DE102004036047A1

DE102004036047A1 - Physiologisch aktive Zusammensetzung

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Publication number: DE102004036047A1
Application number: DE102004036047A
Authority: DE
Inventors: Ralf Dr. Jäger; Hans-Henning Dr. Wenk; Heike tom Dr. Dieck; Hans Ullrich Dr. Hoppe; Roland Dr. Rabeler
Original assignee: Bioghurt Biogarde GmbH and Co KG
Current assignee: Cargill Texturizing Solutions Deutschland GmbH and Co KG
Priority date: 2004-07-24
Filing date: 2004-07-24
Publication date: 2006-02-23
Also published as: CN101022818A; JP2008507486A; WO2006010560A2; WO2006010560A8; EP1784201B1; AU2005266545A1; WO2006010560A3; ATE485049T1; EP1784201A2; US20090142425A1; CA2574894A1; NZ553170A; KR20070056067A; DE502005010427D1

Abstract

Beansprucht wird eine physiologisch aktive Zusammensetzung, die effektive Mengen mindestens einer Verbindung der Reihe 4-O-Methyl-davidigenin, 4'-O-Methyl-davidigenin, Davidigenin, Elemicin, Isoelemicin, Herniarin, Demethoxycapillarisin, insbesondere 6-Demethoxycapillarisin und/oder 6-Demethoxy-3'-Methoxycapillarisin, Hispiludin und 9-Hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatriensäure, sowie deren Glycoside, insbesondere Glucoside und/oder Rhamnoglucoside von 4-O-Methyldavidigenin und/oder 4'-O-Methyldavidigenin, Salze und Derivate enthält. Diese Verbindungen, die auch in Kombination mit anderen Verbindungen oder Verbindungsklassen, wie beispielsweise Chlorogensäure, Naringenin, Flavonoide, Terpene oder Glycosiden, in der beanspruchten Zusammensetzung enthalten sein können, sollten insbesondere in Form eines natürlichen Extraktes vorliegen, wofür sich insbesondere Artemisia-Spezies als Ausgangsmaterial eignen. Verwendung finden diese Zusammensetzungen beispielsweise als Mittel zur Beeinflussung des Blutzuckerspiegels, der Insulinresistenz, des hepatischen Glukoseausstoßes, aber auch zur Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes Typ 2 und/oder 1 sowie zur gezielten Beeinflussung des Körpergewichts und zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit, wofür das beanspruchte Mittel als Nahrungsergänzungsmittel, Funktionsnahrungsmittel oder Sportlernahrung appliziert wird. In Kombination mit weiteren aktiven Verbindungen, wie beispielsweise Boxhornklee, Aloe vera oder Knoblauch, ...

