JP2004534756A - New decalactones from sponge mold and their synthetic derivatives as pharmaceuticals - Google Patents
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Abstract
本発明は、デカラクトン類の単離、構造決定、合成および使用および医薬品としてのそれらの誘導体類に関する。当該新規天然物類は、海綿内に共生カビとして存在するカビの培養液から単離された。本発明は、また、当該天然物類およびそれらの誘導体類の合成にも関する。
開示された天然物類およびそれらの天然物類の合成誘導体類は、医薬品類における活性成分、特にガン疾患に対する医薬品として、および抗感染剤として使用可能である。The present invention relates to the isolation, structure determination, synthesis and use of decalactones and their derivatives as pharmaceuticals. The new natural products were isolated from a culture of fungi that existed as a symbiotic mold within the sponge. The present invention also relates to the synthesis of such natural products and their derivatives.
The disclosed natural products and synthetic derivatives of these natural products can be used as active ingredients in pharmaceuticals, especially as pharmaceuticals for cancer diseases and as anti-infectives.
Description
【技術分野】
【０００１】
コケムシ、軟体動物および海綿動物のような未知数の生物が生息する海は、二次代謝産物の貴重な宝庫である。古典的な合成手法によって、それらの多様性と構造的性質を真似ることは極めて困難である。これらの天然化合物の半数以上は、研究するに値する生物学的性質を持っている。したがって、それらは、潜在的薬物または医薬品開発のための新規なリード構造として興味深い。
【０００２】
海綿、細菌、カビ、これらの共生体である原生生物に潜在的に存在する天然化合物については一部分しか明らかにされていない。海綿は、その生息地に故に、効果的な防御機構を必要とし、したがって、低濃度で、そのままで非常に生物学的活性が高い化合物を単離できる可能性が高い。海綿由来の、そのような化合物の単離の成功例として、ハリコンドリン、スポンジスタチン-1、オカダ酸、およびスウィンホライドAを挙げることができる。
【０００３】
上記の海洋生物の抽出物に存在する多くの物質について、既知化合物か新規化合物かどうかを高速で徹底的に調べる方法が必要である。特にHPLCをNMR、MSおよびCDと組み合わせた"LCトリアド(LC-triad)"が使用できる(G.Bringmann et al., Anal. Chem. 70, 2805-2811, 1998およびG.Bringmann et al., Anal. Chem. 71, 2678-2686, 1999)。この方法を用いれば、既知物質の同定だけではなく、適当な条件下では、抽出物から直接、絶対配置までの構造決定も可能である。
【０００４】
腫瘍発生は、高等植物、動物界、そしてヒトの基本的な疾患である。一般に受け入れられているガン発生の多段階モデルでは、単一の細胞内のいくつかの突然変異の蓄積によって、この細胞の増殖・分化様式が変わり、良性の中間段階を経て、最終的には、転移を伴う悪性の状態に到達すると仮定している。
【０００５】
ガンや腫瘍という用語の背後には、200以上の異なる単一疾患が関わる疾患のシナリオが存在する。腫瘍疾患は、良性または悪性に進行しうる。最も重要な腫瘍は、肺、胸、胃、子宮頚部、前立腺、頭、首、結腸、直腸、肝臓および血管系の腫瘍である。進行、予後、治療特性に関して、大きな違いが存在する。認識される症例の90%以上が、特に、進行段階および転移期になると、それぞれ治療困難または治療不可能な固形腫瘍に関係している。
【０００６】
ガン治療の三本柱は依然として外科的除去、放射線照射および化学療法である。しかし、広範囲の固形腫瘍のための医薬を開発し、生存期間を著しく延ばしたり、完全に治癒させることは、まだ不可能である。したがって、ガン疾患と戦う新しい医薬品を開発することは意義がある。
【０００７】
ガンを治療するための新しい方法は、特定の酵素を阻害することによる細胞表面受容体から核内へのシグナル伝達の阻害である。この生物学的効果は、合成化合物や天然化合物によって誘起することができる。
【０００８】
感染によって引き起こされる多くの疾患も不充分にしか治療できず、多くの原生動物病原菌およびカビ病原菌に現在使用される薬剤への耐性が増加しているので、新規な抗感染薬剤の探索もまた意義がある。
【背景技術】
【０００９】
本発明には、アニールした1,3-ジヒドロキシベンゼン環を有する10員環マクロライドである新規なデカラクトン類が記載されている。現在に至るまで、これらの天然化合物は、合成により製造されたことも、天然資源から単離されたこともなかった。記載されているのは、クルヴラリア(Curvularia)(O.C.Musgrave, J. Org.Chem., 4301-4305, 1956), ペニシリウム(Penicillium sp.) (S.Lai, Y. Shizuri,S.Yamamura, K. Kawai, Y. Tearda & H. Furukuwa,Tetrahedron Lett.,2241-2244, 1989)、コクリコブルス(Cochliobulus)(E.L. Ghisalberti & C.Y. Rowland, J. Nat. Prod.,56,2175-2177, 1993)およびアルテナリア(Alternaria)(D. J.Roberson &G. A. Strobel,J. Nat. Prod., 48,139-141, 1985)の陸生株由来のクルヴラリン類型の12員環マクロライド類である。ディプロディア(genera Diplodia)(K.Wada & T. Ishida, JCS PerkinI,1154-1158, 1979)、ペニシリウム(Penicillium)(S.Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura,K. Kawai, Y. Teardau. H. Furukuwa,TetrahedronLett.,2241-2244, 1989)の各属のカビからは、他のデカラクトン類が既に単離され、ステロイド水酸化酵素阻害剤としてのそれらの効果が記載された。また、構造的に類似のラクトン類が、植物病原カビであるディプロディア・ピネア(Diplodia pinea)(K.Wada & T. Ishida, JCS PerkinI,1154-1158, 1979)および昆虫フォラカンタ・シノニマ(Phoracanta synonyma)(B.P. Moore & W. V. Brown, Aust.J. Chem., 29,1365-1369, 1976)の代謝産物として存在する。しかし、これらのデカラクトン類は、本発明に記載されている化合物とは、構造および性質が異なっている。
