DE10118776A1

DE10118776A1 - Medizinisch therapeutische Verwendung von Essigsäure und Essig sowie deren Zubereitungen

Info

Publication number: DE10118776A1
Application number: DE10118776A
Authority: DE
Inventors: Georg Wiedemann; Herbert Lotter; Thomas Schaefer; Wolfgang Woll
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2002-11-07

Abstract

Die Ausbreitung von Infektionskrankheiten konnte in den letzten Jahren durch den Einsatz von Antibiotica wegen der zunehmenden Resistenz vieler Erreger nicht verhindert werden. Infektionserreger besitzen die Fähigkeit, sich an die Abwehrmechanismen des menschlichen Organismus anzupassen oder diese zu unterlaufen, deshalb ist ein Erfolg bei der Bekämpfung der Infektionskrankheiten ausgeblieben. Ebenso kann es bei Behandlung mit Antibiotica zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen. DOLLAR A Die Anwendung von Essigzubereitungen stellt eine Alternative zur Behandlung mit Antibiotica dar. Die therapeutische Konzentration der Essiglösungen liegt in einem patientenverträglichen Bereich. DOLLAR A Aufgrund der Wirksamkeit und der ökologischen Qualität der Produkte ist die Behandlung mit Essiglösungen eine Innovation, zumal es sich nicht um ein Arzneimittel sondern um ein Lebensmittel handelt. DOLLAR A Der Abbau der Substanz geschieht rückstandsfrei und körperverträglich. Essigsäure besitzt keine allergene Wirkung. DOLLAR A Angewendet werden Essige und Zubereitungen aus Essigsäure zur Abtötung von Bakterien, Schimmelpilzen, Hefen und säurelabilen Viren. DOLLAR A Folgende Anwendung kommen zum Einsatz DOLLAR A 1. Behandlung der Hautoberfläche DOLLAR A 2. Inhalation DOLLAR A 3. Gurgellösungen DOLLAR A 4. Klistierlösung DOLLAR A 5. Zusatz zu kosmetischen und kosmetisch-medizinischen Zubereitungen DOLLAR A 6. Zusatz im Tierfutter zur inneren Desinfektion.

Description

Einführung

Antibiotica sind eine wichtige Gruppe von Arzneimitteln zur Bekämpfung von infektiösen Erkrankungen. Sie werden in den meisten Fällen durch einen Mikroorganismus produziert und sind in der Lage, anderen Mikroorganismen gegenüber hemmend oder sogar abtötend zu wirken. Einige heute produzierte Antibiotica werden halbsynthetisch, ein geringer Teil auch vollsynthetisch hergestellt. L. Pasteur beobachtete 1877, daß zwei verschiedene Mikroorganismen, die in einem gemeinsamen Nährsubstrat wachsen, mitunter nicht gleich gut gedeihen. Es zeigte sich, daß in solchen Fällen offenbar der eine Organismus durch ausgeschiedene Substanzen des anderen geschädigt wird. Dieser Beobachtung folgte bald die Entdeckung einer größeren Zahl von "Antibiosen" und erste Versuche, die verursachenden Metaboliten, die "Antibiotica", medizinisch zu verwenden. Das erste in den Handel gekommene, antibiotische Präparat war die Pyocyanase, ein aus Kulturen von Pseudomonas pyocyanea (aeruginosa) isoliertes Stoffgemisch, das zunächst irrtümlich für ein Ferment gehalten wurde. Das 1899 entdeckte Präparat ist auch heute noch als Neo-Pyocyanase im Handel. Für Jahrzehnte blieben die Antibiotica, von denen es bereits vor der Entdeckung des Penicillins eine ganze Anzahl gab, ohne größere Bedeutung. Erst der Ausbruch des zweiten Weltkrieges 1939 führte zu einer weltweiten, verstärkten Suche nach Infektions- und Wundheilmitteln. Penicillin, bis dahin kaum beachtet, wurde in kürzester Zeit zu einem wichtigen Arzneimittel entwickelt und die großtechnische Produktion aufgenommen. Die Zahl der heute bekannten Antibiotica ist ganz erheblich. Gouluen schätzte sie bereits 1967 auf mindestens 1250, wobei nur einigermaßen genau identifizierte und untersuchte Antibiotica berücksichtigt waren. Er gibt die kommerziell hergestellten Antibiotica mit mindestens 50 an. Perlman schätzt die Zahl der beschriebenen Antibiotica 1971 auf mehr als 2400, wobei die chemischen Modifikationen (z. B. die große Zahl der halbsynthetischen Penicilline) nicht mitgezählt sind. Er rechnet mit einer Zunahme der Zahl bekanntgewordener Antibiotica um mindestens 100 pro Jahr. Im Rahmen dieses Werkes können nur diejenigen Antibiotica abgehandelt werden, die wirkliche Bedeutung besitzen. Auch die Bildung von Derivaten, ein außerordentlich erfolgreicher Weg zur Beeinflussung und Abwandlung wichtiger Eigenschaften, kann hier nur an den in der ärztlichen Praxis wichtigsten Verbindungen gezeigt werden. Berücksichtigt werden auch die Vertreter, die erst in jüngster Zeit in die Klinik eingeführt wurden. Beispiele dafür sind neue halbsynthetische Penicilline und die Cephalosporine. Hier wird ersichtlich, wie stark das ganze Gebiet der Antibiotica noch in Weiterentwicklung begriffen ist.

In den folgenden Abschnitten werden die bedeutendsten Antibiotica, nach ihrer chemischen Struktur eingeteilt, hinsichtlich Struktur, Eigenschaften, Nebenwirkungen und Verwendung behandelt.

Physiologische Eigenschaften

Häufig, wenn auch keinesfalls immer, besitzen Antibiotica ähnlicher Struktur auch ein ähnliches Wirkungsspektrum. Beispiele sind die Penicilline mit der Hauptwirkung gegen grampositive Bakterien und die Aminoglykosidantibiotica mit der sonst selten anzutreffenden Aktivität gegen Tuberkelbakterien. Interessanterweise sind zahlreiche Mikroorganismen in der Lage, Antibiotica zu bilden, deren Struktur für Naturstoffe ungewöhnlich ist, die also Substituenten oder Strukturteile besitzen, deren Entstehung im Organismus man für unmöglich hielt. Gerade diese Besonderheiten bedingen aber oft die antibiotische Wirksamkeit. Beispiele sind D-Aminosäuren (als Bausteine von Peptid-Antibiotica), mehrfach konjugierte C-C-Doppelbindungen, C-C-Dreifach bindungen, Nitro-, Nitroso-, Halogen-, Diazo- und Epoxid-Gruppierungen. Leider ist bei weitem nicht jedes Antibioticum therapeutisch verwendbar. Eine große Zahl der Verbindungen zeigt bei hoher Wirksamkeit auch eine erhebliche Toxizität. Ist der Unterschied zwischen therapeutischer und toxischer Dosis sehr klein, so verbietet sich im allgemeinen die medizinische Anwendung. Eventuell beschränkt sie sich auch auf lokale Anwendung. In einigen Fällen nimmt man eine gewisse Toxizität in Kauf und hält das Risiko von Nebenwirkungen durch vorsichtige Dosierung und sorgfältige Kontrolle des Patienten niedrig. Das trifft z. B. bei den Streptomycinen zu, die in den Tuberkulose- Behandlungen unersetzlich sind, ferner bei Chloramphenicol und besonders bei den in der Krebstherapie verwendeten Antibiotica. Sehr störend bei der therapeutischen Verwendung ist die Resistenzentwicklung der Krankheitserreger gegen ein bestimmtes Antibioticum. Häufig tritt auch "Kreuzresistenz" gegen ähnlich gebaute, andere Antibiotica auf.

Sonstige Verwendungen

Spezielle Eigenschaften bestimmter Antibiotica führten zu ihrer Anwendung auch außerhalb des ärztlichen Bereichs, vor allem als Zusatz zu Futtermitteln, daneben auch im Pflanzenschutz. Die Verwendung von Antibiotica als Tierfutterzusatz brachte für die landwirtschaftliche Produktion erhebliche Verbesserungen: Eine Reihe von Antibiotica verhindern einerseits Aufzuchtkrankheiten, Kümmern und Sterblichkeit der Jungtiere und fördern andererseits bereits in sehr geringer Dosierung (etwa im Bereich von 5-20 mg pro kg Futtermischung) das Wachstum und die Futterausnutzung, z. B. bei Schweinen und Geflügel. Die bisher wichtigsten Futterzusatz-Antibiotica sind Penicillin G (meist als Procainsalz), die Tetracycline, Streptomycin, Bacitracin, ferner Oleandomycin, Erythromycin, Hygromycin B, Tylosin, Spiramycin, Mikamycin, Nystatin, Staphylomycin und Thiopeptin, und in neuester Zeit vor allem Moenomycin (Flavomycin). Nun besteht bei allen Antibiotica, die gleichzeitig therapeutisch und als Futterzusätze verwendet werden, die Gefahr von Resistenzausbildungen. Weltweit wird deshalb angestrebt, die therapeutisch wichtigen Antibiotica, vor allem Penicillin und die Tetracycline, nicht mehr als Futterzusatz, sondern höchstens noch echt veterinärmedizinisch unter Einhaltung bestimmter Kontrollen bzw. Quarantänezeiten zu verwenden. Andererseits werden Antibiotica, wie Virginiamycin oder Moenomycin, nicht ganz so konsequent auch Bacitracin, im therapeutischen Bereich nicht benutzt. Ihre Verwendung als niedrig dosierter Futterzusatz ist daher unbedenklich. Im Pflanzenschutz, besonders zur Bekämpfung von Pilzbefall, werden z. B. Blasticidin S. die Polyoxine und Cycloheximid verwendet.

Entwicklungsgang für ein Antibioticum

Die Gewinnung der Antibiotica im großen Maßstab unter technisch und wirtschaftlich befriedigenden Bedingungen ist erst nach einem langen, aufwendigen Entwicklungsgang möglich. Der technischen Produktion voraus geht die Zusammenarbeit von Mikrobiologen, Chemikern, Pharmakologen und Medizinern mit dem Ziel, neue, therapeutisch wertvolle Präparate aufzufinden. Die bedeutendsten Stufen dieses Ablaufs, die aber zeitlich nicht streng nacheinander, sondern über große Zeitabschnitte auch nebeneinander liegen, sind folgende:

a) Auffinden eines Mikroorganismus, der spontan ein Antibioticum bildet. Der Suche ("screening") und ersten Prüfung folgt die Erarbeitung und laufende Verbesserung von geeigneten Kulturbedingungen, wie Nährlösungen, Belüftung, Fermenteraufbau und Kontrolle des Fermentationsablaufes, z. B. durch Überwachung des pH-Wertes oder der CO₂-Abgabe.
b) Selektionen und Mutationen des produzierenden Stammes, seine Adaption an veränderte Kulturbedingungen und seine Stabilisierung im Hinblick auf die Menge des gebildeten Antibioticums.
c) Zusätze von Precursor(Baustein)-Substanzen, um entweder statt eines Antibiotica-Gemisches nur bevorzugt ein spezielles (z. B. Penicillin G), oder um ein neues, sonst nicht gebildetes Derivat bevorzugt zu erhalten (z. B. Penicillin V). Auch der Zusatz von spezifischen Inhibitoren kann die Fermentation weitgehend in die Richtung eines normal kaum gebildeten Antibioticums (z. B. Tetracyclin) lenken.
d) Ausarbeitung der Isolierung des Antibioticums aus der Kulturlösung, seiner Reinigung und der Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte.
e) Aus dem gereinigten Wirkstoff werden dann geeignete, galenische Zubereitungen hergestellt, die auf Wirksamkeit, Haltbarkeit und Verträglichkeit geprüft werden.
f) Aus dem reinen Antibioticum können Derivate "halbsynthetische Antibiotica" hergestellt werden, die sich eventuell durch erhöhte Wirksamkeit gegen bestimmte Erreger, durch ein verschobenes Wirkungsspektrum, Resistenzüberwindung, verringerte Toxizität oder durch erhöhte Säurestabtilität auszeichnen. Beispiele hierfür sind die halbsynthetischen Penicilline, die Cephalosporine, Dihydrostreptomycin, die Rifamycin-Derivate oder die halbsynthetischen Lincomycine und Tetracycline. Unter Umständen können auch Verbindungen mit therapeutisch völlig anderer Wirksamkeit entstehen, wie D-Penicillinamin, das durch Spaltung von Penicillin gewonnen wird. Es ist antibiotisch völlig unwirksam, kann aber z. B. gegen Schwermetallvergiftungen erfolgreich eingesetzt werden. Die isolierten Antibiotica können entweder rein synthetisch, biosynthetisch, also durch Einwirkung eines zweiten Mikroorganismus, oder eines aus diesem isolierten Enzymsystem, abgewandelt werden. Ein wichtiges Beispiel ist die Produktion von 6-Aminopenicillansäure aus Penicillin G oder V.
g) Schließlich folgt die Strukturaufklärung und bei einer ganzen Reihe einfacher gebauter Antibiotica die Ausarbeitung ihrer rein chemischen Synthese. Zum Teil waren die dabei erarbeiteten Wege der Biosynthese durch Fermentation wirtschaftlich deutlich überlegen und verdrängten diese daher völlig. Beispiele hierfür sind Chloramphenicol, Cyclohexid und Phosoposhonomycin. Doch selbst nach voller Einführung des Antbioticticums in die Medizin, also nach Registrierung durch die Gesundheitsbehörden und Aufnahme in die Pharmakopöen, müssen die meisten, genannten Arbeiten zur Aufrechterhaltung der Produktion weitergeführt werden

Analytische Überwachung

Eine Schlüsselstellung bei der Entwicklung und Produktion von Pharmazeutika besitzt die Analytik. Bereits bei den Rohstoffen muss darauf hingearbeitet werden, das Einschleppen und die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu vermeiden. Die analytische Untersuchung der Ausgangsmaterialien ist daher von großer Bedeutung. Häufig werden vorgereinigte Substanzen anstelle von Rohprodukten vorgezogen, wenn auch die Kosten zunächst höher liegen. Dieser Nachteil wird aber durch die Vermeidung kostspieliger Reinigungsoperationen bei der Isolierung des Endproduktes zu vermeiden. Für die Herstellung der Antibiotica gilt diese Regel in erhöhtem Maß, da von der Qualität der Roh- und Hilfsstoffe nicht nur die Qualität des Endproduktes, sondern auch sehr weitgehend der einwandfreie Verlauf der Fermentation und die störungsfreie Isolierung des Antibioticums abhängen

Penicilline

Diese Gruppe von Antibiotica besitzt medizinisch, technisch und wirtschaftlich die weitaus größte Bedeutung.

Struktur und Eigenschaften

Der chemischen Struktur nach leiten sich alle Penicilline von der Thiazolidin-β-lactam- Struktur ab.

Sie sind also Säuren; X⁺ bedeutet ein stark variationsfähiges, anorganisches oder organisches Kation, ^* ein Asymmetriezentrum. R kann ein organischer Acylrest von verschiedenartiger Struktur sein, die erheblichen Einfluß auf die biologischen Eigenschaften des betreffenden Penicillins ausübt.

Im einfachsten Fall mit R = H liegt die 6-Aminopenicillansäure vor, die Grundverbindung aller Penicilline. Sie ist selbst biologisch so gut wie inaktiv, besitzt jedoch als Zwischenprodukt beträchtliche, technische Bedeutung.

Die in Tabelle 1 aufgeführten Penicilline entstehen im Verlauf der Fermentation auf komplexem Nährboden ohne Zusätze eines Bausteines (Precursors). Während Penicillin G (= Benzylpenicillin) therapeutisch sehr wichtig ist und seine möglichst bevorzugte Bildung angestrebt wird, bilden die Penicilline F, Dihydro-F, K und X störende, unwillkommene Bestandteile, die das Penicillin G bei der technischen Gewinnung leicht begleiten. Man bezeichnet sie daher oft als "Fremdpenicilline" und versucht, ihre Bildung zu unterdrücken, da sie im Aufarbeitungsgang abgetrennt werden müssen.