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine physiologisch aktive Zusammensetzung enthaltend effektive Mengen definierter Verbindungen sowie deren Verwendung.
Zusammensetzungen, die natürliche Extrakte enthalten bzw. darin enthaltene Leitverbindungen, werden vom Verbraucher immer häufiger im Zusammenhang mit der Selbstmedikation von Stoffwechselerkrankungen eingesetzt. Dabei gilt das Vertrauen insbesondere Extrakten auf pflanzlicher Basis, die bspw. aus der Naturheilkunde bekannt sind oder die auf nachgewiesene Effekte in fremden Kulturkreisen zurückgehen.
Als typische Volkskrankheiten gelten Herz-Kreislauferkrankungen sowie Stoffwechselerkrankungen, wie insbesondere Diabetes und dessen Vorformen sowie krankhaft veränderte Blutwerte, die auf eine unausgewogene Ernährung bzw. mangelnde Bewegung zurückzuführen sind, wobei insbesondere gesteigerte Cholesterin- oder Blutfettwerte zu nennen sind.
Insbesondere im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen sind zwischenzeitlich zahlreiche Präparate frei im Markt verfügbar, wobei das zunehmende Interesse der Vorbeugung und Behandlung von Diabetes und insbesondere Diabetes Typ 2 gilt. Aus dem Stand der Technik sind diesbezüglich mehrere Dokumente bekannt, die sich mit der Behandlung von Diabetes mit Hilfe natürlicher Extrakte oder Pflanzeninhaltsstoffe befassen.
So beschreibt die internationale Patentanmeldung WO 00/15174 A2 die Verwendung definierter Bioflavonoide auch in Form eines Pflanzenextraktes zur Senkung des Blutglukosespiegels bei Säugern. Als typische Bioflavonoide sind Hesperidin, Hesperetin, Naringin, Naringenin, Diosmin, Rutin und Quercetin genannt.
Die europäische Patentanmeldung EP 0 902 870 A1 offenbart ebenfalls u.a. Naringenin und Naringin als geeignete Flavanone zur Erniedrigung des Blutglukosespiegels oder des Fettspiegels, aber auch zur Verhinderung von Diabetes und Hyperlipidämie. In diesem Zusammenhang ist auch offenbart, dass Flavanone aus Pflanzenextrakten, wie z.B. aus Zitrusfrüchten, stammen können.
Gemäß der Veröffentlichung in Herba Hungarica 1987, Tom. 26, Nr. 1 können Flavonoide, wie sie in unterschiedlichen Organen ausgewählter Bauhinia-Spezies enthalten sind, einen Einfluss auf den Blutglukosespiegel zeigen. In diesem Zusammenhang werden insbesondere Quercitroside und Kaempferol-3-galactoside sowie -Rhamnoglucoside genannt; aber auch 5,7-Dimethoxyflavanone sowie 4-O-L-Rhamnopyranosil-β-D-glycocyranoside sind erwähnt.
Schließlich beansprucht die internationale Patentanmeldung WO 03/020026 A1 unterschiedliche Verfahren zur Beeinflussung des Blutglukosespiegels, der Glukagon-ähnlichen Peptid-1(GLP 1)-Aktivität, der Insulin-abhängigen Glukoseaufnahme oder aber auch zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, wobei allgemein effektive Dosen eines mäßig polaren Extraktes von Artemisia-Spezies und insbesondere von Artemisia dracunculus eingenommen werden soll.
Unter Diabetes versteht man allgemein ein komplexes Stoffwechselbild bzw. eine Krankheit, die in den meisten Fällen durch erhöhte Blutzuckerspiegel charakterisiert sind, womit auch schwerwiegende Einflüsse auf den Metabolismus von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen einhergehen. Dieses Krankheitsbild resultiert aus der Unfähigkeit, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, was bspw. auf einen ungenügenden Insulinspiegel oder eine nicht ausreichende Insulinaktivität zurückgeht. Erhöhte Glukosespiegel wiederum führen zu sekundären Gesundheitsproblemen, die zusätzliche Behandlungsschritte notwendig machen. Als führende Gesundheitsrisiken mit einem Diabetes-Bezug sind Arteriosklerose, diabetische Retinopathie, Cataract, Nephropathien, erhöhte Infektionsgefahren, Bluthochdruck, Nervenerkrankungen, aber auch Demenz zu sehen.
Insgesamt unterscheidet man zwischen zwei Hauptdiabetestypen mit zahlreichen Variationen. Typ 1 Diabetes betrifft allgemein Kinder oder Jugendliche und resultiert aus der Unfähigkeit des Körpers, Insulin zu produzieren. Typ 2 Diabetes, der Typ 1 Diabetes hinsichtlich seiner Häufigkeit bei weitem übersteigt, basiert entweder auf einem Insulinmangel oder häufiger auf der Insulinresistenz. Die üblicherweise angewendeten Behandlungsmethoden sind darauf ausgerichtet, den Blutzuckerspiegel zu senken, indem die nicht-selektive Glukoseaufnahme in Zellen gefördert wird. Diese wenig kontrollierte Glukoseaufnahme betrifft allerdings auch die so genannten Adipozyten, wodurch wiederum ein Gewichtsproblem entstehen kann. Wichtig ist in diesen Fällen deshalb die strenge Kontrolle der Behandlungsmethode und der damit erzielten Veränderungen. Die verbreitetste herkömmliche Behandlungsmethode, nämlich die Verabreichung von Insulin, ist nach wie vor sehr teuer und beim Anwender auch immer noch mit Unannehmlichkeiten verbunden.
Den konventionellen Behandlungsmethoden stehen sogenannte OTC-Medikationen ("Over-the-counter") entgegen, wie sie die bereits erwähnten natürlichen Produkte, insbesondere auf pflanzlicher Basis, darstellen. Eine der zahlreichen Pflanzenfamilien, die in der traditionellen Naturheilung eingesetzt werden, ist die Artemisia-Familie mit über 400 Spezies. Von Artemisia dracunculus wurde bspw. durch Yazdanparast et al in Biomedical Letters 59 (1999), Seiten 137 bis 141 berichtet, dass Alkohol-basierte Extrakte in der Lage sind, anti-hyperlipidemische Effekte auf Ratten auszuüben. Wie in der bereits erwähnten PCT-Anmeldung WO 03/020026 ausführlich dargelegt, werden aber auch von anderen Artemisia-Spezies, wie bspw. A. herba-alba oder A. judaica, positive Effekte im Zusammenhang mit einem gestörten Fett- oder Zuckerhaushalt berichtet.

Das generelle Problem bei natürlichen Extrakten ist in der nur schwer durchzuführenden Standardisierung zu sehen, zumal sowohl die Anbau- und Erntebedingungen, wie auch Lagerkonditionen und die Art der Aufarbeitung signifikante Einflüsse auf die Inhaltsstoffe und deren jeweiligen Anteil im Ausgangsmaterial sowie im daraus erhaltenen Extrakt haben. Bekanntermaßen wirken sich die Provenienz und insbesondere die damit verbundenen Klimafaktoren und die Bodenqualität deutlich auf Qualität und Quantität der Pflanzeninhaltsstoffe aus. Aber auch Einflüsse wie Lagertemperatur, Luft- und Feuchtigkeitseinwirkung auf das bereits geerntete Material spielen bspw. in Form von oxidativen Einflüssen eine Rolle. Hinzu kommt natürlich die Art der Aufarbeitung und insbesondere die Qualität der verwendeten Lösemittel, so dass selbst bei identischen Pflanzenspezies gravierende Unterschiede in der Zusammensetzung von Pflanzenextrakten festzustellen sind.

