DE102004063504A1

DE102004063504A1 - Linear strukturierte Adsorbermatrix (Stringadsorber) zur Entfernung von Autoantikörpern und anderen Pathomolekülen oder zur Absenkung der Konzentration von Molekülen aus humanen Körperflüssigkeiten

Info

Publication number: DE102004063504A1
Application number: DE102004063504A
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-01-03
Filing date: 2004-12-24
Publication date: 2005-08-11

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neuartige lineare, fadenförmige Struktur als Adsorbermatrix (Stringadsorber) zur extrakorporalen Reinigung eines Blutes von pathologischen Autoantikörpern oder Pathomolekülen. DOLLAR A Die erfindungsgemäße neuartige lineare, fadenförmige Matrixstruktur minimiert die immunpathologischen Interaktionen von immunologisch aktiven Plasmamolekülen und Immunzellen. Im Vergleich gegenüber den am Markt befindlichen Produkten haben lineare Adsorber hämodynamisch günstigere Eigenschaften, die neben den verringerten immunpathologischen Nebenwirkungen eine zeit- und kostengünstigere Anwendung ermöglichen.

Description

Bestimmte Formen akuter oder chronischer humaner Krankheiten lassen sich medikamentös nur unbefriedigend behandeln, da die eingesetzten Medikamente, bei Autoimmunkrankheiten z.B. Immunsuppressiva, nicht in ausreichendem Maße wirksam sind, d.h. medikamentös kann die körpereigene Produktion von pathogenen Autoantikörpern nur ungenügend unterdrückt werden.
Für therapierefraktäre Autoimmunkrankheiten hat sich die Immunadsorption als Behandlungsmethode für solche Fälle bewährt. Dabei werden im allgemeinen Immunglobuline und somit auch die pathogenen Autoantikörper extrakorporal über den Blutkreislauf aus dem Körper entfernt. Danach kommt es zu einer – häufig nachhaltigen – Verbesserung der Krankheitssymptome.
Die etablierten Verfahren für die Entfernung von Immunglobulinen bzw. Autoantikörpern sind dabei technisch relativ aufwendig. So findet vor der eigentlichen Adsorption der Antikörper eine Trennung von Blutzellen und Plasma statt. Das Plasma strömt anschließend durch eine Kartusche, die mit einer Matrix, für die Abtrennung von Immunglobulinen im allgemeinen Sepharose, gefüllt ist, an deren Oberfläche sich die die Immunglobuline bindenden Liganden wie spezifische, gegen Immunglobuline gerichtete Antikörper tierischer Herkunft, Bakterienproteine wie Protein A oder synthetische Peptide befinden.
Zu einer besonderen Form von Autoimmunkrankheiten gehören Krankheiten, bei denen gegen Antigene aus G Protein gekoppelten Rezeptoren gerichtete Autoantikörper kausal an der Krankheitsentstehung und Aufrechterhaltung beteiligt sind. Beispiele hierfür sind die Dilatative Cardiomyopathie, die Präeklampsie, der therapierefraktäre Bluthochdruck, die vaskulär-nekrotische Nierentransplantatabstoßung sowie das Rasmussen- Syndrom. Bei einigen dieser durch agonistische Autoantikörper bedingten Krankheiten ist die therapeutische Immunadsorption bereits erfolgreich eingesetzt worden.
Bei der Dilatativen Cardiomyopathie wurde sowohl die unspezifische Immunadsarption als auch die spezifische Immunadsorption erfolgreich durchgeführt, d.h. nach der Entfernung der pathologenen Autoantikörper hat sich die Leistung des Herzmuskels signifikant und nachhaltig verbessert. Die dabei eingesetzten Adsorber basieren auf der Verwendung von tierischen Antikörpern gegen humane Immunglobuline, die alle Immunglobuline der Klassen IgG, A und M binden oder Peptiden, die die antikärperbindenden Rezeptorstrukturen, in diesem Fall gegen den β1-adrenergen Rezeptor, simulieren und so spezifisch Autoantikörper aus dem Blutplasma der Patienten entfernen. Die Liganden, tierische Antikörper oder Peptide, sind an die bereits erwähnte Sepharose gekoppelt. In zylinderförmigen Behältern mit einem Fassungsvolumen von ca. 60–200 ml strömt zellfreies Blutplasma über und durch diese Matrix, in der die Liganden gemäß ihrer Bindungsspezifität die Immunglobuline bzw. pathogenen Autoantikörper festhalten und so das Blut und damit den Organismus davon befreien.
Je nach Typus der Liganden wird die Matrix bzw. der Adsorber durch Auswaschen der aus dem Patientenblut stammenden und gebundenen Immunglobuline bzw. Autoantikörper regeneriert oder aber nach Benutzung verworfen. Diese technische Handhabung ist durch die Matrix Sepharose, nicht aber durch die Liganden, bedingt. Sepharose lässt nur die Verwendung von zellfreien Blut zur Immunadsorption zu, da nur auf diese Weise unerwünschte (Immunreaktionen und die Freisetzung von entzündungsrelevanten Reaktionsprodukten verhindert werden können.