Durch Abwandlung des Acylrestes in Formel (1) werden weitere, therapeutisch wichtige Penicilline erhalten. Tabelle 1 zeigt aus der Vielzahl der bekannten Produkte dieser Art die wichtigsten. Charakteristische Merkmale sind in einer eigenen Rubrik angegeben.

Säurestabilität

Eine der wichtigsten, strukturabhängigen Eigenschaften der Penicilline (neben dem antibiotischen Wirkungsspektrum) ist die Empfindlichkeit bzw. Stabilität gegenüber Säuren. Nur bei ausreichender Säurestabilität hat ein neues Penicillin die Chance, oral verabreicht werden zu können, ohne daß es durch die Salzsäure des Magens zerstört wird. Selbst dann kann allerdings diese Form der Applikation noch an einer mangelnden Resorption scheitern. Die Säurestabilität wird im Prüflaboratorium im allgemeinen unter Standardbedingungen untersucht.

Salze

Die freien Säuren sind nur bei einem Teil der Penicilline stabil; so wird Penicillin V teilweise als Säure oral appliziert. Die Natrium-Salze, sowohl des Penicillins G als auch zahlreicher, halbsynthetischer Penicilline, sind die therapeutisch wichtigste Anwendungsform. Sie sind praktisch farblose, gut kristallisierte Verbindungen, die in fester Form und unter Wasserausschluß jahrelang haltbar sind und daher meistens erst unmittelbar vor der Injektion in speziellen Durchstichampullen in destilliertem Wasser aufgelöst werden, in dem sie sehr gut löslich sind. Die Kalium-Salze haben in verschiedener Hinsicht Bedeutung. Die Rohkaliumsalze von Penicillin G, V spielen eine wichtige Rolle als Zwischenprodukte bei der Isolierung aus der Kulturlösung. Das Penicillin-V-Kaliumsalz ist wesentlicher Bestandteil der oralen Zubereitungen. Bei Penicillin G ist das Kaliumsalz z. B. dann wichtig, wenn die Zuführung von Natrium ionen (als Penicillin-G-Natrium) bei einer Penicillin-Hoch- und Höchstdosierung so groß ist, daß nur durch gleichzeitige Gabe eines entsprechenden Anteils an Penicillin-G- Kalium das physiologische Natrium-Kalium-Gleichgewicht im Organismus erhalten werden kann. Das Calcium-Salz spielt vor allem bei Penicillin V für orale Verwendung eine Rolle. Das N-Äthyl-piperidin-Salz von Penicillin G (NÄP-Salz) hat in der Aufarbeitung große Bedeutung als Zwischenprodukt erlangt; es kristallisiert aus organischen Lösungsmitteln, wie Butylacetat, während die unerwünschten Fremdpenicilline als Nebenprodukte der Fermentation nicht kristallisieren und gut abgetrennt werden können. Die Salze mit Procain sind in Wasser relativ schwer löslich; das mit einem mol Kristallwasser kristallisierende Procainsalz des Penicillins G bildet z. B. bei 20°C nur 0,5%-ige Lösungen. Diese Eigenschaft führte zur therapeutischen Verwendung als "Depot-Penicillin"; die i.-m.-Injektion der Suspension von Procain- Penicillin bewirkt eine langsame, stetige Abgabe in den Organismus und damit einen gleichmäßigen, langanhaltenden Blutspiegel. Allerdings liegt dieser tiefer als bei der i.-v.-Injektion eines der leicht in Wasser löslichen Salze (meistens das Natriumsalz). Die rasche Ausscheidung der Penicilline aus der Blutbahn durch die Niere erfordert, wenn kein Depot-Penicillin verabreicht wird, bereits nach Stunden eine erneute Injektion. Die Salze mit p-Hydroxy-procain (Löslichkeit in Wasser bei 20°C: 0,7%) spielen eine ähnliche Rolle. Die Salze von vor allem Penicillin G und V mit Dibenzyläthylendiamin (Benzathin) sind in Wasser noch schwerer löslich (0,15 bzw. 0,32 mg/ml). Sie werden, ähnlich wie die Salze mit Diphenylpiperazin und mit Clemizol (1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazol), als Depot-Penicilline (u. a. bei Procain-Überempfindlichkeit) sowie teilweise auch oral verwendet. Das Salz von Penicillin V mit Mepicyclin, das Penirnepicyclin, besitzt insofern therapeutisches Interesse, als es nicht nur die biologischen Wirkungsspektren der beiden Antibiotica additiv vereint, sondern zusätzlich gegen Erreger wirkt, die gegen die beiden einzelnen Antibiotica resistent sind. Die Bildung innerer Salze (Betaine) tritt bei den amphoteren Penicillinen auf; sie besitzen als Zwischenprodukt bei der Herstellung sowie für die Therapie Bedeutung. Beispiele für betainbildende Penicilline sind Penicillin N, Betacin und vor allem Ampicillin und die ihm nahestehenden, halbsynthetischen Penicilline

Tabelle 1

Die wichtigsten Penicilline mit Variation der Acylgruppe R

Penicillin-Ester

Alle Penicilline sind an ihrer Carboxylgruppe leicht unter Erhaltung der gesamten Struktur zu verestern, wenn bestimmte, schonende Bedingungen eingehalten werden. Die einfachen Ester sind biologisch kaum aktiv; zu ihrer Spaltung fehlt im menschlichen Organismus eine spezifische Esterase, so daß sie im wesentlichen für die Analytik und Strukturaufklärung Bedeutung hatten. Überraschend ist die gaschromatographische Trennbarkeit von Penicillin-Estern ohne Zersetzung. Einige komplizierte Ester besitzen die Eigenschaft, sich in bestimmten Organen anzureichern und dort leicht zu Penicillin und dem zugehörigen Alkohol verseift zu werden. Hierin liegt die therapeutische Bedeutung der Ester. Die in dieser Beziehung wichtigsten Vertreter sind folgende: Penamecillin ist der Acetoxymethylester des Penicillins G, der wegen seiner Säurestabilität oral angewandt wird. Penethamat-hydrojodid ist das Hydrojodid des β-Diäthylamino-äthylesters von Penicillin G, der gute Lipoidlöslichkeit besitzt und sich in der Lunge anreichert. Der Cholinester des Penicillins G reichert sich in ähnlicher Weise in der Galle an und wird dort gespalten. Pivampicillin (VD-923; MK-191 ist der Pivaloyloxymethylester des Ampicillins, der als Hydrochlorid verwendet wird. Nach oraler Gabe wird er rascher als Ampicillin resorbiert und im Körper sehr schnell zu Ampicillin verseift, so daß frühzeitig hohe Blutspiegel zu erzielen sind.

Geocillin (CP-15 464) ist der Indanylester des Carbenicillins, der im Gegensatz zu Carbenicillin selbst gute Säurestabilität und Resorption nach oraler Gabe besitzt. Die rasche Spaltung im Organismus führt zur Bildung der entsprechenden Mengen an Carbenicillin. Hauptverwendung: Infektionen des Urogenitaltraktes. Präparative Bedeutung als Zwischenprodukte bei der Herstellung halbsynthetischer Penicilline haben Trialkylsilylester der 6-Amino-penicillansäure. Die Ester vor allem von Penicillin V bieten die Möglichkeit, von der technisch und produktionsmäßig gut ausgearbeiteten Penicillin-Reihe in das Gebiet der Cephalosporine überzugehen, deren therapeutische Bedeutung noch ständig anwächst.

Strukturabwandlungen

Die wichtigsten Ziele bei der Strukturabwandlung, vor allem von Penicillin G und V, waren die Erweiterung des biologischen Wirkungsspektrums, Erreichen einer ausreichenden Stabilität gegen abbauende Enzyme, wie Penicillinase, und damit Wirksamkeit gegen penicillinresistente Erreger, Erhöhung der Säurestabilität und Erzielung hoher Blutspiegel bei niedriger Eiweißbindung. Neue Penicilline sind sowohl auf mikrobiologischem Weg über Precursor-Zusätze als auch vor allem halbsynthetisch, meistens über die 6-Amino-penicillansäure, in größtem Umfang hergestellt worden; diese Entwicklung ist noch in vollem Fluß. So schätzt Perlman die Zahl der geprüften und in der Patent- und Fachliteratur beschriebenen Penicilline bereits 1971 auf mehr als 18000.

Abwandlungen in der Stereochemie des Penicillansäure-Grundgerüstes

Die verschiedenen Synthesewege zur 6-Amino-penicillansäure und zu den Penicillinen, wie G und V, führten über zahlreiche Stufen. Dabei zeigte sich, daß von den aufgrund der drei optischen Asymmetriezentren möglichen acht Stereoisomeren nur ein Isomer biologisch aktiv ist; die anderen sieben dagegen sind völlig inaktiv. Hier liegt einer der Gründe, weshalb die Vollsynthese von Penicillinen technisch nie mit der Biosynthese konkurrieren konnte.

Medizin und Pharmakologie Antibiotisches Spektrum

Die Wirksamkeit der Penicilline gegen die verschiedenen Mikroorganismen ist außerordentlich unterschiedlich, sowohl von Art zu Art als auch oft innerhalb derselben Art von Stamm zu Stamm. Generell gesehen wirken Penicillin G und V in erster Linie gegen fast alle gram-positiven Mikroorganismen, Aerobier und auch Anaerobier, gegen diese aber meistens schwächer. Gram-negative Erreger sind wesentlich weniger gegen Penicillin empfindlich, Mycobacterien praktisch überhaupt nicht. Auch gegen Viren, Hefen und Pilze haben Penicilline keine therapeutische Bedeutung. Die halbsynthetischen Penicilline besitzen im allgemeinen das gleiche Wirkungsspektrum wie Penicillin G und V; sie wirken jedoch auch gegen Stämme, die gegen die "normalen" beiden Penicilline G und V resistent sind; die auch bei Penicillin V vorliegende Säurestabilität läßt bei vielen halbsynthetischen Penicillinen die orale Anwendung zu. Ampicillin und andere mit ihm eng verwandte, halbsynthetische Penicilline mit einer Aminogruppe in der Seitenkette zeigen ein erweitertes Wirkungsspektrurm u. a. gegen gram-negative Mikroorganismen; dagegen ist die Wirkung gegen gram-positive Organismen in Kulturlösungen geringer. Ein Maß für die Wirksamkeit eines Antibioticums gegen einen bestimmten Mikroorganismus ist seine "Minimale Hemmkonzentration" (MHK), die, ausgedrückt in µg/ml, die Menge an Wirkstoff pro ml angibt, die das Wachstum des betreffenden Keimes noch eben hemmt. Eine niedrige MHK bedeutet also, daß eine gute therapeutische Wirkung zu erwarten ist. Nach Applikation von Penicillin G oder V in den heute normal gebräuchlichen Dosierungen werden Blut- und Gewebsspiegel erreicht, die ausreichend lange über einer Schwelle von 1-2 µg/ml liegen. Besitzt ein Erreger eine MHK unterhalb dieses Wertes, so ist die Infektion durch Penicillin zu behandeln. Liegt die MHK etwas über 1-2 µg/ml, so wird der Erreger als "mäßig resistent", bei sehr hohen Werten als "vollständig resistent" bezeichnet. Aufgrund der außerordentlich niedrigen Toxizität von Penicillinen sind durch entsprechend höhere Dosierung (etwa mit Dauertropfinfusion) auch höhere Blutspiegel zu erzielen. Durch Höchstdosierungen, z. B. mit 120 Mega E und mehr pro Tag, kann die MHK bei "schwächer resistenten" Erregern doch noch überschritten und damit eine Therapie ermöglicht werden.

Für den Wirkungsbereich der Penicilline lassen sich aufgrund zahlreicher Untersuchungen Begrenzungen genau angeben. Die Begrenzungen zeigen für zahlreiche Erreger eine auffallende Breite der MHK; ein isolierter Stamm des Erregers kann dann irgendeine MHK innerhalb des angegebenen Bereiches besitzen. Die Schwankungsbreite ist noch dadurch etwas größer, daß die Zahlenangaben aus einer großen Anzahl von Publikationen aus den verschiedensten Forschungsstätten stammen. Eine Reihe von Faktoren, die für exakte Vergleiche unbedingt konstant gehalten werden müssen, sind dabei, der Technik des bearbeitenden Labors entsprechend, verschieden. Hierzu zählen vor allem: Nährbodenzusammensetzung, Keimeinsaat-Dosis, Bebrütungsdauer und -Temperatur. Wenn z. B. für Penicillin G und V bei Staphylococcus pyogenes, var. aureus die MHK mit 0,010 bis 625 µg/ml angegeben ist, so läßt ein aus beliebiger Quelle isolierter Staphylococcus-aureus-Stamm eine MHK innerhalb des angegebenen Bereiches erwarten. Eine Prüfung auf Resistenz ist dann unerläßlich. Dagegen liegt die MHK gegen Penicillin bei z. B. Neisseria gonorrhoeae im Bereich von 0,001 bis 0,7 µg/ml. Hier braucht also keine Resistenz erwartet zu werden. Im Gegensatz zu der gefürchteten Staphylokokken-Resistenz wurde sie auch bisher nie beobachtet. Eine festgestellte Resistenz des geprüften Erregers gegen Penicillin G schließt im allgemeinen auch die therapeutische Verwendung von Penillin V und einigen anderen, halbsynthetischen Penicillinen aus; es liegt "Kreuzresistenz" vor. Dagegen besteht der Hauptvorteil einer Reihe weiterer halbsynthetischer Penicilline darin, daß sie auch gegen die "Penicillin-resistenten" Erreger wirksam sind. Cephalosporine besitzen im allgemeinen keine Kreuzresistenz zu den Penicillillen, d. h. Cephalosporine sind meistens auch bei penicillinresistenten Keimen wirksam. Leider treten jedoch bei den zunächst in jedem Fall auch gegen resistente Erreger wirksamen Penicillinen, wie Methicillin in der Klinik neuerdings ebenfalls Keime auf, die resistent sind. Die Zahl der beschriebenen Fälle ist noch sehr klein, steigt aber langsam an. Ein weiterer Faktor, der die therapeutische Verwendbarkeit von Arzneimitteln ganz allgemein beeinflußt, spielt bei den Penicillinen eine bedeutende Rolle: der Serumfaktor, der ein Maß für die Stärke der Bindung des Pharmazeuticums an das Eiweiß, vor allem das Serumeiweiß, ist. Je stärker diese rein experimentell durch Blutanalysen zu bestimmende Bindung ist, umso mehr ist ein Transport an den Ort der Infektion gehemmt. Eine wichtige Aufgabe bei den Prüfungen neuer Penicilline war daher, die Wirksamkeit nicht nur in vitro zu testen, sondern auch die Bindung an Eiweiß in vivo zu bestimmen, die die therapeutische Verwendbarkeit entscheidend beeinflußt.

