DE10154224A1 - Anwendung herzspezifischer Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz - Google Patents

Anwendung herzspezifischer Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Anwendung herzspezifischer Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. DOLLAR A Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu entwickeln, welches die Kontraktilität des Herzens wiederherstellt und die Apoptose der Kardiomyocyten hemmt. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz ist dadurch gekennzeichnet, daß es Konstrukte enthält, die zur Transfektion des Herzens mit Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ geeignet sind. Bevorzugte Transkriptionsfaktoren sind eHAND oder dHAND.

Description

Die Erfindung betrifft die Anwendung herzspezifischer Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Anwendungsgebiete der Erfin­ dung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Basische Helix-Loop-Helix (bHLH)-Transkriptionsfaktoren vom MyoD-Typ sind wichtige Regulatoren der Skelettmuskelentwicklung und steigern die Expression muskelspezifischer Gene durch Bindung an bestimmte Response-Elemente in der Promoterregien der Zielgene, der sog. E-Boxelemente.
Im Herzen wurden vor einigen Jahren herzspezifische bHLH entdeckt, die wie MyoD zum Typ B der bHLH-Transkriptionsfaktoren zählen. Sie steuern Herzenwicklung und Reifung der Herzanlage in linken und rechten Ventrikel und wurden als eHAND und dHAND bezeichnet (Srivastava et al. (1995), Science 270: 1995-1999).
Die atriale leichte Myosinkette (ALC-1), die als Kompensation im überlasteten Humanventri­ kel exprimiert wird, steigert die Kontraktilität des Herzen. Die Promoterregion des ALC-1- Gens besitzt mehrere E-Boxelemente. Diese E-Boxelemente alleine reichen aus, um die ALC- 1-Expression zu aktivieren. Auch die HAND-Transkriptionsfaktoren binden an E- Boxelemente. Hinweise auf eine Regulation der ALC-1-Expression im Humanherzen durch beide HAND-Transkriptionsfaktoren konnten wir im hypertrophierten Humanventrikel fin­ den: Je höher die ALC-1-Expression, desto höher war die eHAND und dHAND mRNA- Expression (Ritter et al. (1999) J. Cell. Biochem. 74: 551-561).
Das terminal insuffiziente menschliche Herz ist durch ungenügende Kontraktilität und gestei­ gerte Apoptose der Kardiomyozyten gekennzeichnet. Außerdem exprimiert es keine oder nur noch geringe ALC-1-Mengen im Ventrikel.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu entwickeln, welches die Kon­ traktilität des Herzens wiederherstellt und die Apoptose der Kardiomyocyten hemmt.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert. Die zugrunde liegende Idee beruht auf der therapeutischen Steigerung der HAND-Expression im insuffizienten Humanherzen. Da­ durch werden zwei pathologisch relevante Phänomene der Herzinsuffizienz positiv beein­ flußt.
  • 1. HAND-Transkriptionsfaktoren steigern die ALC-1-Expression im Herzen. Auf diese Weise wird quasi ein endogener Kompensationsmechanismus imitiert, der normalerweise die Kon­ traktilität des überlasteten Humanherzen steigert, und der im versagenden Herzen nicht mehr oder nur noch in geringem Umfang existiert.
  • 2. HAND-Transkriptionsfaktoren hemmen die Apopotose. Der schleichende Verlust funktio­ neller Herzmuskelzellen im insuffizienten Herzen kann durch therapeutische HAND- Überexpression gestoppt und dadurch die Morphologie des Herzen als Organ stabilisiert wer­ den.
HAND-Transkriptionsfaktoren sind also in der Lage, auf mehreren Ebenen positiv auf die terminale Herzinsuffizienz einzuwirken, und dadurch die Symptome des Herzversagens auf molekularer, zellulärer und Organebene zu verbessern.
Therapeutische Vehikel, die zur hocheffizienten Transfektion der Herzen mit HAND in Frage kommen, sind insbesondere alle virale Vektoren.
Insbesondere replikationsdefiziente adenovirale Vektoren, in vielfacher Form kommerziell erhältlich, sind als HAND-Vehikel geeignet. Je einer der beiden oder beide HAND- Transkriptionsfaktoren zusammen, als Expressionskassetten ins Virusgenom kloniert und einen spezifischen oder unspezifischen Promoter davor kloniert, sind in der Lage sehr effektiv die Herzmuskelzellen zu transfizieren.
Die ektopische Expression der HAND-Transkriptionsfaktoren zur Therapie des versagenden Humanherzen besitzt anderen Formen der Gentherapie gegenüber mehrere Vorteile.
Zum einen, wie oben bereits erwähnt, verbessert die duale Wirkung der HAND-Faktoren auf Apoptose und Kontraktilität die Organfunktion. Zum anderen wirken Transkriptionsfaktoren in geringsten Mengen, so daß die zur Gentherapie nötige Vehikelmenge - sprich Adenoviren­ zahl - ausgesprochen gering gehalten werden kann. Dadurch können beispielsweise immuno­ logische Nebenwirkungen der Virustherapie weitgehend unterdrückt werden.

Claims (5)

1. Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz, dadurch gekennzeichnet, daß es Konstrukte enthält, die zur Transfektion des Herzens mit Transkriptionsfaktoren vom basischen He­ lix-Loop-Helix-Typ geeignet sind.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konstrukte auf der Basis viraler Vektoren aufgebaut sind.
3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konstrukte auf der Basis replikationsdefizienter adenoviraler Vektoren aufgebaut sind.
4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ eHAND oder dHAND eingesetzt werden.
5. Expressionsvektor, bestehend aus
einem oder beiden HAND-Expressionsfaktoren, kloniert
in das Virusgenom und
einem spezifischen oder unspezifischen Promoter.
DE10154224A 2000-11-07 2001-11-07 Anwendung herzspezifischer Transkriptionsfaktoren vom basischen Helix-Loop-Helix-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz Withdrawn DE10154224A1 (de)

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