DE102005019471A1

DE102005019471A1 - Verfahren und Anordnung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung

Info

Publication number: DE102005019471A1
Application number: DE200510019471
Authority: DE
Inventors: Daniel Dr. Bublitz
Original assignee: Carl Zeiss Jena GmbH; Carl Zeiss Meditec AG
Current assignee: Carl Zeiss Meditec AG; Jenoptik AG
Priority date: 2005-04-27
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2006-11-09

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Anordnungen zur nichtinvasiven Messung der in transparenten und teiltransparenten Geweben oder wässrigen Lösungen enthaltener und die Dispersion beeinflussender Stoffe. DOLLAR A Bei dieser Lösung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie am Auge wird das Auge (2) von einer ausgedehnten Weißlichtquelle (1) über eine Interferometeranordnung (3) beleuchtet und die dadurch erzeugten Interferenzmuster auf einem flächigen, ortsauflösenden Detektor (4) abgebildet. Aus diesen Messergebnissen werden die Dispersionseigenschaften des Kammerwassers und der Gehalt darin enthaltener, die optischen Eigenschaften beeinflussender Stoffe bestimmt. Zur Ausrichtung der Anordnung bezüglich des Auges wird von einer Lichtquelle (7) ein Zielstrahl (9) geringer Intensität auf die Netzhaut (10) des Auges (2) fokussiert. DOLLAR A Die hier dargelegte Lösung liefert bei einer einfachen und bequemen Handhabung zuverlässige und genaue Messwerte des Glukosegehalts in okulären Geweben, aus denen auf den Blutzuckergehalt geschlossen werden kann.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Anordnungen zur nichtinvasiven Messung der in transparenten und teiltransparenten Geweben oder wässrigen Lösungen, enthaltener und die Dispersion beeinflussender Stoffe. Die hier beschriebenen Anordnungen eignen sich zur räumlich lokalisierten Messung der Dispersion verschiedener Ordnungen, insbesondere im Kammerwasser des menschlichen Auges. Aus dieser Dispersionsmessung lassen sich Werte der darin enthaltenen Konzentrationen von Stoffen, wie beispielsweise Glukose bestimmen.
Die hier vorgeschlagenen Lösungen erlauben auch eine schnelle quantitative Bestimmung des Glukosegehalts in transparenten und halbtransparenten Geweben oder wässrigen Lösungen. Damit wird eine vollständig nichtinvasive Methode zur Blutzuckerbestimmung bei Diabetikern zur Verfügung gestellt. Bei Diabetes, vor allem bei Diabetes mellitus, ist eine optimale Einstellung des Blutzuckerspiegels Voraussetzung für die Vermeidung von Folgeerkrankungen. Nur Diabetiker, die ihre Stoffwechselwerte regelmäßig kontrollieren, können Spätkomplikationen verzögern oder sogar verhindern. Der Blutzuckerspiegel des Menschen liegt normal zwischen 90 mg/dl und höchstens 140 mg/dl (nach dem Essen). Ziel der Diabetestherapie ist, diesen Blutzuckerwerten möglichst nahe zu kommen.

Die gegenwärtige Standard-Blutzucker-Messung auf Basis der Glukose-Oxydation erfordert eine Blutentnahme aus dem Körper, ist also ein invasives Verfahren. Wegen der Angst vor Selbstverletzung und Schmerzen ist diese Methode jedoch stark eingeschränkt. Dies kann insbesondere bei diabetisch erkrankten Kindern, bei denen die Eltern die Messung durchführen müssen, zum Problem werden. Bei älteren Menschen kann die Blutzuckermessung wegen Verhornung der Fingerkuppen und mangelhafter Durchblutung mit den herkömmlichen Methoden oft gar nicht mehr durchgeführt werden.

Aufgrund dieser Probleme wird versucht ein nichtinvasives Messgerät zur Blutzuckerbestimmung zu entwickeln. Mit einem solchen Gerät sollte der Blutzuckergehalt unabhängig von den äußeren Umgebungsbedingungen mit einer Genauigkeit von 10mg/100ml bestimmt werden können. Dazu wurden verschiedene Verfahren entwickelt, die auf Streumessungen, Messungen der Polarisationsdrehung im Kammerwasser oder auf spektroskopischen Messungen (IR- und Raman-Spektren) beruhen. Jedoch konnte mit keinem dieser Verfahren die geforderte Genauigkeit reproduzierbar gemessen werden.

Nach dem bekannten Stand der Technik gibt es einige teilinvasive Verfahren, wie die Iontophorese (z. B. Gluco Watch von Cygnus), die nur eine geringfügige Verletzung (Abrasion) der Epidermis erfordern. Nachteilig bei diesen Methoden ist das Erfordernis des engen, durch nichts (auch nicht durch Schweiß) gestörten Hautkontakts und die durch die Haut bedingte Zeitverzögerung.