Wirkungsweise der Penicilline

Sie ist sehr weitgehend untersucht worden. Dabei hat sich herausgestellt, daß Penicillin G eine Reihe ganz verschiedener Angriffspunkte in der Zelle der Mikroorganismen besitzt. Von besonderer Bedeutung ist der Befund, daß Penicilline nur Zellen von Keimen abtöten, die im Wachstum begriffen sind. So konnte schon früh postuliert werden, daß Penicillin ein spezifischer und selektiver Hemmstoff für die Biosynthese der Bakterien-Zellwand ist. Dort greift es in Reaktionsfolgen ein, die in der tierischen Zelle nicht auftreten. Hierzu gehören vor allem ganz bestimmte Transpeptidierungs- Reaktionen. Hinzu kommt eine in neuester Zeit nachgewiesene Hemmung von Mureinhydrolasen, die für die Bildung der Zellwand eine besondere Rolle spielen. Der Eingriff in das enzymatische Geschehen ist auch der tiefere Grund für die auffallend niedrige Zahl von Penicillin-Molekülen, die zur Schädigung eines Bakteriums notwendig sind und die aufgrund von Untersuchungen mit ³⁵S radioaktiv markiertem Penicillin G nur bei weniger als 10 liegt. Der Weg der Penicilline durch den Organismus ist relativ einfach zu beschreiben: Der Hauptanteil wird in kurzer Zeit über die Nieren, ein kleiner Teil auch über die Galle und Faeces wieder ausgeschieden. Während dieser letzte Teil durch Einwirkung der Penicillinase bildenden Darmflora praktisch vollständig abgebaut wird, findet sich ein Großteil des applizierten Penicillins im Harn unzersetzt wieder, wodurch die Behandlung von Infektionen der Blase und des Harnwegs begünstigt wird.

Zur Resorption und Ausscheidung der Penicilline

An Metaboliten sind nur kleine Mengen an Penicillosäuren nachweisbar. Die neueren Penicilline verhalten sich sehr ähnlich wie Penicillin G bei häufig wesentlich stärkerer Eiweißbindung. Bei ihnen wurden in minimalen Mengen auch andere Metaboliten nachgewiesen. Toxizität, Nebenwirkungen. Schädigende Einflüsse auf Leber, Niere, haemapoetisches System usw. sind selbst bei höchsten Dosen nicht festgestellt worden. Erst bei Konzentrationen, die weit über den therapeutisch in Betracht kommenden liegen, sind Zellschädigungen nachweisbar. Nebenwirkungen sind bei Penicillinen aber durchaus möglich, allerdings meistens mit leichtem Verlauf und Abklingen bei Absetzen der Behandlung. Größere Bedeutung hatten Penicillin-Allergien, sowohl für die Behandlung des Kranken als auch für die mit Penicillin in Kontakt kommenden Personen in Fabrikation, ärztlicher Praxis und Tierhaltung. In der Herstellung und Fertigung von Arzneimitteln wird daher streng auf die Vermeidung von vagabundierenden Spuren von Penicillinen selbst in der Luft geachtet. Durch entsprechende Analysen müssen Arzneimittel auf derartige "Kreuzkontaminationen" geprüft werden. Die Unterbindung von Penicillin-Kreuzkontaminationen ist technisch mit erheblichem Aufwand verbunden. Notwendig ist eine konsequente, räumliche Trennung und die Vermeidung des Transportes von Penicillin-Partikeln durch Überträger (Kleidung, Packmaterial) oder als Staub auf dem Luftweg (Entstaubung der Abluft bei der Penicillin-Verarbeitung, Luftfilter an der Belüftung anderer Räume). In der Luft von Penicillin-Fabrikationsräumen ohne Kontaminations-Schutzvorkehrungen wurden von 3 bis zu 88 mg Penicillin pro m³ gefunden.

Cephalosporine

Die Gruppe der Cephalosporine schließt sich in Struktur, Eigenschaften, technischer Gewinnung und medizinischer Verwendung eng an die Penicilline an.

Struktur

Die Ähnlichkeit der Cephalosporine mit den Penicillinen beruht darauf, daß beide Verbindungsklassen einen mit einem Heterocylus verknüpften β-Lactam-Ring besitzen. Bei den Penicillinen ist daran der 5-gliedrige Thiazolidin-Ring gekoppelt; bei den Cephalosporinen dagegen das 6-gliedrige Dihydrothiazin.

Der spannungsreiche β-Lactamring führt bei den Cephalosporinen zu einer ähnlichen Alkaliempfindlichkeit wie bei den Penicillinen. In saurer Lösung sind sie etwas stabiler als Penicillin G. Grundverbindung ist die 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACS) mit R₁ = NH₂, R₂ = OCOCH₃, R₃ = H. Entsprechend der 6-Amino-penicillansäure ist sie biologisch fast inaktiv, besitzt aber für die Darstellung zahlreicher Cephalosporine eine Schlüsselstellung. Zur Strukturabwandlung bieten vor allem 7-Aminocephalo sporansäure und Cephalosporin C eine große Zahl von Reaktionsmöglichkeiten. Im Lauf weniger Jahre wurde daher eine große Zahl halbsynthetischer Cephalosporine bekannt, die bereits 1971 von Perlman vorsichtig auf mindestens 3000 geschätzt wurde.

Herstellung

Die Cephalosporine werden durch Fermentation, biochemische Reaktionen (Einwirkung von Enzymen), rein chemische Abwandlungen und durch chemische Umwandlung von Penicillinen in Cephalosporine hergestellt. Die Totalsynthesen haben zwar die Kenntnisse über die Struktur und Wirkungsweise der Cephalosporine wesentlich erweitert; sie besitzen jedoch, zumindest zur Zeit, keine wirtschaftliche Bedeutung

Fermentation

Sie ist der ältere und heute noch wichtigste Weg zur Herstellung von Cephalosporin C. Wie bei anderen Antibiotica-Produktionen entstehen auch hier mehrere Antibiotica gleichzeitig. Dabei ist auffallend, daß drei chemisch völlig verschiedene Verbindungen gebildet werden:

1. Cephalosporin N, ein Penicillin-Derivat, das daher später die richtigere Bezeichnung Penicillin N erhielt;
2. Cephalosporin P, eine später zu beschreibende Gruppe von Steroid-Antibiotica und schließlich
3. Cephalosporin C.

Cephalosporin-Bildner liefern im allgemeinen nur Penicillin N und Cephalosporin P; nur ganz wenige Cephalosporium-acremonium-Stämme liefern auch Cephalosporin C. Das Fermentationsverfahren ist nach Laufzeit, Nährmedium, Belüftung und Temperatur (23 bis 27°C) der Herstellung von Penicillin G oder V sehr ähnlich. Auch die Aufarbeitung der filtrierten Kulturlösung ist durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln wie bei Penicillin möglich. Daneben kommt jedoch auch die Adsorption an Ionenaustauschern mit anschließender Elution in Frage. Immer schließt sich an die erste Isolierungsstufe eine weitere Reinigung und die Kristallisation an.

Enzymatische Umwandlungen

Hierfür bietet Cephalosporin C zwei Reaktionsmöglichkeiten, die Abspaltung der Acylseitenkette zur 7-ACS durch die Cephalosporin-Amidase (entsprechend der Penicillin-Amidase) und die enzymatische Abspaltung des Acetylrestes zur Deacetyl-7-amino-cephalosporansäure. Einen enzymatischen Abbau bewirkt die Cephalosporinase, eine β-Lactamase, die das Molekül unter Aufspaltung des β-Lactamringes inaktiviert. Dieses Enzym tritt in der Natur wesentlich seltener als die Penicillinase auf; es spielt daher auch therapeutisch als eine der Ursachen für Resistenzentwicklung eine untergeordnete Rolle. Die bisher aufgefundenen Cephalosporinasen waren allgemein auch gleichzeitig in der Lage, den β-Lactamring bei Penicillinen zu öffnen. Interessant ist, daß Cephalosporinase durch Zusatz von 6-Amino-penicillansäure gehemmt wird.

Chemische Umwandlung

Sie ist an mehreren Stellen des Moleküls möglich und wird auch präparativ genutzt. An erster Stelle steht die Abspaltung der 7-ständigen Acylgruppe unter Bildung der 7- Amino-cephalosporansäure (7-ACS). Im Gegensatz zu den Penicillinen sind die Cephalosporine, vor allem Cephalosporin C, rein chemisch in brauchbarer Ausbeute zu spalten. Milde Hydrolyse führt nur zu mäßigen Ausbeuten. Dagegen führt die Spaltung mit Nitrosylchlorid mit ca. 40%-iger Ausbeute zu 7-ACS. Auch mit Hilfe des Ionenaustauschers Dowex 50 ist Cephalosporin C präparativ gut spaltbar. Schließlich wird in einem weiteren Verfahren der Diester eines Cephalosporin-N-acyl-Derivates mit Phosphoroxychlorid in ein Iminochlorid und weiter in den Iminoäther umgewandelt, der dann mit wäßriger Phosphorsäure in Dioxan zu 7-ACS hydrolysiert wird.

Die zweite, sehr wichtige, chemische Abwandlung an Cephalosporinen ist die Acylierung der Aminogruppe in der 7-ACS.

Allgemeine Pharmakologie

Es zeigt sich, daß die Cephalosporine Antibiotica mit recht breitem Wirkungsspektrum sind, am ehesten mit Ampicillin vergleichbar. In dieser Gruppe besitzen sie auch gute Wirksamkeit gegen gram-negative Erreger. Sie sind weitgehend penicillinasefest und daher sehr gut bei Infektionen mit penicillinresistenten Keimen, z. B. Staphylokokken, verwendbar. Bei der Therapie ist zu beachten, daß die Wirksamkeit der Cephalosporine gegen penicillinempfindliche Keime niedriger als die von Penicillin G liegt, gegen Penillin-resistente Keime dagegen meistens höher als die von Ampicillin. Die akute Toxizität der Cephalosporine ist, ähnlich wie bei den Penicillinen, sehr niedrig und gestattet erhebliche Dosiserhöhungen; Nebenwirkungen sind selten. Im allgemeinen werden die Cephalosporine parenteral angewendet; jedoch ist eine orale Gabe, z. B. bei Cephaloglycin und Cephalexin, möglich. Auch in der Wirkungsweise sind die Cephalosporine den Penicillinen ähnlich; Hauptangriffspunkt ist die Störung der Zellwandsynthese.

Tetracycline

Die Auffindung der Tetracycline, und von diesen als erstes das Aureomycin (7-Chlor tetracyclin), war einer der großen Erfolge des von zahlreichen Instituten und Firmen weltweit durchgeführten Screenings, des Prüfens von Bodenproben und anderen Materialien auf das Vorhandensein antibioticabildender Mikroorganismen. Diese Suche setzte im Zweiten Weltkrieg ein; sie ist auch heute noch nicht abgeschlossen. Die ersten Patente und Veröffentlichungen der Lederle Lab., einer Abteilung der American Cyanamid Corp., waren der Anfang einer außerordentlich umfangreichen Zahl von Veröffentlichungen und Patenten, welche die Bedeutung der Tetracycline im medizinischen wie auch im technischen und wirtschaftlichen Sinn widerspiegeln.

Struktur und Eigenschaften

Kennzeichnend für die Tetracycline ist ein lineares Vierringsystem als Grundgerüst, das der gesamten Gruppe den Namen gegeben hat; für die biologische Wirksamkeit von besonderer Bedeutung ist ein stark durchkonjugiertes System von Enol- und Keto- Gruppierungen.

Nur kurze Zeit nach ihrer Entdeckung und parallel mit ihrer klinischen Prüfung und dem Ausbau der technischen Gewinnung wurde auch die Struktur der ersten Tetracycline aufgeklärt und später durch die synthetischen Arbeiten, z. B. von Muxfeld und Mitarb., ergänzt. Die Tetracycline sind leuchtend gelb gefärbte Verbindungen, amphoter und am isoelektrischen Punkt, bis auf Rolitetracyclin und die ihm ähnlich gebauten Derivate, in Wasser unlöslich. Als Salze, z. B. der Salzsäure, sind sie wasserlöslich und parenteral oder oral anwendbar, wobei diese Form wegen des niedrigen pH-Wertes der Lösung nicht ohne Probleme ist. Die Salze der Tetracycline sind meistens wohlkristallisiert; dies gilt häufig auch für die am isoelektrischen Punkt abgeschiedenen Basen. Die Beständigkeit der Tetracycline ist in reinem, trockenem Zustand gut. Aus diesem Grund werden wasserfreie Zubereitungen (Dragees, Kapseln, Trockenampullen) vorgezogen, wenn auch spritzfertige Lösungen, Säfte u. ä. auf dem Markt sind.

Allgemeine Pharmakologie

Das antibiotische Wirkungsspektrum der Tetracycline ist sehr breit; in dieser Richtung bestehen zwischen den einzelnen Verbindungen der Gesamtgruppe im wesentlichen nur quantitative Unterschiede. Entsprechend der nahen chemischen und wirkungsmäßigen Verwandtschaft liegt zwischen den Tetracyclinen eine ausgeprägte Kreuzresistenz vor. Der Wirkungsbereich umfaßt zahlreiche gram-positive und gram- negative Erreger, dazu auch Aktinomyceten, Leptospiren, Spirochaeten, Rickettsien, vereinzelt große Viren sowie Mycoplasmen, so daß besonders die Tetracycline häufig als "Breitbandspektrum-Antibiotica" bezeichnet werden. Die Tetracycline werden häufig oral verabreicht; die Resorption ist rasch, aber unvollständig und unterschiedlich (zu 20-70%). Der nicht resorbierte Anteil wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Hier liegt eine gewisse Gefahr der oralen Applikation, da das biologische Gleichgewicht im Darm gestört wird. Die parenterale Gabe hat sich daher für zahlreiche Präparate ebenfalls durchgesetzt, vor allem für die in Wasser gut löslichen Tetracyclinderivaten, wie Rolitetracyclin. Als Nebenwirkungen werden außer der oben genannten Gefahr der Veränderung der physiologischen Darmflora selten Allergien beschrieben. Durch Ablagerung von Tetracyclinen in Knochen, Nägeln, Gewebe und vor allem in den Zähnen (bei Kindern) sind unerwünschte Verfärbungen beobachtet worden. Die Anthracycline sind biologisch ebenfalls hochwirksam, werden jedoch wegen ihrer relativ hohen Toxizität und der stärkeren Nebenwirkungen nicht wie andere Antibiotica verwendet. Ihre Bedeutung liegt in einer ausgeprägten Wirksamkeit gegen Tumoren und Viren.

Aminoglykosid-Antibiotica Chemie

Diese wichtige Gruppe von Antibiotica ist durch glykosidische Bindungen und das Vorhandensein basischer Gruppen gekennzeichnet. Die wichtigsten Vertreter sind Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamycin und Paromomycin sowie Lincomycin, das seinen Eigenschaften nach am besten hier einzuordnen ist, wenn seine Struktur auch etwas von denen der vorgenannten Antibiotica abweicht. Die Struktur der Aminoglykosid-Antibiotica wurde nach den klassischen Verfahren der Zuckerchemie aufgeklärt, wobei vor allem der Abbau zu bekannten Bausteinen im Vordergrund stand. Als Bruchstücke wurden allerdings häufig Zucker, Aminozucker und andere Strukturteile isoliert, die bisher unbekannt waren und deren Aufklärung einen beträchtlichen Aufwand erforderte. Einige Antibiotica aus dieser Reihe wurden vollsynthetisch hergestellt.

Hierzu zählen Kanamycin A, B und C und Neomycin A; für Streptomycin ist bisher keine Synthese bekannt. Sämtliche bisher in der Literatur beschriebenen Teil- und Vollsynthesen sind für die Produktion ohne Bedeutung geblieben, die weiterhin über die Fermentation läuft.

Streptomycine

Der wichtigste Vertreter dieser Gruppe, zur Unterscheidung gegenüber den weiter unten beschriebenen Verbindungen als "Streptomycin A" bezeichnet, hat nach neueren Anschauungen folgende Struktur:

Medizin und Pharmakologie

Das antibiotische Wirkungsspektrum der Aminoglykosid-Antibiotica ist gegenüber dem der Penicilline merklich verschoben und breiter. Die Wirksamkeit gegen gram-positive Keime ist zwar deutlich vorhanden, aber schwächer als bei den Penicillinen. Die Wirkung gegen gram-negative Keime dagegen ist wesentlich stärker und häufig auch dort vorhanden, wo Penicilline therapeutisch unwirksam sind. Die Streptomycine und einige andere Antibiotica dieser Gruppe, vor allem Kanamycin und Neomycin, fallen durch ihre Wirksamkeit gegen Mycobacterien, besonders gegen Mycobact. tuberculosis, auf. Streptomycin und Dihydrostreptomycin werden daher in größtem Umfang in der Tuberkulosebehandlung verwendet, während die anderen Antibiotica dieser Gruppe aus Gründen der Toxizität hier nur eine untergeordnete Rolle spielen.

