DE10145129A1 - Hemmstoffe für die Monominooxidasen A und/oder B und Verwendung derselben - Google Patents

Hemmstoffe für die Monominooxidasen A und/oder B und Verwendung derselben

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DE10145129A1 DE2001145129 DE10145129A DE10145129A1 DE 10145129 A1 DE10145129 A1 DE 10145129A1 DE 2001145129 DE2001145129 DE 2001145129 DE 10145129 A DE10145129 A DE 10145129A DE 10145129 A1 DE10145129 A1 DE 10145129A1
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Kathrin Dittmann
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Hamburger Matthias Prof Dr Kaiseraugst Ch
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Abstract

Aufgabe was es, neue wirksame und arzneimittelverträgliche Hemmstoffe der MAO-A und/oder MAO-B zu bieten. DOLLAR A Erfindungsgemäß bestehen die Hemmstoffe aus mindestens einer der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und/oder (IV) DOLLAR F1 Die Hemmstoffe eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere als antidepressive Mittel, zur präventiven oder adjuvanten Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Alzheimer, sowie zur präventiven Dauermedikation, wie bei Altersbeschwerden.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Hemmstoffe für die Monoaminooxidasen A und/oder B zur Herstellung von Arzneimitteln, die sich zur Vorbeugung und zur Behandlung von Leiden eignen, welche mit Monoaminooxidasen in direktem oder indirektem Zusammenhang stehen, insbesondere als antidepressive Mittel, zur präventiven oder adjuvanten Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Alzheimer, sowie zur präventiven Dauermedikation, wie bei Altersbeschwerden.
  • Monoaminooxidase (MAO, EC 1.4.3.4; amine: oxygen reductase (deaminating, flavincontaining)) ist ein Flavoprotein der äusseren Mitochondrienmembran verschiedener Zelltypen. Die Funktionen der MAO umfassen unter anderem die Inaktivierung biogener und aus der Nahrung stammender Amine. Sie ist für den Abbau von aromatischen Monoaminen verantwortlich, insbesondere der Neurotransmitter Serotonin, Adrenalin, Dopamin im Zentralnervensystem. Daneben baut sie eine Reihe in der Nahrung vorkommende Amine ab, wie beispielsweise Tryptamin und Tyramin.
  • Derzeit sind zwei Isoenzyme der MAO bekannt, die sich durch ihre Substratpräferenz und ihrer Empfindlichkeit gegenüber den Hemmstoffen Clorgylin und Selegilin unterscheiden. MAO vom Typ A wird selektiv und irreversibel gehemmt durch nanomolare Konzentrationen von Clorgylin. Im menschlichen Gehirn ist MAO-A insbesondere verantwortlich für die Deaminierung von Serotonin und Noradrenalin. Im Darmtrakt wird Tyramin durch das Enzym abgebaut. MAO vom Typ B ist vergleichsweise unempfindlich gegen Clorgylin, wird hingegen durch nanomolare Konzentrationen von Selegilin gehemmt. MAO-B baut im menschlichen Hirn bevorzugt Dopamin und Adrenalin ab. In Säugern sind die beiden Isoenzyme in den meisten Geweben anzutreffen. Nur wenige Gewebe expriminieren exklusiv oder präferentiell die eine oder andere Isoform.
  • Die therapeutische Bedeutung von Hemmstoffen für die MAO betrifft hauptsächlich zwei Anwendungsgebiete: Reversible, selektive MAO-A Hemmer können als Antidepressiva eingesetzt werden, während selektive MAO-B Hemmer bei Morbus Parkinson Anwendung finden und darüber hinaus potentiell neuroprotektive Wirkung bei weiteren neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer Krankheit besitzen (Wouters, Curr. Med. Chem. 5, 1998, 137-162).