In der DE 103 02 849 A1 wird ein nichtinvasives Verfahren beschrieben, das auf der Kurzkohärenz-Interferometrie und Spektral-Interferometrie mit Weißlicht basiert und Teilinterferogramme zur Dispersionsmessung nutzt. Der von einer zeitlich kurzkohärenten Lichtquelle ausgehende Lichtstrahl wird im Interferometer von einem Strahlteiler in Mess- und Referenzstrahl geteilt. Die aus dem Interferometer reflektierten Lichtwellen treffen auf ein Spektrometer. Das registrierte spektrale Interferogramm bildet die Basis für die Berechnung der Dispersionen des Kammerwassers. Da Kammerwasser neben Glukose noch weitere Bestandteile enthält, muss die Dispersion des Kammerwassers über einen sehr breiten Spektralbereich gemessen werden, um Glukose von den anderen Bestandteile des Kammerwassers zu trennen. Augenbewegungen während der Messung führen zu einer Verfälschung der Messergebnisse. Bei der beschriebenen Lösung ist dafür ein Zielstrahl vorgesehen, auf den das Auge fixiert wird. Trotzdem ist der Aufbau so zu optimieren, dass das zur Messung benötigte Signal in einer möglichst kurzen Zeit aufgezeichnet werden kann. Dazu ist das Interferometer auf eine maximale Ausgangsintensität zu optimierten. Um Messfehler zu vermeiden dürfen bei dem beschriebenen Verfahren keine Lichtanteile aus Bereichen zurückreflektiert bzw. zurückgestreut werden, die in einem Bereich mit einer Breite von einige Kohärenzlängen um die Linsenvorderfläche liegen. Deshalb ist die Beleuchtungsquelle des Interferometers auf eine extrem kurze Kohärenzlänge zu optimieren. Die genannten Schwierigkeiten verhindern eine breite Anwendung der vorgeschlagenen Lösung.

Ein Blutzuckermessgerät auf der Basis eines Kurzkohärenz-Interferometers wird in der JP 2002-301049 A beschrieben. Bei dieser Lösung wird das von den unterschiedlichen Positionen im Organismus reflektierte Licht gemessen und dessen Polarisationszustandes bestimmt. Aus diesen Messwerten sollen Rückschlüsse auf die Konzentration eines optisch wirkenden Wirkstoffs wie Zucker gezogen werden. Es darf allerdings angezweifelt werden, dass die Polarisationsdrehung bei dem beschriebenen senkrechten Einstrahlwinkel gemessen werden kann. Da das Messlicht zweimal den gleichen Weg durchläuft, werden die Effekte genau kompensiert. Die Polarisationsdrehung ist nur messbar, wenn das Messlicht unter einem sehr flachen Winkel in das Auge eingestrahlt wird.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde eine technische Lösung zu entwickelt, mit der der Blutzuckerspiegel von Menschen nichtinvasiv gemessen werden kann. Die nach dem Stand der Technik bekannten Lösungen sollen dahingehend verbessert werden, dass mit verringertem technischen Aufwand genauere und reproduzierbarere Ergebnisse bei der Vermessung von lebendem sich bewegendem Gewebe ermöglicht werden.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Bevorzugte Weiterbildungen und Ausgestaltungen sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.

Konfokale z-Scann – und spektrale OCT-Interferometer sind entwickelt wurden, um transparente und teiltransparenten (lichtstreuende) Gewebe zu untersuchen und zu vermessen. Für diese Anwendung ist die Erreichung einer hohen Konfokalität zur Unterdrückung von mehrfach gestreutem Licht notwendig.

Im Gegensatz dazu werden bei der Bestimmung der Dispersion wässriger Lösungen Reflex an einer optischen Grenzfläche gemessen. Für eine solche Anwendung ist ein bildgebendes Weißlicht- Michelson-Interferometer deutlich besser geeignet, da es eine wesentlich höhere Helligkeit aufweist und damit schnellere Messungen realisieren kann.

Die hier dargelegten Verfahren und Anordnungen liefern zuverlässige und genaue Messwerte und sind einfach und bequem handhabbar. Die Lösungen beruhen auf der Messung der Dispersion des Kammerwassers des Auges. Zur Messung genügt ein Blick in den aus dem Gerät austretenden Zielstrahl und ein Knopfdruck zur Auslösung der Messung. Gegenstand der Anmeldung ist eine Lösung zur Messung der Dispersionen und des Glukosegehalts in okulären Geweben.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand unterschiedlicher Ausführungsbeispiele beschrieben. Dazu zeigen
1: den optischen Grundaufbau zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie und
2: den optischen Grundaufbau eines bildgebenden Michelson-Interferometers.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie am Auge wird das Auge über eine Interferometeranordnung von einer ausgedehnten Weißlichtquelle beleuchtet. Die dabei erzeugten Interferenzmuster werden auf einem flächigen, ortsaufgelösenden Detektor abgebildet. Als Detektor wird beispielsweise ein CCD- oder CMOS-Array verwendet. Aus diesen Messergebnissen können die Dispersi onseigenschaften des Kammerwassers und der Gehalt darin enthaltener, die optischen Eigenschaften beeinflussender Stoffe, bestimmt werden.
Die ausgedehnte Weißlichtquelle strahlt dabei ein sehr breites Lichtspektrum, mit einer maximalen Breite im Spektralbereich von vorzugsweise 300nm bis 1300nm ab. Als Beleuchtungsquelle wir zum Beispiel eine Weißlicht- LED oder eine Halogenlampe mit einer spaltförmigen Blende verwendet. Es sind aber auch LED-Arrays, Laserdioden oder auch Glühlampen möglich. Bei der Verwendung mehrerer LED's oder Laserdioden können diese beispielsweise über dichroitische Teiler zusammengespiegelt werden.