Nukleosid-Antibiotica

Nukleoside als wesentlicher Bestandteil der belebten Materie besitzen zahlreiche, außerordentlich unterschiedliche Funktionen im Organismus. Es ist daher nicht verwunderlich, daß eine größere Zahl von Nukleosiden isoliert werden konnte, denen die Eigenschaften von Antibiotica zukommen. Einige von ihnen haben erhebliche Bedeutung gewonnen.

Chemie Polyoxin-Gruppe

Sie hat folgende Grundstruktur:

Die in dieser Gruppe zusammengefaßten Antibiotica sind durchweg wohldefinierte, meist gut kristallisierende Verbindungen. Ihre Entdeckung fällt in die 60er Jahre, als die Screening- und Isolierungstechniken bereits sehr weitgehend ausgearbeitet waren. In allen Fällen wurde wenige Monate nach der Reindarstellung über die gelungene Strukturaufklärung der relativ einfach aufgebauten Verbindungen berichtet.

Tubercidin, Sangivamycin und Toyocamycin

Tubercidin (Spensomvcin A). R = -H
Sangivamycin (BA 90912), R = -CONH₂

)
Toyocamycin (Unamycin B, Vengicid, Antibioticum E112, Antibioticum 1037) R = -CN

Formycin-Gruppe

Sie wurde auch halbsynthetisch erfolgreich bearbeitet. Zu ihr gehören Formycin, Formycin B (Laurusin), Oxoformycin B und Formycin A.

Zur Umwandlung von Formycin in Formycin B von B in Oxoformycin B werden enzymatische oder chemische Methoden verwendet.

Medizin und Pharmakologie

Die Gruppe der Nukleosid-Antibiotica fällt in bezug auf ihr Wirkungsspektrum und damit auch auf ihre Anwendung etwas aus dem Rahmen der normalen Antibiotica; ihre Wirksamkeit richtet sich vorwiegend gegen Pilze, Viren und bestimmte Krebsformen.

Makrolid-Antibiotica

Diese Gruppe, therapeutisch von hervorragender Bedeutung, ist aufgrund ihrer chemischen Struktur gut zu definieren und gegen die übrigen Antibiotica abzugrenzen.

Chemie

Kennzeichnend für die Struktur ist das ringförmige Grundgerüst mit etwa 10 bis über 40 Ringgliedern, das der ganzen Gruppe den Namen gegeben hat. Die Ringglieder sind ganz überwiegend aliphatische C-Atome; daneben enthält der Ring mindestens ein O-Atom als Bestandteil einer inneren Esterbindung (Lacton). Hinzu können auch Amid- (Peptid-)Bindungen im Ring kommen, der häufig noch Doppelbindungen und Epoxid- Gruppen enthält. Sehr stark variieren die Substituenten am Ring, die neben einfachen Resten auch aus bis zu drei (meist bisher in der Natur selten oder gar nicht aufgefundenen) Zuckern oder Aminozuckern oder aus aromatischen Substituenten bestehen können. Seit 1950 sind die Strukturen von weit mehr als 50 Makroliden aufgeklärt worden. Die Unterteilung der Makrolide nach ihrer Ringgröße ist von der Struktur her naheliegend und auch von der biologischen Wirksamkeit her gerechtfertigt.

Erythromycin-Oleandomycin-Gruppe

Leucomycin-Magnamycin-Spiramycin-Gruppe

Zur gleichen Gruppe gehören weiterhin: Borrelidin, Radicicol, Brefeldin Cyanein; Methymycin und Neomethymycin; Curvularin.

Makrolide mit größeren Ringen

Diese Gruppe enthält Makrolide mit 26 bis über 40 Ringgliedern. In der Struktur auffallend ist das Auftreten von bis zu sieben konjugierten Doppelbindungen im Ring. Die Formeln werden, vor allem durch die Ringgröße und zahlreiche Substituenten, recht unübersichtlich.

Die wichtigsten Antibiotica sind hier:

Pimaricin (= Natamycin, Tennectin)
Lucensomycin
Nystatin (Nistatin, Fungicidin)
Amphotericin B (Saramycetin)
Hamycin (Trichomycin, Primemycin)
Candicidin A und B (Ascosin)
Candidin
Levorin (Antibiotikum 26/1, russ.)

Die Wirkung der Makrolide dieser Gruppe richtet sich praktisch ausschließlich gegen Schimmelpilze und Hefen. Bakterien werden nicht oder kaum beeinflußt. Die Toxizität ist durchweg niedrig.

Medizin und Pharmakologie

Die Unterteilung der Makrolide nach ihrer Ringgröße ist zwar zweckmäßig, aber doch sehr schematisch. Es ist nun interessant, daß sich, ungeachtet der zahlreichen und stark variierenden Substituenten am Ring, parallel mit dessen Größenverschiebung eine sehr deutliche Veränderung des antibiotischen Wirkungsspektrums ergibt:

1. Makrolide mit etwa 10 bis 16 Ringgliedern sind (ebenso wie die noch kleineren Lactone) stark antibakteriell wirksam. Ihre wichtigste Verwendung ist die bei Infektionen mit Bakterien, gegen die andere Antibiotica resistent sind, da zwischen diesen und den Makroliden im allgemeinen keine Kreuzresistenz besteht.
2. Makrolide mit etwa 16 bis 40 Ringgliedern wirken gegen Bakterien kaum, oft überhaupt nicht; sie sind aber gegen Schimmelpilze, Hefen u. ä. hochwirksam.
3. Die ganz großen Makrolide besitzen neben ihrer Wirksamkeit gegen Schimmelpilze häufig auch eine gegen Viren und Tumoren.

Ansamycine

Unter dieser Bezeichnung läßt sich eine Gruppe von Antibiotica zusammenfassen, von denen vor allem die Rifamycine von großem, therapeutischem Wert sind.

Chemie

Ganz ähnlich wie die Makrolide besitzen die Ansamycine einen großen Ring, meistens mit 19-24 Gliedern, die außer aus Kohlenstoff auch aus einzelnen Sauerstoff- und Stickstoff-Atomen bestehen. Lacton- und Peptid-Bindung können vorhanden sein; häufig ist aber sowohl O als auch N in anderer Weise im Ring gebunden. Hinzu kommt, daß dieser Ring, sozusagen als "Henkel" (daher "Ansamycine"), an ein aromatisches System gebunden ist, meist an ein Naphthalin-Derivat mit anelliertem Heterocyclus. Als Substituenten treten einfachere Reste und auch kompliziertere, wie Zucker, auf. Diesem Aufbau entsprechend besitzen die Ansamycine häufig eine Eigenfärbung; so ist z. B. Rifampicin orange- bis ziegelrot gefärbt, andere Rifamycine sind gelborange. Die Rifamycine (früher Rifomycine, identisch mit den Nancimycinen) besitzen in der Gruppe der Ansamycine z. Z. die größte Bedeutung. Sie leiten sich von folgenden Grundgerüsten ab. Die Formeln (2) und (3) bedeuten, daß der Naphthalin-Teil in (1) durch die dargestellten Systeme ersetzt ist.

Weitere Ansamycine mit aufgeklärter Struktur sind die Streptovaricine A bis G (Austmycine), Tolypomycin Y und Geldanamycin.

Wie vor allem Arbeiten mit den Rifamycinen und mit Tolypomycin Y zeigen, lassen sich bei den Ansamycinen zahlreiche Derivate bilden, die in vielen Fällen biologisch gut aktiv sind, in manchen Fällen sogar deutlich besser als die Ausgangsverbindung. Hier ist noch eine lebhafte Entwicklung im Gange.

Medizin und Pharmakologie

Die biologische Wirksamkeit der Ansamycine richtet sich sehr stark gegen gram positive Bakterien, dagegen kaum gegen viele gram-negative und gar nicht gegen Schimmelpilze und Hefen. Hinzu kommt für bestimmte Vertreter der Gruppe eine gute Wirkung gegen Mycobacterium tuberculosis, so daß vor allem Rifampicin eine große Bedeutung in der Therapie der Tuberkulose gewonnen hat. Geldanamycin weicht von dem Gesamtverhalten ab; es ist weniger gegen Bakterien, aber gut gegen Protozoen wirksam. Die Ansamycine sind meistens auch gegen Viren schwach aktiv, und in neuester Zeit wurde für bestimmte Derivate, wie Formylrifamycin SV, eine Wirkung gegen bestimmte Tumoren aufgefunden. Kreuzresistenz wird bei den Ansamycinen mit den meisten anderen Antibiotica nicht beobachtet.

Peptid-Antibiotica

Oligopeptide und Eiweiße der verschiedensten Art erfüllen im lebenden Organismus die mannigfaltigsten Aufgaben. Es ist daher nicht verwunderlich, wenn auch bei den Antibiotica niedere Peptide, Oligopeptide und eiweißähnliche Stoffe in großer Zahl erscheinen.

Chemie

Nach der Struktur lassen sich die Peptid-Antibiotica grob einteilen in:

a) Peptid-Antibiotica mit einer bis etwa drei Peptidbindungen: Die hierher gehörenden Verbindungen sind anderen Gruppen, wie den Penicillinen, Cephalosporinen, Makroliden oder Ansamycinen, zugeordnet und brauchen daher hier nicht behandelt zu werden.
b) Peptid-Antibiotica mit geradkettiger Struktur: Sie spielen eine untergeordnete Rolle und werden daher hier nur der Vollständigkeit halber vermerkt.
c) Peptid-Antibiotica mit der Struktur cyclischer Peptide, die oft auch D-Aminosäuren enthalten: Diese Gruppe besitzt erhebliche Bedeutung; es werden daher im folgenden die wichtigsten Vertreter genannt. Für die beteiligten Aminosäuren (und andere Säuren) und ihre Verkettung wird hier die gebräuchliche Schreibweise verwendet:
Asp = Asparginsäure, Cys = Cystin, DAB = α,γ-Diaminobuttersäure, Glu = Glutaminsäure, His = Histidin, Ileu = Isoleucin, Leu = Leucin, Lys = Lysin Orn = Ornithin, Phe = Phenylalanin, Pro = Prolin, Thr = Threonin, Try = Tryptophan, Tyr = Tyrosin, Val = Valin, Meval = N-Methyl-valin, Sar = Sarkosin, MOA = 6-Methyl-octansäure, IOA = Isooctansäure

Eingezeichnete Pfeile als Bindung deuten die Richtung der Amidbindung zwischen den Aminosäuren an: → bedeutet CONH (falls nicht anders angegeben über die α-ständige Amino- bzw. Carboxylgruppe).

Die wichtigsten Peptid-Antibiotica sind die Gramicidine, Tyrocidine, Polymyxine, Viomycin und Bacitracin.

Gramicidin-Gruppe

Sie besteht aus einer Reihe offenkettiger und einer Reihe cyclischer Peptide. Die offenkettigen haben folgende Struktur:

HCO-R1 → Gly → L-Ala → D-Leu → L-Ala → D-Val → D-Val → L-Try → D-Leu → R2 → D-Leu → D-Leu → L-Try → NHCH₂CH₂OH

Medizin und Pharmakologie

Der Vielfalt der biologischen Wirkungen von Peptiden und Eiweißstoffen entsprechend besitzen auch die Peptid-Antibiotica kein einheitliches Wirkungsspektrum. Gegen gram positive Erreger sind die meisten Peptid-Antibiotica sehr schwach, häufig überhaupt nicht wirksam. Eine Ausnahme machen Gramicidin und die als Übergang zwischen großen, cyclischen Peptiden und Makroliden gekennzeichneten Antibiotica, z. B. aus der Staphylomycin-Virginiamycin-Gruppe Sie sind ähnlich wie viele Makrolide sehr gut gegen gram-positive Bakterien wirksam; dort liegt deshalb ihre Hauptanwendung, vor allem bei Infektionen mit sonst resistenten Erregern. Gegen gram-negative Erreger werden die Peptid-Antibiotica ausgedehnt verwendet. Besondere Bedeutung für die Tuberkulose-Therapie haben Viomycin und Capreomycin, da vor allem mit Streptomycin eine Kreuzresistenz sehr selten beobachtet wird. Die Actinomycine sind auf die Verwendung bei Leukämie, Lymphogranulomatose und Carcinomen beschränkt; sie besitzen eine beträchtliche Toxizität. Manche Peptid-Antibiotica können parenteral verabreicht werden; sehr viel häufiger werden sie jedoch oral (bei Darminfektionen) oder lokal bei Wunden, Verbrennungen, Abszessen und Infektionen der Schleimhäute verwendet. Eine Sonderolle spielen Bacitracin und Virginiamycin. Beide werden in der Therapie bei Mensch und Tier nur in untergeordnetem Maß verwendet; besitzen jedoch erhebliche, praktische Bedeutung als Futterzusatzstoffe.

Sonstige Antibiotica

Eine Reihe von Antibiotica läßt sich in die vorstehenden Abschnitte nicht einordnen. Sie besitzen eine individuelle Struktur, und einige davon haben erhebliche wissenschaftliche, therapeutische und wirtschaftliche Bedeutung.

Cycloheximide (Glutarimid)

Sie haben folgende Struktur:

Fermentative Bildung von Cycloheximid durch Streptomyces griseus, S. noursei und S. viridochromogenes und S. olivochromogenes-ähnliche Spezies. Isolierung aus dem Mycel. Die Synthese ist relativ einfach und daher technisch brauchbar. Bildung der Streptovitacine durch Streptomyces griseus, S. albulus. Cycloheximid ist sehr gut pilzwirksam, es wird daher vorwiegend im Pflanzenschutz verwendet; die Streptovitacine sind gegen Tumoren aktiv.

Cycloserin

(Oxamycin, Seromycin, Orientomycin) ist D-4-Amino-3-isoxazolidon:

Fermentative Bildung durch Strept. roseochromogenes, S. garyphalus, S. orchidaceus, S. lavendulae, S. nagasakiensis. Cycloserin (einschl. Derivaten) wird heute aber nur noch vollsynthetisch hergestellt. Klinische Verwendung: Vor allem bei Lungen tuberkulose und Lepra (in Kombination mit p-Aminosalicylsäure = PAS oder mit Isonicotinsäure-hydrazid = INH)

Variotin (Pecilocin)

Struktur

Das aus Pecilomyces varioti Bainier var. antibioticus gebildete Antibioticum wird aus dem Kulturfiltrat nach schwachem Ansäuern durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert. Es ist eine ölige, esterähnlich aromatisch riechende Substanz und bei geringer Toxizität vor allem gegen Pilze wirksam, es wird daher z. B. bei Trichophytie mit Erfolg verwendet.

Sarkomycin A

Struktur

Bildung durch Strept. erythrochromogenes. Darstellung heute durch Synthese. Sarkomycin A wirkt antibakteriell, besitzt aber vor allem starke Antitumorwirksamkeit, die auch bei einer Reihe von Derivaten beobachtet wurde. Durch Hydrierung wird Dihydrosarkomycin erhalten, das die cytostatische Aktivität noch voll besitzt, die antibakterielle dagegen nicht mehr.

Novobiocin

Struktur

Das aus Kulturen von Strept. niveus z. B. durch Extraktion mit Amylacetat unter Säurezusatz isolierte Antibioticum kristallisiert aus Aceton-Wasser- oder Aceton-Hexan- Mischungen. Therapeutisch werden das Mono-Natriumsalz und das Calciumsalz verwendet. Novobiocin wirkt vorwiegend gegen gram-positive Erreger, zum Teil aber auch gegen gram-negative, z. B. gegen Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae und N. meningitidis sowie gegen Proteus vulgaris. Es zeigt mit den gebräuchlichen, anderen Antibiotica keine Kreuzresistenz und wird daher vorwiegend gegen resistente Keime angewendet. Das internationale Standard-Präparat ist mit 970 E/mg definiert (Novobiocin-Säure).