Ursächlich mitbeteiligt an der Entstehung unerwünschter Immunreaktionen bei Verwendung von Vollblut zur Immunadsorption ist die dreidimensionale Geometrie der herkömmlichen Adsorbermatrices wie z.B. die der Sepharose. Die dreidimensionale Struktur der Matrixkavitäten, in denen sich die Liganden zur Bindung von Immunglobulinen befinden, trägt zu der Interaktion von Blutplasma, Blutzellen und Blutthrombozyten bei. Dadurch ist über die Zeit eine relativ hohe Kontaktintensität zwischen Zellen und Plasmaproteinen mit der Matrix bzw. mit matrixgebundenen Immunglobulinen gegeben, die zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Komplemeniproteinen oder Thrombozytenaktivierung führen kann.
Die derzeitigen technischen Lösungen für die Entfernung von Immunglobulinen aus dem Blut bei Verwendung von Sepharose oder ähnlichen Matrices setzen daher eine Trennung von Blut in Zellen und Plasma voraus, weil die dreidimensionale Ligandenmatrix für die Adsorption von Pathomolekülen, insbesondere von pathogenen Autoantikörpern, aus den oben genannten Gründen nicht geeignet ist. Die etablierten Verfahren zur Absenkung der Immunglobulinkonzentration in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, sind daher kosten- und zeitaufwendig.
Vollblutsysteme, bei denen die Trennung von Blutzellen und Plasma entfällt, werden für die sog. Fettapherese benutzt, bei der Cholesterin/low density lipoprotein (LDL) aus dem Blut entfernt werden. Die hierfür verwendeten Liganden sind synthetischer Natur, und die Adsorber sind Einmaladsorber, d.h. sie werden nicht für eine Wiederverwendung regeneriert. Bei diesen Vollblutadsorbern ist die Struktur der Matrix auf eine Weise gestaltet, dass die Trennung von Blutzellen und Blutplasma in ein- und demselben Raum stattfindet. Die Liganden tragenden Kavitäten haben dabei eine Dimension, die ein Eindringen der Blutzellen nicht zulässt, wohl aber das der wesentlich kleineren Fettmoleküle, d.h. Blutzellseparation und Fettadsorption finden mit bzw. an ein- und derselben Matrix statt. Für die Entfernung von Immunglobulinen oder anderen Pathomolekülen als LDL sind Vollblutadsorber nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Adsorbermatrix, die die Nachteile der unerwünschten, strömungsdynamisch bedingten Interaktion von Blutzellen mit der Matrix bzw. mit adsorbierten Plasmaproteinen, insbesondere Autoantikörpern, vermeidet.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung und Verwendung einer linearen Adsorbermatrix zur Kopplung von Liganden. Diese ermöglicht beispielsweise die Fixierung und damit – in Abhängigkeit von den gekoppelten Liganden – die Entfernung von Plasmamolekülen in unmittelbarer Gegenwart der Blutzellen und in ein- und demselben Kompartiment. Die Strömungsdynamik der Linearmatrix reduziert eine Interaktion dieser mit Blutzellen ebenso wie die mit ligandenfixierten Plasmamolekülen. Die in der räumlichen Nähe zur linearen Adsorbermatrix ablaufenden hämodynamischen Strömungsprozesse entsprechen den in größeren Blutgefäßen des menschlichen Organismus stattfindenden Strömungsprozessen wesentlich mehr als dies bei den herkömmlichen dreidimensionalen Matrices wie z.B. Zellulose oder Sepharose der Fall ist.
Efindungsgemäß geeignet sind als ligandentragende Matrix lineare, fadenförmige Strukturen, z.B. natürliche oder synthetische Polyhydroxypolymere, auf deren Oberfläche chemisch kovalent die Liganden, vorzugsweise bestehend aus Peptiden oder Polypeptiden, gebunden sind, wobei für die Kopplung dieser Liganden die geläufigen Verfahren eingesetzt werden.
Als biokompatibles Material für die Fäden als Matrix sind auch Materialen geeignet, wie sie als schlauchförmige Dialysemembranen Verwendung finden, z.B. Polysulfon, Zellulose oder Zelluloseacetat. Die Fäden haben dabei vorteilhaft einen Durchmesser von 10–1000 Mikrometer und eine Länge von 5–35 cm. Sie können im Querschnitt rund oder ellipsoid und zusätzlich zur Vergrößerung der Oberfläche längs gekerbt sein. In Abhängigkeit von der Art der Moleküle sowie der Menge der z.B. aus Blutplasma zu eliminierenden Plasmaproteine können eine unterschiedliche Anzahl von Adsorberfäden parallel in Mengen von 50–50.000 in zylinderförmige Kartuschen gelegt werden, wie sie bei der Dialyse routinemäßig Verwendung finden.
Als Behälter für ligandenbeschichtete Adsorberfäden sind Dialysekartuschen für Erwachsene oder Kinder geeignet. Bei der fadenförmigen linearen Adsorbermatrix („Stringadsorber") findet die Bindung von z.B. pathogenen Autoantikörpern an Liganden statt, die sich auf der Oberfläche der parallel angeordneten Fäden befinden. Die lineare Anordnung der Liganden auf der fadenförmigen Adsorbermatrix und die parallele Lage der Adsorberfäden in Durchflußrichtung des Blutes ist strömungsdynamisch vorteilhaft und minimiert unerwünschte Interaktionen von Blutkomponenten mit dem Adsorber material oder beispielsweise den über Liganden gebundenen pathogenen Autoantikörpern.
Werden Kartuschen in den Dimensionen von den gebräuchlichen Standarddialysatoren verwendet, können vorteilhaft dafür geeignete Dialysegeräte eingesetzt werden.