Halogenlampen mit einer wesentlich breiteren spektralen Verteilung von 300 bis 3000nm haben dabei eine wesentlich kürzere Kohärenzlänge. Die Verwendung von extrem kurzkohärenten, spektral breit abstrahlenden Lichtquellen ist dabei aus verschiedenen Gründen absolut notwendig.
Zum einen setzt der Auswertungsalgorithmus voraus, dass kein Licht aus der Umgebung der Linsenvorderseite zurückreflektiert oder -gestreut wird, was allerdings im Widerspruch zu den optischen Eigenschaften der Augenlinse steht. Eine Auswertung der Interferenzbilder kann dadurch erschwert oder gar verhindert werden. Durch eine extrem kurzkohärente Lichtquelle kann aber der Einfluss des Streulichtes wesentlich besser vom Signalreflex getrennt werden und so die Messung der Kammerwasserdispersion ermöglichen.
Zum anderen soll mit dem dargestellten Verfahren durch die Bestimmung der Kammerwasserdispersion der Kammerwasser-/Blutzuckerspiegel bestimmt werden. Zu der Dispersion des Kammerwassers tragen neben Glukose auch das Wasser und andere darin gelöste Stoffe, wie beispielsweise Albumine, Salze, Lactat, Ascorbat u. a. bei. Die recht ähnliche Dispersion dieser Bestandteile im sichtbaren (transparenten) Spektralbereich macht es erforderlich, ein sehr breiten Spektralbereich zu nutzen. Dabei tragen die Spektralbereiche in der Nähe der beiden Absorptionskanten des Wassers bei etwa 300 bzw. 1300nm, wesentlich zur Glukosespezifikation bei.
In einer anderen Ausgestaltungsvariante werden von der ausgedehnten Weißlichtquelle drei oder mehrere sehr schmale Lichtspektren abgestrahlt, die über das breite Lichtspektrum möglichst gleichmäßig verteilt sind und vorzugsweise eine Breite von bis zu 20nm aufweisen. Dadurch kann die Dispersionsfunktion zwar nicht mehr für den gesamten Spektralbereich, sondern nur für die n Wellenlängenbänder bestimmt werden, dafür weisen die Werte aber eine wesentlich höhere Genauigkeit auf. Durch diese Beleuchtungsvariante werden viele Interferenzstreifen sichtbar, deren Kontrast nur sehr langsam abnimmt. Dadurch kann eine wesentlich höhere Genauigkeit bei der Auswertung erreicht werden.
Die Auswertung kann weiter vereinfacht werden, wenn das Auge nur von einer breitbandigen, zeilenförmigen Weißlichtquelle über das Interferometer beleuchtet wird. Dies hat außerdem den Vorteil, dass ein zeilenförmiger ortsauflösender Detektor ausreichend ist. Die breitbandige, zeilenförmige Beleuchtung wird beispielsweise über eine Zeilenblende erzeugt. Diese Ausgestaltungsvariante hat den Vorteil, das sie neben dem technisch einfacheren Aufbau auch ermöglicht, Streulicht aus anderen Ebenen des Auges 1-d-konfokal zu unterdrücken, was das Signal/Rausch-Verhältniss der Messung verbessert.
Eine Erzeugung mehrerer schmalbandiger Wellenlängenbänder kann beispielsweise durch die Überlagerung des Lichtes verschiedenfarbiger Laser oder Laserdioden über dichroitische Spiegelelemente erfolgen. Bei der Verwendung verschiedenfarbiger LED's kann es erforderlich sein, das Licht jeder LED zuvor schmalbandig zu filtern. Es ist aber auch möglich eine breitbandige Weißlichtquelle mit einem spektral schmalbandigen Multibandfilter zu verwenden. Eine günstige Ausgestaltungsvariante einer derartigen Anordnung wäre eine Halogenlampe mit Fabry-Perot-Interferometer.
Als Interferometeranordnung wird ein bildgebendes Michelson-Interferometer verwendet. Als Strahlteiler werden hierbei vorzugsweise eine teilverspiegelte Glasplatte mit Kompensatorplatte, ein Intensitätsteilerwürfel oder ein Pellikel verwendet. Der Referenzspiegel des Interferometers kann dabei eben sein, oder eine Krümmung aufweisen, die ähnlich der Krümmung der Augenlinse ist. Eine Einstellung der optimalen mittleren Streifenbreite ist möglich, wenn der Referenzspiegel über eine Stelleinheit verfügt, mit der sein Kippwinkel bezüglich der optischen Achse verändert werden kann.
Um die Dispersion der Kornea bzw. des Kammerwassers vorzukompensieren, ist es zweckmäßig Kompensatorplatten fest oder schwenkbar im Referenzarm des Interferometers anzuordnen. Statt der Kompensatorplatten ist es auch möglich Küvetten, mit oder ohne Flüssigkeit zu verwenden.
Zur Ausrichtung des Weißlicht-Dispersionsinterferometers auf das Auge verfügt die Messanordnung beispielsweise über Kopfstütze. Dadurch kann ein definierter Abstand innerhalb einer bekannten Toleranz zwischen Auge und Interferometer gewährleistet werden.