【非特許文献１】
Anal. Chem. 70, 2805-2811, 1998
【非特許文献２】
Anal. Chem. 71, 2678-2686, 1999
【非特許文献３】
J. Org. Chem., 4301-4305, 1956
【非特許文献４】
Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989
【非特許文献５】
J. Nat. Prod., 56, 2175-2177, 1993
【非特許文献６】
J. Nat. Prod., 48, 139-141, 1985
【非特許文献７】
JCS Perkin I, 1154-1158, 1979
【非特許文献８】
Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989
【非特許文献９】
JCS Perkin I, 1154-1158, 1979
【非特許文献１０】
J. Chem., 29, 1365-1369, 1976
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、海綿類に共生するカビ類由来の新規の生物学的に活性なデカラクトン類の単離、構造決定、合成および利用、および医薬品としてのそれらの合成誘導体類に関する。本発明により開示される化合物類は医薬品の活性成分として使用可能である。これらの医薬品は、ヒトおよび動物の疾患の治療に使用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、海綿類に共生するカビ類由来の新規な生物学的に活性なデカラクトン類、および医薬品としてのそれらの合成誘導体類に関する。
【００１２】
該新規化合物類は、一般式Iを有する：
【化１】
式Iによる化合物類は、R-およびS-光学異性体として、(R,R)-、(S,S)-、(R,S)- および(S,R)-立体異性体として、そして立体異性体のあらゆる可能な混合物の形で存在しうる。
【００１４】
ここで残基R1は、H；直鎖または分岐C1〜C6アルキル、好ましくはメチル；C6〜C14アリール、好ましくはベンジルの１以上の置換基を有するC1〜C6アルキル；直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル；直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル；直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、好ましくは；C2〜C6アルケニル、好ましくはアリル；C2〜C6アルキニル、好ましくはエチニルまたはプロパルギル；直鎖または分岐シアノC1〜C6アルキル、好ましくはシアノメチルまたはベンジルオキシ；9-フルオロエニルメトキシ-カルボニル(Fmoc-)；トリフェニルメチル(Tr-)；2-(4'-ピリジル)エトキシカルボニル(Pyoc-)またはジフェニルメチルシリル(DPMS-)でよい。
【００１５】
残基R2は、H；直鎖または分岐C1〜C6アルキル、好ましくはメチル；C6〜C14アリール、好ましくはベンジルの１以上の置換基を有するC1〜C6アルキル；直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル；直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル；直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、好ましくはアセチル；C2〜C6アルケニル、好ましくはアリル；C2〜C6アルキニル、好ましくはエチニルまたはプロパルギル；直鎖または分岐シアノC1〜C6アルキル、好ましくはシアノメチルまたはベンジルオキシ；9-フルオロエニルメトキシ-カルボニル(Fmoc-)；トリフェニルメチル(Tr-)；2-(4'-ピリジル)エトキシカルボニル(Pyoc-)またはジフェニルメチルシリル(DPMS-)でよい。
【００１６】
Xは、O、S、NOH、NOR4（R4は直鎖または分岐C1〜C6アルキル、好ましくはメチル；C6〜C14アリール、好ましくはベンジルの１以上の置換基を有するC1〜C6アルキル；直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル；直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル；直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、好ましくはアセチル）でよい。
【００１７】
Yは、OまたはSでよい。
【００１８】
そして残基Zは、HまたはOR3（R3はH；直鎖または分岐C1〜C6アルキル、好ましくはメチル；C6〜C14アリール、好ましくはベンジルの１以上で置換されたC1〜C6アルキル；直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル；直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル；直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、好ましくはアセチル；C2〜C6アルケニル、好ましくはアリル；C2〜C6アルキニル、好ましくはエチニルまたはプロパルギル；直鎖または分岐シアノC1〜C6アルキル、好ましくはシアノメチルまたはベンジルオキシ；9-フルオロエニルメトキシ-カルボニル(Fmoc-)；トリフェニルメチル(Tr-)；2-(4'-ピリジル)エトキシカルボニル(Pyoc-)またはジフェニルメチルシリル(DPMS-)）でよい。
【００１９】
一般式Iで、R1およびR2がH、XおよびYがO、ZがHであれば、この化合物はゼストデカラクトンA（Xestodecalacton A）と称する。一般式Iで、R1、R2、R3がH、XおよびYがO、ZがOR3であれば、この化合物類は、立体化学によりゼストデカラクトンBまたはCと称する。
【００２０】
海綿ゼストスポンジア・エクシグア(Xestospongia exigua)は、インドネシアのバリ海に生息する。この海綿を採取し、そこからペニシリウム属のカビを単離した。該カビを培養し、培養液から抽出物を得、HPLC-MS/MS、HPLC-NMRおよびHPLC-CDでオンライン分析し、該カビの代謝産物の形での新規な化合物類を単離した。単離した新規な化合物類は、ゼストデカラクトンA、BおよびCと命名した。ゼストデカラクトンA、BおよびCは、既知の化学反応を用いて、新規で未だ知られていない化学誘導体類に変換された。
【００２１】
本発明による化合物類は、既知の技術を用いて、治療目的に適した薬物投与方法を適用できる。適当な薬物投与方法とは、軟膏、ドロップ、錠剤、カプセル、座薬、注射に適した形態、鼻からの吸収に適した形態、吸引による使用に適した形態などである。
【００２２】
適用される薬物投与形態は、静脈内、筋肉内、皮膚内、皮下、腹腔内、直腸、局所的およびリポソームの形で静脈内でよい。
【００２３】
本発明はさらに、生物源から、一般式Iの化合物類を生産するプロセスも含む。そのために、ペニシリウム属のカビ１種を単離し、培養し、それらの化合物類を、培養液から適当な方法で単離し精製する。
【００２４】
本発明はさらに、既知の化学反応を用いて、既知の化学的前駆体から、一般式Iの化合物類を合成するためのプロセスも含む。本発明は、一般的合成経路Aによる、これらの反応の意味のある組合せから成る。
【００２５】
一般的合成経路A
【化２】
【００２６】
