DE10122523A1 - New 1,3-dihydroxybenzo-fused decalactone compounds, are cellular kinase inhibitors and hormone receptor inhibitors, useful as e.g. antitumor, anti-infective, antifungal and antiprotozoal drugs - Google Patents

New 1,3-dihydroxybenzo-fused decalactone compounds, are cellular kinase inhibitors and hormone receptor inhibitors, useful as e.g. antitumor, anti-infective, antifungal and antiprotozoal drugs

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DE10122523A1 DE10122523A DE10122523A DE10122523A1 DE 10122523 A1 DE10122523 A1 DE 10122523A1 DE 10122523 A DE10122523 A DE 10122523A DE 10122523 A DE10122523 A DE 10122523A DE 10122523 A1 DE10122523 A1 DE 10122523A1
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Abstract

1,3-Dihydroxybenzo-fused decalactone compounds (I), designated 'xestodecalactones', are new. 1,3-Dihydroxybenzo-fused decalactone compounds of formula (I), including the R- and S-enantiomers, the (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- and (S,R)-stereoisomers and all possible stereoisomer mixtures, are new. R1, R2 = H, 1-6C alkyl (optionally substituted by one or more 6-14C aryl), carboxy-(1-18C) alkyl, (1-6C) alkoxy-carbonyl, (1-12C) alkyl-carbonyl, 2-6C alkenyl, 2-6C alkynyl, cyano-(1-6C) alkyl, benzyloxy, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), triphenylmethyl (Tr), 2-(4-pyridyl)-ethoxycarbonyl (Pyoc) or diphenylmethylsilyl (DMPS); X = O, S, NOH or NOR4; R4 = 1-6C alkyl (optionally substituted by one or more 6-14C aryl), carboxy-(1-18C) alkyl, (1-6C) alkoxycarbonyl or (1-12C) alkylcarbonyl; Y = O or S; Z1 = H or OR3; R3 = R1. Independent claims are also included for methods of isolation and preparation of (I).

Description

Das Meer stellt mit seiner unübersehbaren Anzahl von Organismen, wie z. B. den Spezies der Bryozoa, Molluska und Porifera eine bedeutende Quelle für Sekundärmetabolite dar. Ihre Diversität und strukturellen Eigenschaften sind mit klassischen synthetischen Methoden nur aufwendig nachzuempfinden.With its unmistakable number of organisms, such as B. the Species of Bryozoa, Molluska and Porifera an important source for Secondary metabolites. Their diversity and structural properties are included only complex to recreate classic synthetic methods.

Überdurchschnittlich viele dieser Naturstoffe besitzen verfolgenswerte biologische Eigenschaften. Sie sind damit als potentielle Wirkstoffe oder als neuartige Leitstrukturen für die Arzneimittelentwicklung interessant.Above average, many of these natural products have biological traceable materials Characteristics. They are therefore as potential active ingredients or as new types Lead structures interesting for drug development.

Die in marinen Schwämmen und den mit ihnen vergesellschafteten Bakterien, Pilzen und Protisten potentiell vorhandenen Naturstoffe sind erst zu einem geringen Maße erschlossen. Marine Schwämme benötigen aufgrund ihres Habitates effiziente Abwehrmechanismen, es ist deshalb sehr wahrscheinlich, bereits in geringsten Konzentrationen biologisch hoch aktive Verbindungen zu isolieren. Als Beispiele für die erfolgreiche Isolierung von solchen Verbindungen aus Schwämmen seien Halichondrin, Spongistatin 1, Okadainsäure sowie Swinholid A genannt.The in marine sponges and the bacteria associated with them, Fungi and protists of potentially existing natural products are only too small Measured dimensions. Marine sponges need because of their habitat efficient defense mechanisms, it is therefore very likely to already be in to isolate the lowest concentrations of biologically highly active compounds. As Examples of the successful isolation of such compounds from sponges Halichondrin, Spongistatin 1, Okadaic acid and Swinholid A may be mentioned.

Die Vielzahl der in den Extrakten der genannten marinen Organismen vorhandenen Substanzen erfordert Methoden zur raschen und intensiven Unterscheidung bereits bekannter und neuartiger Verbindungen. Hier bietet sich im Besonderen die "LC- Triade" an, eine Kopplung von HPLC mit NMR, MS und CD (G. Bringmann et al., Anal. Chem. 70, 2805-2811, 1998 u. G. Bringmann et al., Anal. Chem. 71, 2678-­ 2686, 1999). Diese Methode erlaubt nicht nur die Bestimmung bekannter Substanzen, sondern unter geeigneten Umständen sogar die Aufklärung der Strukturen bis hin zur absoluten Konfiguration direkt aus den Extrakten.The multitude of those present in the extracts of the marine organisms mentioned Substances already require methods for rapid and intensive differentiation known and novel connections. The "LC- Triad ", a coupling of HPLC with NMR, MS and CD (G. Bringmann et al., Anal. Chem. 70, 2805-2811, 1998 u. Bringmann, G. et al., Anal. Chem. 71, 2678- 2686, 1999). This method not only allows the determination of known ones Substances, but in appropriate circumstances even clarifying the Structures up to the absolute configuration directly from the extracts.

Die Entwicklung von Tumoren ist eine fundamentale Erkrankung höherer Organismen im Pflanzen-, im Tierreich und beim Menschen. Das allgemein anerkannte Mehrschrittmodell der Krebsentstehung geht davon aus, daß durch Anhäufung von mehreren Mutationen in einer einzelnen Zelle diese so in ihrem Proliferations- und Differenzierungsverhalten geändert wird, daß letztendlich über benigne Zwischenstufen ein maligner Zustand mit Metastasierung erreicht wird.The development of tumors is a fundamental higher disease Organisms in the plant, animal and human kingdoms. The general recognized multi-step model of cancer development assumes that through Accumulation of multiple mutations in a single cell this way in their  Proliferation and differentiation behavior is changed that ultimately over benign intermediate stages a malignant state with metastasis is achieved.

Hinter dem Begriff Krebs oder Tumor verbirgt sich ein Krankheitsbild mit mehr als 200 verschiedenen Einzelerkrankungen. Tumorerkrankungen können gutartig oder bösartig verlaufen. Die wichtigsten Tumoren sind die der Lunge, der Brust, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, des Kopfes und Halses, des Dick- und Enddarmes, der Leber und des Blutsystems. Hinsichtlich Verlauf, Prognose und Therapieverhalten gibt es große Unterschiede. Mehr als 90% der erkannten Fälle betreffen solide Tumoren, die insbesondere in fortgeschrittenem Stadium bzw. bei Metastasierung schwer oder nicht therapierbar sind.The term cancer or tumor hides a clinical picture with more than 200 different individual diseases. Tumor diseases can be benign or run viciously. The most important tumors are those of the lungs, breast, and Stomach, cervix, prostate, head and neck, thick and rectum, liver and blood system. Regarding the course, forecast and therapy behavior there are big differences. More than 90% of the recognized Cases relate to solid tumors that are particularly in an advanced stage or are difficult or not treatable in case of metastasis.

