotorchips 90 ist
darauf zu achten, dass ein Statorchip verwendet wird, dessen Öffnungen
mit den Öffnungen 96 und 97 des
Rotorchips 90 zur Deckung gebracht werden können, um
den Rotorchip über
den Statorchip befüllen
und entleeren zu können.
In 7 ist
der in 1 dargestellte Rotorchip 50 detaillierter
dargestellt. In der Oberfläche
des Rotorchips 50 ist ein etwa sternförmig verlaufender, mikrofluidischer
Kanal 53 mit zwei Öffnungen 54 und 55 in
der Nähe
des Drehpunktes des Rotorchips 50 eingebracht. Der Drehpunkt
wird durch die Öffnung 52 definiert,
in der das Halteelement 41 der Antriebseinrichtung 40 aufgenommen
werden kann. Durch die Öffnungen 54 und 55 kann
der Rotorchip 50 mit einer Probe befüllt und anschließend der Überstand entnommen
werden. Der mikrofluidische Kanal 53 weist vier wellenförmige Abschnitte
auf, wobei der mittlere Bereich 53a, 53b, 53c und 53d jedes
Abschnitts den kürzesten
Abstand zur Öffnung 52 aufweist,
während
die äußeren, in
den jeweiligen Ecken des Rotorchips liegende Kanalbereiche einen
möglichst
großen
Abstand zum Drehpunkt des Rotorchips 50 aufweisen. Die
vier Kanalbereiche, die den größten Abstand
zur Öffnung 52 aufweisen,
münden jeweils
in eine Trennkammer 56. Damit ist sichergestellt, dass
das während
der Rotation des Rotorchips 50 entstehende Zentrifugat
in den kreisförmigen Trennkammern 56 gesammelt
wird. Die gewählte
mikrofluidische Kanalform sorgt dafür, dass der gesamte, sich im
mikrofluidischen Kanal 53 befindliche Überstand einer Probe entnommen
werden kann. Einen zusätzlichen
Kanalbereich, wie er in 6 zur Entnahme des Überstandes
erforderlich ist, benötigt die
in 7 dargestellte Anordnung nicht.
In 8 ist
ein weiteres Ausführungsbeispiel eines
in das Zentrifugenmodul 10 einsetzbaren Rotorchips dargestellt.
Wiederum ist in der Mitte des Rotorchips 100 eine Öffnung 101 zur
Aufnahme des Halteelements 41 der Antriebseinrichtung 40 vorgesehen.
Die Öffnung 101 bildet
wiederum den Drehpunkt des Rotorchips 100. Der Rotorchip 100 weist einen
gebogenen Kanalabschnitt 102 auf, dessen Abstand zur Öffnung 101 und
somit zum Drehpunkt des Rotorchips 100 wächst. An
dem der Öffnung
am nächsten
liegenden Endbereich des Kanalabschnittes 102 ist eine Öffnung 103 zur
Entnahme eines Überstandes
vorgesehen. Am äußeren Ende
des Kanalabschnitts 102 ist eine Trennkammer 104 vorgesehen,
in der sich während
der Drehung des Rotorchips 100 überwiegend das Zentrifugat
ansammelt, da die Trennkammer 104 bezüglich des Drehpunktes des Rotorchips 100 einen
möglichst
großen
Abstand aufweist. Von der Trennkammer 104 führt ein
beispielsweise L-förmiger
Kanalabschnitt 105 zur Öffnung 101 hin.
Der Kanalabschnitt 105 weist am äußeren Ende, das den geringsten
Abstand zum Drehpunkt des Rotorchips 100 besitzt, eine Öffnung 106 zum
Befüllen
des Rotorchips 100 auf. Im vorliegenden Beispiel ist die
Breite des Kanalabschnitts 102, in dem sich der Überstand
ansammeln kann, deutlich breiter als der Kanalabschnitt 105,
der zum Befüllen des
Rotorchips 100 dient. In den Kanalabschnitt 102 mündet ein
Kanalarm 107, der zum Drehpunkt des Rotorchips 100 verläuft. Am äußeren Ende
des Kanalarms 107 ist eine Öffnung 108 vorgesehen, über die
ein Druckmittel zur Entladung eines Überstandes im Kanalabschnitt 102 angelegt
werden kann.