Zur exakten Einstellung dieses Abstandes verfügt die Messanordnung über eine Stelleinrichtung. Dabei wird die gesamte Interferometeranordnung bewegt, bis der Abstand so eingestellt ist, dass beide Interferometerarme optisch exakt gleich lang.
Die Einstellung dieses Abstandes kann dabei auf einfache Weise durch Auswertung des Detektorsignales erfolgen. Dazu wird die Helligkeit, der Kontrast und/oder die Lage der Interferenzmuster auf dem Detektor ausgewertet und ein Stellsignal für die Stelleinrichtung generiert. So ist beispielsweise die Helligkeit und der Kontrast der abgebildeten Interferenzmuster bei erreichen der Interferenzbedingung am größten.
Für die nachfolgende Auswertung ist es außerdem erforderlich, dass der Verschiebungsweg zwischen der Fokussierung auf die Linsenvorderfläche und der Fokussierung auf die Kornearückseite gemessen wird. Aus diesem Messwert kann die Bestimmung Länge der Vorderkammer des Auges ermittelt werden, die für die Auswertung der Dispersionsfunktion erforderlich ist.
Zur Ermittlung der Dispersionsfunktion des Kammerwassers werden nach dem bekannten interferometrischen Messprinzip nacheinander die Reflexe an der Linsenvorderseite und der Kornearückseite vermessen und ausgewertet. Die Ermittlung der Dispersionsfunktion des Kammerwassers erfolgt durch Subtraktion der Dispersionssignale der beiden Reflexe. Der erste Schritt der Auswertung der Interferogramme ist eine Fouriertransformation. Das erzeugte Interferenzmuster stellt dabei ein Streifenmuster dar, in dessen Zentrum der Streifen nullter Ordnung mit vollem Interferenzkontrast entsteht, solange die Dispersion in beiden Interferometerarmen identisch ist. An dieser Stelle sind beide Interferometerarme optisch exakt gleich lang. Nach beiden Seiten nimmt der Interferenzkontrast im Interferenzbild ab. Unterscheidet sich die Dispersion der optischen Elemente in den beiden Interferometerarmen, so wird sich das Interferenzstreifensystem signifikant verändern. Aus diesen Veränderungen der Interferenzstreifen kann der Dispersionsunterschied der beiden Interferometerarme berechnet werden. Die Dispersionssignale von Linsenvorderseitenreflex und Kornearückseitenreflex werden dann subtrahiert und man erhält so nur die Dispersionsfunktion des Kammerwassers. Aus dieser Dispersionsfunktion des Kammerwassers kann dann durch Anwendung eines multidimensionalen Fits die Konzentrationen der Kammerwasserbestandteile getrennt und bestimmt werden.
Da die Linsenvorderseite im Gegensatz zu den Spiegelelementen des Michelson-Interferometers asphärisch gekrümmt ist, kommt es zu Verfälschungen der Messergebnisse (Verzerrung der Interferenzstreifen). Von einem zusätzlich vorhandenen Laserinterferometer wird die Krümmung der Linsenvorderseite bestimmt, um die Ergebnisse der interferometrischen Messung entsprechend korrigieren zu können. Als Beleuchtungsquelle für das Laserinterferometer kann dabei eine Laserdiode, eine LED oder eine thermische Lichtquelle eingesetzt wird, die vorzugsweise auf eine spektrale Breite von unter 20 nm beschränkt wird.
Durch Auswertung des Kontrastes der erzeugten Interferenzmuster des Laserinterferometers kann zusätzlich eine Aussage über die Qualität der erzeugten Interferenzmuster des Dispersionsinterferometers getroffen werden. Dazu werden die beiden zeitgleich erzeugten Interferenzmuster des Laser- und des Weißlichtinterferometers betrachtet. Im Laserinterferogramm erkennt man, durch die gekrümmte Linsenvorderfläche, Streifen mit unterschiedlicher Breite aber gleichem oder ähnlichem Kontrast über die gesamte Aufnahme. Ist der Kontrast der Laserinterferenzen größer als ein Grenzwert, so sind die Aufnahmen von Laser- und Weißlichtinterferometers nicht verwackelt und können ausgewertet werden.
Zur Orientierung des Auges wird ein Zielstrahl geringer Intensität auf die Netzhaut des Auges fokussiert. Dies erfolgt beispielsweise durch ein diffraktiv optisches Element DOE im Laserstrahlengang.
Durch Bewegungen des Auges und Bewegungen des Interferometers im Bezug auf das Auge kann sich die Länge des Signalarmes des Interferometers zeitlich ändern. Da maximale Längenänderungen durch solche mechanischen Instabilitäten während einer Messung im Subwellenlängenbereich liegen müssen, besteht die Forderung einer deutlich reduzierten Messdauer.
Eine Reduzierung der Messzeit kann beispielsweise durch eine deutlich erhöhte Lichtstärke erreicht werden. Das vorgeschlagene Verfahren sieht die Verwendung einer ausgedehnten Weißlichtquelle in Verbindung mit einem bildgebenden Michelson-Interferometer und einem flächigen, ortsauflösenden Detektor vor. Dadurch kann das gesamte Interferogramm gleichzeitig aufgezeichnet werden und die erforderliche Messzeit im Vergleich zum konfokalen z-Scann und zum konfokalen spektralen OCT-Verfahren um einen Faktor 1000 verringert werden.