本発明による化合物類は、ヒトの疾患や動物の疾患の治療のための医薬品として使用される。そのような疾患には、ガン疾患、乾癬、関節炎、クローン病や喘息のような内分泌代謝異常や炎症性疾患が含まれる。本発明による化合物類は、感染症、例えば真菌症やマラリア(Plasmodia)やトリパノソーマ(Trypanosoma)による疾患の治療にも使用される。
【００２７】
本発明による化合物類は、体内の蛋白質である細胞キナーゼ類の相互作用によって、または細胞の代謝および／または細胞の成長に影響を与えるホルモン受容体群によって作用させるのが好ましい。キナーゼ類の場合には、それらは、受容体-チロシン-、非受容体-チロシン-およびセリン／スレオニン-キナーゼ類のような細胞自体のシグナルプロセシング経路の受容体群および酵素群でありうる。ホルモン受容体群の場合には、これらは例えば、Gタンパク質結合受容体でよい。同時に、細胞骨格のタンパク質群との相互作用が可能であり、その一例がチューブリンである。
【００２８】
さらに、当該化合物類の作用のまた別のまだ知られていない生物学的機構の存在を仮定してもよい。本発明による化合物類はまた、微生物類を不活性化できる。
【実施例１】
【００２９】
生物材料からの当該化合物類の一般的抽出
【００３０】
当該化合物類は、あるカビの菌糸および培養液から得られる。該カビは、ペニシリウム属であることが好ましい。しかし、本発明による化合物類は、他の生物起源、特にペニシリウム属の他の株からも分離できる。
【００３１】
ペニシリウム属の該カビは、海綿との共生によって存在しうる。該海綿は、ゼストスポンジア・エキシグアである。しかし、他の海綿に該カビが見つかることもありうる。海綿ゼストスポンジア・エキシグアは、インドネシアのバリ海のメンガンガン島の海岸水域に生息する。ペニシリウム属のカビの起源としての海綿ゼストスポンジア・エキシグアは、他の水域にも生息しうる。またペニシリウム属のカビは、他の海綿にも存在しうる。
【００３２】
またペニシリウム属のカビを含む海綿を海水を用いて人工的に養殖することも可能である。
【００３３】
当該化合物類は、ペニシリウム属の該カビの培養液から既知の方法に従って単離する。またペニシリウム属の該カビは、海綿なしで人工的に増殖・培養可能である。
ペニシリウム属の該カビの参照株は、登録番号HBI-3で、ブレーマーハーフェンのアルフレッド・ヴェゲナー極地海洋研究所に保存されている。
【００３４】
一般的単離方法の説明
【００３５】
ペニシリウム属の該カビは、海綿ゼストスポンジア・エキシグアの採取したばかりの試料から単離する。該海綿は、潜水によって採取する。海綿の体の各部分から組織試料を集め、適当な培地に移す。寒天を用いるのが好ましい。25〜32℃の温度で培養する。使用する培地には、栄養物、助剤、塩類、好ましくは、麦芽エキスおよび海塩が含まれる。この培養物を通常の方法で増殖させ、培地への再接種によってペニシリウム属の純粋株を単離する。抽出の前に、該カビを適当な培地で増殖させる。適当な培地は、例えば、麦芽液体培地である。かなりの日数、培養後、菌糸および培養濾液を集め、有機溶媒で抽出を行う。好ましくはメタノールおよび酢酸を用いるが、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、n-ヘキサン、ベンジン、トルエン、アセトン、メチレンクロライド、メチルエチルケトン、酢酸tert-ブチルエステルを用いてもよい。集めた抽出液を減圧濃縮し、乾固させる。抽出物中の成分を、HPLC-NMR-MS/MS-CD-カップリングを利用して分析する。得られる粗生成物を、クロマトグラフィー手法を用いて分離する。真空液体クロマトグラフィーを使用するのが好ましいが、他のクロマトグラフィー手法を用いてもよい。固定相として、二酸化珪素を使用するが、他の固定相、例えば、酸化アルミニウムまたはセルロースのようなもの、または液体液体クロマトグラフィー、例えば、NSCCCを使用する分離も可能である。２以上の有機溶媒のグラジエントを使用する。メチレンクロライドおよびメタノールを使用するのが好ましいが、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、n-ヘキサン、ベンジン、トルエン、アセトン、酢酸エステル、メチルエチルケトン、酢酸tert-ブチルエステルの２以上を組み合わせた混合溶媒を使用してもよい。種々の画分を集め、本発明による化合物群の含有量を分析する。そのためには、混合物のHPLCとNMR-、MS/MS-およびCD-分光法とを直接組み合わせて行うのが好ましい。普通、抽出物の成分を経て、本発明による化合物群を得る。目的の各画分を濃縮した後、適当な担体と溶媒グラジエントを用いる半調製HPLCを使用する。精製は、適当な溶媒または溶媒混合物からの再結晶によっても可能である。
【実施例２】
【００３６】
本発明による化合物類に関する実施例
【００３７】
本発明は、適当な実施例の具体化によって支持される。
ペニシリウム属の該カビは、海綿ゼストスポンジア・エクシグアの採取したばかりの試料からを単離する。海綿の体の内面から無菌的に組織試料を得、麦芽寒天斜面培地に塗布する。これらの斜面培地は麦芽エキス(15g/L)ならびに海塩(24.4g/L)を含み、27℃で培養した。増殖中の培養物からペニシリウム属の純粋株を単離し、麦芽寒天斜面培地に移植した。抽出の前に、該カビを麦芽液体培地（１Ｌの海水に麦芽エキス25ｇ）に生育させる。培養41日後、菌糸と培養濾液を集め、メタノールと酢酸エステルで抽出する。集めた抽出物を減圧濃縮し、蒸発乾固させる。粗生成物6.31gを得、シリカゲルによる真空液体クロマトグラフィーを用いてクロマトグラフィーを行う。メチレンクロライドとメタノールからの溶媒グラジエントを使用する。脂肪親和性画分１〜３は脂肪酸類とステロイド類を含み、本発明のゼキストデカラクトン類は画分４〜６中に集められた。濃縮後、粗生成物を、半調製HPLC（メルク社）およびユーロスフェアC18カラムを用い、0分40%MeOH、30分60% MeOH、35〜40分100%MeOHというメタノールの濃度勾配で精製する。試料１〜３を得る。
【００３８】
例１
ゼストデカラクトンA、無色粉末；[alpha]D +28.3° (c 0.31, MeOH)EIMS(70eV) m/z [M] 264 (88)、 [M-H2O]+ 246 (22)。
【００３９】
例２
ゼストデカラクトンB、無色粉末；[alpha]D +22.5° (c 0.15, MeOH)EIMS(70eV) m/z [M]+ 280 (38)。
【００４０】
例３
ゼストデカラクトンC, 無色粉末；[alpha]D +17,3° (c 3.08, MeOH)EIMS(70eV) m/z [M]+ 280 (22) 。
【実施例３】
【００４１】
当該化合物類の構造決定
【００４２】
当該化合物類の化学構造は、現代分光法により確認された。NMR-、Mass-、CD-分光決定法はこれらに含まれる。
【実施例４】
【００４３】
当該デカラクトン類の合成
【００４４】
生物試料からの単離と並んで、本発明の化合物類は、既知の出発物質からの化学合成によっても生産可能である。本発明による化合物類は、合成スキームAに示す合成経路により生産される。この方法では、当該化合物類は、ラセミ体混合物として蓄積する。化合物5は、どんな配置にも、選択的還元剤を用いれば、立体選択的にも生産可能であり、6の合成に使用される。これに従えば、化合物9は、どんな配置にも生産可能である。
【００４５】
プロトコル
【００４６】
ゼストデカラクトンAの合成
【００４７】
合成のスキーム：
【化３】
カルボキシ酸2の合成
【００４９】
