DE102004063269A1 - Neues Mittel zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, langwirksames Mittel zur Tumorsuppression und zur Hemmung der Tumorangiogenese, der Formel: DOLLAR F1 sowie dessen Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, langwirksames Mittel zur Tumorsuppression und zur Hemmung der Tumorangiogenese, sowie dessen Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Kinasen Protein-Kinase 2 (CK2) und Protein Kinase D (PKD) sind an das COP9 Signalosom (CSN) assoziiert (Uhle et al., 2003). Das CSN ist ein Protein-Komplex, bestehend aus acht Untereinheiten, und wirkt an der Schnittstelle zwischen Signaltransduktion und Ubiquitin-abhängiger Proteolyse (Bech-Otschir et al., 2002).
  • Der Abbau bzw. die Stabilisierung verschiedener Substrate wird durch das CSN kontrolliert (von Arnim, 2003).
  • P53 und c-Jun werden durch das CSN, welches durch assoziierte Enzyme Kinase-Aktivität besitzt, phosphoryliert. Die phosphorylierte Form von p53 wird Ubiquitin-abhängig abgebaut (Bech-Otschir et al., 2001), wohingegen die phosphorylierte Form von c-Jun gegenüber dem Ubiquitin/26S Proteasom stabilisiert wird (Naumann et al., 1999).
  • Das im Zellkern lokalisierte p53 ist ein Protein und bindet an definierte Stellen der DNA. Auf diese Weise schaltet es Gene an, die das Wachstum der Zellen beeinflussen. Ein aktives p53 in Tumorzellen kann also ein unbegrenztes Wachstum verhindern und Apoptose auslösen.
  • Die intrazelluläre Konzentration des Transkriptionsfaktors c-Jun hat Einfluss auf die Produktion von VEGF (vascular endothelial growth factor) und somit auch auf die Tumorangiogenese.
  • Aus der Literatur sind folgende Kinase-Inhibitoren bekannt:
    • Emodin, Curcumin und Resveratrol (De Moliner et al., 2003; Uhle et al., 2003; Yoon et al., 2002).
  • In der Patentliteratur wurden gefunden:
    • USA 6,673,843 01/2004 Arbiser
  • Die Anwendung von Curcumin zur Behandlung von Erkrankungen der Haut, die durch Angiogenese charakterisiert sind.
    • USA 6,646,013 11/2003 Barker et al.
  • Die Anwendung verschiedener Nährstoffe zur Reduzierung des Colonkarzinoms.
    • USA 6,359,000 03/2002 Jiang et al.
  • Eine Methode zur Behandlung von Krebs mit einer pharmazeutischen Komposition, die ein Metabolit des Deutero Mycetes enthält.
  • Die bekannten Inhibitoren besitzen eine zu hohe Inhibitionskonstante und sind somit für einen Einsatz als Medikament zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese nicht geeignet.
  • Es ist Aufgabe der Erfindung, Inhibitoren bereitzustellen, die die Aktivität von Kinasen herabsetzen und durch ihre geringere Inhibitionskonstante den Abbau bzw. die Stabilisierung von Proteinen wie p53 und c-Jun unterdrücken und die somit als neue Mittel zur Tumorsuppression und zur Hemmung der Tumorangiogenese eingesetzt werden können.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Überraschend wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gelöst wird.
  • Figure 00020001
    Formel 1: 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Substanz mit der vorstehend genannten Formel 1: 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione.
  • Dargestellt ist eine Struktur, die Einfluss auf die Aktivität von Protein-Kinasen nimmt. Die Protein-Kinase 2 (CK2) und die Protein Kinase D (PKD), welche an das COP9 Signalosom (CSN) assoziiert sind, werden durch diese Struktur inhibiert.
  • Die vorliegende Substanz (9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione) inhibiert die Kinasen und somit das Signalosom wie die bekannten Inhibitoren Curcumin, Emodin und Resveratrol.