Spectinomycin

Struktur

Auch diese Verbindung enthält einen Zuckerrest als Molekülbestandteil. Bildung durch Streptomyces spectabilis NRRL2792 und NRRL2492 sowie durch S. flavopersicus NRRL B-2820. Therapeutisch wird das Sulfat verwendet. Es besitzt gute biologische Aktivität gegen eine Reihe grampositiver und gram-negativer Keime und wird vor allem in der Veterinärmedizin und in größerem Umfang als Futterzusatz zur Erhöhung der Fleischproduktion verwendet.

Griseofulvin (curling factor) und Trypacidin

Struktur von Griseofulvin

Griseofulvin wird von Penicillium griseofulvum, P. janczewskii und Nigrospora oryzae oder ähnlichen Spezies gebildet; es ist in Wasser sehr schwer löslich und reichert sich daher im Mycel an. Aus diesem kann es ebenso wie der lösliche Teil aus dem Kulturfiltrat durch Lösungsmittelextraktion mit Chloroform, Trichloräthylen, Äther, Butylacetat oder Methylisobutylketon gewonnen werden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Kohle oder Aluminiumoxid gereinigt und aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert.

Die Wirkung des Griseofulvins richtet sich ausschließlich gegen Pilze. Die Verwendung im Pflanzenschutz wäre daher sehr gut möglich, scheitert aber z. Z. an den Herstellungskosten. Dagegen wird Griseofulvin mit sehr gutem Erfolg gegen Hautpilzerkrankungen des Menschen unter oraler Applikation verwendet. Da die Resorption stark von der Korngröße des Präparates abhängig ist, kommt Griseofulvin heute vorwiegend in galenischen Zubereitungen auf den Markt, für die es z. B. mit Hilfe von Luftstrahlmühlen mikrofein gemahlen wurde. Ähnlich gebaut wie Griseofulvin ist Trypacidin, das bei Toxoplasmose wirksam ist.

Chloramphenicol (Levomycetin)

Chloramphenicol ist D(-)-Threo-2-dichloracetamido-1-p-nitrophenyl-1,3-propandiol.

Struktur

Chloramphenicol ist eines der großen, alten Antibiotica, das bereits 1947 im Rahmen eines ausgedehnten Screening-Programms fast gleichzeitig von zwei Forschergruppen unter J. Ehrlich und unter H. E. Carter isoliert wurde. Es wird von Streptomyces venezuelae und S. omiyaensis gebildet; heute wird es technisch nur noch auf verschiedenen Synthesewegen dargestellt. Therapeutisch werden außer den Chloramphenicolen selbst auch ihre Ester verwendet. Das Wirkungsspektrum des Chloramphenicols gegen gram-positive und gram-negative Erreger ist sehr breit. Die Verwendung wird durch die Gefahr von Knochenmarkschädigungen bei zu hoher und/oder zu langandauernder Applikation beschränkt. Die wichtigsten Indikationen für Chloramphenicol sind Typhus, Influenza-Meningitis und Pyelonephritiden, die sich gegen andere Antibiotica als resistent erwiesen haben. Prinzipiell wird Chloramphenicol erst dort verabreicht, wo andere Antibiotica, oft wegen der Resistenz der betreffenden Erreger, nicht die gleichen Erfolgsaussichten haben. Dabei soll die Blutbildung mit geeigneten Methoden (Bestimmung von Retikulozyten, Serumeisen, Leukozyten, Hämoglobin und Sideroblasten) laufend überprüft werden. Im allgemeinen. soll eine Gesamtdosis von 20-30 g nicht überschritten werden.

Mitomycin, Porfiromycin

Struktur

Bildung durch Streptomyces caespitosus (verschiedene Stämme), S. verticillatus, S. ardus. Die Antibiotica dieser Gruppe sind stark (gelb, violett, rotbraun, purpurblau) gefärbte Substanzen, die unter schonenden Bedingungen (Zusätze von Stabilisatoren, wie Na-Laurylsulfat, Toluol oder Quecksilberchlorid) aus dem Kulturfiltrat isoliert werden. Die starke, carcinostatische Wirkung führte zu klinischer Verwendung. Relativ hohe Toxizitäten, verbunden mit starken Nebenwirkungen, hatten eine intensive Suche nach gleich oder besser wirksamen, aber untoxischen Verbindungen zur Folge, die in einer großen Zahl von Patenten und Publikationen beschrieben wurden.

Blasticidin

Struktur

Dieses von Streptomyces griseochromogenes oder S. moro-okaensis gebildete Antibioticum ist besonders gegen Piricularia oryzae und P. grisei, aber auch gegen eine große Anzahl anderer Pilze hochaktiv. Es wird daher im Pflanzenschutz (z. B. bei Reis) verwendet. Aufgrund seiner Basizität wird es technisch über Kationenaustauscher entsprechend dem bei Streptomycin angewendeten Verfahren isoliert und gereinigt.

Fumagillin

Struktur

Wird aus Kulturlösungen von Aspergillus fumigatus isoliert und bildet farblose bis schwach gelbliche Kristalle. Seiner Struktur nach gehört es zur größeren Gruppe der Polyene und weist dementsprechend eine Reihe konjugierter Doppelbindungen (hier vier) im Molekül auf; ein Strukturkennzeichen, das bereits bei den großen Makroliden aufgetreten war. Die Doppelbindungen liegen hier allerdings nicht in einem Ring. Charakteristisch sind ferner zwei Epoxidstrukturen, die z. B. ebenfalls bei den Makroliden (in Oleandomycin und einigen Antibiotica der Leucomycin-Gruppe und bei Phosphonomycin) vorkommen. Ob die in neuester Zeit bekanntgemachte Total synthese von Fumagillin die Herstellung durch Fermentation verdrängen kann, muß abgewartet werden. Das Wirkungsspektrum von Fumagillin ist in mancher Hinsicht den großen Makroliden ähnlich: auch Fumagillin wirkt kaum gegen Bakterien, wohl aber gegen manche Viren und Phagen. Hochwirksam ist es gegen Amöben; insbesondere gegen Entamoeba histolytica, wobei es oral appliziert wird. Eine weitere Anwendung ist die Bekämpfung der gefürchteten Nosema-Seuche der Honigbienen ("Bienenruhr").

Dabei wurde gefunden, daß eine prophylaktische Verfütterung von Fumagillin an Bienen zu einer beträchtlich erhöhten Honigproduktion führt.

Monensine und Nigericin

Struktur

Die Monensine A-D werden durch Streptomyces cinnamonesis, Nigercin einen mit S. viola ceoniger verwandten Stamm (Nig. 1) gebildet. Die Antibiotica sind als freie Säuren und Natriumsalze nur schwer in Wasser, dagegen gut in organischen Lösungsmitteln löslich. Die Wirkung richtet sich gegen gram-positive Bakterien und bestimmte Mycobacterien. Monensin wird weiterhin speziell gegen Geflügel-Coccidiose verwendet, während Nigericin auch gegen Clostridien, z. B. C. botulinum, das wegen seiner Toxin-Bildung zu Lebensmittelvergiftungen führen kann, sowie gegen T. mentagrophytes und C. albicans hochwirksam ist

Pyrrolnitrin

Struktur

Dieses Antibioticum konnte aus Kulturlösungen einer Reihe von Pseudomonas-Arten isoliert werden. Der Strukturbeweis gelang durch Synthese. Es wirkt kaum gegen Bakterien, jedoch sehr stark gegen Pilze, vor allem gegen Trichophyton-Arten, und wird daher klinisch gegen Dermatomykosen und im Pflanzenschutz vor allem gegen Anthraenosis-Mehltau verwendet

Xantocillin

Struktur

Xantocillin X mit R = -H wird von Penicillium notatum gebildet, Xantocillin-X- monomethyläther mit R = -CH₃ von Dichotomomyces albus Saito. Das Xantocillin der therapeutisch verwendeten Zubereitungen besteht aus (etwa 80%) Xantocillin X und enthält daneben als weitere Komponente Xantocillin Y. Es wird durch einen besonderen Stamm des Penicillin-Bildners Penicillium notatum produziert. Auffallend sind die beiden Isonitrilgruppen. Das Antibioticum befindet sich nicht in der Kulturlösung, sondern im Mycel, aus dem es nach dem Trocknen und Mahlen extrahiert wird. Auf gleiche Weise wird auch der Monomethyläther aus der Zellmasse von Dich, albus, z. B. durch Chloroform-Extraktion gewonnen. Das Wirkungsspektrum ist im Bereich der grampositiven und -negativen Keime sehr breit. Es wurden bisher keine Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotica beobachtet. In Kombination mit Thyrothricin tritt Synergismus auf. Das Antibioticum wird ausschließlich lokal in Form von Salbe, Augensalbe und -öl, Wundkegeln und -puder sowie Ohrentropfen angewendet, außerdem als Futtermittelzusatz.

Phosphonomycin

Struktur

Kann aus Streptomyces fradiae-, S. viridochromogenes- oder S. wedmorensis-Kulturen isoliert werden. Der relativ einfache Aufbau führte sofort nach seiner Entdeckung zur Strukturaufklärung und Synthese. Es besitzt hohe Wirksamkeit gegen gram-positive und -negative Bakterien und ist in seinem antibiotischen Spektrum und der notwendigen Dosierung mit den Tetracyclinen und dem Chloramphenicol vergleichbar. Das breite, antibiotische Spektrum, verbunden mit sehr niedriger Toxizität und einer Wirkung auch gegen resistente Keime, waren der Anlaß zu umfangreichen, synthetischen Abwandlungen des Phosphonomycin-Moleküls, die sich in zahlreichen Patenten niedergeschlagen haben.

Antibiotica mit Steroidstruktur

Entsprechend den Nukleosid-Antibiotica liegt auch hier eine Gruppe von Verbindungen vor, die in engem Zusammenhang mit zahlreichen anderen Naturstoffen ähnlicher Struktur, vor allem den Steroidhormonen, steht, aber wesentlich andere physiologische Bedeutung besitzt. Wichtigste Vertreter sind Fusidin (Fusidic acid, Fusid- oder Fusidinsäure, Ramnecin, Ramycin), Bildung durch Fusidium coccineum Fuck und Basidiomyceten, z. B. Isaria kogane, die Cephalosporin P-Gruppe (mit den Komponenten P₁, P_da, P₂, P₃, P₄, P₅), Bildung durch Cephalosporium acremonium, Helvolsäure (Helvolic acid, Fumigacin-Bestandteil), Bildung durch Aspergillus fumigatus, Helvolinsäure (7-Desacetyl-helvolsäure), 7-Desacetoxy-helvolsäure, Viridin. Die Steroid-Antibiotica sind allgemein in Wasser nur schwer löslich, gut dagegen als Alkalisalze. Therapeutisch von besonderer Bedeutung ist die Fusidinsäure:

Das Wirkungsspektrum der Fusidinsäure umfaßt vor allem Staphylokokken (auch Penicillinase-bildende), Clostridien, Neisserien, Corynebact. diphtheriae und Mycobact. tuberculosis. Entsprechend hat sie sich bei Staphylokokken-Erkrankungen bewährt, besonders bei Osteomyelitis und Erkrankungen des Respirationstraktes sowie in der lokalen Behandlung. Die Wirkung der übrigen Steroid-Antibiotica liegt in gleicher Richtung; lediglich Viridin weicht hier ab, sein antibiotisches Spektrum beschränkt sich auf Pilze.

Nachteile des Standes der Technik Bildung von Resistenzen gegen Antibiotica

Die optimistischen Erwartungen, Infektionskrankheiten binnen einiger Jahrzehnte endgültig besiegen zu können, bleiben unerfüllt: Den Weltgesundheitstag am 7. April 1997 stellte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) unter das Motto "Neue und wiederauftretende Infektionskranheiten, weltweiter Alarm - weltweite Reaktion". Besonderes Kopfzerbrechen bereitet die zunehmende Resistenz vieler Erreger gegen Antibiotica. Durch sie wird sogar das Krankenhaus zu einer gefährlichen Infektionsquelle. Die Statistiken der WHO der letzten Jahre spiegeln eine alarmierende Entwicklung wieder. Unter den zwanzig häufigsten, krankheitsbedingten Todesursachen der Weltbevölkerung werden siebzehnmal Infektionskrankheiten genannt. Für das Jahr 1996 sind von den weltweit 52 Millionen Todesfällen 17,3 Millionen (33 Prozent) auf Infektionskrankheiten zurückzuführen. Und allein 90 Prozent dieser infektionsbedingten Todesfälle werden von folgenden Infektionskrankheiten verursacht: akute Atemwegsinfekte, Durchfall (Diarrhoe), Tuberkulose, Malaria, Hepatitis B, Human Immunodeficiency Virus(HIV)-Infektionen und Masern. Kinder tragen das größte Risiko, Infektionskrankheiten zu bekommen. So erkrankten 1993 rund 1,8 Milliarden Kinder unter fünf Jahren an Durchfall, und 248 Millionen dieser Gruppe litten unter Infektionen der unteren Atemwege. Nach Schätzungen der WHO sterben in den Entwicklungsländern jährlich mehr als 11 Millionen Kinder bis zum fünften Lebensjahr, davon etwa 9 Millionen allein an Infektionskrankheiten. 25 Prozent der infektionsbedingten Todesfälle wären durch Impfungen vermeidbar. Geradezu dramatisch erscheint die Situation in Anbetracht der WHO-Angaben zur Gesamtzahl der an Infektionen Erkrankten oder gar der Infizierten ohne aktuelle Krankheitssymptome. So ist ein Drittel der Weltbevölkerung latent mit Mycobacterium tuberculosis, dem Erreger der Tuberkulose, infiziert. 8 bis 10 Millionen Menschen erkranken jährlich neu an Tuberkulose; 1995 fielen dieser Erkrankung etwa 3,1 Millionen Menschen zum Opfer das sind mehr als 5 Prozent aller Sterbefälle weltweit. 95 Prozent der an Tuberkulose Erkrankten leben in den Entwicklungsländern. Aber auch in den Industrienationen hat sich die in der Tendenz abnehmende Häufigkeit der Tuberkuloseerkrankungen abgeschwächt und sich zum Teil sogar umgekehrt: Von 1985 bis 1994 hat die Zahl der Tuberkulose-Neuerkrankungen in den USA um 9,7 Prozent zugenommen; in Schweden, Dänemark, Norwegen, England, Irland, Österreich, der Schweiz und den Niederlanden zeichnet sich ebenfalls eine Zunahme der Krankeitsfälle ab. Ein neues, bedrohliches Tuberkuloseproblemgebiet sind die ehemaligen Ostblockstaaten. All dies hat die WHO dazu bewogen, die Tuberkuloseerkrankung zum internationalen Katastrophenfall zu erklären. Einen ähnlichen Ausbreitungsgrad wie Tuberkulose weisen unter anderem die Hepatitis-B-Virus-Erkrankungen, Malaria und HIV-Infektionen auf. Bei insgesamt mehr als 2 Milliarden vom B-Virus infizierten Menschen muß damit gerechnet werden, daß 350 Millionen chronische Virusträger sind. Das wiederum bedeutet, daß jährlich rund 4,2 Millionen akute, klinische Krankheitsfälle auftreten. Im Jahr 1993 fielen der Hepatitis B rund 1 Million Menschen zum Opfer. Etwa 660000 von ihnen starben an Leberkrebs, 344000 an Leberzirrhose, 10000 Menschen starben durch den fulminanten Verlauf der Hepatitis.