１ｇ（5.6ミリモル）の(3,5-ジヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル1、7 g のK2CO3および7.5mlのベンジルクロライドを20mlのアセトン中で、変換が完了するまで加熱する。次にセライトで濾過することにより、無機塩を除去し、減圧によって溶媒を除去する。油状の残留物を40mlの2N NaOHに溶解し、還流下に30分間加熱し、10 N H2SO4で酸性にした後、水相をトルエンで抽出する。ダイ有機相を蒸発乾固し、残留物を酢酸エステル／石油エーテルから再結晶する。1.66g（4.7ミリモル）の2が得られる。
【００５０】
収率86%（文献：H. Gerlach, Helv.Chim.Acta1977, 60,3039-3044）。
【００５１】
5-オキソヘキサン酸メチルエステル4の合成
【００５２】
１ｇ（7.69ミリモル）の5-オキソヘキサン酸3を30mlのメタノールに溶解し、触媒量のH2SO4を添加し、変換が完了するまで加熱する。次に、溶媒を減圧で除去し、残留物をオイルポンプで真空にして蒸留する。こうして、870mg（6.00ミリモル）の5-オキソヘキサン酸メチルエステル4が得られる。
【００５３】
収率78%（文献：Organikum）。
【００５４】
5-ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル・ラセミ体5の合成
【００５５】
0.1モルの5-オキソヘキサン酸メチルエステル4を120mlのイソプロピルアルコールに0.04モルのNaBH4を溶解した溶液に室温で攪拌しながら少量ずつ加える。一晩、静置して反応を完了させる。次に、水素が生成しなくなるまで、注意深く希塩酸を添加する。得られる溶液をエーテルで５回抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去する。
【００５６】
文献：Organikum。
【００５７】
6の合成（F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil1997,1979-1982の類推による）
【００５８】
(3,5)-ジベンジルオキシフェニル酢酸(2、2.73 g、7.84 ミリモル)とシュウ酸クロライド(25 ml)を室温でN2下で１時間攪拌する。次に、過剰なシュウ酸クロライドを真空蒸留により除去する。残留物を乾燥メチレンクロライド(100ml)に溶解し、乾燥K2CO3(19g)と5(7.84 ミリモル)を加え、得られる混合物をN2下で６時間攪拌する。生成する析出物を濾過により取り除き、メチレンクロライドで洗浄する。集めた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル、８：２）で精製する。こうしてエステル6が得られる。
【００５９】
7の合成（F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil1997,1979-1982の類推による）
【００６０】
6.4ミリモルの6を乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA, 30 ml)に溶解し、粉末シアン化ナトリウム（0.945 g、19.3ミリモル、170℃で真空乾燥）を加える。得られる混合物を75℃で12時間攪拌し、冷却し、2M塩酸（100ml、ホット）で処理し、酢酸エステル(100mlで２回)で抽出する。集めた有機相を水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル、８：２；次に酢酸エステル／メタノール、９：１）で精製し、目的の酸7を得る。
【００６１】
8の合成（H. Gerlach, Helv.Chim.Acta1977, 60,3039-3044の類推による）
【００６２】
0.59ミリモルのカルボキシ酸7をトリフルオロ酢酸／トリフルオロ酢酸無水物(2:1)混合物12mlに溶解し、室温で２時間静置する。次に、試薬を減圧で除去し、残留物をベンゼンと2N KHCO3間で分配する。ベンゼン層を蒸発させた後、残留物を酢酸エステル／ヘキサンから再結晶する。
【００６３】
9の合成（H. Gerlach, Helv.Chim.Acta1977, 60,3039-3044の類推による）
【００６４】
テトラヒドロフラン／メタノール(1:1)混合物15ml中のジベンジルエーテル8をH2の存在下で25 mg の10% Pd／炭と１時間振盪した。触媒を濾別し、溶媒を減圧で除去し、残留物をメタノール／ベンゼンから再結晶した。
【００６５】
本発明の化合物類を生産するためには、この他にも転換合成経路群を用いることができる。
【００６６】
誘導体類の合成
【００６７】
ペニシリウム属の該カビの培養物から単離されるデカラクトン類からの新規化合物群は、適当な化学反応群によって誘導体化できる。これらの適当な化学反応群は、化学の文献に記載されている(Organikum、Houben-Weyhl有機化学の方法)。好ましくは、これは式Iの化合物類の水酸基のアルキル化反応、アシル化反応、およびベンジル化に関係する。ケトおよびエステルのカルボニル基の酸素原子は、例えばイオウと置換できる。
【００６８】
一般式Iの化合物類の誘導体化を、実施例に例示する。
【００６９】
例１
O-メチル誘導体
【化４】
例２
O-ベンジル誘導体
【化５】
例３
O-アセチル誘導体
【化６】
当該化合物類の生物学的性質
【００７３】
当該化合物類は、医薬品の活性成分として使用するのに適当である以上の興味ある生物学的性質を示す。特に、当該化合物類は、抗感染症薬としてのみならず抗ガン剤として使用される。当該化合物類および誘導体類は、例えば、C.albicansのような特定の酵母株の増殖を阻害し、殺カビ性を有する。
【００７４】
生物学的効果の測定
【００７５】
腫瘍細胞の増殖に対する生物学的効果の検査は、市販のXTT検定を使用して行う。この目的には、例えば、L1210、SKOV3、MCF-7のような種々の腫瘍細胞株を用いる。細胞の増殖に及ぼす当該化合物類の効果、したがって細胞数を、それらのミトコンドリア活性によって間接的に求める。この非放射線比色測定系は、Scudieroら（Scudiero et al., Cancer Res. 48, 4827-4833, 1988）の検査系に基づいている。基本的な反応は、黄色いテトラゾリウム塩XTTからオレンジ色のフォルマザン色素へのミトコンドリアによる脱水素である。脱水素は、活発なミトコンドリアでだけ起こり、したがって生細胞の量と相関がある。生成するフォルマザン色素は、490nmの分光分析で測定し、定量する。
【００７６】
当該化合物類は、1ml当たり0.003μg〜3.16μgの濃度で測定に使用する。
【００７７】
抗感染効果の測定は、一般的な市販の測定方法を用いて行う。【Technical field】
[0001]
The sea, which is home to an unknown number of organisms such as bryozoans, mollusks and sponges, is a valuable treasure trove of secondary metabolites. It is extremely difficult to mimic their diversity and structural properties with classical synthetic techniques. More than half of these natural compounds have biological properties that are worth studying. Therefore, they are of interest as novel lead structures for potential drug or drug development.