Die drei Säulen der Krebsbekämpfung sind nach wie vor operative Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie. Es ist aber bisher nicht gelungen, Medikamente zu entwickeln, die bei den weitverbreiteten soliden Tumoren deutliche Überlebenszeitverlängerungen oder gar komplette Heilung bewirken. Es ist deshalb sinnvoll, neue Arzneimittel zur Bekämpfung der Krebserkrankung zu erfinden.The three pillars of cancer control are still surgical removal, Radiation and chemotherapy. So far, however, medication has not been successful to develop that clearly in the widespread solid tumors Extend survival or even complete healing. It is therefore useful to invent new drugs to fight cancer.

Ein neuer Weg zur Behandlung von Krebs ist die Ausschaltung der Signalweiterleitung von einem Zelloberflächenrezeptor in den Zellkern durch Hemmung spezifischer Enzyme. Diese biologische Wirkung kann durch synthetische Stoffe, aber auch durch Naturstoffe hervorgerufen werden.A new way to treat cancer is to turn off the cancer Signal transmission from a cell surface receptor into the cell nucleus Inhibition of specific enzymes. This biological effect can be caused by synthetic substances, but also caused by natural substances.

Die Suche nach neuen Antiinfektiva ist gleichfalls sinnvoll, da viele durch Infektionen hervorgerufene Erkrankungen nur ungenügend therapiert werden können und sich zunehmend gegen viele protozoische und pilzliche Erreger Resistenzen gegen die heute gebräuchlichen Arzneimittel ausbilden.The search for new anti-infectives also makes sense, since many are caused by infections caused diseases can only be treated insufficiently and increasingly resistant to many protozoan and fungal pathogens train medicines in use today.

Stand der TechnikState of the art

In der vorliegenden Erfindung werden neue Decalactone als 10-gliedrige Makrolide mit einem annelierten 1,3-Dihydroxybenzenring beschrieben. Diese Naturstoffe waren bisher weder synthetisch hergestellt noch aus irgendeiner biologischen Quelle isoliert worden. Beschrieben sind 12-gliedrige Makrolide des Typs der Curvularine aus terrestrischen Stämmen von Curvularia (O. C. Musgrave, J. Org. Chem., 4301-4305, 1956), Penicillium sp. (S. Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura, K. Kawai, Y. Tearda u. H. Furukuwa, Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989), Cochliobulus (E. L. Ghisalberti u. C. Y. Rowland, J. Nat. Prod., 56, 2175-2177, 1993) und Alternaria (D. J. Roberson u. G. A. Strobel, J. Nat. Prod., 48, 139-141, 1985). Aus Pilzen der Gattungen Diplodia (K. Wada u. T. Ishida, JCS Perkin I, 1154-1158, 1979) und Penicillium (S. Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura, K. Kawai, Y. Tearda u. H. Furukuwa, Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989) wurden bereits andere Decalactone isoliert und deren Wirkung als Steroidhydroxylase-Inhibitoren beschrieben. Desgleichen kommen strukturell ähnliche Lactone im pathogenen Pflanzenpilz Diplodia pinea (K. Wada u. T. Ishida, JCS Perkin I, 1154-1158, 1979) und als Metaboliten im Insekt Phoracanta synonyma (B. P. Moore u. W. V. Brown, Aust. J. Chem., 29, 1365-1369, 1976) vor. Diese Decalactone unterscheiden sich aber in ihrer Struktur und in ihren Eigenschaften von den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen.In the present invention, new decalactones are used as 10-membered macrolides described with a fused 1,3-dihydroxybenzene ring. These natural products have never been made synthetically or from any biological Source has been isolated. 12-membered macrolides of the type described  Curvularine from terrestrial strains of Curvularia (O. C. Musgrave, J. Org. Chem., 4301-4305, 1956), Penicillium sp. (S. Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura, K. Kawai, Y. Tearda et al. H. Furukuwa, Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989), Cochliobulus (E. L. Ghisalberti and C. Y. Rowland, J. Nat. Prod., 56, 2175-2177, 1993) and Alternaria (D.J. Roberson and G.A. Strobel, J. Nat. Prod., 48, 139-141, 1985). Out Mushrooms of the Diplodia genus (K. Wada and T. Ishida, JCS Perkin I, 1154-1158, 1979) and Penicillium (S. Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura, K. Kawai, Y. Tearda and H. Furukuwa, Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989) have already been other decalactones isolated and their effect as steroid hydroxylase inhibitors described. Similarly, structurally similar lactones appear in the pathogenic plant fungus Diplodia pinea (K. Wada and T. Ishida, JCS Perkin I, 1154-1158, 1979) and as Metabolites in the insect Phoracanta synonyma (B.P. Moore and W.V. Brown, Aust. J. Chem., 29, 1365-1369, 1976). These decalactones differ in their structure and properties from those described in this invention Links.

Darstellung der ErfindungPresentation of the invention

Gegenstand der Erfindung ist die Isolierung, Strukturaufklärung, Synthese und Anwendung von neuen biologisch aktiven Decalactonen aus assoziierten Pilzen von marinen Schwämmen und von deren synthetischen Derivate als Arzneimittel. Die in der Erfindung beschriebenen Verbindungen sind als wirksamer Bestandteil von Arzneimitteln einzusetzen. Die Arzneimittel können zur Bekämpfung von Krankheiten am Menschen und am Tier eingesetzt werden.The invention relates to isolation, structure elucidation, synthesis and Application of new biologically active decalactones from associated mushrooms of marine sponges and their synthetic derivatives as medicines. In the Compounds described in the invention are effective as part of Use drugs. The drugs can be used to combat Diseases in humans and animals are used.

Die Erfindung betrifft neue biologisch aktive Decalactone aus assoziierten Pilzen von marinen Schwämmen, deren Synthese und deren synthetische Derivate als Arzneimittel.The invention relates to new biologically active decalactones from associated fungi of marine sponges, their synthesis and their synthetic derivatives as Drug.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I:The new compounds have the general formula I:

Formel IFormula I.

Die Verbindungen gemäß Formel I können als R- und S-Enantiomer, als (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- und (S,R)-Stereoisomere sowie in Form aller möglichen Stereoisomerengemische vorliegen.The compounds of the formula I can be used as R and S enantiomers, as (R, R) -, (S, S), (R, S) and (S, R) stereoisomers as well as in the form of all possible Mixtures of stereoisomers are present.

Wobei der Rest R1: H; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Benzyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)- Alkyl; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl; (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl; (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl oder Benzyloxy, 9-Fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-), Triphenylmethyl (Tr-), 2-(4'- Pyridyl)ethoxycarbonyl (Pyoc-) oder Diphenylmethylsilyl (DPMS-) sein kann.The rest of R 1 : H; straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably methyl; can be (C 6 -C 14 ) aryl which is mono- or polysubstituted (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably benzyl; straight-chain or branched carboxy- (C 1 -C 18 ) alkyl; straight chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl; straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl; (C 2 -C 6 ) alkenyl, preferably allyl; (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl; straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably cyanomethyl or benzyloxy, 9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-), triphenylmethyl (Tr-), 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or Diphenylmethylsilyl (DPMS-) can be.