  • Die Auswirkungen auf die Proteine p53 und c-Jun führen zu einer Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese. Die Substanz kann somit in der medizinischen Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
  • Weiterhin ist die Erfindung auf pharmazeutische Produkte bezogen, welche die unter Patentanspruch 1 genannte Substanz enthalten und auf Behandlungsmethoden, bei denen die unter Patentanspruch 1 genannte Substanz in einer wirksamen Menge und in einer pharmazeutisch akzeptierten Darreichungsform gegen Krebserkrankungen eingesetzt wird.
  • Das Verfahren zur Herstellung eines neuen Mittels zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese besteht darin, daß die Substanz 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione mit einem oder mehreren geeigneten phamakologischen Trägern und/oder weiteren pharmakologischen Wirkstoffen gemischt und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  • Vorzugsweise werden diese Produkte in der Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körnchen, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, dosiertes Aerosol oder liquides Spray, Tropfen, transdermalem Pflaster oder Suppositorien verabreicht; für orale, intravenöse, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Darreichungsform, oder für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation.
  • Alle verwendeten Inhibitoren wurden in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst. Die Kinase-Aktivität wurde mit 10 μCi [γ-32P]ATP in einem Puffer, der 30 mM Tris, pH 7.6, 10 mM KCl und 0.5 mM DTT enthält, bestimmt. C-Jun wurde, wie schon zuvor beschrieben (Seeger et al., 1998), als Substrat eingesetzt.
  • Die rekombinanten Enzyme CK2 und PKD, sowie der CSN Komplex aus menschlichen Erythrozyten (Seeger et al., 1998) und etwa 1 μg des Substrates c-Jun wurden mit den bekannten Inhibitoren Curcumin, Emodin, Resveratrol und dem neuen Inhibitor 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione in verschiedenen Konzentrationen (0, 20, 50, 100 und 200 μM) für 60 min bei 37°C inkubiert. Die Proben wurden mittels SDS-PAGE auf einem 12.5 % Gel aufgetrennt, mit Coomassie gefärbt, getrocknet und auf einem Röntgenfilm entwickelt. Anschließend wurden die Daten densitometrisch ausgewertet und die IC50 Werte berechnet.
  • Zur Überprüfung der Inhibition durch das erfindungsgemäße Mittel wurden in vitro Phosphorylierungen und Zellkultur Versuche bezüglich der p53 und c-Jun Konzentration durchgeführt.
  • Überprüfung in der Zellkultur
  • HeLa Zellen wurden in RPMI 1640 Medium, welches 10% (v/v) Fötales Kälber Serum, 2 mM Glutamin (Life Technologies, Inc.), Penicillin (100 U/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) enthält, unter 5% CO2 Atmosphäre kultiviert.
  • Zur Überprüfung der Inhibition wurden 5-7 × 106 HeLa Zellen mit den bekannten Inhibitoren Curcumin, Emodin, Resveratrol und dem neuen Inhibitor 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione für 4 Stunden inkubiert.
  • Die Inhibitoren wurden in zwei Konzentrationen (50 und 200 μM) eingesetzt. Nach der Behandlung wurden die Zellen gesammelt und mit eiskaltem Lysis-Puffer (50 mM Tris, pH 8.0, 1% Triton-X-100, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1 μg/ml Aprotinin, 1 μg/μl PMSF) wie zuvor beschrieben lysiert (Bech-Otschir et al., 2001).
  • Die Zelllysate wurden mittels SDS-PAGE auf einem 12.5 % Gel aufgetrennt, auf eine Nitrocellulose-Membran geblottet und mit einem o-Jun Antikörper behandelt.
  • Zur Bestimmung der intrazellulären p53 Konzentration wurden B8 Zellen (Marine Fibroblasten) mit Iscoves MEM Medium, welches 125 μg/ml G418 enthält, kultiviert. 5 × 106 Zellen pro Well werden mit den Inhibitoren Curcumin, Emodin, Resveratrol und dem neuen Inhibitor 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione für 4 Stunden inkubiert.
  • Die Inhibitoren werden in den Konzentrationen 50 und 200 μM eingesetzt. Nach der Behandlung werden die Zellen, wie bei den HeLa Zellen beschrieben, lysiert, aufgetrennt und geblottet. Die Membran wird mit einem p53 Antikörper behandelt.