Dies kommt insbesondere zum Tragen bei den bereits beschriebenen Artemisia-Varietäten, bei denen es sich um Vertreter von Estragon handelt. Der sogenannte "deutsche" oder "französische" Estragon stellt die am stärksten aromatische Zuchtform dar und enthält bis zu 3 % ätherisches Öl, dessen Aroma von Methyl-Chavicol (Estragol) und -Eugenol beherrscht wird. Enthalten sind ferner p-Methoxyzimtsäure, Phellandren, α- und β-Pinen, Camphen, Ozimen und Limonen. Eine andere Sorte, nämlich der "russische" Estragon, enthält wesentlich weniger ätherische Öle, wobei Estragol vollständig fehlt, wodurch diese Varietät nicht das sonst so angenehme süßliche Aroma des französischen Estragons entwickelt. Die stattdessen enthaltenen Flavonoide Quercetin und Patholitin sind durch einen herben und adstringierenden Geschmack ausgezeichnet. Russischer Estragon wird deshalb üblicherweise nicht als typisches Küchenkraut bezeichnet, sondern eher den ursprünglichen Wildformen des Estragons zugerechnet. Russischer Estragon jedoch lässt sich in kälterem Klima leichter kultivieren. Eine Übersicht über potentielle Inhaltsstoffe von Artemisia-Varietäten und insbesondere Artemisia dracunculus ist der Aufstellung von Agricultural Research Service ("Phytochemical and Ethnobotanical Databases") zu entnehmen (http://sun.arsgrin.gov:8080/npgspub/xsgl/duke/plantdisp.xsgl?taxon=123).

Auch in der bereits mehrfach zitierten internationalen Patentanmeldung WO 03/020026 A1 sind typische Vertreter von Inhaltsstoffen aufgeführt, die auch in Artemisia-Extrakten enthalten sein können. So werden exemplarisch Capillarisin, Tetrahydroxy-Methoxy-Flavanone, Umbelliferone, Sakuranin, Trihydroxy-Methoxy-Flavanone und Trihydroxy-Flavanone aufgeführt. Dieses Dokument offenbart auch einige Chromatogramme von frischen und gefrorenen Artemisia-Extrakten, wobei die jeweils angegebenen Peaks allerdings keine Rückschlüsse auf möglicherweise enthaltene definierte Verbindungen zulassen, obwohl in den Beispielen Estragol und Methyleugenol als typische Inhaltsstoffe von Artemisia dracunculus-Extrakten genannt sind. Aufgrund der ebenfalls gemachten Aussage, dass sich bei erwachsenen Pflanzen das Biomasseverhältnis von den Blättern zum Stängel verschiebt, wurden demzufolge die gemäß diesem Dokument untersuchten Extrakte hauptsächlich an getrennten Stängeln und Blättern vorgenommen. Die bevorzugten Extraktprofile wurden an aufgearbeiteten Artemisia-Blättern erstellt, wobei lediglich eine relative Beurteilung der näher untersuchten Extrakte vorgenommen worden. So ist bspw. erwähnt, dass Extrakte von Artemisia dracunculus, die aus gefrorenem Pflanzenmaterial gewonnen wurden, eine größere Aktivität zeigen als frisches Pflanzenmaterial. Lediglich anhand eines Vergleiches mit dem Wiley-Verzeichnis von Massenspektren konnten primär Peaks identifiziert werden, was offensichtlich zu den oben genannten Verbindungen als potentielle Inhaltsstoffe geführt hat. Weitere Inhaltsstoffe, die u.a. für die mitbeanspruchte positive Wirkung auf einen gestörten Blutzuckerspiegel verantwortlich sein könnten, wurden allerdings in den beschriebenen, mild-polaren ethanolischen Extrakten nicht identifiziert.

Aufbauend auf dem beschriebenen Stand der Technik hat sich für die vorliegende Erfindung deshalb die Aufgabe gestellt, eine physiologisch aktive Zusammensetzung bereitzustellen, die aus definierten Verbindungen oder Verbindungsklassen besteht und die in effektiven Dosen auch für beschriebene Syndrome und Symptome angewendet werden kann. Diese Zusammensetzung sollte möglichst auf leicht zugängliches Pflanzenmaterial zurückgehen und in standardisierter Form leicht herzustellen sein. Außerdem sollte diese Zusammensetzung aus Komponenten bestehen, die über die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen hinausgehen und im Zusammenwirken mit diesen, aber auch untereinander, nach Möglichkeit zu synergistischen Effekten im Hinblick auf das jeweils gewählte Anwendungsgebiet zeigen.

Gelöst wurde diese Aufgabenstellung mit einer entsprechenden Zusammensetzung, die effektive Mengen mindestens einer Verbindung der Reihe 4-O-Methyl-davidigenin, 4'-O-Methyl-davidigenin, Davidigenin, Elemicin, Isoelemicin, Herniarin, Demethoxycapillarisin, insbesondere 6-Demethoxycapillarisin und/oder 6-Demethoxy-3'-Methoxycapillarisin, Hispiludin und 9-Hydroxy-10E,12Z,15Z-octadecatriensäure sowie deren Glycoside, insbesondere Glucoside und/oder Rhamnoglucoside von 4-O-Methyldavidigenin und/oder 4'-O-Methyldavidigenin enthält. Dabei können natürlich auch deren jeweilige geeignete Salze und Derivate umfasst sein sowie alle Verbindungen, die mit Hilfe der HPLC-Analyse in einem Artemisia-Extrakt detektierbar sind.