Der Rest R2: H; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Benzyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)-Alkyl; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl; (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl; (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl oder Benzyloxy, 9-Fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-), Triphenylmethyl (Tr-), 2-(4'- Pyridyl)ethoxycarbonyl (Pyoc-) oder Diphenylmethylsilyl (DPMS-) sein kann.The rest R 2 : H; straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably methyl; can be (C 6 -C 14 ) aryl which is mono- or polysubstituted (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably benzyl; straight chain or branched carboxy (C 1 -C 18 ) alkyl; straight chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl; straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl; (C 2 -C 6 ) alkenyl, preferably allyl; (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl; straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably cyanomethyl or benzyloxy, 9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-), triphenylmethyl (Tr-), 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or Diphenylmethylsilyl (DPMS-) can be.

X: O, S, NOH, NOR4 mit R4 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Benzyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1- C18)-Alkyl; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl sein kann.X: O, S, NOH, NOR 4 with R 4 straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably methyl; (C 1 -C 6 ) alkyl which is mono- or polysubstituted by (C 6 -C 14 ) aryl, preferably benzyl; straight-chain or branched carboxy (C 1 -C 18 ) alkyl; straight chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl; can be straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl.

Y: O oder S sein kann. Y: can be O or S.  

Und der Rest Z: H oder OR3 mit R3 gleich H; geradkettiges oder verzweigtes (C1- C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Benzyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)-Alkyl; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxycarbonyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl; (C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl; (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl oder Benzyloxy, 9-Fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-), Triphenylmethyl (Tr-), 2-(4'-Pyridyl)ethoxycarbonyl (Pyoc-) oder Diphenylmethylsilyl (DPMS-) sein kann.And the rest Z: H or OR 3 with R 3 equal to H; straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably methyl; can be (C 6 -C 14 ) aryl which is mono- or polysubstituted (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably benzyl; straight chain or branched carboxy (C 1 -C 18 ) alkyl; straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl; straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl; (C 2 -C 6 ) alkenyl, preferably allyl; (C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl; straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably cyanomethyl or benzyloxy, 9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-), triphenylmethyl (Tr-), 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or Diphenylmethylsilyl (DPMS-) can be.

Im Fall der allgemeinen Formel I mit R1 und R2 gleich H, sowie X und Y gleich O sowie Z gleich H erhält die Verbindung den Namen Xestodecalacton A. Im Fall der allgemeinen Formel I mit R1, R2 und R3 gleich H, sowie X und Y gleich O sowie Z gleich OR3 erhalten die Verbindungen in Abhängigkeit von der Stereochemie den Namen Xestodecalacton B oder C.In the case of general formula I with R 1 and R 2 equal to H, and X and Y equal to O and Z equal to H, the compound is given the name xestodecalactone A. In the case of general formula I with R 1 , R 2 and R 3 equal to H , and X and Y equal to O and Z equal to OR 3 , the compounds are given the name xestodecalactone B or C depending on the stereochemistry.

In der Bali-See Indonesiens kommt der marine Schwamm Xestospongia exigua vor. Dieser Schwamm wurde gesammelt und daraus der Pilz Penicillium sp. isoliert. Der Pilz wurde kultiviert und aus der Kulturbrühe wurden, nach on-line-Untersuchungen des Extraktes mit HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD neue Naturstoffe in Form von Pilzmetaboliten isoliert. Die neuen isolierten Verbindungen werden als Xestodecalactone A, B und C bezeichnet. Die Xestodecalactone A, B und C wurden mittels bekannter chemischer Reaktionen in neue, bisher unbekannte chemische Derivate umgewandelt.The marine sponge Xestospongia exigua occurs in the Bali Sea of Indonesia. This sponge was collected and the fungus Penicillium sp. isolated. The Fungus has been cultivated and grown from the culture broth, according to online research the extract with HPLC-MS / MS, HPLC-NMR and HPLC-CD new natural products in Form of fungal metabolites isolated. The new isolated compounds are called Xestodecalactone A, B and C. The xestodecalactones A, B and C were by means of known chemical reactions into new, previously unknown chemical ones Derivatives converted.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit bekannten Techniken in zur therapeutischen Anwendung geeignete galenische Darreichungsformen überführt werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind: Salben, Tropfen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, geeignete Formen zur Injektion, geeignete Formen zur nasalen Anwendung und geeignete Formen zur inhalativen Anwendung. The compounds according to the invention can be prepared using known techniques transferred suitable galenical dosage forms for therapeutic use become. Suitable pharmaceutical dosage forms are: ointments, drops, Tablets, capsules, suppositories, suitable forms for injection, suitable forms for nasal use and suitable forms for inhalation use.  

Die eingesetzten galenischen Darreichungsformen können intravenös, intramusculär, intradermal, subcutan, intraperitoneal, rektal, topisch und intravenös in Form von Liposomen angewendet werden.The pharmaceutical dosage forms used can be administered intravenously, intramuscular, intradermal, subcutaneous, intraperitoneal, rectal, topical and intravenous in the form of liposomes.

Die Erfindung beinhaltet des weiteren einen Prozeß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus einer biologischen Quelle. Dazu wird der Pilz Penicillium sp. isoliert, kultiviert und aus der Kulturbrühe die Verbindungen in geeigneter Weise isoliert und aufgereinigt.The invention further includes a process for making the Compounds of general formula I from a biological source. This will the fungus Penicillium sp. isolated, cultivated and the compounds from the culture broth appropriately isolated and purified.

Die Erfindung beinhaltet des weiteren einen Prozeß zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus bekannten chemischen Vorstufen mittels bekannter chemischer Reaktionen. Die Erfindung besteht in der sinnvollen Kombination dieser Reaktionen gemäß allgemeinem Syntheseweg A.The invention further includes a process for the synthesis of the compounds the general formula I from known chemical precursors using known chemical reactions. The invention consists in the sensible combination of these Reactions according to general synthetic route A.

Allgemeiner Syntheseweg A General synthetic route A

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel zur Bekämpfung von humanen Krankheiten oder Tierkrankheiten einzusetzen. Bei den Erkrankungen kann es sich um Krebserkrankungen, Störungen des endokrinen Stoffwechsels oder entzündliche Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, Morbus Crohn oder Asthma handeln. Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Infektionskrankheiten, zum Beispiel Pilzerkrankungen oder Erkrankungen durch Plasmodien oder Tripanosomen einzusetzen.The compounds of the invention are used as pharmaceuticals for combating human diseases or animal diseases. With the diseases can be cancers, endocrine metabolism disorders or inflammatory diseases such as psoriasis, arthritis, Crohn's disease or asthma act. Furthermore, the compounds according to the invention are for treatment  of infectious diseases, for example fungal diseases or diseases caused by To use plasmodia or tripanosomes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken vorzugsweise über die Wechselwirkung von körpereigenen Proteinen, zellulären Kinasen oder über Hormonrezeptoren, die den Zellstoffwechsel und/oder das Zellwachstum beeinflussen. Bei den Kinasen kann es sich um Rezeptoren und Enzyme der zelleigenen Signalverarbeitungskaskade, wie Rezeptor-Tyrosin-, Nicht-Rezeptor- Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen handeln. Bei den Hormonrezeptoren kann es sich zum Beispiel um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren handeln. Daneben ist eine Wechselwirkung mit Proteinen des zellulären Cytoskelett möglich, ein Beispiel hierfür ist das Tubulin.The compounds according to the invention preferably act via the Interaction of the body's own proteins, cellular kinases or via Hormone receptors that control cell metabolism and / or cell growth influence. The kinases can be receptors and enzymes cell's own signal processing cascade, such as receptor tyrosine, non-receptor Act tyrosine and serine / threonine kinases. With hormone receptors it can are, for example, G protein-coupled receptors. Next to it is one Interaction with proteins of the cellular cytoskeleton possible, an example this is tubulin.