Claims

Adsorbermatrix für die Kopplung von Liganden und deren Verwendung zur Entfernung oder Reduktion der Konzentration von pathogenen Autoantikörpern oder Pathomolekülen aus Körperflüssigkeiten, gekennzeichnet durch eine lineare, fadenförmige Struktur
Lineare Adsorbermatrix gemäß Anspruch 1, vorzugsweise von 5–35 cm Länge, in paralleler Anordnung der Adsorberfäden zur Flussrichtung der Körperflüssigkeit in einem zylinderförmigen Gehäuse
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–2, vorzugsweise mit einer Anzahl der Fäden zwischen 50–50.000
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–3, vorzugsweise mit einem Durchmesser der Adsorberfäden zwischen 10–1000 Mikrometer
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–4, vorzugsweise mit einem runden oder ellipsoiden sowie zusätzlich längsgekerbten Querschnitt der Adsorberfäden
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–5, vorzugsweise bestehend aus natürlichen oder synthetischen Polyhydroxypolymeren aus Zellulose, Zelluloseacetat, anderen Zellulosederivaten sowie Polysulfon oder Polysulfonderivaten
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–6, beschichtet mit kovalent gebundenen Liganden, vorzugsweise Peptiden oder Polypeptiden
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–7 zur Entfernung von pathogenen humanen Autoantikörpern und Pathomolekülen aus humanem Volltblut oder Blutplasma mit Ausnahme von LDL
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–7 zur Reduktion der Konzentration von Molekülen in humanem Vollblut oder Blutplasma
Lineare Adsorbermatrix gemäß der Ansprüche 1–9 für regenerierbare Adsorber und Einwegadsorber.