In 9 ist
eine weitere Ausführungsform
eines Rotorchips dargestellt. Der Rotorchip 110 weist wiederum
in der Mitte eine Öffnung 111 auf,
die zur Aufnahme des Halteelementes 41 der Antriebsachse und
somit als Drehpunkt des Rotorchips dient. In dem Rotorchip 110 ist
ein innen liegender, im wesentlichen rechteckförmiger, mikrofluidischer Kanal 112 angeordnet,
der zwei Endabschnitte 112a und 112b aufweist,
in denen Öffnungen 113 vorgesehen
sind. Die Öffnungen 113 befinden
sich beispielsweise in unmittelbarer Nähe der Öffnung 111. Um den
mikrofluidischen Kanal 112 herum befindet sich ein zweiter, vorzugsweise
rechteckförmiger,
mikrofluidischer Kanal 114, der einen größeren Abstand
zur Öffnung 111 und
somit zur Drehachse des Rotorchips 110 aufweist. Der äußere mikrofluidische
Kanal enthält
zwei Endabschnitte 114a und 114b, die jeweils
eine Öffnung 115 in
der Nähe
der Öffnung 111 aufweisen. Der
außen
liegende mikrofluidische Kanal 114 und der innen liegende
mikrofluidische Kanal 112 weisen eine gemeinsame fluiddurchlässige, zum
Beispiel eine mikrostrukturierte Wand 116 auf, durch die
die beiden Kanäle
miteinander verbunden sind. Mit Hilfe des Rotorchips 110 können beispielsweise
benetzte Partikel, z. B. mit DNA behaftete Partikel, bei der Aufreinigung
von DNA von der benetzenden Flüssigkeit getrennt
werden. Beispielsweise wird eine Probe über einen entsprechend ausgebildeten
Statorchip in die Öffnung 113 des
innen liegenden, mikrofluidischen Kanals 112 eingegeben.
Während
des Trennprozesses wird infolge der auftretenden zentrifugalen Kräfte und
der Partikelgröße die benetzende
Flüssigkeit
aus dem inneren Kanal 112 durch die poröse Wand 116 in den
außen
liegenden mikrofluidischen Kanal 114 entweichen. Über die Öffnungen 115 kann die
Flüssigkeit
dann mit Hilfe eines entsprechend ausgebildeten Statorchips entnommen
werden. Die benetzten Partikel bleiben in dem inneren Kanal 112 zurück und können nunmehr
getrocknet werden. Auf diese Weise ist es möglich, das Zentrifugenmodul 10 auch
als Trockner einzusetzen.
In 10 ist
eine Ausführungsform
des Statorchips 30 dargestellt. In dem Statorchip 30 ist
ein erster mikrofluidischer Kanal 121 vorgesehen, der an einer
Stirnseite des Statorchips 120 beginnt und dort eine Öffnung 122 aufweist.
An die Öffnung 122 kann eine
Aktuatoreinrichtung angeschlossen werden, um einen Rotorchip mit
einer Probe befüllen
zu können. Am
anderen Ende des mikrofluidischen Kanals 121 ist in der
Nähe der Öffnung 32 eine Öffnung 123 vorgesehen,
die mit einer entsprechenden Öffnung
in einem Rotorchip, beispielsweise dem Rotorchip 50, zum
Fluchten gebracht werden kann, wenn der Rotorchip beispielsweise
befüllt
werden soll. Der Statorchip 30 weist einen weiteren mikrofluidischen
Kanal 124 auf, dessen eine Ende in der Nähe der Öffnung 32 liegt
und eine Öffnung 125 aufweist.
Eine weitere Öffnung 126 kann
am gegenüber
liegenden Ende des Kanals 124, das weiter von der Öffnung 32 entfernt
ist, angeordnet sein. Über
den Kanal 124 kann beispielsweise der Überstand aus einem entsprechend
ausgebildeten Rotorchip entnommen werden. Hierzu ist die Öffnung 126 beispielsweise
mit einer Pumpe verbindbar.