Überraschend wurde festgestellt, dass die im Wesentlichen beanspruchten Verbindungen tatsächlich in Pflanzenextrakten nachgewiesen werden konnten, wie sie als Grundlage für die Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen eingesetzt werden. Im Gegensatz zu den bisher bekannten Veröffentlichungen konnten diese Verbindungen vorzugsweise in Artemisia-Extrakten festgestellt werden, wobei entgegen den Erwartungen die jeweiligen Konzentrationen in einer Ausprägung auftraten, wie sie aus den bisher bekannten Analysen nicht ableitbar sind. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass die beanspruchte Zusammensetzung insbesondere dadurch leicht zugänglich ist, dass sie nicht nur durch Kombination der Reinsubstanzen erhältlich ist, sondern in einfacher Weise auch durch die Auswahl geeigneter Pflanzenextrakte, wobei die Herstellung dieser Pflanzenextrakte selbst nicht über die bislang bekannten Aufarbeitungsverfahren von Pflanzenmaterial hinausgehen muss.

Die beanspruchte Zusammensetzung zeichnet sich auch dadurch aus, dass sie in bevorzugten Ausführungsformen zusätzlich mindestens eine Verbindung der Reihe Chlorogensäure, Naringenin, Flavonoide, Flavanoide, Terpene, Terpenoide und/oder deren Derivate enthalten, worunter insbesondere Glycoside und/oder Aglycone verstanden werden. Diese Verbindungen sind für sich betrachtet zwar nicht neu, können aber in Verbindung mit den erfindungswesentlich umfassten Komponenten auch synergistische Effekte, zumindest aber additive Wirkungen, entfalten.

Von der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bevorzugt, die die Verbindungen in reiner Form und/oder als Mischung enthält, wobei die Mischung dann vorzugsweise als natürlicher Extrakt vorliegt. Aufgrund ihrer physikalisch/chemischen Eigenschaften machen die von der erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfassten Verbindungen alkoholische Extrakte zur Zubereitungsform der Wahl, wobei besonders bevorzugt alkoholisch/wässrige Extrakte und in diesem Zusammenhang insbesondere deren Ether-Fraktionen geeignet sind.

Alkohole als bekanntermaßen polare Flüssigkeiten und vor allen Dingen Methanol, Ethanol und Isopropanol eignen sich hervorragend zur Herstellung derartiger Extrakte, die im vorliegenden Fall als besonderes Kennzeichen keinerlei mutagene Aktivitäten entfalten oder aber bedenkliche Toxine enthalten.

Die Herstellung derartiger Extrakte ist in keiner Weise limitiert, jedoch empfiehlt es sich, das pflanzliche Ausgangsmaterial zunächst mit einer sogenannten Induktor-Komponente in Kontakt zu bringen, wofür sich insbesondere Polysaccharide, wie bspw. Chitosan, aber auch Essigsäure, Methylsalicylat, Methyljasmonat oder sogar Mikroorganismen besonders eignen. Anschließend wird das so aufgeschlossene Ausgangsmaterial mit der Extraktionsflüssigkeit, bspw. der alkoholisch/wässrigen Lösung, behandelt. Dabei sollte der Alkohol-Gehalt zwischen 40 und 75 % liegen, wobei sich insbesondere Ethanol-Gehalte zwischen 50 und 60 % als sehr geeignet erwiesen haben. Zusätzlich und in Abhängigkeit vom gewählten Ausgangsmaterial kann dieses auch durch mechanische Maßnahmen vorbehandelt oder während des Extraktionsvorgangs zusätzlich aufbereitet werden, wodurch insbesondere die Zellwand und Membranstrukturen zerstört und somit die Inhaltsstoffe freigesetzt und dem Lösemittel zugänglich gemacht werden. Hierfür sollten insbesondere normale Vermahlprozesse gewählt werden. Möglich ist allerdings auch, die Trocknung des frischen oder gefrorenen und wieder aufgetauten Ausgangsmaterials bei erhöhten Temperaturen durchzuführen, um so die Methyleugenol-Konzentration zu senken, bei dem es sich um ein anerkanntes Carzinogen handelt und dass sich insbesondere in bestimmten Asteraceen, wie sie auch Estragon-Pflanzen darstellen, finden kann.

Von der vorliegenden Erfindung werden insbesondere Zusammensetzungen als bevorzugt umfasst, bei denen es sich um einen Artemisia-Extrakt handelt. Hierbei sind Extrakte von Artemisia dracunculus, A. herba-alba, A. judaica, A. vulgaris, A. abysinica, A. absynthicum, A. afra, A. cannariensis, A. pallens, A. annua, A. abrotanum, A. ludoviciana, A. capillaris und A. scoparia besonders geeignet.