In 90 Staaten dieser Erde, in denen rund 2,5 Milliarden Menschen (oder 42% der Weltbevölkerung) leben, ist die Malaria endemisch. Nach Schätzungen der WHO gibt es jährlich 300 bis 500 Millionen Neuerkrankungen mit einer Todesrate von jährlich 1,7 bis 2 Millionen. Auch hier sind Kinder unter fünf Jahren mit einer Million Todesfällen am meisten betroffen. Die Anzahl der Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) wird von der WHO für das Jahr 1991 mit 8 bis 10 Millionen angegeben, wobei zu diesem Zeitpunkt bereits mehr als 5 Millionen das Endstadium, nämlich das Acquired Immune Deficiency-Syndrome (AIDS) erreicht hatten. Aufgrund der rapiden Zunahme von HIV-Infektionen und AIDS in den Entwicklungsländern, vor allem Afrikas und Asiens, wird sich die Anzahl der Infizierten bis zum Jahr 2000 auf 40 Millionen erhöht haben. Die Zahl der an AIDS Erkrankten dürfte dann etwa 10 Millionen betragen. Diese Liste von Infektionskrankheiten mit bedrohlichen Erkrankungshäufigkeiten und Todesfallraten ließe sich beliebig erweitern. Infektionserreger besitzen - im Gegensatz zu anderen, den Menschen schädigenden Agenzien - die Fähigkeit, sich an die Abwehrmechanismen des menschlichen Organismus anzupassen - ja sogar Strategien zu entwickeln, die diese Abwehrmechanismen unterlaufen können. Und sie vermögen, neue Strukturen zu entwickeln, die neue Krankheitsbilder beim Menschen auslösen können. Dieses biologische Potential der Infektionserreger ist die Ursache dafür, daß trotz der enormen Fortschritte der Medizin in den letzten Jahrzehnten ein durchgreifender Erfolg bei der Bekämpfung der Infektionskrankheiten ausgeblieben ist. So wurden allein seit 1973 insgesamt 21 neue, humanpathogene Erreger entdeckt und charakterisiert - allesamt Verursacher entsprechender Infektionskrankheiten. Neuartige Erregertypen oder neue Anpassungsformen lassen sich zu einem Großteil auf Mutation von Infektionserregern zurückführen. Denn die Wahrscheinlichkeit, daß über fehlerhafte Reproduktion der Erbsubstanz Erregervarianten ausgebildet werden, ist in Anbetracht der enormen Vermehrungsrate vieler humanpathogener Bakterien (innerhalb von 24 Stunden können aus einem Bakterium mehrere Millionen Bakterien entstehen) recht hoch. So wird vermutet, daß HIV aus einem entsprechenden Affen-Immundefizienz- Virus (SIV), das zum Beispiel in Meerkatzen vorkommt, entstanden ist. Die Erbsubstanzen von HIV und SIV unterscheiden sich nur geringfügig, so daß die Annahme eines gemeinsamen Ursprungs naheliegt. Neben einer solchen zufällig auftretenden Spontanmutation kann die Veränderung der Erbsubstanz von Infektionserregern auch von äußeren Einflüssen, etwa von Strahlen oder chemischen Substanzen, ausgelöst werden. Außer einer solchen Veränderung von Infektionserregern durch Mutation spielt noch ein anderer Mechanismus bei der Entwicklung von Resistenz gegen Antibiotika eine wichtige Rolle: Im Zytoplasma von Bakterien befinden sich freie, genetische Strukturen (Plasmide), die unter anderem die Ausbildung von bestimmten Enzymen kodieren können. Solche Enzyme können dann zum Beispiel die Wirkung von Antibiotika neutralisieren, indem sie deren Wirkkomponenten spalten. Das Besondere an diesen Plasmiden ist, daß sie von Bakterium zu Bakterium weitergegeben werden können; es kann also über einen solchen Transfer eine Antibiotikaresistenz von zuvor sensiblen Erregern erworben werden. In Tabelle 2 sind häufige Resistenzmechanismen von Infektionserregern zusammengestellt, die bei nosokomialen Infektionen - also Infektionen, die von Patienten im Krankenhaus erworben werden - vorherrschend sind. Die Grundprinzipien dieser Resistenzmechanismen sind erstens ein durch Mutation veränderter Wirkort, zweitens eine enzymatische Detoxifizierung und drittens eine Modifikation des Wirkortes. Ein Aminosäureaustausch in der A-Untereinheit der DNA-Gyrase, die von Chinolonen gehemmt wird, setzt bereits die Empfindlichkeit gegen Chinolone herab. Mehrere aufeinanderfolgende Mutationen (Fall 1) bewirken dann Resistenz. Mutationen bei Laktamasen, die normalerweise Penicilline sowie Cefalosporine der ersten und zweiten Generation, nicht aber Cefotaxin, Ceftazidim und Ceftriaxon hydrolisieren - die zwei, drei oder auch nur einen Aminosäureaustausch am Wirkzentrum oder an dessen unmittelbarer Nähe hervorrufen -, modifizieren dieses Enzym in der Weise, daß auch Cefalosporine der dritten Generation hydrolisiert werden (Fall 2). Die übertragbare Glykopeptidresistenz bei Enterokokken beruht auf einer Modifikation eines Zellbausteines in der Weise, daß ein Einbau in das Peptidoglykan als Grundgerüst der Zellwand nicht mehr durch die Glykopeptide blockiert werden kann. Die dafür verantwortlichen Gene sind auf einem Transposum lokalisiert, das in konjugativen Plasmiden integriert ist und damit auch auf andere Erregerspezies weitergegeben werden kann (Fall 3). Über eine Selektion - zum Beispiel im Verlauf einer inadäquaten Antibiotikatherapie - kann eine Vermehrung und Ausbreitung solcher resistenten Infektionserreger induziert werden. Ausbrüche dieser resistenten Infektionserreger sind dann häufig die Ursache für nosokomiale Infektionen. Die Übertragung und Ausbreitung der Infektionskrankheiten in Deutschland erfolgt im wesentlichen auf drei Wegen: Erstens durch einen Import von Infektionskrankheiten über den ausgedehnten Tourismus und Reiseverkehr - jährlich verbringen mehr als 30 Millionen Bundesbürger ihren Urlaub im Ausland. Unabhängig von der Reisefreudigkeit der Deutschen besteht zweitens die Gefahr der Einschleppung etwa durch Einwanderer, Asylsuchende oder auch ausländische Touristen. Drittens tragen Fehlentwicklungen und Mißstände zur Verbreitung von Infektionserregern bei. Hier sind vor allem hervorzuheben: Unzureichende Kontrollen beim Trinkwasser, Bade- und Abwasser sowie bei Wasser, das für medizinische Zwecke genutzt wird. Unzureichende, hygienische Kontrollen bei der Fleisch- und Lebensmittelproduktion und deren Weiterverarbeitung mit daraus resultierenden Ausbrüchen von Lebensmittelinfektionen beziehungsweise Lebensmittelintoxikationen durch Salmonellen oder neuerdings durch toxinbildende Escherichia coli (EHEC). Unkontrollierter Einsatz von Antibiotika als Aufwuchszusatz und Leistungsförderer mit der Auswirkung, daß antibiotikaresistente Bakterien entstehen und dort Infektionskrankheiten auslösen. Ein bekanntes Beispiel hierfür ist die Ausbreitung von vancomycinresistenten Enterokokken.

Unkontrollierter Einsatz von Antibiotika bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen mit der Auswirkung, daß resistente Bakterienpopulationen vor allem in Krankenhäusern entstehen und damit die Ausbreitung von nosokomialen Infektionen fördern; Schätzzahlen der jährlichen, nosokomialen Infektionen in den mehr als 3000 deutschen Krankenhäusern liegen vor und belegen das Ausmaß dieser Gefahr (siehe Kasten). Ungeachtet der mit der Schätzung verbundenen Unsicherheiten bei der Häufigkeitsverteilung gibt es hinsichtlich der Erregerarten, die für die Auslösung nosokomialer Infektionen verantwortlich sind; es handelt sich hier im wesentlichen um Infektionserreger, bei denen Resistenzentwicklungen gegen Antibiotika festzustellen sind. Als klassische Hospitalstämme gelten methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), multiresistente Isolate von Enterobacter, Citrobacter, Serratiaspezies sowie Pseudomonas aeruginosa. Erreger mit erheblich geringerer Pathopotenz, die in den letzten Jahren allerdings immer wichtiger genommen werden mußten, sind koagulasenegative Staphylokokken, Enterokokken und Acinetobacter. Bei 17 Ausbrüchen konnten Resistenzphänotypen von MRSA gefunden werden, die nur noch eine Sensibilität gegenüber Vancomycin beziehungsweise Teicoplanin aufwiesen. Dabei muß als deutliches Alarmsignal gelten, dass MRSA-Stämme längst überregional verbreitet sind: So konnte in elf Krankenhäusern in Niedersachsen, Sachsen-Anhalt und Thüringen der sogenannte norddeutsche Epidemiestamm als Import aus Spanien und Frankreich identifiziert werden. Im Jahr 1994 konnte in 6 und im Jahr 1996 in 17 Berliner Krankenhäusern sowie in fünf Kliniken des angrenzenden Landes Brandenburg und in einem Kölner Krankenhaus der sogenannte Berliner Stamm als Import aus einem Krankenhaus in Amsterdam ermittelt und 1994 in einer hessischen Universitätsklinik sowie zur Jahreswende 1995/1996 in zwei Kliniken in Mecklenburg- Vorpommern der sogenannte Wiener Stamm, der im Jahre 1993 Ausbrüche in fünf Wiener Krankenhäusern verursacht hatte, nachgewiesen werden. Während die Problematik bei MRSA bereits seit Jahren bekannt ist und international auch schon entsprechende Gegenmaßnahmen hervorgerufen hat, ist das Vorkommen von vancomycinresistenten Enterokokken, das 1988 erstmals in Frankreich beschrieben wurde, für Deutschland verhältnismäßig neu. Diese Resistenzentwicklung ist praktisch ausschließlich auf die Verwendung von Antibiotika in der Massentierhaltung zurückzuführen. Betroffen sind vor allem Patienten mit schweren Grunderkrankungen, mit Immunsuppression, mit Dauerkathetern sowie mit intraabdominellen oder Herzthoraxoperationen; zu den Patienten, die sich einem längeren Klinikaufenthalt, einer vielgestaltigen, antibakteriellen Chemotherapie oder einer Vancomycintherapie unterziehen müssen. Um einer weiteren Resistenzentwicklung von Infektionserregem entgegenzuwirken, sollten Antibiotika nur dann eingesetzt werden, wenn sie wirklich notwendig sind. Im Fall eines Ausbruchs resistenter Infektionserreger sind die Hygieneregimes zu überprüfen und Maßnahmen zur Verhinderung der Verbreitung zu treffen. Welch großen Stellenwert dabei die Desinfektion der Hände mit alkoholischen Präparaten hat, zeigt Bild 1: Die Hände einer Versuchsperson wurden mit harmlosen Erregern des Micrococcus-Stammes kontaminiert, danach wurde ein Abdruck der Hände auf einer Agar-Platte gemacht. Sodann gab diese Versuchsperson einer zweiten

Die zweite Versuchsperson gab wiederum einer dritten die Hand, die dritte einer vierten und die vierte einer fünften, und jeweils wurde ein Abdruck gemacht. Das Ergebnis war beeindruckend: Auch auf der fünften Hand ließen sich die Mirkoorganismen des Erstkontaminierten noch in reichlicher Zahl nachweisen, siehe Bild 1 (Anhang).

Tabelle 2

Übersicht der Resistenzmechanismen, die dem Auftreten neuer Resistenzeigenschaften zugrunde liegen

Nebenwirkungen der wichtigsten Antibioticagruppen Unerwünschte Wirkungen der Penicilline

Im Vergleich zu allen anderen Antibiotica und der unübersehbaren Ausdehnung seiner Anwendungen besitzt Penicillin eine sehr geringe Toxizität; trotzdem dürfen die eventuellen Nebenwirkungen nicht vernachlässigt werden. Infolge seiner antigenen Eigenschaft muß man in seltenen Fällen bei Allergikern mit einer unerwünschten Überempfindlichkeitsreaktion rechnen. Diese äußert sich u. a. als Kontaktdermatitis bei lokaler Anwendung, als Schleimhautentzündung, als urticarielle Reaktion, allergische Fieberreaktion, Exanthem; bei Patienten mit Dermatomykosen treten eventuell paraallergische Reaktionen an Fußsohlen und Handflächen auf, da Penicillin selbst ein Pilzprodukt ist. Die bedrohlichste Nebenwirkung ist der anaphylaktische Schock, der bei Patienten, die bereits früher auf Penicillingaben mit Überempfindlichkeitserscheinungen reagiert haben, vereinzelt auftreten kann. Als Therapie kommt Adrenalin bzw. Noradrenalin in Frage, ferner Prednisolon i. v. Bei der Luestherapie tritt häufiger die Jarisch-Herxheimer'sche Reaktion auf. Bei Gefäßlues ist Vorsicht am Platze. Allergische Reaktionen treten am meisten bei lokaler, am wenigsten bei peroraler Anwendung auf. Gegebenenfalls kann man vorher Hauttests mit dem Penicilloyl-Polylysin-Testreagenz durchführen. Bei überdosierter, intralumbaler Injektion sind ernste, toxische Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem möglich, ebenso nach extrem hoch dosierter i. v. Penicillingabe bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Unerwünschte Wirkungen der Cephalosporine

Allergische Reaktionen sind möglich und entsprechen in Ausmaß und Häufigkeit denen nach Penicillinanwendung. In einzelnen Fällen kommt auch Kreuzallergie mit Penicillinen vor. Die meisten Cephalosporine sind potentiell nephrotoxisch, aber in sehr unterschiedlichem Umfang, so daß bei einzelnen Derivaten in therapeutischer Dosierung bei intakter Nierenfunktion mit keinen derartigen Nebenerscheinungen zu rechnen ist, während bei anderen, in erster Linie Cephaloridin, immer die Nierenfunktion genau überwacht werden muß. Bei Kombination hoch dosierter Cephalosporine und Aminoglykoside muß mit verstärkter Nephrotoxizität gerechnet werden, ebenso bei gleichzeitiger Cephalosporin- und Furosemid-Gabe. Bekannt ist auch das Auftreten "falsch positiver" Coombs-Tests während Cephalosporin-Behandlung, wofür verschiedene Mechanismen verantwortlich gemacht werden können. Die lokale Verträglichkeit der meisten Derivate ist nicht gut, was sich in Schmerzhaftigkeit der i.-m.- Injektion äußert.

Unerwünschte Wirkungen der Aminglykosid-Antibiotica

Bei Ausscheidungsstörungen und/oder hoher Dosierung kann Ototoxizität, in erster Linie als Vestibularisschaden auftreten. Reversible Proteinurie und Rest-N-Anstieg wurden vorwiegend bei Vorschädigung der Nieren, zumeist bei hoher Dosierung, beobachtet. Selten wurden nach hoher Dosierung SGOT-Anstiege beobachtet. Eine neuromuskuläre Blockade mit Atemstillstand kann bei Kombination mit curareartig wirkenden Mitteln auftreten. Da die Liquorgängigkeit von Gentamicin nicht immer ausreichend ist, muß bei der Therapie einer Meningitis mit gentamicinempfindlichen Keimen eine gleichzeitige i. m. und intrathekale Injektion erfolgen. Als Vorsichts maßnahmen werden empfohlen: Vor und während der Behandlung Prüfung der Nierenfunktion. Serumkonzentrationen < 12 µg/ml sind zu vermeiden, da von da an eine Schädigung des Vestibular- und/oder Cochlearorgans möglich ist. Andere oto- und nephrotoxisch wirkende Medikamente sollten nicht gleichzeitig angewendet werden. Für ausreichende Diurese ist zu sorgen. Die Therapie kann im allgemeinen bei parenteraleraler Anwendung auf 7-10 Tage beschränkt bleiben; eine längere Behandlungsdauer ist möglich. Bei schweren, kardiogenen und nephrogenen Ausscheidungsstörungen oder bei Vorschädigung der Organe im Bereich des Nervus statoacusticus empfiehlt es sich, die Vestibularis- und Akustikusfunktion vor, während und auch nach einer Therapie zu kontrollieren. Im ersten Trimenon einer Schwangerschaft Anwendung nur nach strenger Indikationsstellung. In der Fetalphase kann die Medikation bei Infektionen mit ausschließlich gentamicinempfindlichen Keimen gerechtfertigt sein.