[0002]
Only part of the natural compounds potentially found in sponges, bacteria, molds, and protozoa, which are symbiotic organisms, have been disclosed. Sponge, due to its habitat, requires an effective defense mechanism and, therefore, is likely to be able to isolate very biologically active compounds in situ at low concentrations. Successful isolation of such compounds from sponges include halichondrin, spongistatin-1, okadaic acid, and swingholide A.
[0003]
There is a need for a rapid and thorough method to determine whether many of the substances present in the above marine extract are known or new. In particular, "LC-triad" which combines HPLC with NMR, MS and CD can be used (G. Bringmann et al., Anal. Chem. 70, 2805-2811, 1998 and G. Bringmann et al., Anal. Chem. 71, 2678-2686, 1999). Using this method, not only identification of a known substance but also determination of the structure from the extract directly to the absolute configuration under appropriate conditions is possible.
[0004]
Tumor development is a fundamental disease of higher plants, the animal kingdom, and humans. In a generally accepted multi-stage model of cancer development, the accumulation of several mutations in a single cell alters the mode of growth and differentiation of this cell, undergoes a benign intermediate stage, and ultimately It is assumed that a malignant state with metastasis is reached.
[0005]
Behind the terms cancer and tumor are disease scenarios involving more than 200 different single diseases. Tumor disease can progress benign or malignant. The most important tumors are those of the lung, breast, stomach, cervix, prostate, head, neck, colon, rectum, liver and vasculature. There are significant differences in progress, prognosis, and therapeutic properties. More than 90% of the recognized cases are associated with solid tumors that are difficult or untreatable, respectively, especially in advanced and metastatic stages.
[0006]
The three pillars of cancer treatment remain surgical removal, radiation and chemotherapy. However, it is still not possible to develop a medicament for a wide range of solid tumors that significantly increases survival or cures completely. Therefore, it is meaningful to develop new medicines that fight cancer disease.
[0007]
A new method for treating cancer is the inhibition of signaling from cell surface receptors into the nucleus by inhibiting certain enzymes. This biological effect can be induced by synthetic or natural compounds.
[0008]
The search for new anti-infectives is also significant, as many diseases caused by infections are poorly treated and the resistance to many of the protozoal and fungal pathogens currently used is increasing There is.
[Background Art]
[0009]
The present invention describes novel decalactones which are 10-membered macrolides having an annealed 1,3-dihydroxybenzene ring. To date, these natural compounds have never been produced synthetically or isolated from natural resources. Described are Curvularia (OCMusgrave, J. Org.Chem., 4301-4305, 1956), Penicillium (Penicillium sp.) (S. Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura, K. Kawai , Y. Tearda & H. Furukuwa, Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989), Cochliobulus (EL Ghisalberti & CY Rowland, J. Nat.Prod., 56, 2175-2177, 1993) and Artenaria ( Alternaria) (DJ Roberson & G. A. Strobel, J. Nat. Prod., 48, 139-141, 1985). Diplodia (genera Diplodia) (K. Wada & T. Ishida, JCS PerkinI, 1154-1158, 1979), Penicillium (S. Lai, Y. Shizuri, S. Yamamura, K. Kawai, Y. Teardau. H. Furukuwa, Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989), other decalactones have already been isolated from molds of each genus, and their effects as steroid hydroxylase inhibitors have been described. In addition, structurally similar lactones are phytopathogenic fungi, Diplodia pinea (K.Wada & T. Ishida, JCS PerkinI, 1154-1158, 1979) and insect Foracanta synonyma (Phoracanta synonyma). ) (BP Moore & WV Brown, Aust. J. Chem., 29, 1365-1369, 1976). However, these decalactones differ in structure and properties from the compounds described in the present invention.
[Non-patent document 1]
Anal.Chem. 70, 2805-2811, 1998
[Non-patent document 2]
Anal. Chem. 71, 2678-2686, 1999
[Non-Patent Document 3]
J. Org. Chem., 4301-4305, 1956
[Non-patent document 4]
Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989
[Non-Patent Document 5]
J. Nat.Prod., 56, 2175-2177, 1993
[Non-Patent Document 6]
J. Nat.Prod., 48, 139-141, 1985
[Non-Patent Document 7]
JCS Perkin I, 1154-1158, 1979
[Non-Patent Document 8]
Tetrahedron Lett., 2241-2244, 1989
[Non-Patent Document 9]
JCS Perkin I, 1154-1158, 1979
[Non-Patent Document 10]
J. Chem., 29, 1365-1369, 1976
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0010]
The present invention relates to the isolation, structure determination, synthesis and utilization of novel biologically active decalactones from fungi symbiotic to sponges, and their synthetic derivatives as pharmaceuticals. The compounds disclosed by the present invention can be used as an active ingredient of a medicament. These medicaments can be used for treating human and animal diseases.
[Means for Solving the Problems]
[0011]
The present invention relates to novel biologically active decalactones derived from molds symbiotic to sponges, and their synthetic derivatives as pharmaceuticals.
[0012]
The new compounds have the general formula I:
Embedded image
Compounds according to Formula I are as R- and S-optical isomers, (R, R)-, (S, S)-, (R, S)-and (S, R) -stereoisomers, and It can exist in any possible mixture of stereoisomers.
[0014]
Wherein the residue R 1 is H; linear or branched C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl; C 6 -C 14 aryl, preferably C 1 -C 6 alkyl having one or more substituents of benzyl; Linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl; linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl, preferably; C 2 -C 6 alkenyl, preferably allyl; C 2 -C 6 alkynyl, preferably ethynyl or propargyl; linear or branched cyano C 1 -C 6 alkyl, preferably cyanomethyl, or benzyloxy; 9-fluoro-enyl-methoxy - carbonyl (Fmoc-); triphenylmethyl (Tr- ); 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or diphenylmethylsilyl (DPMS-).
[0015]
Residue R 2 is, H; linear or branched C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl; C 6 -C 14 aryl, preferably C 1 -C 6 alkyl having one or more substituents benzyl; linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl; linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl, preferably acetyl; C 2 -C 6 alkenyl, preferably allyl; C 2 -C 6 alkynyl, preferably ethynyl or propargyl; linear or branched cyano C 1 -C 6 alkyl, preferably cyanomethyl, or benzyloxy; 9-fluoro-enyl-methoxy - carbonyl (Fmoc-); triphenylmethyl (Tr-) 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or diphenylmethylsilyl (DPMS-);
[0016]
X is, O, S, NOH, NOR 4 (R 4 is a straight or branched C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl; C 1 having C 6 -C 14 aryl, preferably 1 or more substituents benzyl -C 6 alkyl; a linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl; linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl, or preferably acetyl).