Es ist auch ein anderer, bisher unbekannter biologischer Wirkmechanismus für die beanspruchten Verbindungen anzunehmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem in der Lage, Mikroorganismen abzutöten.It is also another, previously unknown biological mechanism of action for the to accept claimed connections. The compounds of the invention are also able to kill microorganisms.

Ausführungsbeispieleembodiments Allgemeine Gewinnung der beanspruchten Verbindungen aus biologischem MaterialGeneral recovery of the claimed compounds from biological material

Die beanspruchten Verbindungen werden aus dem Mycel und Kulturfiltrat eines Pilzes gewonnen. Bei dem Pilz handelt es sich vorzugsweise um Penicillium sp. Es ist aber auch denkbar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen aus anderen biologischen Quellen isoliert werden, insbesondere aus anderen Stämmen von Penicillium.The claimed compounds become one from the mycelium and culture filtrate Mushroom won. The mushroom is preferably Penicillium sp. It but it is also conceivable that the compounds of the invention from others biological sources are isolated, especially from other strains of Penicillium.

Der Pilz Penicillium sp. kommt vergesellschaftet mit einem marinen Schwamm vor. Bei dem Schwamm handelt es sich um Xestospongia exigua. Es ist aber auch denkbar, dass der Pilz in anderen marinen Schwämmen vorkommt. Der marine Schwamm Xestospongia exigua kommt in den Küstengewässern der Insel Mengangan in der Bali See von Indonesien vor. Als Quelle für den Pilz Penicillium sp. kann der marine Schwamm Xestospongia exigua auch in anderen Gewässern vorkommen. Desweiteren kann der Pilz Penicillium sp. auch in anderen Schwämmen vorkommen.The fungus Penicillium sp. occurs with a marine sponge. The sponge is Xestospongia exigua. It is also conceivable that the fungus occurs in other marine sponges. The marine Sponge Xestospongia exigua occurs in the island's coastal waters Mengangan in the Bali Sea of Indonesia in front. As a source of the Penicillium mushroom sp. the marine sponge Xestospongia exigua can also be found in other waters  occurrence. Furthermore, the fungus Penicillium sp. also in others Sponges occur.

Ferner ist es denkbar, den marinen Schwamm, der den Pilz Penicillium sp. enthält, künstlich in mariner Aquakultur zu hältern.It is also conceivable to use the marine sponge that contains the Penicillium sp. contains artificially kept in marine aquaculture.

Die beanspruchten Verbindungen werden aus dem Kulturmedium des Pilzes Penicillium sp. nach bekannten Verfahren isoliert. Der Pilz Penicillium sp. kann auch ohne Schwamm künstlich vermehrt und kultiviert werden.The claimed compounds are from the culture medium of the fungus Penicillium sp. isolated by known methods. The fungus Penicillium sp. can also can be artificially propagated and cultivated without a sponge.

Ein Belegstamm des Pilzes Penicillium sp. mit der Registriernummer HBI-3 wird am Alfred-Wegener-Institut für Polar- und Meeresforschung in Bremerhaven aufbewahrt.A specimen strain of the fungus Penicillium sp. with the registration number HBI-3 will be on Alfred Wegener Institute for Polar and Marine Research in Bremerhaven kept.

Beschreibung des allgemeinen Verfahrens der IsolationDescription of the general method of isolation

Der Pilz Penicillium sp. wird aus frisch gesammelten Proben des marinen Schwammes Xestospongia exigua isoliert. Der Schwamm wird durch Tauchen gesammelt. Gewebeproben werden aus einem Teil des Schwammkörpers gewonnen und auf geeignetem Nährboden aufgetragen. Vorzugsweise wird Agar verwendet. Die Inkubation erfolgt bei Temperaturen zwischen 25-32°C. Das eingesetzte Medium enthält Nährstoffe, Hilfsstoffe und Salze, vorzugsweise Malzextrakt sowie Seesalz. Die Kultur wird in üblicher Weise vermehrt, und durch Reinoculation auf Nährboden werden reine Stämme von Penicillium sp. isoliert. Vor der Extraktion läßt man den Pilz in einem geeigneten Medium wachsen. Ein geeignetes Medium ist zum Beispiel das Malz-Broth-Medium. Nach einer Anzahl Tagen der Inkubation werden Mycelien und Kulturfiltrat gesammelt und mit organischen Lösungsmitteln extrahiert. Vorzugsweise werden Methanol und Essigester eingesetzt, es sind aber auch andere Lösungsmittel wie Ethanol, Propanol, Butanol, Ether, n-Hexane, Benzin, Toluol, Aceton, Methylenchlorid, Methylethylketon, Essigsäuretertiärbutylester denkbar. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Extrakt wird mit Hilfe von HPLC- NMR-MS/MS-CD-Kopplung auf Inhaltsstoffe untersucht. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Hilfe eines chromatografischen Verfahrens aufgetrennt. Vorzugsweise wird die Vakuum-Flüssigkeitschromatografie eingesetzt, es sind aber auch andere chromatografische Verfahren denkbar. Als stationäre Phase findet Silizciumdioxid Verwendung, es ist aber auch der Einsatz von anderen stationären Phasen wie zum Beispiel Aluminiumoxid oder Cellulose oder auch eine Trennung per Flüssigflüssig- Chromatographie, z. B. NSCCC, denkbar. Es wird ein Lösungsmittelgradient aus zwei oder mehr organischen Lösungsmitteln eingesetzt. Vorzugsweise werden Methylenchlorid und Methanol verwendet, es sind aber auch andere Lösungsmittelgemische bestehend aus der Kombination von zwei oder drei der folgenden Lösungsmittel: Ethanol, Propanol, Butanol, Ether, n-Hexan, Benzin, Toluol, Aceton, Essigester, Methylethylketon, Essigsäuretertiärbutylester denkbar. Es werden verschiedene Fraktionen gesammelt und auf ihren Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Dabei findet vorzugsweise die Kopplung von HPLC mit NMR-, MS/MS- und CD-Spektroskopie direkt im Gemisch Anwendung. Üblicherweise erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen nach den lipophilen Bestandteilen des Extraktes. Nach dem Einengen der in Frage kommenden Fraktionen werden die Rohprodukte mittels einer chromatografischen Methode an geeignetem Trägermaterial mit einem Lösungsmittelgradienten gereinigt. Als chromatografische Methode kommt zum Beispiel die semipräparative HPLC zur Anwendung. Die Reinigung kann auch durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.The fungus Penicillium sp. is made from freshly collected samples of the marine Sponge Xestospongia exigua isolated. The sponge is made by diving collected. Tissue samples are made from part of the sponge body obtained and applied to a suitable nutrient medium. Agar is preferred used. Incubation takes place at temperatures between 25-32 ° C. The Medium used contains nutrients, auxiliaries and salts, preferably Malt extract and sea salt. The culture is propagated in the usual way, and by Pure strains of Penicillium sp. isolated. In front extraction is allowed to grow the fungus in a suitable medium. On a suitable medium is, for example, the malt-broth medium. After a number Days of incubation, mycelia and culture filtrate are collected and included extracted organic solvents. Methanol and Ethyl acetate is used, but there are also other solvents such as ethanol, Propanol, butanol, ether, n-hexanes, gasoline, toluene, acetone, methylene chloride, Methyl ethyl ketone, tert-butyl acetate possible. The combined extracts are evaporated to dryness in vacuo. The extract is extracted using HPLC NMR-MS / MS-CD coupling examined for ingredients. The crude product obtained is separated using a chromatographic process. Preferably vacuum liquid chromatography is used, but there are also others  chromatographic processes conceivable. Silicon dioxide is found as the stationary phase Use, but it is also the use of other stationary phases such as Example aluminum oxide or cellulose or separation by liquid liquid Chromatography, e.g. B. NSCCC, conceivable. A solvent gradient is created two or more organic solvents are used. Preferably be Methylene chloride and methanol are used, but there are also others Solvent mixtures consisting of the combination of two or three of the following solvents: ethanol, propanol, butanol, ether, n-hexane, gasoline, Toluene, acetone, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, tert-butyl acetate are conceivable. Different fractions are collected and their content of the compounds of the invention examined. It preferably finds the Coupling of HPLC with NMR, MS / MS and CD spectroscopy directly in a mixture Application. The compounds according to the invention are usually obtained after the lipophilic components of the extract. After narrowing down the question Coming fractions are the raw products using a chromatographic Method on a suitable carrier material with a solvent gradient cleaned. For example, the semi-preparative method comes as a chromatographic method HPLC for use. The cleaning can also be carried out by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture.