Bei der Analyse der in diesen Extrakten enthaltenen Inhaltsstoffe haben sich als besonders geeignete Subspezies von A. dracunculus insbesondere solche von russischem oder französischem Estragon als besonders vorteilhaft erwiesen, da diese die als erfindungswesentlich enthaltenen Verbindungen in ausreichenden und stabilen Konzentrationen enthalten. In diesem Zusammenhang sei auch darauf verwiesen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung sich vorteilhafterweise dadurch auszeichnet, dass sie die jeweilige Verbindung bzw. Mischung oder den Extrakt in effektiven Mengen enthält, die zwischen 1 und 1 000 000 ppm liegen, wobei das Maximum die Reinsubstanz kennzeichnet. Bevorzugt werden allerdings effektive Mengen zwischen 10 und 20 000 ppm und besonders bevorzugt zwischen 100 und 5 000 ppm. Diese Mengen spiegeln insbesondere die Tatsache wieder, dass die unterschiedlichen Verbindungen ihre zum Teil voneinander abweichenden, sich aber ergänzenden Wirkungen in unterschiedlichen Mengen entfalten, die, wie bereits angesprochen, vom annähernd homöopathischen Bereich bis zur Reinsubstanz reichen können.

Neben den beschriebenen Zusammensetzungen deckt die vorliegende Erfindung auch deren Verwendung ab, wobei insgesamt elf Anwendungsfelder als bevorzugt anzusehen sind. Hauptsächlich umfasst die beanspruchte Verwendung der Zusammensetzung die Herstellung eines Mittels, mit dem vorzugsweise a) der Blutzuckerspiegel bei Säugern, b) die Insulinresistenz, c) der hepatische Glukose-Ausstoß, d) die Aktivität von GLP-1 ("Glucagone-like-petide 1"), das Bindungsverhalten zwischen GLP-1 und dem zugehörigen Rezeptor, die Umwandlung von Glukose zu Glycogen, die Expression des IRS-2 ("Insulin-Rezeptor-Substrat-2") Polypeptides, die Insulin-getriebene Glukoseaufnahme und/oder der postprandiale Glukoseverlauf beeinflusst werden. In Frage kommt aber auch ein Mittel, das zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes Typ 2 und/oder 1, zur Behandlung oder Vorbeugung von Pre-Diabetes, zur gezielten Beeinflussung des Körpergewichtes und/oder zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit herangezogen werden kann.

Die genannten Möglichkeiten zur Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen können im Falle der Beeinflussung des Blutzuckerspiegels, der Insulinresistenz, des hepatischen Glukoseausstoßes und/oder postprandialen Glukoseverlaufs vorzugsweise als Senkung ausfallen und in den Fällen der Aktivität von GLP-1, des Bindungsverhaltens zwischen GLP-1 und dessen Rezeptor, der Umwandlung von Glukose zu Glycogen, der Expression des IRS-2 Polypeptids sowie der Insulin-getriebenen Glukoseaufnahme als deren Erhöhung stattfinden.

Vorzugsweise berücksichtigt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Mittels als Nahrungsergänzungsmittel, Getränk, (diätetisches) Lebensmittel und Funktionsnahrungsmittel. Möglich ist allerdings auch dessen Einsatz im Rahmen der klinischen Ernährung oder als Sportlernahrung, wobei jeweils der nicht-arzneimittel Anwendungsbereich im Vordergrund steht. Die mit der beanspruchten Zusammensetzung herstellbaren Mittel eignen sich somit insbesondere für die sogenannten OTC-Produkte und damit auch zur Selbstmedikation.

Unabhängig vom jeweiligen Verwendungszweck und der damit verbundenen Applikationsform sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung des Mittels in Mengen vor, bei denen die effektive Tagesmenge der Zusammensetzung zwischen 0,1 und 500 mg/kg Körpergewicht liegt, wobei Bereiche zwischen 1,5 und 150 mg/kg als bevorzugt und 15 mg/kg als besonders bevorzugt gelten.

Neben den erfindungswesentlich enthaltenen Verbindungen und den als zusätzlich aufgeführten Verbindungen kann das Mittel auch noch mindestens eine aktive Verbindung und/oder einen aktiven Extrakt enthalten, die aus der Reihe Gymnema sylvestre, Bockshornklee ("Fenugreek"), Bittermelone, α-Liponsäure(-Salze), Corosol-Säure, Ursolinsäure, D-Pinitol, Aloe vera, Chrompicolinat, Banaba, Yacou, Momordica charantia, Olive, Pherocarpus marsupium, Salacia reticulata, Knoblauch, Weißdorn, Phospholipide und insbesondere Phosphatidylserin, Omega-3-Fettsäuren und Stärke ausgewählt werden. Das so zusammengesetzte Mittel kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von (Pre-)Diabetes eingesetzt werden.

Mitumfasst von der vorliegenden Erfindung ist aber auch die Verwendung eines Mittels, das neben der physiologisch aktiven Zusammensetzung mindestens eine aktive Verbindung der Reihe Brenztraubensäure, L-Carnitin, Hydroxycitronensäure, Ephedrin, Koffein, konjugierte Linolsäure, Acetylsalicylsäure, α-Liponsäure und/oder deren Salze und Derivate enthält. Dieses Mittel hat sich als besonders geeignet im Hinblick auf die Körpergewichtskontrolle und insbesondere für die Senkung des Körpergewichts gezeigt.