  • Alle Western Blots wurden mittels der ECL (enhanced chemiluminescence) Technik entwickelt. Überprüfung durch in vitro Phosphorylierungen
    Figure 00050001
    Tabelle 1:
  • Gezeigt sind die IC50 Werte (μM) für die bekannten Inhibitoren Curcumin, Emodin, Resveratrol und den neuen Inhibitor 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione. Die in vitro Phosphorylierung wurde mit den rekombinanten Kinasen CK2 und PKD und dem aus Erythrozyten aufgereinigten CSN-Komplex durchgeführt.
  • Der IC50 Wert gibt die Konzentration eines Inhibitors an, die eingesetzt werden muss, um ein Enzym zu 50 % zu inhibieren.
  • Konzentration HeLa Zellen c-Jun
    Figure 00060001
    Tabelle 2:
  • Dargestellt sind die errechneten IC50 Werte (μM) für die bekannten Inhibitoren Curcumin, Emodin, Resveratrol und den neuen Inhibitor 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione bei Zellversuchen mit einer Cervix-Carcinoma Zelllinie (HeLa).
  • Die Analysen wurden bezüglich der Konzentration von c-Jun durchgeführt.
  • Die vorliegenden Tabelle (Tabelle 2) zeigt, dass 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthra-cene-1,4-dione niedrigere IC50 Werte bei Ze11kultur-Versuchen aufweist als die bereits bekannten Inhibitoren.
  • Zur Herstellung einer festen Zusammensetzung, wie Tabletten, wird der aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen „Träger", z.B. mit konventionellen Inhaltsstoffen wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalcium-Phosphat, Gummi oder grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitan Monooleate, Polyethylen, Glykol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser gemixt. Damit entsteht eine feste Präformulierung des pharmazeutischen Produktes, die eine homogene Mixtur der Substanz dieser Erfindung enthält.
  • Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können umhüllt oder auf eine andere Weise verbunden werden, um eine Dosiereinheit zu gewährleisten, die den Vorteil einer verlängerten Wirksamkeit bietet.
  • Die Tablette oder Pille kann beispielsweise eine innere und eine äußere wirksame Dosis beinhalten. Die zwei Dosen können mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen sein, welche eine Zersetzung im Magen vorbeugt und es den inneren Komponenten erlaubt unversehrt in das Duodenum zu gelangen oder eine verzögerte Freigabe zu bewirken.
  • Eine Vielzahl von Materialien können für diese magensaftresistente Schicht oder Umhüllungen verwendet werden. Diese Materialien beinhalten eine Anzahl von polymeren Säuren und ein Gemisch aus polymerer Säure mit Materialien wie Schellack, Celyl-Alkohol und Zellulose-Acetat.
  • Wenn man bei dieser Präformulierung von einer homogenen Mixtur ausgeht, dann ist damit gemeint, dass der aktive Inhaltsstoff sich so innerhalb der Mixtur verteilt hat, dass diese Mixtur in gleichermaßen wirksame Teile unterteilt werden kann, die in Darreichungsformen wie Tablette, Pillen, Zäpfchen und Kapseln verabreicht werden können. Die feste Präformulierung wird dann in eine Dosiereinheit, wie oben beschrieben, unterteilt, die zwischen 0.1 und 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes, der in dieser Erfindung beschrieben ist, enthält.
  • Typische Dosiereinheiten beinhalten zwischen 1 und 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des aktiven Inhaltsstoffes.
  • Die flüssigen Darreichungsformen, in denen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung oral oder per Injektion verabreicht werden sollen, umfassen wässrige Lösungen, angemessen wohlschmeckende Sirups, wässrige oder ölige Suspensionen und aromatische Emulsionen mit Speiseölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, genauso wie Elixire und ähnliche pharmazeutische Vehikel.