Die erfindungsgemäße Anordnung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie am Auge besteht aus einer ausgedehnte Weißlichtquelle zur Beleuchtung des Auges, einer Interferometeranordnung, deren Interferenzmuster auf einem vorhandenen flächigen, ortsauflösenden Detektor abgebildet werden und einer Auswerteeinheit zur Bestimmung der Dispersionseigenschaften des Kammerwassers und des Gehaltes darin enthaltener, die optischen Eigenschaften beeinflussender Stoffe, aus diesen Messwerten.
Hierzu zeigt 1 den optischen Grundaufbau zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie.
Die Anordnung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung besteht aus einer ausgedehnte Weißlichtquelle 1 zur Beleuchtung des Auges 2, einer Interferometeranordnung 3, deren Interferenzmuster auf einem vorhandenen flächigen, ortsauflösenden Detektor 4 abgebildet werden und einer (nicht dargestellten) Auswerteeinheit. Die Anordnung verfügt über weitere optische Elemente zur Strahlformung, Strahlteilung, Strahlvereinigung und Strahlleitung.
Die Abbildung der ausgedehnte Weißlichtquelle 1 auf das Auge 2 und des Interferenzmusters auf den Detektor 4 erfolgt dabei beispielsweise durch eine diffraktive-, refraktive- oder reflektive Optik 5 oder auch durch eine Hybridoptik aus Elementen der drei Optiken.
Dabei wird eine ausgedehnten Weißlichtquelle mit einem sehr breiten Lichtspektrum, vorzugsweise von 300nm bis 1300nm, verwendet. Als Beleuchtungsquelle wir zum Beispiel eine Weißlicht- LED oder eine Halogenlampe mit einer spaltförmigen Blende 6 verwendet. Halogenlampen mit eine wesentlich breiteren spektralen Verteilung von 300 bis 3000nm haben dabei eine wesent lich kürzere Kohärenzlänge. Die Verwendung von extrem kurzkohärenten, spektral breit abstrahlenden Lichtquellen ist aus den bereits genannten Gründen absolut notwendig.
In einer anderen Beleuchtungsvariante werden von der ausgedehnten Weißlichtquelle 1 drei oder mehrere sehr schmale Lichtspektren abgestrahlt, die über das breite Lichtspektrum möglichst gleichmäßig verteilt sind und vorzugsweise eine Breite von bis zu 20nm aufweisen. Dadurch kann, wie bereits erläutert, eine wesentlich höhere Genauigkeit bei der Auswertung erreicht werden.
Die Auswertung kann weiter vereinfacht werden, wenn eine spektral breitbandige, zeilenförmige Weißlichtbeleuchtung verwendet wird, die das Auge über das Interferometer beleuchtet. Dies hat den Vorteil, dass ein zeilenförmiger ortsauflösender Detektor ausreichend ist. Die breitbandige, zeilenförmige Beleuchtung wird beispielsweise über spaltförmigen Blende 6 erzeugt.
Eine Erzeugung mehrerer schmalbandiger Wellenlängenbänder kann beispielsweise durch die Überlagerung des Lichtes verschiedenfarbiger Laser oder Laserdioden über dichroitische Spiegelelemente erfolgen. Bei der Verwendung verschiedenfarbiger LED's kann es erforderlich sein, das Licht jeder LED zuvor schmalbandig zu filtern. Es ist aber auch möglich eine breitbandige Weißlichtquelle mit einem spektral schmalbandigen Multibandfilter zu verwenden. Eine günstige Ausgestaltungsvariante einer derartigen Anordnung wäre eine Halogenlampe mit Fabry-Perot-Interferometer/Filter.
Als Interferometeranordnung findet ein bildgebendes Michelson-Interferometer Verwendung. 2 zeigt hierzu den optischen Grundaufbau eines bildgebenden Michelson-Interferometers. Hierbei wird das Licht der ausgedehnten Weißlichtquelle 1, von der Linsenforderfläche des Auges 2 sowie von einem kippbaren Referenzspiegel 11 reflektiert, im Strahlteiler 12 überlagert und auf dem Detektor 4 abgebildet.
Das bildgebende Michelson-Interferometer verfügt über eine teilverspiegelte Glasplatte mit Kompensatorplatte, ein Intensitätsteilerwürfel oder ein Pellikel als Strahlteiler 12. Der Referenzspiegel 11 des Interferometers kann dabei eben sein oder eine Krümmung aufweisen, die ähnlich der Krümmung der Augenlinse ist. Eine Einstellung der optimalen mittleren Streifenbreite ist möglich, wenn der Referenzspiegel 11 über eine Stelleinheit verfügt, mit der sein Kippwinkel bezüglich der optischen Achse verändert werden kann.
Um die Dispersion der Kornea bzw. des Kammerwassers vorzukompensieren, ist es zweckmäßig Kompensatorplatten fest oder schwenkbar im Referenzarm des Interferometers anzuordnen. Statt der Kompensatorplatten ist es auch möglich Küvetten, mit oder ohne Flüssigkeit zu verwenden.