[0017]
Y can be O or S.
[0018]
The radical Z is, H or OR 3 (R 3 is H; linear or branched C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl; C 6 -C 14 aryl, preferably C 1 substituted with one or more benzyl -C 6 alkyl; a linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl; linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl, preferably acetyl; C 2 -C 6 alkenyl, preferably allyl; C 2 -C 6 alkynyl, preferably ethynyl or propargyl; linear or branched cyano C 1 -C 6 alkyl, preferably cyanomethyl, or benzyloxy; 9-fluoro-enyl-methoxy - carbonyl (Fmoc-); Triphenylmethyl (Tr-); 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or diphenylmethylsilyl (DPMS-)).
[0019]
In the general formula I, if R 1 and R 2 are H, X and Y are O, and Z is H, this compound is called Xestodecalacton A. In general formula I, if R 1 , R 2 , R 3 are H, X and Y are O, and Z is OR 3 , these compounds are referred to by stereochemistry as zest decalactones B or C.
[0020]
The sponge Xestospongia exigua inhabits the Indonesian Bali Sea. The sponges were collected, and molds of the genus Penicillium were isolated therefrom. The mold was cultured and extracts were obtained from the cultures and analyzed online by HPLC-MS / MS, HPLC-NMR and HPLC-CD to isolate new compounds in the form of metabolites of the mold. The new compounds isolated were named zest decalactones A, B and C. Zest decalactones A, B and C were converted to new and yet unknown chemical derivatives using known chemistry.
[0021]
The compounds according to the present invention can be applied to drug administration methods suitable for therapeutic purposes using known techniques. Suitable drug administration methods include ointments, drops, tablets, capsules, suppositories, forms suitable for injection, forms suitable for absorption through the nose, forms suitable for use by inhalation, and the like.
[0022]
The applied drug dosage form may be intravenous, intramuscular, intradermal, subcutaneous, intraperitoneal, rectal, topical and intravenous in the form of liposomes.
[0023]
The invention further includes a process for producing compounds of general formula I from a biological source. For this purpose, a mold of the genus Penicillium is isolated and cultured, and those compounds are isolated and purified from the culture solution by an appropriate method.
[0024]
The invention further includes processes for synthesizing compounds of general formula I from known chemical precursors using known chemical reactions. The present invention comprises a meaningful combination of these reactions according to general synthetic route A.
[0025]
General synthetic route A
Embedded image
[0026]
The compounds according to the invention are used as medicaments for the treatment of human and animal diseases. Such diseases include endocrine metabolism disorders and inflammatory diseases such as cancer diseases, psoriasis, arthritis, Crohn's disease and asthma. The compounds according to the invention are also used for the treatment of infectious diseases, such as fungal diseases and diseases caused by malaria (Plasmodia) and trypanosoma (Trypanosoma).
[0027]
The compounds according to the invention are preferably acted on by the interaction of cellular kinases, which are proteins in the body, or by a group of hormone receptors that influence the metabolism and / or growth of cells. In the case of kinases, they can be the receptors and enzymes of the cell's own signal processing pathways such as receptor-tyrosine-, non-receptor-tyrosine- and serine / threonine-kinases. In the case of hormone receptors, these may be, for example, G-protein coupled receptors. At the same time, it can interact with proteins in the cytoskeleton, an example of which is tubulin.
[0028]
In addition, one may hypothesize the existence of yet another unknown biological mechanism of action of the compounds. The compounds according to the invention can also inactivate microorganisms.
Embodiment 1
[0029]
General extraction of the compounds from biological material
The compounds are obtained from fungal hyphae and cultures. Preferably, the mold is of the genus Penicillium. However, the compounds according to the invention can also be isolated from other biological sources, in particular from other strains of the genus Penicillium.
[0031]
The mold of the genus Penicillium may be present by symbiosis with sponges. The sponge is Zestospondia exigua. However, the mold may be found in other sponges. The sponge zest spongeia exigua lives in the coastal waters of Mengangan Island in the Bali Sea, Indonesia. Sponge zest spongia exigua as a source of Penicillium mold can also inhabit other waters. Molds of the genus Penicillium can also be present in other sponges.
[0032]
It is also possible to artificially cultivate sponges containing molds of the genus Penicillium using seawater.
[0033]
The compounds are isolated from the culture of the mold of the genus Penicillium according to known methods. The mold of the genus Penicillium can be artificially grown and cultured without sponge.
A reference strain of the fungus of the genus Penicillium is stored under the accession number HBI-3 at the Alfred Wegener Institute for Polar Oceanography in Bremerhaven.
[0034]
Description of general isolation method
The fungus of the genus Penicillium is isolated from a freshly collected sample of the sponge Zest spongia exigua. The sponges are collected by diving. Tissue samples are collected from each part of the sponge body and transferred to a suitable medium. Preferably, agar is used. Incubate at a temperature of 25-32 ° C. The medium used includes nutrients, auxiliaries, salts, preferably malt extract and sea salt. The culture is grown in the usual manner and a pure Penicillium strain is isolated by re-inoculation into the medium. Prior to extraction, the mold is grown on a suitable medium. A suitable medium is, for example, a malt liquid medium. After a considerable number of days of culture, the mycelium and the culture filtrate are collected and extracted with an organic solvent. Preferably, methanol and acetic acid are used, but ethanol, propanol, butanol, ether, n-hexane, benzene, toluene, acetone, methylene chloride, methyl ethyl ketone, and tert-butyl acetate may be used. The collected extracts are concentrated under reduced pressure and dried. The components in the extract are analyzed using HPLC-NMR-MS / MS-CD-coupling. The resulting crude product is separated using chromatographic techniques. Preferably, vacuum liquid chromatography is used, but other chromatography techniques may be used. As stationary phase silicon dioxide is used, but separation using other stationary phases such as, for example, aluminum oxide or cellulose, or liquid liquid chromatography, for example NSCCC, is also possible. Use a gradient of two or more organic solvents. It is preferable to use methylene chloride and methanol, but use a mixed solvent of two or more of ethanol, propanol, butanol, ether, n-hexane, benzene, toluene, acetone, acetate, methyl ethyl ketone, and tert-butyl acetate. May be. The various fractions are collected and analyzed for the content of the compounds according to the invention. For this purpose, it is preferred to carry out a direct combination of HPLC and NMR-, MS / MS- and CD-spectroscopy of the mixture. Usually, via the components of the extract, the compounds according to the invention are obtained. After concentration of each desired fraction, semi-preparative HPLC using a suitable carrier and solvent gradient is used. Purification is also possible by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture.