  • Depressionen unterschiedlichen Schweregrades sind die häufigsten psychischen Erkrankungen; etwa 4% der Gesamtbevölkerung sind während ihres Lebens davon betroffen. Nach den älteren trizyklischen Antidepressiva und selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmern sind selektive, reversible MAO-A Hemmer, wie Moclobemid, in die Therapie eingeführt worden. Sie zeichnen sich durch eine hohe Ansprechrate und einen sofortigen Wirkungseintritt aus. Als nicht unerhebliche Nebenwirkungen des Moclobemid treten Schlafstörungen, Übelkeit und Kopfschmerzen auf, auch Therapieabbrüche sind nicht selten, vor allen Dingen wegen ungenügender Wirkung, Befindensverschlechterung und erhöhter Suizidalität.
  • Nach der Alzheimer Krankheit ist der Morbus Parkinson die zweite bedeutende neurodegenerative Erkrankung. Die Krankheit tritt meist nach dem 50. Altersjahr auf. In der älteren Bevölkerung über 70 Jahre wird die Häufigkeit auf etwa 1,5% bis 2,5% geschätzt. Die Gabe von selektiven MAO-B Hemmern vermindert den Abbau von Dopamin im synaptischen Spalt von dopaminergen Neuronen des Zentralnervensystems. Damit können die bei Morbus Parkinson auftretenden dopaminergen Defizite im Sinne einer symptomatischen Behandlung kompensiert werden.
  • Die Bedeutung des oxidativen Stresses in der Pathogenese verschiedener degenerativer Erkrankungen wurde in den letzten Jahren erkannt. Dazu gehören insbesondere auch verschiedene neurodegenerative Erkrankungen (Olanow, Trends in Neuroscience 16, 1993, 439-444). Die oxidative Desaminierung durch MAO setzt Wasserstoffperoxid frei, welches normalerweise durch Enzyme, wie Superoxyd-Dismutase (SOD), zu Wasser und Sauerstoff abgebaut wird. In Anwesenheit von Eisen(II)-Ionen kann Wasserstoffperoxyd jedoch in einer Fenton-Reaktion zum hochreaktiven Hydroxyl-Radikal umgesetzt werden. MAO-B Hemmer vermindern die mit dem Dopamin-Abbau verbundene Freisetzung von Wasserstoffperoxyd und damit den oxidativen Stress in dopaminergen Geweben. Weitere neuroprotektive Effekte kommen durch Erhöhung der SOD Aktivität, Schutz vor Exzitotoxizität, anti-apoptotische Wirkung und Veränderungen der Protein-Expressionsmuster (Foley et al., Parkinsonism and Related Disorders 6, 2000, 25-47). Das Krankheitsbild verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Alzheimer, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Huntington'sche Krankheit, ist mit dem Auftreten von Zeichen oxidativen Stresses in verschiedenen Arealen des Gehirns verbunden. Familiäre ALS zum Beispiel ist mit einem genetischen Defekt auf der Ebene des SOD1 Gens verknüpft, das für die Kupfer- und Zink-Superoxid-Dismutase codiert (Sokol und Papas, in: Antioxidant Status, Diet, Nutrition and Health, A. M. Papas (ed.), CRC Press, Boca Raton, 1999). Für die anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist die Pathogenese auf Grund des multifaktoriellen Geschehens noch nicht in allen Zusammenhängen bekannt. Bekannt ist aber, dass die nachweisbaren oxidativen Schädigungen an Biomolekülen, wie Proteinen und Lipiden, zu Entzündungsprozessen und einer Beeinträchtigung ihrer normalen biologisch Funktion führen (Thomas, Neurobiology Aging 21, 2000, 343-348).