Zur Ausrichtung des Weißlicht-Dispersionsinterferometers auf das Auge verfügt die Messanordnung beispielsweise über Kopfstütze. Dadurch kann ein definierter Abstand innerhalb einer bekannten Toleranz zwischen Auge und Interferometer gewährleistet werden.
Zur exakten Einstellung dieses Abstandes verfügt die Messanordnung über eine Stelleinrichtung. Dabei wird die gesamte Interferometeranordnung bewegt, bis der Abstand so eingestellt ist, dass beide Interferometerarme optisch exakt gleich lang.
Die Einstellung dieses Abstandes kann dabei auf einfache Weise durch Auswertung des Detektorsignales erfolgen. Dazu wird die Helligkeit, der Kontrast und/oder die Lage der Interferenzmuster auf dem Detektor ausgewertet und ein Stellsignal für die Stelleinrichtung generiert. So ist beispielsweise die Helligkeit und der Kontrast der abgebildeten Interferenzmuster bei erreichen der Interferenzbedingung am größten.
Für die nachfolgende Auswertung ist es außerdem erforderlich, dass der Verschiebungsweg zwischen der Fokussierung auf die Linsenvorderfläche und der Fokussierung auf die Kornearückseite gemessen wird. Aus diesem Messwert kann die Bestimmung Länge der Vorderkammer des Auges ermittelt werden, die für die Auswertung der Dispersionsfunktion erforderlich ist.
Die Bedingung für die Interferenz, dass beide Interferometerarme optisch exakt gleich lang sind, wird erreicht indem das gesamte Interferometer im Bezug auf das Auge 2 bewegt wird.
Durch die Anpassung des Kippwinkels des Referenzspiegels 11 an die Größe des abgebildeten Bildfeldes und die Kohärenzlänge der ausgedehnten Weißlichtquelle 1 kann die mittlere Streifenbreite der Interferenzen eingestellt werden. Das Interferenzstreifenmuster kann dann auf den Detektor 4 abgebildet werden.
Zur Ermittlung der Dispersionsfunktion des Kammerwassers werden nach dem bekannten interferometrischen Messprinzip nacheinander die Reflexe an der Linsenvorderseite und der Kornearückseite vermessen und ausgewertet. Die Ermittlung der Dispersionsfunktion des Kammerwassers erfolgt von der Auswerteeinheit durch Subtraktion der Dispersionssignale der beiden Reflexe. Der erste Schritt der Auswertung der Interferogramme ist eine Fouriertransformation. Das erzeugte Interferenzmuster stellt dabei ein Streifenmuster dar, in dessen Zentrum der Streifen nullter Ordnung mit vollem Interferenzkontrast entsteht, solange die Dispersion in beiden Interferometerarmen identisch ist. An dieser Stelle sind beide Interferometerarme optisch exakt gleich lang. Nach beiden Seiten nimmt der Interferenzkontrast im Interferenzbild ab. Unterscheidet sich die Dispersion der optischen Elemente in den beiden Interferometerarmen, so wird sich das Interferenzstreifensystem signifikant verändern. Aus diesen Veränderungen der Interferenzstreifen kann der Dispersionsunterschied der beiden Interferometerarme berechnet werden. Durch Subtraktion der Dispersionssignale von Linsenvorderseitenreflex und Kornearückseitenreflex erhält man die Dispersionsfunktion des Kammerwassers. Aus dieser Dispersionsfunktion des Kammerwassers können dann durch Anwendung eines multidimensio nalen Fits die Konzentrationen der Kammerwasserbestandteile getrennt und bestimmt werden.
Da die Linsenvorderseite im Gegensatz zu den Spiegelelementen des Michelson-Interferometers asphärisch gekrümmt ist, kommt es zu Verfälschungen der Messergebnisse. Von einem zusätzlich vorhandenen Laserinterferometer wird die Krümmung der Linsenvorderseite bestimmt, um die Ergebnisse der interferometrischen Messung entsprechend korrigieren zu können. Als Beleuchtungsquelle für das Laserinterferometer kann dabei eine Laserdiode, eine LED oder eine thermische Lichtquelle eingesetzt wird, die vorzugsweise auf eine spektrale Breite von unter 20 nm beschränkt wird.
Durch Auswertung des Kontrastes der auf einem Detektor 4' abgebildeten Interferenzmuster des Laserinterferometers kann zusätzlich eine Aussage über die Qualität der erzeugten Interferenzmuster des Dispersionsinterferometers getroffen werden. Dazu werden die beiden zeitgleich erzeugten Interferenzmuster des Laser- und des Weißlichtinterferometers betrachtet. Im Laserinterferogramm erkennt man, durch die gekrümmte Linsenvorderfläche, Streifen mit unterschiedlicher Breite aber gleichem Kontrast über die gesamte Aufnahme. Ist der Kontrast der Laserinterferenzen größer als ein Grenzwert, so sind die Aufnahmen von Laser- und Weißlichtinterferometers nicht verwackelt und können ausgewertet werden.
Zur Orientierung des Auges wird ein Zielstrahl geringer Intensität auf die Netzhaut des Auges fokussiert. Dies erfolgt beispielsweise durch ein diffraktiv optisches Element DOE im Laserstrahlengang. 1 zeigt die Lichtquelle 7 und das diffraktiv optische Element 8 zur Erzeugung und Fokussierung des Zielstrahles 9 auf der Kornea 10.