Embodiment 2
[0036]
Examples for compounds according to the invention
The invention is supported by an embodiment of a suitable embodiment.
The mold of the genus Penicillium is isolated from a freshly collected sample of the sponge Zestspondia exigua. A tissue sample is aseptically obtained from the inner surface of a sponge body and applied to a malt agar slant medium. These slant media contained malt extract (15 g / L) and sea salt (24.4 g / L) and were cultured at 27 ° C. Pure strains of the genus Penicillium were isolated from growing cultures and transferred to malt agar slants. Before extraction, the mold is grown in a malt liquid medium (25 g of malt extract in 1 L of seawater). After 41 days of culture, the mycelium and the culture filtrate are collected and extracted with methanol and acetate. The combined extracts are concentrated under reduced pressure and evaporated to dryness. 6.31 g of crude product are obtained, which is chromatographed using vacuum liquid chromatography on silica gel. Use a solvent gradient from methylene chloride and methanol. Lipophilic fractions 1-3 contain fatty acids and steroids, and the dextodecalactones of the present invention were collected in fractions 4-6. After concentration, the crude product is purified using semi-preparative HPLC (Merck) and Eurosphere C18 column with a methanol gradient of 0% 40% MeOH, 30 minutes 60% MeOH, 35-40 minutes 100% MeOH. . Obtain samples 1-3.
[0038]
Example 1
Zest decalactone A, colorless powder; [alpha] D + 28.3 ° (c 0.31, MeOH) EIMS (70 eV) m / z [M] 264 (88), [MH 2 O] + 246 (22).
[0039]
Example 2
Zest decalactone B, colorless powder; [alpha] D + 22.5 ° (c 0.15, MeOH) EIMS (70 eV) m / z [M] + 280 (38).
[0040]
Example 3
Zest decalactone C, colorless powder; [alpha] D + 17,3 ° (c 3.08, MeOH) EIMS (70 eV) m / z [M] + 280 (22).
Embodiment 3
[0041]
Structure determination of the compounds
The chemical structures of the compounds were confirmed by modern spectroscopy. NMR-, Mass- and CD-spectroscopy are included in these.
Embodiment 4
[0043]
Synthesis of the decalactones
Along with isolation from biological samples, the compounds of the invention can also be produced by chemical synthesis from known starting materials. The compounds according to the invention are produced by the synthetic route shown in synthetic scheme A. In this method, the compounds accumulate as a racemic mixture. Compound 5 can be stereoselectively produced in any configuration using a selective reducing agent and used in the synthesis of 6 . According to this, compound 9 can be produced in any configuration.
[0045]
Protocol
Synthesis of zest decalactone A
Synthetic scheme:
Embedded image
Synthesis of Carboxylic Acid 2
1 g (5.6 mmol) of (3,5-dihydroxyphenyl) acetic acid methyl ester 1 , 7 g of K 2 CO 3 and 7.5 ml of benzyl chloride are heated in 20 ml of acetone until the conversion is complete. Next, inorganic salt is removed by filtering through Celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The oily residue is dissolved in 40 ml of 2N NaOH, heated under reflux for 30 minutes, acidified with 10 NH 2 SO 4 and the aqueous phase is extracted with toluene. The dye organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetate / petroleum ether. 1.66 g (4.7 mmol) of 2 are obtained.
[0050]
Yield 86% (Literature: H. Gerlach, Helv. Chim. Acta1977, 60, 3039-3044).
[0051]
Synthesis of methyl 5-oxohexanoate 4
1 g (7.69 mmol) of 5-oxohexanoic acid 3 is dissolved in 30 ml of methanol, a catalytic amount of H 2 SO 4 is added and heated until the conversion is complete. Then the solvent is removed under reduced pressure and the residue is distilled off under vacuum with an oil pump. This gives 870 mg (6.00 mmol) of 5-oxohexanoic acid methyl ester 4 .
[0053]
Yield 78% (Literature: Organikum).
[0054]
Synthesis of racemic 5-hydroxyhexanoic acid ester 5
0.1 mol of 5-oxohexanoic acid methyl ester 4 is added in small portions with stirring at room temperature to a solution of 0.04 mol of NaBH 4 in 120 ml of isopropyl alcohol. Allow to stand overnight to complete reaction. Then dilute hydrochloric acid is carefully added until no more hydrogen is produced. The resulting solution is extracted five times with ether, the extract is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off.
[0056]
Literature: Organikum.
[0057]
Synthesis of 6 (by analogy to F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil1997, 1979-1982)
[0058]
(3,5) - di-benzyloxyphenyl acetic acid (2, 2.73 g, 7.84 mmol) and oxalic acid chloride and (25 ml) is stirred for 1 hour under N 2 at room temperature. Next, excess oxalic acid chloride is removed by vacuum distillation. The residue was dissolved in dry methylene chloride (100 ml), dried K 2 CO 3 a (19 g) and 5 (7.84 mmol) was added and the resulting mixture is stirred for 6 hours under N 2. The precipitate formed is removed by filtration and washed with methylene chloride. The collected filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography (hexane / acetate, 8: 2). Thus, ester 6 is obtained.
[0059]
Synthesis of 7 (by analogy with F. Bracher, B. Schulte, Liebigs Ann./Recueil1997, 1979-1982)
[0060]
Dissolve 6.4 mmol of 6 in dry hexamethylphosphoric triamide (HMPA, 30 ml) and add powdered sodium cyanide (0.945 g, 19.3 mmol, vacuum dried at 170 ° C.). The resulting mixture is stirred at 75 ° C. for 12 hours, cooled, treated with 2M hydrochloric acid (100 ml, hot) and extracted with acetate (2 × 100 ml). The combined organic phases were washed with water, dried over Na 2 SO 4, concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography (hexane / acetate, 8: 2; then acetate / methanol, 9: 1) to give the desired acid 7 .
[0061]
Synthesis of 8 (by analogy with H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044)
[0062]
0.59 mmol of carboxylic acid 7 is dissolved in 12 ml of a trifluoroacetic acid / trifluoroacetic anhydride (2: 1) mixture and left at room temperature for 2 hours. Then removed the reagents in vacuo, the residue is partitioned between benzene and 2N KHCO 3. After evaporating the benzene layer, the residue is recrystallized from acetate / hexane.