  • Eine Reihe von synthetischen Hemmstoffen der MAO sind in der wissenschaftlichen Literatur bekannt und von Wouters (Curr. Med. Chem. 5, 1998, 137-162) zusammengefasst worden. Für verschiedene Naturstoffklassen sind Vertreter mit MAO-hemmender Wirkung beschrieben worden, wie z. B. β-Carboline (McKenna et al., J. Ethnopharmacol. 10, 1984, 195-223), Indolderivate wie Isatin (Glover et al., J. Neurochem. 51, 1988, 656-659), Isoflavonoide und Chalkone (Hatano et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 1238-1243), Stilbene (Han et al., Arch. Pharm. Res. 13, 1990, 132-135) und Xanthone (Gnerre et al., Helv. Chim. Acta 84, 2001, 552-570). Diese genannten Substanzklassen weisen aber verschiedene Nachteile auf, weshalb sie sich in reiner Form und/oder in Form von Arzneipflanzenextrakten nicht zur Arzneitherapie eignen. So zeigen die β-Carboline in höherer Dosierung ausgeprägte halluzinogene Eigenschaften. Andererseits sind Isoflavonoide, Chalkone, Stilbene und Xanthone zu wenig lipidlöslich und können auf Grund ihrer ungünstigen physiko-chemischen Eigenschaften nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden und an den eigentlichen Wirkungsort gelangen (Mutschier, Geisslinger, Kroemer, Schäfer- Korting, Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2001).
  • Ferner gibt es eine Vielzahl von Schriften im Zusammenhang mit der traditionellen chinesischen Medizin, die Kombinationspräparate aus verschiedenen Arzneipflanzen mit sehr unterschiedlichen Indikationen und fehlenden oder kaum überprüfbaren Wirkungsangaben betreffen sowie gelegentlich auch die Pflanze Salvia miltiorrhiza erwähnen.
  • So ist z. B. in WO 0.113.931 ein Kombinationspräparat aus Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza beschrieben, welches zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterolspiegels vorgeschlagen wird.
  • Auch US 6.126.942 beschreibt Arzneimittel, die zwei chinesische Arzneipflanzen, Polyporus umbellatus und Salvia miltiorrhiza enthalten, wobei die daraus gewonnenen Präparationen zur Behandlung von Lebererkrankungen vorgeschlagen werden.
  • CN 1.117.384 beschreibt Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären und cerebralen Erkrankungen. Diese Kapseln enthalten unterschiedliche Mischungen von sechs chinesischen Arzneidrogen, darunter Salvia miltiorrhiza, wobei die beschriebenen Wirkungen keiner einzelnen Pflanze oder deren Inhaltsstoffen zugeschrieben werden kann. Weitere Beispiele dieser Art finden sich in der chinesischen Patentliteratur (CN 1.075.091, CN 1.075.648, CN 1.077.364).
  • Salvia miltiorrhiza Bunge ist eine sehr bekannte Arzneipflanze der traditionellen chinesischen Medizin. Die Pflanze wird gemäss der chinesischen Pharmakopöe eingesetzt zur Behandlung von Blutzirkulationsstörungen, Angina pectoris, Schlaflosigkeit, Entzündung und menstruellen Beschwerden (Tang, Eisenbrandt, Chinese Drugs of Plant Origin, Springer 1992). Eine Vielzahl meist chinesischer Arbeiten zur Pharmakologie zeigten für Salvia miltiorrhiza Wirkungen auf die periphere und koronare Durchblutung, sowie antithrombotische, antihypertensive, antiinflammatorische und zentral sedierende Wirkung (Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Band 6, Springer, 1993). Antimikrobielle Wirkung und ein hepatoprotektiver Effekt nach induzierten Leberschäden wurden ebenfalls beschrieben. Ein Diterpen mit Benzodiazepin-Rezeptor-Affinität, Miltirone, wurde aus Salvia miltiorrhiza erhalten (Chang et al., J. Med. Chem. 34, 1991, 1675-1692). Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden werden therapeutisch genutzt als Anxiolytika, Tranquillizer, muskulotrope Spasmolytika und Antikonvulsiva, jedoch nicht als Antidepressiva.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, neue Hemmstoffe der MAO-A und/oder MAO-B für die Herstellung wirksamer und verträglicher Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Leiden zu bieten, welche mit Monoaminooxidasen in direktem oder indirektem Zusammenhang stehen, insbesondere zur Verwendung als antidepressive Mittel, zur präventiven oder adjuvanten Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Alzheimer, sowie zur präventiven Dauermedikation, beispielsweise bei Altersbeschwerden.