Möglich im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist aber auch die Verwendung eines Mittels, das neben der physiologisch aktiven Zusammensetzung mindestens eine aktive Verbindung der Reihe Guanidin-Verbindung, insbesondere Kreatin-Monohydrat, Guanidinessigsäure, Kreatinol, Kreatin-Citronensäure-Verbindung, Kreativ-pyruvat, Phosphokreatin, sowie Koffein, α-Liponsäure, Glukosamin, Chondroitin, hydrolysiertes Kollagen, Methylsulfonyl-Methan, Molkeprotein, L-Glutamin, Phospholipide, insbesondere Phosphatidylserin, Phosphatidylcholin, sowie Cholin, β-Hydroxy-β-methylbutyrat, Brenztraubensäure, L-Carnitin, D- Ribose, Aminosäuren, S-Adenosylmethionin, Taurin, konjugierte Linolsäure, Glycerin, Zimt und/oder Salze und Derivate enthält. Diese Variante des Mittels ist vor allen Dingen zur Steigerung der Zellenergie in nicht-adiposen Zellen geeignet.

Insgesamt konnte mit der beanspruchten Zusammensetzung und den damit verbundenen speziellen Anwendungsfällen nicht nur die Aufgabenstellung voll erfüllt werden, sondern es konnten insbesondere definierte Verbindungen mit einem positiven Effekt auf Stoffwechselprozesse in Verbindung gebracht werden, wobei diese Verbindungen sowohl als Reinsubstanz, aber auch in Form von Extrakten und insbesondere pflanzlichen Extrakten die gewünschten Wirkungen entfalten. Dabei kann die Wirksamkeit dieser Verbindungen durch Kombination untereinander, aber auch mit anderen Verbindungsklassen zum Teil überadditiv gesteigert werden, was insbesondere im Zusammenhang mit der Selbstmedikation im nicht-medizinischen Bereich für den Endverbraucher deutliche Vorteile bringt.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die genannten Vorzüge der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1: Herstellung eines Estragon-Extraktes
500 g getrocknete oberirdische Pflanzenteile von russischem Estragon (Artemisia dracunculus) wurden zerkleinert (Teilchengröße < 10 mm) und mit 8 l Ethanol 80% v/v 16 h lang bei 45 °C extrahiert. Nachfolgend wurde filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer auf 200 ml konzentriert, mit 50 g mikrokristalliner Cellulose versetzt und gefriergetrocknet. Es wurden 175 g eines grünlichen Pulvers erhalten.

HPLC-Analyse des Extraktes ergab die folgenden Gehalte:

Herniarin	360 ppm
Davidigenin	990 ppm
6-Demethoxycapillarisin	1450 ppm
6-Demethoxy-3'-Methoxycapillarisin	15 ppm
Elemicin	195 ppm
Isoelemicin	420 ppm
Hispiludin	65 ppm
9-Hydroxy-10E,12Z,15Z-octadecatriensäure	25 ppm
4'-O-Methyldavidigenin	465 ppm
4-O-Methyldavidigenin	35 ppm
4-O-Methyldavidigenin-4'-glucosid	585 ppm
4-O-Methyldavidigenin-4'-rhamnoglucosid	675 ppm