Unerwünschte Wirkungen der Tetracycline

Bei oraler Gabe können zuweilen gastrointestinale Symptome, wie Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, die ein Absetzen erforderlich machen können, auftreten. Sie sind bei Tetracyclin seltener als bei den meisten übrigen Tetracyclinen. Ösophagus-Ulcera wurden nach abendlicher Doxycyclin-Einnahme ohne ausreichende Flüssigkeitsaufnahme beobachtet. Ferner können durch Beeinflussung der natürlichen Darmflora durch das breite Spektrum und durch Selektion tetracyclinresistenter Keime und deren Überwuchern weiche, voluminöse Stühle, leichte Diarrhoen, Meteorismus auftreten. Sie sind im allgemeinen gutartig. Bei schweren Störungen müssen die Tetracycline sofort abgesetzt werden. Gefürchtet ist die postantibiotische Staphylokokkenenteritis, die mit schwerem, lebensbedrohlichem Kreislaufkollaps, wäßrigen choleriformen Durchfällen, Hypokaliaemie und Uraemie einhergehen kann. Ursache sind enterotoxinbildende Staphylokokken. Schleimhautentzündungen der Luftwege, des Intestinaltraktes, der Genitale und des Anus sind gegebenenfalls durch Auftreten von Hefepilzen verursacht. Hiergegen wurden Tetracycline mit Zusatz von Pilz-wirksamen Antibiotica geschaffen. Auch Avitaminosen können beobachtet werden. Allergische Reaktionen sind selten. Bei sehr hohen Dosen und Nierenfunktionsstörungen vor allem bei Pyelonephritiden können Leberschädigungen auftreten. Während der Schwangerschaft, vor allem bei Pyelonephritiden, sollten Tetracycline während der letzten 4 Monate möglichst nicht oder nur unter größter Vorsicht gegeben werden. Wegen der eventuellen Gefahr der Photosensibilisierung, besonders nach Demethylchlortetracyclin, sollte gegebenenfalls direkte Sonnenbestrahlung vermieden werden. Wegen weiterer, sehr seltener und reversibler Nebenwirkungen, wie intrakranielle Drucksteigerung bei Säuglingen, dem Fanconi-Syndrom (Aminosäurediabetes) ähnlichen Erscheinungen nach überalterten Tetracyclin-Präparaten. Besonders beim Feten kommt es nach Tetracyclinbehandlung der Mutter zur Ablagerung im gesamten Skelettsystem, aber auch in den Zähnen. Nach extrem hochdosierter Tetracyclinbehandlung während des intra- oder -extrauterinen Wachstums kann es auch zu vorübergehender Wachstumsverzögerung kommen, die im allgemeinen nach Absetzen der Medikation wieder aufgeholt wird. Irreversible Zahnveränderungen von leichter Gelb- oder später Braunfärbung der Zähne bis zu schweren Schmelzhyplasien mit erhöhter Kariesanfälligkeit können nach Tetracyclinbehandlung während der gesamten Zahnmineralisationsperiode des Milchgebisses und der bleibenden Zähne, also zwischen dem 3. Schwangerschaftsmonat und dem 9. Lebensjahr auftreten. Vorübergehende, vestibuläre Nebenwirkungen wurden nach Minocyclin in Form von Schwindel, Erbrechen, Schwäche und Ataxie bei nicht vorbelasteten Patienten beobachtet.

Vorteile der Erfindung

Die Anwendung von Essigzubereitungen stellt in gewissen Bereichen eine Alternative zur konventionellen Behandlung mit Antibiotica dar.

Die therapeutische Konzentration der Essiglösungen liegt in einem vertretbaren, patientenverträglichen Bereich.

In allen zu Verfügung gestellten Proben aus den Kliniken konnten die Keime abgetötet werden. Die Kontrollen zeigten ungehemmtes Wachstum. Es besteht eine klare Abhängigkeit zwischen Keimabtötungspotential und Konzentration der Essiglösungen. Aufgrund der guten Wirksamkeit und der sehr guten ökologischen Qualität des Produktes stellt die Behandlung mit Essiglösungen eine Innovation im Medizinalbereich dar, zumal es sich nicht um ein Arzneimittel im klassischen Sinn sondern um ein Lebensmittel handelt.

Der Abbau der Substanz geschieht rückstandsfrei und körperverträglich über die körpereigene Substanz Acetyl-CoA.

Essigsäure besitzt im Gegensatz zu vielen Chemotherapeutika keine allergene Wirkung.

Untersuchungsergebnisse

Das Probenmaterial wurde von dem Klinikum Carius, Dresden, Forschungbereich Mukoviszidose und von der Berufgenossenschaftlichen Unfallklinik Ludwigshafen zur Verfügung gestellt.

Ziel der Untersuchungen

Im Klinikbereich bestehen im Moment sehr viele Resistenzen gegenüber Bakterien. Problemkeime stellen vor allem Staphylokokken und Streptokokken dar.

Eine große Rolle spielen dabei Wundkontaminationen, z. B. bei Schwerstverletzten und bakterielle Lungenentzündungen bei immungeschwächten Patienten. Ebenso ist bei Mukoviszidosekranken die Lunge sehr stark mit Bakterien befallen, die eitrige Entzündungen hervorrufen.

Aufgrund des hohen, keimabtötenden Potentials der Essiglösungen wurden reale Proben von Patienten mit Essiglösungen inkubiert, um die therapeutische Wirksamkeit festzustellen.

Durchführung der Tests

Die erhaltenen Proben werden auf Standard-I-Agar-Platten kultiviert.

Von den kultivierten Bakterienstämmen werden mittels Impföse Bakterien in 4 ml sterilem Leitungswasser suspendiert. Davon werden 0,1 ml des infektiösen Materials mit 10,0 ml Essiglösung homogenisiert. Nach einer Einwirkzeit von 1 h werden 0,1 ml im Plattengußverfahren mit Standard-I-Agar vermischt. Als Kontrolle werden 0,1 ml des infektiösen Materials mit 10,0 ml sterilem Leitungswasser homogenisiert. Die Platten werden 48 h bei 37°C bebrütet und dann ausgewertet.

Probenmaterial

Klinikum Carius: 2 Proben A1 und A2

A) Probenserie BG Ludwigshafen:
EL 109, EL 161a, EL161b
B) Probenserie BG Ludwigshafen:
- 1. 092522959-1 el 1548 Koagulase neg. Staphylokokkus
- 2. 092521475-3 el. 1350 Pseudomonas aeruginosa
- 3. 092521475-2 el 1349 Enterokokkus cloacae
- 4. 092521475-2 el. 1349 koagulase negative Staphylokokken
- 5. 092522959-1 el 1548 Enterokokken
- 6. 092522959-2 el. 1549 Pseudomonas aeruginosa
- 7. 092522959-1 el. 1548 vergrünende Staphylokokken
- 8. 092521475-1 el 1348 Pseudomonas aeruginosa
- 9. 092522959-2 el 1549 koagulase negative Staphylokokken
- 10. 092521475-2 el 1349 Pseudomonas aeruginosa
- 11. 092529593 el 1550 Enterokokken
- 12. 092522959-1 el 1548 Pseudomonas aeruginosa
- 13. 092522993- el 1550 Pseudomonas aeruginosa
- 14. 092521475-1 el. 1348 Enterobacter cloacae
- 15. 092522959-3 Enterococcus faecium
- 16. 092521475-3 el 1350 Acinetobacter baumannii

Behandlung mit 1%-iger Säure (Einwirkzeit 1 h, Bebrütungszeit 48 h bei 37°C)

Behandlung mit 3%-iger Säure (Einwirkzeit 1 h, Bebrütungszeit 48 h bei 37°C)

Auswertung der Analysenergebnisse

Aufgrund der Studien konnte eine optimale Essigkonzentration im Bereich von 2-3% ermittelt werden. Für manche Keime, wie z. B. Enterokokkus cloacae oder bestimmte Staphylokokken, sind auch Konzentrationen von 1% ausreichend.

Diskussion der Analysenergebnisse

Die therapeutische Konzentration der Essiglösungen liegt in einem vertretbaren, patientenverträglichen Bereich. Bei allen zur Verfügung gestellten Proben konnten die Keime abgetötet werden. Die Kontrollen zeigten ungehemmtes Wachstum. Es besteht eine klare Abhängigkeit zwischen Keimabtötungspotential und Konzentration der Essiglösungen. Durch die Behandlung ist es möglich, ein breites Spektrum von Mikroorganismen abzutöten, wie z. B. Bakterien, Viren, Pilze und Hefen.

Zur Therapie könnten folgende Anwendungen zum Einsatz kommen:

1. Direkte Behandlung von offenen Wunden mit Essiglösungen
2. Inhalation von Essigaerosolen aus Essiglösungen
3. Darmspülungen mit Klistierlösungen
4. Behandlung von bakteriellen Halsentzündungen
5. Zusatz von Essigzubereitungen zu Zahnpasta
6. Zusatz zu kosmetischen und kosmetisch-medizinischen Präparaten
7. Zusatz als Nahrungsergänzung zu Tierfutter

Aufgrund der guten Wirksamkeit und der sehr guten, ökologischen Qualität des Produktes stellt die Behandlung mit Essiglösungen eine Innovation im Medizinalbereich dar, zumal es sich nicht um ein Arzneimittel im klassischen Sinn sondern um ein Lebensmittel handelt.