Durch Bewegungen des Auges und Bewegungen des Interferometers im Bezug auf das Auge kann sich die Länge des Signalarmes des Interferometers zeitlich ändern. Da maximale Längenänderungen durch solche mechanischen Instabili täten während einer Messung im Subwellenlängenbereich liegen müssen, besteht die Forderung einer deutlich reduzierten Messdauer.
Eine Reduzierung der Messzeit kann beispielsweise durch eine deutlich erhöhte Lichtstärke erreicht werden. Das vorgeschlagene Verfahren sieht die Verwendung einer ausgedehnten Weißlichtquelle in Verbindung mit einem bildgebenden Michelson-Interferometer und einem flächigen, ortsauflösenden Detektor vor. Durch die gleichzeitige Ausleuchtung des Auges mit weißem Licht kann die erforderliche Messzeit im Vergleich zum konfokalen z-Scann und zum konfokalen spektralen OCT-Verfahren um einen Faktor 1000 verringert werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und der Anordnung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie am Auge wird eine Lösung zur Verfügung gestellt, mit der der Blutzuckerspiegel von Menschen mit geringem technischen Aufwand nichtinvasiv bestimmt werden kann.
Die Lösung kommt dabei ohne bewegte Teile im Interferometer aus, da das gesamte Interferometer im Bezug auf das Auge bewegt wird, bis die optischen Wege des Linsenvorderreflexes und des Referenzspiegelreflexes abgeglichen sind.
Der aber wesentlich entscheidendere Vorteil des Interferometers liegt in der deutlich erhöhten Lichtstärke. Durch die gleichzeitige Ausleuchtung des Auges mit weißem Licht kann die Gesamtlichtstärke um einen Faktor 1000 im Vergleich zur konfokalen z-Scann OCT und zur konfokalen spektralen OCT erhöht und damit die nötige Messzeit um einen Faktor 1000 verringert werden.

Claims

Verfahren zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie am Auge, bei dem eine ausgedehnte Weißlichtquelle das Auge über eine Interferometeranordnung beleuchtet, die erzeugten Interferenzmuster auf einem flächigen, ortsauflösenden Detektor abgebildet und aus diesen Messergebnissen die Dispersionseigenschaften des Kammerwassers und der Gehalt darin enthaltener, die optischen Eigenschaften beeinflussender Stoffe, bestimmt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die ausgedehnten Weißlichtquelle ein sehr breites Lichtspektrum, vorzugsweise von 300nm bis 1300nm ausstrahlt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, bei dem die ausgedehnten Weißlichtquelle drei oder mehrere sehr schmale Lichtspektren ausstrahlt, die über das breite Lichtspektrum möglichst gleichmäßig verteilt sind und vorzugsweise eine Breite von bis zu 20nm aufweisen.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem das Auge von einer breitbandigen, zeilenförmigen Weißlichtquelle über das Interferometer beleuchtet wird und das Interferenzbild auf eine ortsauflösende Detektorzeile abgebildet wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem die breitbandige Beleuchtungszeile durch eine Zeilenblende erzeugt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem als Interferometeranordnung ein bildgebendes Michelson-Interferometer Verwendung findet.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem als Strahlteiler im Interferometer eine teilverspiegelte Glasplatte mit Kompensatorplatte, ein Intensitätsteilerwürfel oder ein Pellikel verwendet wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem der Referenzspiegel des Interferometers eben ist oder eine Krümmung aufweist, die ähnlich der Krümmung der Augenlinse ist.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem der Referenzspiegel, zur Einstellung der optimalen mittleren Streifenbreite, durch eine Stelleinheit in seinem Kippwinkel zur optischen Achse eingestellt werden kann.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem im Referenzarm des Interferometers, zur Vorkompensation der Dispersion der Kornea bzw. des Kammerwassers, Kompensatorplatten fest oder schwenkbar angeordnet sein können.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem das Auge durch eine Kopfstütze bezüglich der Interferometeranordnung ausgerichtet wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem der Abstand zwischen Auge und Interferometer durch eine Stelleinrichtung verändert werden kann.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem die Helligkeit, der Kontrast und/oder die Lage der Interferenzmuster auf dem Detektor dazu genutzt werden, ein Stellsignal für die Stelleinrichtung zu generieren.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem der Verschiebungsweg zwischen der Fokussierung auf die Linsenvorderfläche und der Fokussierung auf die Kornearückseite gemessen wird, um daraus die Länge der Vorderkammer des Auges zu ermitteln.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem die Bestimmung der Dispersionsfunktion des Kammerwassers durch Subtraktion der Dispersionssignale der durch Reflexion an der Linsenvorderseite und der Kornearückseite erzeugten Interferenzmuster erfolgt, wobei der erste Schritt der Berechnung der Dispersionssignale eine Fouriertransformation des Interferogrammes darstellt.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem aus der Dispersionsfunktion durch Anwendung eines multidimensionalen linearen Fits die Konzentrationen der Kammerwasserbestandteile getrennt und bestimmt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem von einem zusätzlich vorhandenen Laserinterferometer die Krümmung der Linsenvorderseite bestimmt wird, um die Ergebnisse der interferometrischen Messung entsprechend korrigieren zu können.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem für das Laserinterferometer eine Laserdiode, eine LED oder eine thermische Lichtquelle eingesetzt wird, die vorzugsweise auf eine spektrale Breite von unter 20 nm beschränkt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem durch Auswertung des Kontrastes der erzeugten Interferenzmuster des Laserinterferometers eine Aussage über die Qualität der erzeugten Interferenzmuster des Dispersionsinterferometers getroffen werden kann.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, bei dem zur Orientierung des Auges ein Zielstrahl geringer Intensität auf die Netzhaut des Auges fokussiert wird.