Beispiele für die erfindungsgemäßen VerbindungenExamples of the compounds according to the invention

Die Erfindung wird durch die Ausführung von zutreffenden Beispielen belegt:
Der Pilz Penicillium sp. wird aus frisch gesammelten Proben des marinen Schwammes Xestospongia exigua isoliert. Gewebeproben werden von der Innenseite des Schwammkörpers unter sterilen Bedingungen gewonnen und auf Malzagar-Schrägkultur aufgetragen. Diese Schrägkulturen enthalten Malzextrakt (15 g/L) sowie Seesalz (24,4 g/L) und werden bei 27°C inkubiert. Aus der wachsenden Kultur werden durch Reinoculation auf Malzagar-Platten reine Stämme von Penicillium sp. isoliert. Vor der Extraktion läßt man den Pilz in Malz-Broth- Medium (25 g Malzextrakt in 1 Liter Seewasser) wachsen. Nach 41 Tagen der Inkubation werden Mycelien und Kulturfiltrat gesammelt und mit Methanol und Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Es werden 6,31 g Rohprodukt erhalten und mit Hilfe der Vakuum- Flüssigkeitschromatografie über Silicagel chromatografiert. Es wird ein Lösungsmittel-Gradient aus Methylenchlorid und Methanol verwendet. Die lipophilen Fraktionen 1-3 enthalten Fettsäuren und Steroide, und in den Fraktionen 4-6 werden die erfindungsgemäßen Xestodecalactone gesammelt. Nach dem Einengen werden die Rohprodukte über eine semipreparative HPLC (Fa. Merck) an einer Eurospher C18 Säule mit einem Methanol-Gradienten folgender Zusammensetzung gereinigt: 0 min 40% MeOH, 30 min 60% MeOH, 35-40 min 100% MeOH. Es werden die Beispiele 1-3 erhalten.The invention is demonstrated by the execution of relevant examples:
The fungus Penicillium sp. is isolated from freshly collected samples of the marine sponge Xestospongia exigua. Tissue samples are obtained from the inside of the sponge body under sterile conditions and applied to malt agar slant culture. These slant cultures contain malt extract (15 g / L) and sea salt (24.4 g / L) and are incubated at 27 ° C. From the growing culture, pure strains of Penicillium sp. isolated. Before the extraction, the mushroom is allowed to grow in malt broth medium (25 g malt extract in 1 liter sea water). After 41 days of incubation, mycelia and culture filtrate are collected and extracted with methanol and ethyl acetate. The combined extracts are evaporated to dryness in vacuo. 6.31 g of crude product are obtained and chromatographed on silica gel using vacuum liquid chromatography. A solvent gradient of methylene chloride and methanol is used. The lipophilic fractions 1-3 contain fatty acids and steroids, and the xestodecalactones according to the invention are collected in fractions 4-6. After concentration, the crude products are purified by means of a semipreparative HPLC (Merck) on a Eurospher C18 column with a methanol gradient of the following composition: 0 min 40% MeOH, 30 min 60% MeOH, 35-40 min 100% MeOH. Examples 1-3 are obtained.

Beispiel 1example 1 Xestodecalacton AXestodecalactone A

farbloses Pulver; [α]D colorless powder; [α] D

+28,3° (c 0.31, MeOH)
EIMS (70 eV) m/z [M]+ + 28.3 ° (c 0.31, MeOH)
EIMS (70 eV) m / z [M] +

264 (88), [M-H2 264 (88), [MH 2

O]+ O] +

246 (22)246 (22)

Beispiel 2Example 2 Xestodecalacton BXestodecalactone B

farbloses Pulver; [α]D colorless powder; [α] D

+22,5° (c 0.15, MeOH)
EIMS (70 eV) m/z [M]+ + 22.5 ° (c 0.15, MeOH)
EIMS (70 eV) m / z [M] +

280 (38)280 (38)

Beispiel 3Example 3 Xestodecalacton CXestodecalactone C

farbloses Pulver; [α]D colorless powder; [α] D

+17,3° (c 3.08, MeOH)
EIMS (70 eV) m/z [M]+ + 17.3 ° (c 3.08, MeOH)
EIMS (70 eV) m / z [M] +

280 (22)280 (22)

Strukturaufklärung der beanspruchten VerbindungenStructure elucidation of the claimed compounds

Die chemischen Strukturen der beanspruchten Verbindungen sind durch moderne spektroskopische Methoden gesichert. Dazu gehören NMR-, Massen- und CD- spektroskopische Untersuchungen. The chemical structures of the claimed compounds are modern spectroscopic methods secured. These include NMR, mass and CD spectroscopic investigations.  