11 zeigt
eine weitere Ausführungsform eines
Statorchips, der beispielsweise vier separate mikrofluidische Kanäle 131 bis 134 aufweist.
Jeder mikrofluidische Kanal weist einen Endabschnitt auf, der mit
einer Öffnung 135a, 135b, 135c bzw. 135d verbunden
ist. Darüber
hinaus weist jeder mikrofluidische Kanal einen in der Nähe einer
in der Mitte des Statorchips angebrachten Öffnung 138 auf, welche wiederum
mit einer Öffnung 139a, 139b, 139c bzw. 139d verbunden
sind. Die Öffnungen 139a bis 139d korrespondieren
mit entsprechenden Öffnungen
in einem Rotorchip, um den Rotorchip befüllen und entleeren zu können. An
die Öffnungen 135a bis 135d können zum
Beispiel Pumpen, Aktuatoreinrichtungen und/oder Verbindungselemente
angeschlossen werden. Verbindungslemente dienen zum Beispiel dazu, das
in 1 gezeigte Zentrifugenmodul 10 an ein weiteres
Funktionsmodul eines Lab-o-a-Chipsystem anzuschließen.
Die
in den 10 und 11 gezeigten
Statorchips zeichnen sich dadurch aus, dass die mikrofluidischen
Kanäle
in der Nähe
des Zentrums des Statorchips Öffnungen
aufweisen und sich dann nach außen
zum Randbereich erstrecken. Damit ist sichergestellt, dass Öffnungen,
die zum Befüllen
und Entleeren eines Rotorchips verwendet werden, in der Nähe des Drehpunktes
eines Rotorchips angeordnet werden können.
An
dieser Stelle sei erwähnt,
dass die in 1 gezeigte Antriebseinrichtung 40 und
die in 4 und 5 gezeigte Kopplungseinrichtung 60 Bestandteile
einer separaten Betreibereinrichtung sein können, die als unabhängiges Funktionsmodul eines
Lab-On-A-Chip-System fungieren kann.
Innerhalb
des nicht dargestellten Lab-On-A-Chip-Systems oder der Betreibereinirchtung
können
Vorratsbehälter
zur Aufnahme von Statorchips, Rotorchips und/oder zu verwendender
Chemikalien vorgesehen sein. Weiterhin kann eine Zuführungseinrichtung
vorgesehen sein, die dafür sorgt,
dass Statorchips und Rotorchips automatisiert einer Betreibereinrichtung
zugeführt
werden, die beispielsweise eine Halteeinrichtung zum Halten eines Statorchips
und einer Antriebseinrichtung aufweist, die einen Rotorchip hält und in
Drehbewegung versetzen kann.
Nachfolgend
wird die Funktionsweise des in den 1 und 2 dargestellten
Zentrifugenmoduls 10 näher
erläutert.
Zu
Erläuterungszwecken
sei angenommen, dass der im Zentrifugenmodul 10 verwendete
Rotor dem in 7 dargestellten Rotorchip 50 entspricht, während der
Statorchip 30 im Wesentlichen dem in 10 dargestellten
Statorchip entspricht. In diesem Zusammenhang denke man sich lediglich
die Öffnungen 123 und 125 im
Statorchip 30 nach 10 in
einem derartigen Abstand von der Öffnung 32 entfernt, dass
sie mit den Öffnungen 54 und 55 des
Rotorchips 50 in Verbindung gebracht werden können.
Weiterhin
sei angenommen, dass an die Öffnung 122 des
Statorchips eine Aktuatoreinrichtung vorgesehen ist, so dass die
eine Probe über
den mikrofluidischen Kanal 121, die Öffnung 123, die Öffnung 55 in
den mikrofluidischen Kanal 53 des Rotorchips 50 eingeführt werden
kann. Weiterhin sei angenommen, dass die Öffnung 126 des Statorchips 120 mit
einer Pumpe (nicht dargestellt) verbunden ist, um den Überstand
aus dem mikrofluidischen Kanal 53 des Rotors 50 entnehmen
zu können.