Anordnung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung über Weißlicht-Dispersionsinterferometrie am Auge, bestehend aus einer ausgedehnte Weißlichtquelle (1) zur Beleuchtung des Auges (2), einer Interferometeranordnung (3), deren Interferenzmuster auf einem vorhandenen flächigen, ortsauflösenden Detektor (4) abgebildet werden und einer Auswerteeinheit zur Bestimmung der Dispersionseigenschaften des Kammerwassers und des Gehaltes darin enthaltener, die optischen Eigenschaften beeinflussender Stoffe, aus diesen Messwerten.
Anordnung nach Anspruch 21, bei der eine ausgedehnten Weißlichtquelle (1) mit einem sehr breiten Lichtspektrum, vorzugsweise von 300nm bis 1300nm, verwendet wird.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 und 22, bei der von der ausgedehnten Weißlichtquelle (1) drei oder mehrere sehr schmale Lichtspektren abgestrahlt werden, die über das breite Lichtspektrum möglichst gleichmäßig verteilt sind und vorzugsweise eine Breite von bis zu 20nm aufweisen.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 23, bei der zur Beleuchtung des Auges (2) die Interferometeranordnung (3) eine breitbandige, zeilenförmige Weißlichtquelle und eine ortsauflösende Detektorzeile (4') zur Abbildung des Interferenzmusters vorhanden sind.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 24, bei der zur Erzeugung einer breitbandigen Beleuchtungszeile eine Zeilenblende (6) vorhanden ist.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 25, bei der als Interferometeranordnung (3) ein bildgebendes Michelson-Interferometer Verwendung findet.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 26, bei der als Strahlteiler im Interferometer eine teilverspiegelte Glasplatte mit Kompensatorplatte, ein Intensitätsteilerwürfel oder ein Pellikel vorhanden ist.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 27, bei der der Referenzspiegel (11) des Interferometers eben ist oder eine Krümmung aufweist, die ähnlich der Krümmung der Augenlinse ist.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 28, bei der der Referenzspiegel (11), zur Einstellung der optimalen mittleren Streifenbreite, über eine Stelleinheit zur Veränderung seines Kippwinkel zur optischen Achse verfügt.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 29, bei der im Referenzarm der Interferometeranordnung (3), zur Vorkompensation der Dispersion der Kornea bzw. des Kammerwassers, Kompensatorplatten fest oder schwenkbar angeordnet sind.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 30, bei der eine eine Kopfstütze, zur Ausrichtung des Auges (2) bezüglich der Interferometeranordnung (3) vorhanden ist.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 31, bei der eine Stelleinrichtung vorhanden ist, um den Abstand zwischen Auge (2) und Interferometeranordnung (3) verändern zu können.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 32, bei der aus der Helligkeit, dem Kontrast und/oder der Lage der Interferenzmuster auf dem Detektor (4, 4') ein Stellsignal für die Stelleinrichtung generiert wird.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 33, bei der eine Messvorrichtung vorhanden ist, von der der Verschiebungsweg zwischen der Fokussierung auf die Linsenvorderfläche und der Fokussierung auf die Kornearückseite gemessen wird, um daraus die Länge der Vorderkammer des Auges (2) zu ermitteln.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 34, bei der von der Auswerteeinheit die Dispersionsfunktion des Kammerwassers durch Subtraktion der Dispersionssignale der durch Reflexion an der Linsenvorderseite und der Kornearückseite erzeugten Interferenzmuster erfolgt, wobei der erste Schritt der Berechnung der Dispersionssignale eine Fouriertransformation des Interferogrammes darstellt.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 35, bei der von der Auswerteeinheit aus der Dispersionsfunktion durch Anwendung eines multidimensionalen linearen Fits die Konzentrationen der Kammerwasserbestandteile getrennt und bestimmt werden.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 36, bei der ein zusätzliches Laserinterferometer zur Bestimmung der Krümmung der Linsenvorderseite vorhanden ist, um die Ergebnisse der interferometrischen Messung entsprechend korrigieren zu können.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 37, bei der das Laserinterferometer über eine Laserdiode, eine LED oder eine thermische Lichtquelle verfügt, die vorzugsweise auf eine spektrale Breite von unter 20 nm beschränkt ist.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 38, bei der von der Auswerteeinheit der Kontrast der erzeugten Interferenzmuster des Laserinterferometers ausgewertet werden, um eine Aussage über die Qualität der erzeugten Interferenzmuster des Dispersionsinterferometers zu erhalten.
Anordnung nach mindestens einem der Ansprüche 21 bis 39, bei dem eine Einheit vorhanden ist, die zur Orientierung des Auges (2) einen Zielstrahl (9) geringer Intensität auf die Netzhaut (10) des Auges (2) fokussiert.