Synthese der beanspruchten DecalactoneSynthesis of the claimed decalactones

Neben der Isolation aus biologischem Material können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch chemische Synthese aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem im Schema A aufgezeigten Syntheseweg hergestellt. Die Verbindungen fallen dabei als racemische Gemische an. Wahlweise kann Verbindung 5 auch durch ein selektives Reduktionsmittel in jeder beliebigen Konfiguration enantioselektiv hergestellt und zur Synthese von 6 eingesetzt werden. Auf diese Weise ist Verbindung 9 in jeder möglichen Konfiguration herstellbar.In addition to isolation from biological material, the compounds according to the invention can also be produced by chemical synthesis from known starting materials. The compounds of the invention are prepared by the synthetic route outlined in Scheme A. The compounds are obtained as racemic mixtures. Optionally, compound 5 can also be prepared enantioselectively by a selective reducing agent in any configuration and used to synthesize 6 . In this way, connection 9 can be produced in any possible configuration.

Vorschriftenregulations Beispiel 1example 1

Synthese von Xestodecalacton A Synthesis of xestodecalactone A

Syntheseschema synthetic scheme

Synthese der Carbonsäure 2 Synthesis of carboxylic acid 2

1 g (5.6 mmol) (3,5-Dihydroxyphenyl)essigsäuremethylester 1, 7 g K2CO3 und 7.5 ml Benzylchlorid werden in 20 ml Aceton bis zum vollständigen Umsatz erhitzt. Anschließend werden die anorganischen Salze durch Filtration über Celite entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende ölige Rückstand wird in 40 ml 2 N NaOH gelöst, 30 min. unter Rückfluss erhitzt, und die wässrige Phase wird nach Ansäuern mit 10 N H2SO4 mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester/Petrolether umkristallisiert. Man erhält 1.66 g (4.7 mmol) 2.
Ausbeute: 86%;
Lit.: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044.1 g (5.6 mmol) (3,5-dihydroxyphenyl) methyl acetate 1 , 7 g K 2 CO 3 and 7.5 ml benzyl chloride are heated in 20 ml acetone until conversion is complete. The inorganic salts are then removed by filtration over Celite and the solvent is removed in vacuo. The remaining oily residue is dissolved in 40 ml of 2N NaOH, 30 min. heated under reflux, and the aqueous phase is extracted with toluene after acidification with 10 NH 2 SO 4 . The organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. 1.66 g (4.7 mmol) 2 are obtained .
Yield: 86%;
Lit .: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044.

Synthese des 5-Oxohexansäuremethylesters 4 Synthesis of 5-oxohexanoic acid methyl ester 4

1 g (7.69 mmol) 5-Oxohexansäure 3 werden in 30 ml Methanol gelöst, mit einer katalytischen Menge H2SO4 versetzt und bis zum vollständigen Umsatz erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Ölpumpenvakuum destilliert. Man erhält 870 mg (6.00 mmol) 5- Oxohexansäuremethylester 4.
Ausbeute: 78%;
Lit.: Organikum.1 g (7.69 mmol) of 5-oxohexanoic acid 3 are dissolved in 30 ml of methanol, a catalytic amount of H 2 SO 4 is added and the mixture is heated until conversion is complete. The solvent is then removed in vacuo and the residue is distilled in an oil pump vacuum. 870 mg (6.00 mmol) of methyl 5-oxohexanoate 4 are obtained .
Yield: 78%;
Lit .: organic.

Synthese von racemischem 5-Hydroxyhexansäuremethylester 5 Synthesis of racemic 5-hydroxyhexanoic acid methyl ester 5

0.1 mol 5-Oxohexansäuremethylester 4 werden bei Zimmertemperatur portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 0.04 mol NaBH4 in 120 ml Isopropylalkohol gegeben. Durch Stehen über Nacht wird die Reaktion vervollständigt. Dann wird vorsichtig so viel verdünnte Salzsäure hinzugegeben, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelt. Die erhaltene Lösung extrahiert man fünfmal mit Ether, trocknet den Extrakt mit Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel ab.
Lit.: Organikum.0.1 mol of 5-Oxohexansäuremethylester 4 are added at room temperature in portions with stirring to a solution of 0.04 mol of NaBH 4 in 120 ml of isopropyl alcohol. The reaction is completed by standing overnight. Then carefully add as much dilute hydrochloric acid until no more hydrogen develops. The solution obtained is extracted five times with ether, the extract is dried with Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off.
Lit .: organic.

Synthese von 6 analog zu: F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil 1997, 1979-1982Synthesis of 6 analogous to: F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil 1997, 1979-1982

(3,5)-Dibenzyloxyphenyl)essigsäure (2, 2.73 g, 7.84 mmol) und Oxalylchlorid (25 ml) werden bei Raumtemperatur unter N2 für eine Stunde gerührt. Dann wird der Überschuß an Oxalylchlorid durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst (100 ml), wasserfreies K2CO3 (19 g) und 5 (7.84 mmol) werden zugegeben und die Mischung wird unter N2 für 6 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatografie (Hexan/Essigester, 8 : 2) aufgereinigt. Man erhält so den Ester 6.(3,5) -Dibenzyloxyphenyl) acetic acid ( 2 , 2.73 g, 7.84 mmol) and oxalyl chloride (25 ml) are stirred at room temperature under N 2 for one hour. Then the excess oxalyl chloride is removed by vacuum distillation. The residue is dissolved in anhydrous methylene chloride (100 ml), anhydrous K 2 CO 3 (19 g) and 5 (7.84 mmol) are added and the mixture is stirred under N 2 for 6 hours. The precipitate formed is removed by filtration and washed with methylene chloride. The combined filtrates are concentrated in vacuo and the residue is purified by flash chromatography (hexane / ethyl acetate, 8: 2). The ester 6 is thus obtained.

Synthese von 7 analog zu: F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil 1997, 1979-1982Synthesis of 7 analogous to: F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil 1997, 1979-1982

6,4 mmol an 6 werden in wasserfreier Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA, 30 ml) gelöst und pulverisiertes Natriumcyanid (0.945 g, 19.3 mmol, im Vakuum getrocknet bei 170°C) wird hinzu gegeben. Die Mischung wird bei 75°C für 12 Stunden gerührt, dann abgekühlt und mit 2 M Salzsäure (100 ml, heiß) behandelt und mit Essigester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung des Rückstandes erfolgt mittels Flashchromatografie (Hexan/Essigester, 8 : 2; dann Essigester/Methanol, 9 : 1) und ergibt die gewünschte Säure 7.6.4 mmol of 6 are dissolved in anhydrous hexamethylphosphoric triamide (HMPA, 30 ml) and powdered sodium cyanide (0.945 g, 19.3 mmol, dried in vacuo at 170 ° C.) is added. The mixture is stirred at 75 ° C for 12 hours, then cooled and treated with 2M hydrochloric acid (100 ml, hot) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The combined organic phases are washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue is purified by means of flash chromatography (hexane / ethyl acetate, 8: 2; then ethyl acetate / methanol, 9: 1) and gives the desired acid 7 .