  • Es wurde gefunden, dass sich diese Aufgabe durch ausgewählte natürlich vorkommende bzw. synthetisch zugängliche Phenanthren-Diterpene und/oder deren Derivate und/oder deren Salze lösen lässt. Für Diterpenoide, insbesondere Diterpenoide vom Abietan-Typ, sind bisher keine MAO-hemmende Wirkungen bekannt.
  • Die Erfindung bezieht sich daher auf vorgenannte Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und/oder (IV)


    als Hemmstoffe für die Monoaminooxidasen A und/oder B und damit als Ausgangsstoffe zur Herstellung entsprechender Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung der besagten Leiden, welche mit Monoaminooxidasen in direktem oder indirektem Zusammenhang stehen.
  • Die erfindungsgemäßen Hemmstoffe werden bevorzugt aus Extrakten von Pflanzen der Gattung Salvia, insbesondere Extrakte von Salvia miltiorrhiza Bunge, gewonnen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I) bis (IV), insbesondere der speziellen Substanzen (1) bis (12), enthält. Derartige Extrakte können bereits als solche, d. h. ohne Isolierung von einzelnen Wirkstoffen, und unmittelbar nach Wirkstoffkontrolle durch Abpacken, in die Form von Arzneimitteln zur Behandlung von Leiden gebracht werden, welche durch die vorgeschlagenen Hemmstoffe für die Monoaminooxidasen A und/oder B günstig beeinflusst werden.
  • Salvia miltiorrhiza Bunge, aus welcher der vorgenannte Extrakt erhalten werden kann, ist, wie eingangs beschrieben, eine sehr bekannte Arzneipflanze der traditionellen chinesischen Medizin. Über MAO-hemmende Eigenschaften dieser Pflanze und entsprechende Anwendungen, beispielsweise als Antidepressiva ist jedoch nichts bekannt.
  • Zubereitungen aus Salvia miltiorrhiza sind an sich gut verträglich. In toxikologischen Untersuchungen am Tier zeigten Extrakte und Reinstoffe aus Salvia miltiorrhiza auch in sehr hoher Dosierung nur geringe Toxizität. Klinische Studien und die seit Jahrhunderten weitverbreitete Verwendung belegen die gute Verträglichkeit von Zubereitungen aus Salvia miltiorrhiza beim Menschen (Zhu, Chinese Materia Medica, Harwood, Amsterdam 1998; Huang, The Pharmacology of Chinese Herbs, CRC Press, Boca Raton, 1999). Mit der Erfindung sind vorschlagsgemäß nunmehr aus dieser Pflanze auch wirksame sowie sehr gut verträgliche Arzneimittel herstellbar zur Vorbeugung und zur Behandlung von Leiden, welche mit Monoaminooxidasen in direktem oder indirektem Zusammenhang stehen.
  • Die Extrakte von Salvia miltiorrhiza, wie auch von anderen Pflanzen, die mindestens einen Wirkstoff der Formeln (I) bis (IV) enthalten, sind nach an sich bekannten Extraktionsmethoden erhältlich. Vorteilhaft ist dabei insbesondere die Hochdruckextraktion mit flüssigen (unterkritischen) oder überkritischen Fluiden, z. B. Niederalkanen, wie beispielsweise Propan, Butan oder (bevorzugt) CO2, in reinem Zustand oder in Mischung mit unter Normalbedingungen flüssigen organischen Lösungsmitteln.
  • Die Extrakte können aber auch mit herkömmlichen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen erhalten werden; die in der Lage sind, lipophile bis mäßig polare Inhaltsstoffe des zu extrahierenden Pflanzenmaterials, wie insbesondere Salvia miltiorrhiza, zu extrahieren. Außer der genannten Hochdruckextraktion kann auch mit bei Normalbedingungen flüssigen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen wie Ethanol und Methanol, Halogenkohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Ketonen wie Aceton, Estern wie Ethylacetat und Kohlenwasserstoffen wie Petrolether oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln extrahiert werden. Die Flüssigextraktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck, in einer besonderen Ausführungsform der sogenannten Beschleunigten Flüssigextraktion aber auch bei erhöhtem Druck und Temperatur ausgeführt werden.