Beispiel 2: Akute Effekte des alkoholischen Extraktes auf den postprandialen Blutglukosespiegel in Diabetes Typ 2-Tiermodellen.
Nachfolgend sind die Ergebnisse der Tierstudien aufgeführt, bei der die akute Wirkung eines Estragon-Extraktes bei Tieren mit Adipositas und gleichzeitig erhöhtem Nüchtern-Blutzucker (Diabetes Typ 2) auf den postprandialen Blutglucosespiegel untersucht wurde. Eingesetzt wurde eine Glukose-Lösung, die ein gemäß Beispiel 1 erhaltenes Pulver enthielt.
Die Studiendauer betrug jeweils max. 5 Stunden, wobei mit jedem Tier entweder mit verschiedenen Dosen des Extraktes oder mit Placebo ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt wurde.
Insgesamt wurden in der Studie 30 Zucker-Ratten bzw. ob/ob-Mäuse untersucht, je Behandlungsgruppe 10 Tiere. Nach 14-stündiger Fastenperiode wurde bei den Tieren der Nüchternblutzuckerspiegel bestimmt. Er betrug durchschnittlich 138,8 mg/dl (Mäuse) bzw. 136,0 mg/dl (Ratten) und unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant. Den Tieren wurde anschließend eine definierte Menge Glukose in Lösung (3,33 ml Lösung/kg KG Ratten oder 10 ml/kg KG Mäuse) mittels Schlundsondenfütterung verabreicht, die entweder 500 mg/kg KG oder 1000 mg/kg KG der Extrakt-Lösung enthielt bzw. zur Kontrolle nur aus der Glukoselösung bestand (60%ig (Ratte) bzw. 20%ig (Mäuse) + 2 % Tween 80 als Lösungsvermittler). Nach Verabreichung der Glukoselösung wurde in 15 Minuten-Abständen über einen Zeitraum von 180 min Blut zur Bestimmung der Blutglucosekonzentration und der Insulinkonzentration entnommen. Die Werte der postprandialen Glucosespiegel sind den Tabellen 1 und 2 zu entnehmen.
Alle Tiere vertrugen die Behandlungen ohne irgendwelche Anzeichen von Unverträglichkeit.
Tabelle 1: postprandiale Blutglucosekonzentrationen (in mg/dl) in diabetischen Mäusen behandelt mit 500 mg/kg KG oder 1000 mg/kg KG Extrakt in Glukoselösung bzw. Kontrollglukoselösung
Tabelle 2: postprandiale Blutglucosekonzentrationen (in mg/dl) in diabetischen Ratten behandelt mit 500 mg/kg KG 1000 mg/kg KG Extrakt in Glukoselösung bzw. Kontrollglukoselösung
Beispiel 3:
Monozentrische, doppel-blinde, randomisierte, placebo-kontrollierte, cross-over Studie zur Untersuchung der akuten Wirksamkeit des Estragon-Extraktes auf den postprandialen Blutzuckerverlauf bei Personen mit Glucoseintoleranz bzw. Typ 2 Diabetes. Die Wirkung der Formulierung wurde mittels eines Mahlzeitentoleranztestes (MTT; Meal tolerance test) ermittelt.
8 männliche oder weibliche, ausschließlich mit Diät behandelte Patienten mit erhöhten Nüchternblutzuckerspiegeln wurden in die Studie mit einbezogen. Die Studie umfasste neben einer Screening-Untersuchung (V0), bei der die möglichen Studienteilnehmer auf ihre Eignung zur Studienteilnahme hin untersucht werden, zwei ambulante Studientage (V1 + V2), getrennt durch eine 2- bis 3-wöchige Wash-out Periode sowie eine Abschlussuntersuchung im Anschluss an Visite 2.
Nachdem die Eignung der Studienteilnehmer festgestellt wurde, wurden die Studienteilnehmer per Randomisierung einer Behandlungsreihenfolge zugeteilt und erhielten doppel-blind im cross-over Verfahren im Verlauf der Studie beide Behandlungen sowohl mit Extrakt als auch mit Plazebo (mikrokristalline Zellulose). An den jeweiligen Studientagen erhielten die Patienten jeweils vor einem standardisierten Frühstück eine einmalige orale Gabe von entweder 1000 mg Extrakt oder Placebo, wonach anschließend die Wirkung der Studienmedikation auf den postprandialen Blutzuckerverlauf durch regelmäßige Bestimmung der Blutzuckerwerte und späterer Analyse der Serum-Insulinspiegel über 5 Stunden erfasst wurde. Mit dem Abschluss von Visite 2, in deren Verlauf eine Abschlussuntersuchung durchgeführt wurde, war für die Studienteilnehmer die Studie beendet.
Voraussetzung für die Teilnahme eines Interessenten an einer klinischen Studie war seine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme, nachdem er mündlich und schriftlich über Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Studie informiert wurde. Der Untersucher verpflichtete sich, die Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (in der Revision von Edinburgh, Oktober 2000), den Prinzipien der Good Clinical Practice (GCP), der International Conference of Harmonisation (ICH) und den nationalen Verordnungen und Richtlinien durchzuführen.
Die Studienteilnehmer wurden über alle Aspekte der Studie sowie über den Datenschutz mit einem Informationsblatt aufgeklärt. Die erfolgte Probandeninformation wurde zusätzlich zu der Einwilligungserklärung des Probanden durch die Unterschrift des verantwortlichen Prüfarztes dokumentiert.
Gemäß der Einschlusskriterien wurden 5 männliche und 3 weibliche Probanden im Alter zwischen 35 und 70 Jahren, einem BMI > 29 und < 40 kg/m², einem Nüchtern-Blutzucker ≥ 125 und ≤ 220 mg/dl, einem HbAlc-Wert > 6.1 % ohne antidiabetische Behandlung mit Tabletten oder Insulin sowie dem Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung in die Studie eingeschlossen. Diese Probanden wiesen nach Einschätzung des Prüfarztes keine klinisch signifikante Abweichung der Laborwerte in der Voruntersuchung auf (insbesondere: Serum Kreatinin und Hämoglobin, sowie GOT und GPT), die auf eine akute oder chronische Erkrankung/Störung hindeuteten.
Tabelle 3: postprandiale Plasmaglucosekonzentrationen (in mg/dl) in diabetischen Probanden, behandelt mit 1000 mg Extrakt bzw. Plazebo zu einem Standardfrühstück
Tabelle 4: postprandiale Plasmainsulinkonzentrationen (in μU/ml) in diabetischen Probanden behandelt mit 1000 mg bzw. Plazebo zu einem Standardfrühstück