Synthese von 8 analog zu: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044Synthesis of 8 analogous to: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044

0.59 mmol der Carbonsäure 7 wurden in 12 ml Trifluoressigsäure/Trifluoressigsäure-anhydrid 2 : 1 gelöst und 2 h bei Raumtemp. stehen gelassen. Anschließend wurde das Reagens im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Benzol und 2 N KHCO3 verteilt. Nach dem Abdampfen der Benzolschichten wurde der Rückstand aus Essigester/Hexan umkristallisiert.0.59 mmol of the carboxylic acid 7 were dissolved in 12 ml of trifluoroacetic acid / trifluoroacetic anhydride 2: 1 and 2 h at room temperature. ditched. The reagent was then removed in vacuo and the residue was partitioned between benzene and 2 N KHCO 3 . After the benzene layers had been evaporated off, the residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane.

Synthese von 9 analog zu: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044Synthesis of 9 analogous to: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044

Dibenzylether 8 in 15 ml Tetrahydrofuran/Methanol 1 : 1 wurde 1 h mit 25 mg 10­ proz. Pd/Kohle unter H2 geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel i. V. entfernt und der Rückstand aus Methanol/Benzol umkristallisiert.Dibenzyl ether 8 in 15 ml tetrahydrofuran / methanol 1: 1 was 1 h with 25 mg 10 percent. Pd / coal shaken under H 2 . The catalyst was filtered off, the solvent i. V. removed and the residue recrystallized from methanol / benzene.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch abweichende Synthesewege denkbar.There are also different ones for the preparation of the compounds according to the invention Synthetic routes conceivable.

Synthese von DerivatenSynthesis of derivatives

Die aus der Kultur des Pilzes Penicillium sp. isolierten neuen Verbindungen aus der Klasse der Decalactone können durch geeignete chemische Reaktionen derivatisiert werden. Diese geeigneten chemischen Reaktionen sind in der chemischen Literatur (Organikum, Houben-Weyhl Methoden der organischen Chemie) beschrieben. Es handelt sich dabei vorzugsweise um Alkylierungsreaktionen, Acylierungsreaktionen und die Benzylierung der Hydroxygruppen in den Verbindungen gemäß der Formel I. Die Sauerstoffatome der Keto- und der Estercarbonylgruppen können zum Beispiel durch Schwefel ersetzt werden.The from the culture of the fungus Penicillium sp. isolated new connections from the Class of decalactones can be achieved through appropriate chemical reactions be derivatized. These suitable chemical reactions are in the chemical literature (Organikum, Houben-Weyhl methods of organic Chemistry). These are preferably Alkylation reactions, acylation reactions and the benzylation of Hydroxy groups in the compounds according to formula I. The oxygen atoms of the For example, keto and ester carbonyl groups can be replaced by sulfur become.

Die Derivatisierung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I wird an Beispielen belegt.The derivatization of the compounds according to general formula I is on Examples prove.

Beispiel 1 example 1

O-Methyl-Derivat O-methyl derivative

Beispiel 2 Example 2

O-Benzyl-Derivat O-benzyl derivative

Beispiel 3 Example 3

O-Acetyl-Derivat O-acetyl derivative

Biologische Eigenschaften der beanspruchten VerbindungenBiological properties of the claimed compounds

Die beanspruchten Verbindungen weisen interessante biologische Eigenschaften auf, die sie geeignet machen, als wirksamer Bestandteil in Arzneimitteln eingesetzt zu werden. Insbesondere sind die beanspruchten Verbindungen als Mittel gegen Krebserkrankungen einzusetzen sowie als Antiinfektiva. Die Verbindungen und Derivate hemmen die Vermehrung bestimmter Hefestämme wie zum Beispiel C. albicans und besitzen damit fungizide Eigenschaften.The claimed compounds have interesting biological properties used to make them suitable as an effective ingredient in medicinal products to become. In particular, the claimed compounds are anti-agents Use cancer and anti-infectives. The connections and Derivatives inhibit the multiplication of certain yeast strains such as C. albicans and therefore have fungicidal properties.

Testung auf biologische WirkungTesting for biological effects

Die Testung auf biologische Wirkung gegen das Wachstum von Tumorzellen erfolgt mit Hilfe der handelsüblichen XTT-Testung. Dabei werden verschiedene Tumorzelllinien wie zum Beispiel L1210, SKOV3, MCF-7 eingesetzt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Zellproliferation und damit die Zellzahl wird indirekt über deren mitochondriale Aktivität bestimmt. Dieses nicht-radioaktive colorimetrische Assay-System basiert auf dem Testsystem von Scudiero et al., Cancer Res. 48, 4827-4833, 1988. Grundlegende Reaktion ist die mitochondriale Dehydrogenierung des gelben Tetrazolium-Salzes XTT in den orangenen Formazan Farbstoff. Die Dehydrogenierung findet nur in den aktiven Mitochondrien statt und korreliert damit mit der Anzahl der lebenden Zellen. Der gebildete Formazan-Farbstoff wird spektrophotometrisch bei 490 nm gemessen und anschließend quantifiziert.The biological effect is tested against the growth of tumor cells with the help of the commercially available XTT testing. Doing so will be different Tumor cell lines such as L1210, SKOV3, MCF-7 are used. The effect the connections to cell proliferation and thus the cell count is indirectly via whose mitochondrial activity is determined. This non-radioactive colorimetric  Assay system based on the test system of Scudiero et al., Cancer Res. 48, 4827-4833, 1988. The basic reaction is mitochondrial dehydrogenation of the yellow tetrazolium salt XTT in the orange formazan dye. The Dehydrogenation only takes place in the active mitochondria and correlates with it with the number of living cells. The formazan dye formed measured spectrophotometrically at 490 nm and then quantified.

Die Verbindungen werden in Konzentrationen von 0,003 µg bis 3,16 µg pro ml für die Testung eingesetzt.The compounds are used in concentrations of 0.003 µg to 3.16 µg per ml used the testing.

Die Testung auf antiinfektive Wirkung erfolgt mittels üblicher und kommerziell erhältlicher Testverfahren.The anti-infective effect is tested using conventional and commercial methods available test procedure.