  • Der Extrakt aus Salvia miltiorrhiza wird in der Regel aus der Wurzel gewonnen, kann aber auch aus allen anderen Teilen der Pflanze, insbesondere den oberirdischen Teilen, wie den Blättern und Trieben, erhalten werden. Solche Extrakte enthalten neben den genannten Verbindungen der nachfolgend genannten Substanzen (1) bis (12) eine Vielzahl unterschiedlicher chemischer Stoffe, insbesondere phenolische Aldehyde und Carbonsäuren, Stilbenderivate, Neolignane sowie deren aromatische Ester.




  • Es kann sowohl der praktisch nicht nachbehandelte und z. B. lediglich kontrollierte sowie abgepackte Gesamtextrakt verwendet werden, als auch ein solcher, der beispielsweise durch Wahl des Extraktionsmittels und/oder der Nachbehandlung bezüglich der normalerweise im Extrakt enthaltenen Komponenten angereichert oder abgereichert worden ist, und zwar sowohl in flüssiger als auch in fester Form, wie auch mit oder ohne die üblichen Adjuvantien, Tablettierungshilfsmittel, Löslichkeitsvermittler, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und andere Zusatzstoffe, wie sie zur Herstellung medizinisch verwendeter Pflanzenextrakte bekannt sind.
  • Bei den zur vorliegenden Erfindung führenden Untersuchungen wurde gefunden, dass Extrakte von Salvia miltiorrhiza, die auf oben genannten Art erhalten worden sind, eine signifikante Hemmung der MAO-A und MAO-B, d. h. insbesondere eine Hemmung von wenigstens 50% und in nicht wenigen Fällen sogar mehr als 75% ermöglichen.
  • Die Erfindung soll nachstehend anhand von in der Zeichnung dargestellten und nicht einschränkenden Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
  • Es zeigen:
  • Fig. 1 Dosis/Hemmkurven der Gesamt-MAO (MAO-A und MAO-B) für die in den Beispielen 5, 8 und 13 erhaltenen Extrakte
  • Fig. 2-4 Chromatogramme von den in den Beispielen 5, 8 und 13 erhaltenen Extrakten
    • Beispiel 1
  • Getrocknete, gepulverte Wurzel ("Droge") wurde gemäss Beispiel 5 mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert, der Extrakt eingeengt und über eine Kieselgelsäule stufenweise mit Ethylacetat-Petrolether 10/90, 20/80, 30/70 in 15 Fraktionen zerlegt. Die einzelnen Fraktionen wurden über präparative Niederdruckchromatographie an RP-18 modifiziertem Kieselgel mit Methanol-Wasser-Gemischen unterschiedlicher Mischverhältnisse aufgetrennt. Die erhaltenen Substanzen (1) bis (12) wurden über modifiziertes Dextrangel (Sephadex-LH 20) mit Methanol aufgereinigt.
    • Beispiel 2
  • Natürlich vorkommende Phenanthren-Diterpene und ihre A- und C-ringsubstituierten Derivate sind nach an sich bekannten Methoden synthetisch zugänglich. Tricyclische Verbindungen der Formel (I) werden nach der Synthesevorschrift von Chan et al. (J. Med. Chem. 34, 1991, 1675-1692) hergestellt. Tetracyclische Verbindungen der Formel (II) werden nach der Methode von Haiza et al. (J. Org. Chem. 55, 1990, 5008-5013) synthetisiert. Die Synthese weiterer Abietan-Diterpenoide wird nach den in der Übersichtsarbeit von Huang und Lu dargestellten Methoden (Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 23, 1992, 279-283) oder nach den Verfahren von Baillie und Thomson (J. Chem. Soc. 1968, 48-52), Kakisawa et al. (Tetrahedron Lett. 1986, 3783-3786), und Kakisawa und Inouye (Chem. Commun 1968, 1327) durchgeführt.