[0063]
Synthesis of 9 (by analogy with H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3039-3044)
[0064]
Tetrahydrofuran / methanol (1: 1) mixture dibenzyl ether 8 in 15ml was shaken 10% Pd / charcoal and 1 hour 25 mg in the presence of H 2. The catalyst was filtered off, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was recrystallized from methanol / benzene.
[0065]
Other conversion synthesis pathways can be used to produce the compounds of the present invention.
[0066]
Synthesis of Derivatives
Novel compounds from decalactones isolated from cultures of the mold of the genus Penicillium can be derivatized by appropriate chemistry. Suitable groups of these chemical reactions are described in the chemistry literature (Organikum, Houben-Weyhl Organic Chemistry). Preferably, this involves alkylation, acylation, and benzylation of the hydroxyl groups of the compounds of formula I. The oxygen atom of the carbonyl group of keto and esters can be replaced, for example, by sulfur.
[0068]
Derivatization of compounds of general formula I is illustrated in the examples.
[0069]
Example 1
O-methyl derivative
Example 2
O-benzyl derivative
Example 3
O-acetyl derivative
Biological properties of the compounds
The compounds exhibit more interesting biological properties than are suitable for use as active ingredients in pharmaceuticals. In particular, the compounds are used not only as anti-infectives but also as anti-cancer agents. The compounds and derivatives, for example, inhibit the growth of certain yeast strains such as C. albicans and have fungicidal properties.
[0074]
Measurement of biological effect
Examination of the biological effect on tumor cell growth is performed using a commercially available XTT assay. For this purpose, various tumor cell lines such as, for example, L1210, SKOV3, MCF-7 are used. The effect of the compounds on cell growth, and thus cell number, is determined indirectly by their mitochondrial activity. This non-radiometric colorimetric system is based on the test system of Scudiero et al. (Scudiero et al., Cancer Res. 48, 4827-4833, 1988). The basic reaction is mitochondrial dehydrogenation of the yellow tetrazolium salt XTT to the orange formazan dye. Dehydrogenation occurs only in active mitochondria and is therefore correlated with the amount of living cells. The resulting formazan dye is measured and quantified by 490 nm spectroscopy.
[0076]
The compounds are used for the measurement at a concentration of 0.003 μg to 3.16 μg per ml.
[0077]
The measurement of the anti-infective effect is performed using a general commercially available measurement method.
Claims (18)
ここで残基R1は、
H、
直鎖または分岐C1〜C6アルキル、
１以上のC6〜C14アリールで置換されたC1〜C6アルキル、
直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル、
直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル、
直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、
C2〜C6アルケニル、
C2〜C6アルキニル、
直鎖または分岐シアノC1〜C6アルキル、またはベンジルオキシ、
9-フルオロエニルメトキシカルボニル(Fmoc-)、
トリフェニルメチル(Tr-)、
2-(4'-ピリジル)エトキシカルボニル(Pyoc-)または
ジフェニルメチルシリル(DPMS-)でよく、
残基R2は、
H、
直鎖または分岐C1〜C6アルキル、
１以上のC6〜C14アリールで置換されたC1〜C6アルキル、
直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル、
直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル、
直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、
C2〜C6アルケニル、
C2〜C6アルキニル、
直鎖または分岐シアノC1〜C6アルキル、またはベンジルオキシ、
9-フルオロエニルメトキシカルボニル(Fmoc-)、
トリフェニルメチル(Tr-)、
2-(4'-ピリジル)エトキシカルボニル(Pyoc-)または
ジフェニルメチルシリル(DPMS-)でよく、
Xは、
O、S、NOH、NOR4 、
R4は、
直鎖または分岐C1〜C6アルキル、
１以上のC6〜C14アリールで置換されたC1〜C6アルキル、
直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル、
直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル、
直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、
Yは、OまたはSでよく、
Zは、
HまたはOR3でよく、
R3は、
H、
直鎖または分岐C1〜C6アルキル、
１以上のC6〜C14アリールで置換されたC1〜C6アルキル、
直鎖または分岐カルボキシC1〜C18アルキル、
直鎖または分岐C1〜C6アルコキシカルボニル、
直鎖または分岐C1〜C12アルキルカルボニル、
C2〜C6アルケニル、
C2〜C6アルキニル、
直鎖または分岐シアノC1〜C6アルキル、またはベンジルオキシ、
9-フルオロエニルメトキシ-カルボニル(Fmoc-)、
トリフェニルメチル(Tr-)、
2-(4'-ピリジル)エトキシカルボニル(Pyoc-)または
ジフェニルメチルシリル(DPMS-)でよい。Compounds of general formula I.
Where residue R 1 is
H,
Linear or branched C 1 -C 6 alkyl,
C 1 is substituted with one or more C 6 -C 14 aryl -C 6 alkyl,
Linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl,
Linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl,
Linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl,
C 2 ~C 6 alkenyl,
C 2 ~C 6 alkynyl,
Straight or branched cyano C 1 -C 6 alkyl or benzyloxy,
9-fluoroenylmethoxycarbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or diphenylmethylsilyl (DPMS-)
Residue R 2 is
H,
Linear or branched C 1 -C 6 alkyl,
C 1 is substituted with one or more C 6 -C 14 aryl -C 6 alkyl,
Linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl,
Linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl,
Linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl,
C 2 ~C 6 alkenyl,
C 2 ~C 6 alkynyl,
Straight or branched cyano C 1 -C 6 alkyl or benzyloxy,
9-fluoroenylmethoxycarbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or diphenylmethylsilyl (DPMS-)
X is
O, S, NOH, NOR 4 ,
R 4 is
Linear or branched C 1 -C 6 alkyl,
C 1 is substituted with one or more C 6 -C 14 aryl -C 6 alkyl,
Linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl,
Linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl,
Linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl,
Y can be O or S,
Z is
Can be H or OR 3 ,
R 3 is
H,
Linear or branched C 1 -C 6 alkyl,
C 1 is substituted with one or more C 6 -C 14 aryl -C 6 alkyl,
Linear or branched carboxy C 1 -C 18 alkyl,
Linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl,
Linear or branched C 1 -C 12 alkylcarbonyl,
C 2 ~C 6 alkenyl,
C 2 ~C 6 alkynyl,
Straight or branched cyano C 1 -C 6 alkyl or benzyloxy,
9-fluoroenylmethoxy-carbonyl (Fmoc-),
Triphenylmethyl (Tr-),
It may be 2- (4'-pyridyl) ethoxycarbonyl (Pyoc-) or diphenylmethylsilyl (DPMS-).
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