Claims (18)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Formel I
worin
der Rest R1 H,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl,
ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-Alkyl, oder Benzyloxy,
9-Fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2-(4'-Pyridyl)ethoxycarbonyl (Pyoc-) oder
Diphenylmethylsilyl (DPMS-) sein kann,
der Rest R2 H,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl,
ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-Alkyl, oder Benzyloxy,
9-Fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2-(4'-Pyridyl)ethoxycarbonyl (Pyoc-) oder
Diphenylmethylsilyl (DPMS-) sein kann,
X O oder S,
NOH,
NOR4 sein kann, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl,
ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)-Alkyl;
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyt sein kann,
Y O oder S sein kann, und
Z H oder OR3, worin R3 H;
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl,
ein- oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl substituiertes (C1-C6)-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C18)-Alkyl;
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkylcarbonyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-Alkyl, oder Benzyloxy,
9-Fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2-(4'-Pyridyl)ethoxycarbonyl (Pyoc-) oder
Diphenylmethylsilyl (DPMS-) sein kann. 1. Compounds of the general formula I
Formula I.
wherein
the rest R 1 H,
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl,
(C 1 -C 6 ) alkyl substituted one or more times by (C 6 -C 14 ) aryl,
straight-chain or branched carboxy- (C 1 -C 18 ) -alkyl,
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl,
(C 2 -C 6 ) alkenyl,
(C 2 -C 6 ) alkynyl,
straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, or benzyloxy,
9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or
Can be diphenylmethylsilyl (DPMS-)
the rest R 2 H,
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl,
(C 1 -C 6 ) alkyl substituted one or more times by (C 6 -C 14 ) aryl,
straight-chain or branched carboxy- (C 1 -C 18 ) -alkyl,
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl,
(C 2 -C 6 ) alkenyl,
(C 2 -C 6 ) alkynyl,
straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, or benzyloxy,
9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or
Can be diphenylmethylsilyl (DPMS-)
XO or S,
NOH,
Can be NOR 4 , in which R 4 is straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl,
(C 1 -C 6 ) alkyl substituted one or more times by (C 6 -C 14 ) aryl,
straight chain or branched carboxy (C 1 -C 18 ) alkyl;
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
can be straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkyl carbonate,
Can be YO or S, and
ZH or OR 3 , wherein R 3 is H;
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl,
(C 1 -C 6 ) alkyl substituted one or more times by (C 6 -C 14 ) aryl,
straight chain or branched carboxy (C 1 -C 18 ) alkyl;
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl,
(C 2 -C 6 ) alkenyl,
(C 2 -C 6 ) alkynyl,
straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, or benzyloxy,
9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or
Diphenylmethylsilyl (DPMS-) can be. 2. Verbindungen nach Formel I gemäß Anspruch 1 als R- und S-Enantiomer, als (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- und (S,R)-Stereoisomere sowie in Form aller möglichen Stereoisomerengemische.2. Compounds according to formula I according to claim 1 as R and S enantiomer, as (R, R) -, (S, S) -, (R, S) - and (S, R) -stereoisomers as well as in the form of all possible Stereoisomer. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Ansprüchen 1 und 2, wo in den Resten das
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
durch (C6-C14)-Aryl substituierte (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Benzyl,
geradkettige oder verzweigte (C1-C12)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl,
(C2-C6)-Alkenyl, vorzugsweise Allyl,
(C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl,
geradkettige oder verzweigte Cyano-(C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl
darstellen.3. Compounds of general formula I according to claims 1 and 2, where in the radicals
straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably methyl,
(C 1 -C 6 ) alkyl substituted by (C 6 -C 14 ) aryl, preferably benzyl,
straight-chain or branched (C 1 -C 12 ) alkylcarbonyl, preferably acetyl,
(C 2 -C 6 ) alkenyl, preferably allyl,
(C 2 -C 6 ) alkynyl, preferably ethynyl or propargyl,
straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably cyanomethyl
represent. 4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, insbesondere Xestodecalacton A mit R1, R2 sowie Z gleich H, sowie X und Y gleich O, sowie Xestodecalacton B oder Xestodecalacton C mit R1, R2 und R3 gleich H, sowie X und Y gleich O sowie Z gleich OR3 in Abhängigkeit von der Stereochemie.4. A compound of general formula I according to claims 1 and 2, in particular xestodecalactone A with R 1 , R 2 and Z equal to H, and X and Y equal to O, and xestodecalactone B or xestodecalactone C with R 1 , R 2 and R 3 is H and X and Y are O and Z is OR 3 depending on the stereochemistry. 5. Ein Verfahren zur Herstellung oder Isolierung einer Verbindung nach Formel I gemäß Ansprüchen 1 bis 4.5. A process for the preparation or isolation of a compound of formula I. according to claims 1 to 4. 6. Ein Verfahren zur Isolierung der Verbindungen nach Formel I gemäß Anspruch 5 mit den Schritten: Kultivierung des Pilzes Penicillium sp., Extrahieren einer Kulturbrühe des Pilzes Penicillium sp. mit einem organischen Lösungsmittel, Reinigen des Extraktes, Abtrennung und Aufreinigung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I.6. A method for isolating the compounds of formula I according to claim 5 with the steps: cultivation of the fungus Penicillium sp., extracting one Culture broth of the fungus Penicillium sp. with an organic solvent, Purification of the extract, separation and purification of the compounds according to the general formula I. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I gemäß Anspruch 5 mittels chemischer Synthese gemäß Schema A. 7. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 5 by means of chemical synthesis according to scheme A.   8. Ein Verfahren zur Herstellung einer galenischen Formulierung unter Verwendung einer Verbindung nach Formel I zur arzneilichen Anwendung am Menschen oder Tier.8. A method of making a pharmaceutical formulation using a compound of formula I for medicinal use in humans or Animal. 9. Ein Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes unter Verwendung einer Verbindung nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.9. A method of making a medicament using a Compound according to formula I according to claims 1 to 4. 10. Eine Verbindung nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und ihre Verwendung als Medikament.10. A compound of formula I according to claims 1 to 4 and their Use as a drug. 11. Eine Verbindung nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und ihre Verwendung als therapeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln als Antitumormittel.11. A compound of formula I according to claims 1 to 4 and their Use as a therapeutic agent in medicines as an anti-tumor agent. 12. Eine Verbindung nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und ihre Verwendung als therapeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln als Antiinfektiva.12. A compound of formula I according to claims 1 to 4 and their Use as a therapeutic agent in medicines as anti-infectives. 13. Eine Verbindung nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und ihre Verwendung als therapeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln als Fungizid.13. A compound of formula I according to claims 1 to 4 and their Use as a therapeutic agent in medicinal products as a fungicide. 14. Eine Verbindung nach Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 4 und ihre Verwendung als therapeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von Plasmodien und Tripanosomen.14. A compound of formula I according to claims 1 to 4 and their Use as a therapeutic agent in medicines for the treatment of Plasmodia and tripanosomes. 15. Die Verwendung der Verbindungen nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Erkrankung bei Mensch oder Tier.15. The use of the compounds of formula I according to claims 1 to 4 as therapeutic agents for the manufacture of a medicament for the Treatment of a disease in humans or animals. 16. Die Verwendung der Verbindungen nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krebserkrankung.16. The use of the compounds of formula I according to claims 1 to 4 as therapeutic agents for the manufacture of a medicament for the Treatment of cancer. 17. Die Verwendung der Verbindungen nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Erkrankung, die auf der schnellen Teilung von körpereigenen Zellen beruht.17. The use of the compounds of formula I according to claims 1 to 4 as therapeutic agents for the manufacture of a medicament for the  Treatment of a disease based on the rapid division of the body's own Cells based. 18. Eine Methode zur Behandlung einer Krebserkrankung durch Verabreichung einer wirksamen Dosis mit wenigstens einer Verbindung nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 am Menschen oder Tier.18. A method of treating cancer by administration an effective dose with at least one compound of formula I according to Claims 1 to 4 on humans or animals.
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