    • Beispiel 3
  • Zur Bestimmung der Monoaminooxidase-Hemmwirkung wurden die Methoden von Thull et al. (Pharmaceutical Research 10, 1993, 1187-1190) und Holt et al. (Analytical Biochemistry 244, 1997, 384-392) als Grundlage verwendet und entsprechend abgeändert. Die Rattenlebermikrosomen-Präparationen wurden mit verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanzen über 20 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde ein aliquoter Teil des Ansatzes zu einer definierten Menge Kynuramindihydrobromid (120 µM) pipettiert und der Substratumsatz mittels photometrischer Messung bei 360 nm und 37°C über einen Zeitraum von 60 min bestimmt. Zur Ermittlung der selektiven Enzymhemmung erfolgte eine 10-minütige Vorinkubation der Enzympräparation mit (-)-Deprenyl als selektiven Hemmer von MAO-A, oder mit Clorgylin als selektiven Hemmer von MAO-B. Erst danach wurden für weitere 10 min die Testsubstanzen zugefügt.
    • Beispiel 4
  • Die Hemmwirkung von ausgewählten Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgelistet: Tabelle 1

    • Beispiele 5-7
  • Pflanzenmaterial (nachfolgend auch als "Droge" bezeichnet) von Salvia miltiorrhiza wurde in den in Tabelle 2 angegebenen Mengen jeweils mit dem ebenfalls in Tabelle 2 angegebenen Extraktionsmittel durch Perkolation bei Raumtemperatur behandelt. Die getrocknete Droge wurde zerkleinert und während der in Tabelle 2 angegebenen Zeit perkoliert. Die Extrakte wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, gefriergetrocknet und gewogen.
  • In einer Variante wurde die frische Droge nach grober Zerkleinerung im Turbomixer (4500 U/min) dreimal mit Lösungsmittel extrahiert und die erhaltene Aufschlämmung filtriert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum konzentriert und gefriergetrocknet. Anschließend erfolgte eine erschöpfende Extraktion des Rückstandes mittels Dichloromethan.
  • In einer anderen Variante wurde die Droge mittels der beschleunigten Flüssigextraktion bei erhöhtem Druck und Temperatur mit Lösungsmitteln behandelt. Die getrocknete Droge wurde zerkleinert und zweimal während der in Tabelle 2 angegebenen Zeit bei 60°C und 85 bar Druck extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und gewogen. Tabelle 2

    • Beispiele 8-13
  • Die getrocknete Wurzeldroge wurde zerkleinert (Sieb 0,5 mm) und unter Verwendung einer SFE-Laboranlage ISCO SFX™ 220 während den in Tabelle 3 angegebenen Zeiten mit überkritischem CO2 oder CO2/Ethanol-Gemisch als "Fluid" (Fluss: 0,6-1,0 ml/min) bei einer Ofentemperatur von 50°C während 2 Stunden unter den angegebenen Verfahrensparametern extrahiert. Die Extrakte wurden gegebenenfalls unter Vakuum eingeengt. Tabelle 3

    • Beispiel 14
  • Die in den vorgenannten Beispielen hergestellten Extrakte wurden auf ihre dosisabhängige Hemmung der MAO gemäss der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise geprüft. Die so erhaltenen Dosis-Hemmkurven für Beispiele 5, 8 und 13 sind in der Fig. 1 dargestellt.
    • Beispiel 15
  • Die Extrakte wurden jeweils durch ihre Chromatogramme (chromatographischer Fingerprint) charakterisiert, die mit Hilfe der Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) aufgenommen wurden. Hierzu wurde eine binäre Hochdruckgradienten-Anlage (Agilent 1100) mit Diodenarray-Detektor, Probengeber und Säulenofen verwendet. Die Trennbedingungen waren wie folgt:
    Trennsäule: LiChroCART Kartusche (4 × 125 mm), gepackt mit LiChrospher 100 RP-18 von 5 µm mittlerer Partikelgröße;
    Lösungsmittelprogramm: Ethanol-H2O-Gradient von 70 : 30 nach 100 : 0 in 20 min. Ethanol- H2O 100 : 0 für 5 min, anschließend Ethanol-H2O-Gradient von 100 : 0 nach 70 : 30 in 5 min; Flussrate: 1 ml/min; Detektion bei 230 nm, 254 nm, 280 nm, 330 nm und 450 nm.