  • Angemessene zerstäubende oder auflösende Agentien für wässrige Lösungen berücksichtigen synthetische und natürliche Gummis wie Tragacanth, Acacia, Alignat, Dextran, Natrium-Carboxymethylzellulose, Methyl-zellulose, Polyvinyl-Pyrrolidone oder Gelatine.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Struktur dieser Erfindung im Zusammenhang mit der Herstellung eines Medikamentes und einer Behandlungsmethode zur Behandlung von Krebs bezüglich des menschlichen Körpers.
  • Zur Behandlung von Krebs sind 1 bis 250 mg des erfindungsgemäßen Mittels/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, ein angemessenes Dosierungslevel. Die Substanzen sollten über eine Infusion oder bei einer Kur ein- bis viermal am Tag dargereicht werden. In manchen Fällen kann eine Dosierung außerhalb dieser Dosierungen notwendig sein.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei lokaler Applikation zeichnet sich die Verbindung nach der Formel 1 bereits bei Dosen im μM-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Aber auch oberhalb dieses Bereichs lasst sich die Verbindung nach Formel 1 sinnvoll einsetzen.
  • Wie gefunden wurde, zeichnet sich die Verbindung der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.
  • Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese eingesetzt wird. Dies sind beispielsweise die Therapie von soliden Tumoren wie z.B. Colonkarzinom, Cervixkarzinom und Lungenkrebs.
  • Die Verbindung(en) der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Chemotherapeutika.
    • Bech-Otschir, D., Kraft, R., Huang, X., Henklein, P., Kapelari, B., Pollmann, C., and Dubiel, W. (2001). COP9 signalosome-specific phosphorylation targets p53 to degradation by the ubiquitin system. Embo J20, 1630-9.
    • Bech-Otschir, D., Seeger, M., and Dubiel, W. (2002). The COP9 signalosome: at the interface between signal transduction and ubiquitin-dependent proteolysis. In "J Cell Sci", Vol. 115, pp. 467-73.
    • De Moliner, E., Moro, S., Sarno, S., Zagotto, G., Zanotti, G., Pinna, L. A., and Battistutta, R. (2003). Inhibition of protein kinase CK2 by anthraquinone-related compounds. A structural insight. J Biol Chem 278, 1831-6.
    • Naumann, M., Bech-Otschir, D., Huang, X., Ferrell, K., and Dubiel, W. (1999). COP9 signalosome-directed c-Jun activation/stabilization is independent of JNK. J Biol Chem 274, 35297-300.
    • Seeger, M., Kraft, R., Ferrell, K., Bech-Otschir, D., Dumdey, R., Schade, R., Gordon, C., Naumann, M., and Dubiel, W. (1998). A novel protein complex involved in signal transduction possessing similarities to 26S proteasome subunits. Faseb J 12, 469-78.
    • Uhle, S., Medalia, O., Waldron, R., Dumdey, R., Heuklein, P., Bech-Otschir, D., Huang, X., Berse, M., Sperling, J., Schade, R., and Dubiel, W. (2003). Protein kinase CK2 and protein kinase D are associated with the COP9 signalosome. Embo J22, 1302-12.
    • von Arnim, A. G. (2003). On again – off again: COP9 signalosome turns the key on protein degradation. Curr Opin Plant Biol 6, 520-9.
    • Yoon, S. H., Kim, Y. S., Ghim, S. Y., Song, B. H., and Bae, Y. S. (2002). Inhibition of protein kinase CKII activity by resveratrol, a natural compound in red wine and grapes. Life Sci 71, 2145-52.

Claims (5)

  1. Neues Mittel zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese der nachstehenden chemischen Formel:
    Figure 00100001
    Formel 1: 9,10-dihydroxy-1,4-dihydroanthracene-1,4-dione
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, beinhaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines neuen Mittels zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Verdünnungsmittel.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese weitere pharmakologische Wirkstoffe, insbesondere Chemotherapeutika enthält.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  5. Verfahren zur Herstellung des neuen Mittels zur Tumorsuppression und Hemmung der Tumorangiogenese nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erfindungsgemäße Mittel mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägern und/oder weiteren pharmakologischen Wirkstoffen vermischt und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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