Claims

Physiologisch aktive Zusammensetzung enthaltend effektive Mengen mindestens einer Verbindung der Reihe 4-O-Methyl-davidigenin, 4'-O-Methyl-davidigenin, Davidigenin, Elemicin, Isoelemicin, Herniarin, Demethoxycapillarisin, insbesondere 6-Demethoxycapillarisin und/oder 6-Demethoxy-3'-Methoxycapillarisin, Hispiludin und 9-Hydroxy-10E,12Z,15Z-octadecatriensäure, sowie deren Glycoside, insbesondere Glucoside und/oder Rhamnoglucoside von 4-O-Methyldavidigenin und/oder 4'-O-Methyldavidigenin, Salze und Derivate sowie gemäß HPLC-Analyse in einem Artemisia-Extrakt detektierbare Verbindungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich mindestens eine Verbindung der Reihe Chlorogensäure, Naringenin, Flavonoide, Flavanoide, Terpene, Terpenoide und/oder deren Derivate, insbesondere in Form von Glycosiden und/oder Aglyconen enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindungen in reiner Form und/oder als Mischung, insbesondere in Form eines natürlichen Extraktes enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen alkoholischen, besonders bevorzugt einen alkoholisch/wässrigen Extrakt und insbesondere dessen Etherfraktion enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Artemisia-Extrakt handelt und insbesondere um einen Extrakt von A. dracunculus, A. herba-alba, A. judaica, A. vulgaris, A. abysinica, A. absynthicum, A. afra, A. cannariensis, A. pallens, A. annua, A. abrotanum, A. ludoviciana, A. capillaris und A. scoparia.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Extrakt von Subspezies von A. dracunculus stammt, insbesondere von russischem oder französischem Estragon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die effektive Menge zwischen 1 und 1,000,000 ppm, bevorzugt zwischen 10 und 20,000 ppm und besonders bevorzugt zwischen 100 und 5,000 ppm liegt.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung eines Mittels zur Beeinflussung a) des Blutzuckerspiegels bei Säugern und/oder b) der Insulinresistenz und/oder, c) des hepatischen Glukoseausstoßes und/oder d) der Aktivität von GLP-1 („Glucagone-like-peptide 1") und/oder e) des Bindungsverhaltens zwischen GLP-1 und dem zugehörigen Rezeptor und/oder f) der Umwandlung von Glucose zu Glycogen und/oder g) der Expression des IRS-2 („Insulin-Rezeptor-Substrat-2") Polypeptides und/oder h) der Insulin-getriebenen Glucoseaufnahme und/oder i) des postprandialen Glucoseverlaufs sowie und/oder j) zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes Typ 2 und/oder l und/oder k) zur Behandlung oder Vorbeugung von Pre-Diabetes und/oder l) zur gezielten Beeinflussung des Körpergewichtes und/oder m) zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Beeinflussung in den Fällen a), b), c) und i) als Senkung und in den Fällen d), e), f), g), h) als Erhöhung stattfindet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel als Nahrungsergänzungsmittel, Getränk, (diätetisches) Lebensmittel, Funktionsnahrungsmittel, im Rahmen der klinischen Ernährung oder als Sportlernahrung, jeweils im nicht-arzneimittel Bereich eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel in Mengen eingesetzt wird, die einer effektiven Tagesmenge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 entspricht, die zwischen 0,1 und 500 mg/kg Körpergewicht liegt, bevorzugt zwischen 1,5 und 150 mg/kg und insbesondere 15 mg/kg.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel neben der physiologisch aktiven Zusammensetzung mindestens eine aktive Verbindung und/oder einen aktiven Extrakt der Reihe Gymnema sylvestre, Bockshornklee ("Fenugreek"), Bittermelone, α-Liponsäure(-Salze), Corosol-Säure, Usolinsäure, D-Pinitol, Aloe vera, Chrompicolinat, Banaba, Yacou, Momordica charantia, Olive, Pherocarpus marsupium, Salacia reticulata, Knoblauch, Weißdorn, Phospholipide und insbesondere Phosphatidylserin, Omega-3-Fettsäuren und Stärke enthält.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von (Pre-)Diabetes eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel neben der physiologisch aktiven Zusammensetzung mindestens eine aktive Verbindung der Reihe Brenztraubensäure, L-Carnitin, Hydroxycitronensäure, Ephedrin, Koffein, konjugierte Linolsäure, Acetylsalicylsäure, α-Liponsäure und/oder deren Salze und Derivate enthält.
Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Körpergewichtskontrolle und insbesondere zur Senkung des Körpergewichts eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel neben der physiologisch aktiven Zusammensetzung mindestens eine aktive Verbindung der Reihe Guanidin-Verbindung, insbesondere Kreativ-Monohydrat, Guanidinessigsäure, Kreatinol, Kreativ-Citronensäure-Verbindung, Kreativ-pyruvat, Phosphokreatin, sowie Koffein, α-Liponsäure, Glukosamin, Chondroitin, hydrolysiertes Kollagen, Methylsulfonyl-Methan, Molkeprotein, L-Glutamin, Phospholipide, insbesondere Phosphatidylserin, Phosphatidylcholin, sowie Cholin, β-Hydroxy-β-methylbutyrat, Brenztraubensäure, L-Carnitin, D-Ribose, Aminosäuren, S-Adenosylmethionin, Taurin, konjugierte Linolsäure, Glycerin, Zimt und/oder Salze und Derivate davon enthält.
Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Steigerung der Zellenergie in nicht-adiposen Zellen eingesetzt wird.