  • Das Chromatogramm (DAD 230 nm) des Extraktes von Beispiel 5 ist in Fig. 2 abgebildet. Fig. 3 zeigt das Chromatogramm (DAD 230 nm) des Extraktes von Beispiel 8 und Fig. 4 (DAD 230 nm) von Beispiel 13. Alle dargestellten Chromatogramme der Beispiele 5, 8 und 13 weisen die ausgewählten und mit 1, 2, 5 und 6 bezeichneten speziellen Substanzen auf (vgl. Patentanspruch 2).
  • Die Dosierung von erfindungsgemäßen Hemmstoffen aus Salvia miltiorrhiza-Extrakten, die sich durch die vorgenannten Chromatogramme charakterisieren lassen, liegt allgemein in dem für vergleichbare Pflanzenextrakte üblichen Bereich von 50 mg bis 1000 mg/Tag. Eine kritische toxizitätsbedingte Obergrenze konnte bisher nicht ermittelt werden. Dabei können die Extrakte als solche oder in Mischung mit den zur Herstellung fester oder flüssiger Arzneimittelzubereitungen bekannten Zusatz- oder Hilfsstoffen und/oder kombiniert mit anderen therapeutisch wirksamen Substanzen verwendet werden.
  • Zusammenfassend bietet die Erfindung neue Hemmstoffe für die Monoaminooxidasen A und/oder B, die sich als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Leiden eignen, welche mit Monoaminooxidasen in direktem oder indirektem Zusammenhang stehen, insbesondere als antidepressive Mittel, zur präventiven oder adjuvanten Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Alzheimer, sowie zur präventiven Dauermedikation, beispielsweise bei Altersbeschwerden.

Claims (10)

1. Hemmstoffe für die Monoaminooxidasen A und/oder B, bestehend zumindest aus einem oder mehreren natürlich vorkommenden bzw. synthetisch zugänglichen Phenanthren- Diterpen und/oder deren Derivaten und/oder deren Salzen als wenigstens eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und/oder (IV)


wobei die Reste R1 bis R9 jeweils unabhängig voneinander durch Wasserstoffatome oder durch anwendungsspezielle pharmazeutisch wirksame bzw. akzeptable Substituenten gebildet sind.
2. Hemmstoffe gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass diese zumindest aus einem oder mehreren Phenanthren-Diterpenen und/oder deren Derivaten und/oder deren Salzen wenigstens einer der nachfolgenden Substanzen (1) bis (12) bestehen.


3. Hemmstoffe gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, dass diese aus einem Extrakt von Pflanzenmaterial, vorzugsweise aus einem Extrakt aus Salvia miltiorrhiza, hergestellt sind.
4. Hemmstoffe gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, dass diese durch Extraktion von Pflanzenmaterial aus Salvia miltiorrhiza mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hergestellt sind.
5. Hemmstoffe gemäß Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, dass das Lösungsmittel Dichlormethan oder ein bei Normalbedingungen gasförmiges Lösungsmittel in flüssigem oder überkritischem Zustand ist, vorzugsweise CO2, gegebenenfalls in Mischung mit anderen, bei Normalbedingungen flüssigen, Lösungsmitteln.
6. Verwendung der Hemmstoffe gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln mit antidepressiver Wirkung.
7. Verwendung der Hemmstoffe gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen oder adjuvanten Behandlung von Morbus Parkinson.
8. Verwendung der Hemmstoffe gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln zur präventiven oder adjuvanten Behandlung von Morbus Alzheimer.
9. Verwendung der Hemmstoffe gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln zur präventiven oder adjuvanten Neuroprotektion.
10. Verwendung der Hemmstoffe gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln zur präventiven oder adjuvanten Dauermedikation bei Altersbeschwerden, insbesondere bei nachlassender Gedächtnisleistung.
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