Es
sei nunmehr angenommen, dass sich der Rotor 50 im Ruhezustand
befindet und die Druckplatte 65 durch Betätigung der
Rändelschrauben 66 in Richtung
zur Bodenplatte 21 bewegt wird, so dass in der Endposition
der Rotorchip 50 an den Statorchip 30 angedrückt wird,
wodurch eine fluidische Verbindung über die Öffnung 123 im Statorchip 30 und über die Öffnung 55 im
Rotorchip 50 hergestellt wird. Nunmehr wird ein zu zentrifugierendes
Stoffgemisch in einer nicht dargestellte Aktuatoreinrichtung durch
die Öffnung 122,
den mikrofluidischen Kanal 121, die Öffnung 123, die Öffnung 55 des
Rotorchips 50 in den mikrofluidischen Kanal 53 eingeführt. Wenn
der Rotorchip 50 über
den Statorchip 30 mit dem Probengemisch befüllt wird,
bleiben die Trennkammern 56 zunächst aufgrund der verengten Öffnungen
der Trennkammern 56 zum mikrofluidischen Kanal 53 aufgrund
bestehender Oberflächenspannungen
der Probenflüssigkeit
unbefüllt,
d. h. die zu Beginn enthaltende Luft beleibt in den Trennkammern 56.
Erst durch die bei der Zentrifugation auf das Probengemisch wirkenden
Kräfte
werden die schweren Bestandteile des Probengemischs in die Trennkammern 56 gepresst
und zumindest Teile der darin enthaltenen Luft gelangen in den mikrofluidischen
Kanal 53. Bei der Entleerung des mikrofluidischen Kanals 53 verbleiben
die in den Trennkammern 56 enthaltenen Teile des Probengemischs
im Rotorchip 50. Durch die verengten Verbindungen der Trennkammern 56 zum
mikrofluidischen Kanal 53 ist die Gefahr der Mitentnahme
unerwünschter
Bestandteile des Probengemischs verringert.
Anschließend wird
die Druckplatte 65 der Kopplungseinrichtung 60 in
die in 5 gezeigte Stellung bewegt, wodurch, verursacht
durch die Federkraft 44, der Motor 42 und der
Rotorchip 50 angehoben werden. Nunmehr wird die Antriebseinrichtung 40 aktiviert
und der Rotorchip 50 um die in 1 gezeigte
Drehachse D in Drehbewegung versetzt. Infolge der durch die Drehbewegung
verursachten Zentrifugalkräfte
sammelt sich das Zentrifugat in den Trennkammern 56 des
Rotorchips 50 an. Nach Beendigung des Trennprozesses wird
die Druckplatte 65 der Kopplungseinrichtungn 60 wieder
in Richtung Bodenplatte 21 bewegt, wodurch die Antriebseinrichtung 40 und
der Rotorchip 50 nach unten bewegt wird, so dass der Rotorchip 50 in
der Endposition der Grundplatte 65 wiederum an den Statorchip 120 angedrückt wird,
so dass sich eine fluidische Verbindung zwischen dem Rotorchip 50 und
dem Statorchip 120 bildet. Nunmehr wird die der Öffnung 126 zugeordnete
Pumpe aktiviert, um den sich im mikrofluidischen Kanal 52 enthaltenen Überstand
vollständig aus
dem Rotorchip 50 zu entnehmen und gegebenenfalls einem
separaten Funktionsmodul zuzuführen.
Anschließend wird
die Kopplungseinrichtung 60 vom Rahmen 20 gelöst, so dass
der Statorchip 30 und der Rotorchip 50, welche
als Einwegchips ausgebildet sind, entfernt und entsorgt werden können. Nunmehr
steht das Zentrifugenmodul 10 für einen weiteren Trennvorgang
bereit, indem wiederum ein geeigneter Statorchip an der Halteeinrichtung 23 des Rahmens 20 befestigt
wird und ein dazu angepasster Rotorchip auf die Halteeinrichtung 41 der
Antriebsachse der Antriebseinrichtung 40 gesetzt wird.