Literatur

(1) H. BENDER: Biologie und Biochemie der Mikroorganismen, Verlag Chemie, Weinheim, 1970
(2) R. BRUNNER, G. MACHEK: Die Antibiotika, Verlag Carl Hanser, Nürnberg, Bd. I/I + 2 (Allgemeines, Penicillin, Streptomycin, Chloramphenicol, Tetracycline), 1962; Band II (Die mittleren Antibiotica), 1965; Band III (Die kleinen Antibiotica), 1970
(3) G. EHRHART, H, RUSCHIG: Arzneimittel, Entwicklung, Wirkung, Darstellung, 2. Auflage, Bd. 4 und 5, Verlag Chemie, Weinheim 1972
(4) Extra Pharmacopoeia Marlindale, 25. Auflage, The Pharmac. Press, London 1967
(5) D. C. GROVE, W, A, RANDALL: Assay Methods of Antibiotics, a Laboratory Manual, US Dep. Health, Education a. Welfare, Div. Antibiotics, Food a. Drug Administr., New York, 1955
(6) B. HELWIG: Moderne Arzneimittel. 4. Auflage, Wissenschaftliche Verlags-Gesellschaft, Stuttgart, 1972
(7) J. KIMMIG, H. ÖPINGER, F. WEYGND und A, WACKER: Antibiotica, in ULLMANN, 3. Auflage, Band 3 (1953), S. 733-799
(8) H. KIRETZSCHMAR: Technische Mikrobiologie, P. Parey-Verlag, Berlin - Hamburg 1968
(9) The MERCK Index, publ. by MERCK & CO, Rahway, N. J., USA, 8. Auflage, 1968
(10) H.-J., REHM: Industrielle Mikrobiologie, Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1967
(11) Rote Liste, Verzeichnis pharmazeutischer Speziälpräparäte (Zusammensetzung, Indikation und Dosierung von Handelspräparaten; Herausgeber: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, Frankfurt/Main). Editio Cantor, Aulendorf/Württemberg, 1973
(12) G. L. SOLOMON: Materials and Methods in Fermentation, Academic Press, London - New York, 1969
(13) K. H. WALLHÄUSER, H. SCHMIDT:, Sterilisation, Desinfektion, Konservierung, Chemotherapie. G. Thieme-Verlag, Stuttgart, 1967
(14) M. NEGWER, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. 4. Aufl., Bd. I und II, Akademie-Verlag, Berlin 1971
(15) D. GOTTLICH, P. D. SHAW, Antibiotics, Bd. I und II, Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1967
(16) S. A. GOULDEN, Mfg. Chem. Aerosol. News, April 1967, S. 36
(17) D. PERLMAN, U. O. K. SEBEK, Pure Appl. Chem. 28, 637, 1971 und Process Biochem, Juli 1971, S. 13
(18) C, VEZINA, Pure Appl. Chem. 28, 681 (1971)
(19) H, HOFFMANN, Penicilline und Cephalosporine, in A 3, Bd. 4, S. 239
(20) H. T. CLARKE, The Chemistry of Penicillin. Princeton Univ. Press, Princeton/New Jersey, 1949
(21) D: CROWFOOT-HODGKIN, E: N: MASLEN, Biochem. J. 79, 393 (1961)
(22) F: P: DOYLE, J. H: C: NAYLER, Advan. Drug Res. 1, 1 (1964)
(23) J. M. T. HAMILTON, Chemotherapia 12, 73 (1967)
(24) J. P. PLOQUIN und Mitarb., Prod. Probl. Pharm. 23, 258 (1968)
(25) M. A. SCHWARTZ, F. H. BUCKWALTER, J. Pharm. Sci. 51, 19 (1962)
(26) E. TESTA, Farmaco, Ed. Sci. 19, 895 (1964)
(27) A. GOUREVITCH und Mitarb., Antibiot. Chemother. [Washington] 12, 318 (1967)
(28) S. B. ROSENMAN und Mitarb., Antimicrob. Ag. Chemother., 1967, 590 (1968)
(29) H. VANDRHAEGE und Mitarb., Nature (London), 201, 124 (1964)
(30) W. v. DAEHNE und Mitarb., J. Med. Chem. 16, 607 (1970)
(31) E. A. P, CROYDON, R. SUTHERLAND, Antimicrob. Ag. Chemother. 1970, 427 (1971)
(32) ASTRA, BE-Pat. 772723, 1970
(33) J. F. WALLACE und Mitarb., Antimicrob. Ag. Chemother. 1970, 223 (1971)
(34) C. BURGY, Schweiz. Med. Wochenschr. 102, (1977)
(35) K. RÜHLMANN, J. Prakt. Chem. 9 (4), 86 (1959)
(36) K. RÜHLMANN, Chem. Ber. 94, 1876 (1961)
(37) L. BIRKOFER, A. RITTER, Chem. Ber. 93, 424 (1960)
(38) K.-W. GLOMBITZA, Justus Liebigs Ann. Chem. 673, 166 (1964)
(39) D. PERLMAN, Chemtech. (Washington) 1971, 544
(40) G. L. SIMON, R. B. MORIN, L. F. DAHL, J. Amer. Chem. Soc. 94, 8557 (1972)
(41) BRITOL-MYERS, DT-Pat. 1203791, 1963
(42) D. A. SELF und Mitarb., Biotechnol. Bioeng. 11, 337 (1969)
(43) G. WULFF, Chem. unserer Zeit 5, 170 22518 00070 552 001000280000000200012000285912240700040 0002010118776 00004 22399(1971)
(44) W. BRÜMMER, D. ORTH und Mitarb., Eur. J. Biochem. 25, 129 (1972); Angew. Chem., 84, 319 (1972)
(45) SNAM PROGETTI, BE-Pat. 782646, 1972
(46) H. W. O. WEISSENBURGER, M. G. VAN DEN HOEVEN, Rec. Trav. Chim. Pays- Bas 89, 1081 (1970)
(47) DELFT, DL-Pat. 62838, 1967 und Zusatzpat. 71 551, 1967
(48) GALENIKA-PHARMAL-CHEM. INDUSTRIE, DOS 2126037, 1970
(49) TOYO JOZO K. K., BE-Pat. 763 589, 1970; NL-Pat. 71 02594, 1971
(50) YAMANOUCHI PHARM. CO., FR-Pat. 2059507, 1971
(51) KKYOWA, DOS 1945607, 1968, GB-Pat. 1288791, 1968
(52) R. OKACHI, M. MISAWA, T. DEGUCHI, T. NARA, Agr. Biol. Chem. 36, 1193 (1972)
(53) OTSUKA SEIYAKU K. K., JA-Pat. 4728 183, 4728 187, 4728190, 4729586, 4730686, 4730687, 1971
(54) Chem. Week 96 (7), 100 (1965)
(55) Chem. Eng. News 43, Feb. 8, S. 19, Feb. 22, S. 28 (1965)
(56) FDA (U. S. Department of Health, Education and Welfare, Food and Drug Administration), Code of Federal Regulations (CFR), Title 21, Chapter 1, Subchapter C, Part 133: Drugs; current good manufacturing practice in manufacture, processing, packing, or holding. Control of cross-contamination by Penicillin; Amendments to drug regulations for current good manufacturing practice (29.1.1965). - Ergänzend hierzu: Tentative procedures for detecting and measuring penicillin contamination in drugs, einschl. Addenda
(57) E. DIETZEL, Süddeut. Apoth.-Ztg. 1952, 425
(58) H. VOGT, Arch. Pharm. (Weinheim) 286, 369 (1953)
(59) K. W. MERZ und Mitarb., Pharmazie 20, 764 (1965)
(60) W. W. WRIGHT, D. C. GROVE, J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed., 37, 115 (1948)
(61) A. M. WILD, Nature (London) 165, 818 (1950)
(62) F. M. RUSSO-ALESI und Mitarb., Trans. N. Y. Acad. Sci., Ser. 11, 21, 497 (1959), Anal. Chem. 32, 664 (1960); Ann. N. Y. Acad. Sci. 87, 822 (1960)
(63) J. BOMBSTEIN, W. G. EVANS, J. M. SHEPP, Ann. N. Y. Acad. Sci. 130, 589 (1965)
(64) J. H. FORD, Anal. Chem. 19, 1004 (1947).
(65) G. E. BOXER, P. M. EVERETT, Anal. Chem. 21, 670 (1949)
(66) P. MORCH, Dansk Tidsskr. Farm. 28, 157 (1954)
(67) F. R. BATCHELOR, E. B. CHAIN und Mitarb., Proc. Chem. Soc. (London) B 154, 478, 498 (1961)
(68) D. J. HISCOX, Anal. Chem. 21, 658 (1949)
(69) W. J. MADER, R. R. BuCK, Anal. Chem. 20, 284 (1948)
(70) MERCK & Co., USA, FR-Pat. 943704, 1946
(71) E. EVRARD, M. CLAESEN, H. VANDERHAEGHE, Nature (London) 201, 1124 (1964)
(72) E. IVASHKIV, Anal. Chem. 36, 2506 (1964)
(73) N. R. TRENNER, Anal. Chem. 22, 405 (1950)
(74) N. H. COY und Mitarb., Anal. Chem. 21, 669 (1949)
(75) H. A. SZYMANSKI, N. P ANZICA, J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed. 47, 443 (1958)
(76) G. F. H. GREEN, J. E. PAGE, S. E. STANIFORTH, J. Chem. Soc. (London) 1965, 1595
(77) T. C. GRENFEL und Mitarb., J. Biol. Chem. 170, 527 (1947); Schweiz. Apoth.-Ztg. 87 (6), 93 (1949)
(78) G. B. LEVY und Mitarb., Anal. Chem. 20, 1159 (1948).
(79) E. A. GARLOCK JR., D. C. GROVE, J. Amer. Pharmac. Ass., Sci. Ed., 39, 398 (1950)
(80) Ch. W. UNTERMANN, Antibiotiki (Moskau), 10, 867 (1965)
(81) H. FISCHBACH und Mitarb., J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed., 36, 220 (1947)
(82) K. HIGUCHI, W. H. PETERSON, Anal. Chem. 21, 659 (1949)
(83) R. FISCHER und Mitarb., Sci. Pharm. 25, 242 (1957), 26, 76 und 184 (1958); Arch. Pharm. 294, 1 (1961)
(84) A. S. CHOCHLOW, I. N. BLINOWA, Antibiotiki (Moskau) 8, 35 (1963)
(85) P. A. NUSSBAUMER, Pharm. Acta Helv. 37, 65 (1962)
(86) B. V. ASILEVA, I. TSESTJAK, Antibiotiki (Moskau), 10, 877 (1965)
(87) L. J. MCGILVERAY, R. D. STRICKLAND, J. Pharm. Sci. 56, 77 (1967).
(88) S. B. THADANI, G. SEA, Hindustan Antibiot. Bull. 4, 46 (1961)
(89) N. NARASIMHACHARI, G. RAMANA RAO, Curr. Sci. 34, 309 (1965)
(90) G. B. ROEMER, K. MATZ, Deut. Med. Wochenschr. 97, 1878 (1972)
(91) K. H. SPITZY, G. HITZENBERGER und Mitarb., Wien. Med. Wochenschr. 114, 635 (1964); Arzneim.-Forsch. 14, 19 (1964); Wien. Klin. Wochenschr. 76, 914 (1964)
(92) H. BRAITENBERG, Zentralbl. Gynäkol. 86, 335 (1964)
(93) A. CRONE-MÜNZEBROCK, Chirurg 34, 2 (1963)
(94) E. P. ABRAHAM, Pure Appl. Chem. 28, 399 (1971)
(95) H. DELLWEG, Deut. Med. Wochenschr. 91, 1967 (1966)
(96) H. J. ROGERS, Nature (London) 213, 31 (1967)
(97) M. PLEMPEL, Deut. Apoth.-Ztg. 107, 3 (1967)
(98) ANONYM, Nature (London), 236, 10 (1972)
(99) S. ROWLANDS und Mitarb., Nature (London) 161, 1009 (1948); J. Chem. Soc. (London) 1949, Suppl. Issue No. 2, S. 405
(100) K. IRRGANG, U. DÖRNBRACK, Z. Gesamte Inn. Med. u. ihre Grenzgeb. 3, 455 (1948)
(101) M. GIBALDI, M. A. SCHWARTZ, M. E. PLAUT, Antimicrob. Ag. Chemother. 1968, 378.
(102) Th. DIMMLING, Praxis 59, 1661 (1970)
(103) R. A. MATVEEV A, N. S. LAMAKH, Med. Prom. SSSR 18 (7), 36 (1964)
(104) H. HOFFMANN: Cephalosporine, in [A 3, Bd. 4, S. 3081. [901 J. URI, Pharmazie 18, 253 (1963)
(105) E. H. FLYNN, Antimicrob. Ag. Chemother. 1967, 715
(106) E. P. ABRAHAM, Quart. Rev. Chem. SOC. 21, 231 (1967); Pure Appl. Chem. 28, 399 (1971)
(107) E. VAN HEYNINGEN, Advances in Drug Research 4, 1 (1967)
(108) D. BECK, W. SIEGENTHALER, Deut. Med. Wochenschr. 93, 2019 (1968)
(109) M. S. MANHAS, A. K. BOSE: Synthesis of Penicillin, Cephalosporin C and Analogs. Deccer Inc., New York 1969
(110) J. L. LUCHE, G. BALAVOINE, Bull. Soc. Chim. Fr. 7, 2733 (1971)
(111) P. KASTENMEIER, Pharm.-Ztg. 1971, 1345
(112) E. P. ABRAHAM, G. G. F. NEWTON, Biochem. J. 79, 377 (1961)
(113) R. B. WOODWARD et al., J. Amer. Chem. Soc. 88, 852 (1966)
(114) R. B. WOODWARD, Nobelvortrag, Science 153, 487 (1966); Angew. Chem. 78, 557 (1966): Eur. Chem. News 1966, Jan. 7, 207
(115) K. HEUSLER, R. B. WOODWARD, DOS 1935970, 1970
(116) J. E. DOLFINI u. Mitarb., J. Org. Chem. 34, 1582 (1968). J. Med. Chem. 13, 386 (1970); J. Amer. Chem. Soc. 93, 4324 (1971)
(117) R. B. WALTON, FR-Pat. 1357944, 1964
(118) NAT. RES. DEV. CORP., BE-Pat. 593777, 1960
(119) B. LODER, G. G. F. NEWTON, E. P. ABRAHAM, Biochem. J. 79, 408 (1961)
(120) CIBA, NL-Anm. 64 02678, 1964 (Schweiz. Prior. 1963/64)
(121) R. B. MORIN, B. G. J ACKSON, E. H. FLYNN, R. W. ROESKE, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3400 (1962)
(122) R. B. MORIN et al., ELI LILLY, DT-Pat. 1176147, 1962, BE-Pat. 615955, 1962
(123) R. B. MORIN und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 91, 1396 (1969)
(124) ELI LILLY, DOS 1931090, 1969
(125) GLAXO LAB., BE-Pat. 630162, 1963
(126) SMITH, KLINE & FRENCH, US-Pat. 3117126, 1962
(127) B. FECHTER, H. FECHTER, H. BICKEL, E. VISCHER, Helv. Chim. Acta 51, 1108 (1958)
(128) R. J. STEDMAN, J. Med. Chem. 9, 444 (1966); BE-Pat. 643899, 1964
(129) CIBA, BE-Pat. 639692, 1963
(130) F. MOLL, P. KASTENMEIER, Pharm. Ztg. 1971, 1345
(131) T. T AKAHASHI und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 94, 4035 (1972)
(132) R. B. MORIN, B. G. JACKSON, R. A. MUELLER, E. R. LAVAGNINO, W. B SCANLON, S. L. ANDREWS, J. Amer. Chem. Soc. 85, 1896 (1963), 91, 1401 (1969)
(133) ELI LILLY, US-Pat. 3275 626, 1962, 3466275. 1969
(134) G. STORK, H. T. CHEUNG, J. Amer. Chem. Soc. 87, 3783 (1965)
(135) ELI LILLY, BE-Pat. 696026, 1967, 714748, 1968, 721348, 1968; 745845 1970; S. KUKOLJA, S. R. LAMMERT (ELI LILLY), Angew. Chem. 85, 40 (1973)
(136) BRISTOL-MYERS CO., BE-Pat. 684288, 1966
(137) R. D. G. COOPER, F. L. JOSE, J. Amer. Chem. Soc. 91, 1408, 1528 (1969), 92, 2575, 5010 (1970), 94, 1018, 1021 (1972)
(138) W. H. C. SHAW, R. E. DUNCOMBE, Analyst 88, 694 (1963)
(139) J. F. ALICINO, Anal. Chem. 33, 648 (1961)
(140) G. MÖSSNER und Mitarb., Arzneim.-Forsch. 19, 1949 (1969)
(141) B. M. DUGGAR, LEDERLE, US-Pat. 248055, 1948
(142) B. M. DUGGAR, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 175 (1948)
(143) A. SÖDER: Tetracycline, in [A 3, Bd. 4, S. 368]
(144) M. L. BURSTALL, Mfg. Chem. 1960, 474
(145) T. MONEY, A. J. SCOTT, Progr. Org. Chem. 7, 1 (1968)
(146) D. L. J. CLIVE, Quart. Rev., Chem. Soc. 22, 435 (1968)
(147) A. P. DOERSCHUK, J. R. D. MCCORMICK und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 77, 4687 (1955), 78, 3547 (1956), 79, 2849 (1957)
(148) C. R. STEPHENS und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 78, 1515 (1956)
(149) M. A. KAPLAN und Mitarb., Antibiot. Chemother. (Washington, D. C.) 7, 569 (1957)
(150) E. G. REMMERS und Mitarb., J. Pharm. Sci. 52, 752 (1963)
(151) D. A. HUSSAR und Mitarb., J. Pharm. Pharmacol. 20, 539 (1968)
(152) R. B. WOODWARD und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 75, 5455 (1953); 76, 3568 (1954)
(153) C. W. W ALLER und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 74, 4908 (1952)
(154) H. MUXFELDT, Chem. Ber. 92, 3122 (1959)
(155) J. J. GOODMAN und Mitarb., J. Bacteriol. 69, 70 (1955)
(156) A. MITSCHER und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 92, 6070 (1970)
(157) A. SÖDER, FARBW. HOECHST, DT-Pat. 10 44 806, 1956; 10 63 598, 1957
(158) F. ARCAMONE, A. DI MARCO und Mitarb., G. Microbiol. 9, 83 (1961); 11, 109 (1963). Nature (London) 201, 706 (1964); J. Amer. Chem. Soc. 86, 5334, 5335 (1964)
(159) M. DUBOST und Mitarb., C. R. Acad. Sci. (Paris) 257, 1813 (1963)
(160) F. ARCAMONE und Mitarb., Biotechnol. Bioeng. 11, 1101 (1969); Tetrahedron Lett. 13, 1007 (1969)
(161) H. SEYFARTH, O. P. EWALD, Pharm. Ind. 34, 40 (1972)
(162) T. A. HANEY und Mitarb., Ann. N. Y. Acad. Sci. 93, 627 (1962); 87, 782 (1960)
(163) K. HEIL, V. BEITZ, Pharm. Ind. 34, 37 (1972)
(164) K. H. WALLHÄUSSER, Pharm. Ind. 34, 23 (1972)
(165) T. C. GREENFELL und Mitarb., Ann. N. Y. Acad. Sci. 87, 2857 (1960)
(166) P. OBRECHT und Mitarb., Deut. Med. Wochenschr. 96, 369 (1971)
(167) E. ARENA und Mitarb., Arzneim.-Forsch. 21, 1258 (1971)
(168) A. COHEN und Mitarb., Nature (London) 222, 36 (1969)
(169) CH. TAN und Mitarb., Cancer 20, 333 (1967)
(170) L. SOULIE, Münchn. Med. Wochenschr. 1968, 1539
(171) M. A. PICONE, A. TRAINA, Arzneim.-Forsch. 20, 88 (1970)
(172) W. GÖHDE, W. DITTRICH, Arzneim.-Forsch. 21, 1656 (1971)
(173) H. HOFFMANN: [A 3, Bd. 4, s. 314]
(174) S. A. WAKSMAN. Streptomycin. The Williams and Wilkins Co., Baltimore 1949. Neomycin, Rutgers, Univ. Press, New Brunswick/New Jersey 1953.
(175) L. WEINSTEIN, N. J. EHRENKRANZ: Streptomycin und DHS, Antibiotics Monographs (Hsg.: H. WELCH und F. MARTI-IBANEZ) Nr. 10. Medical Encyclopedia, New York 1958
(176) H. SCHMIDT und Mitarb., Pharmazie 23, 161 (1968)
(177) J. S. BRIMACOMBE, Angew. Chem. 83, 261 (1971)
(178) H. GRISEBACH, R. SCHMID, Angew. Chem. 84, 192 (1972)
(179) M. URAMOTO und Mitarb., J. Antibiot. Ser. A 20, 236 (1967)
(180) FARBWERKE HOECHST. Flavomycin-Symposion, Rottach-Egern, 23. Oktober 1969, Kurzreferate-Band 1970
(181) Inst. of Microbial Chemistry, Tokyo, JA-Pat. 8117, 1965
(182) Inst. of Microbial Chemistry, Tokyo, JA-Pat. 10177, 1964. DOS 1217549 1964
(183) K. SIMON, Deut. Apoth.-Ztg. 111, 10 (1971)
(184) H. UMEZAWA und Mitarb., J. Antibiot. Ser. A 19, 210 (1966)
(185) Chem. Eng. News 47 (2), 21 (1969)
(186) J. P. NOUEL und Mitarb., Presse Med. 1972, 95
(187) H. C. REILLY, J. Bacteriol. 54, 27 (1947)
(188) F. CARVAJAL, Mycologia 38, 596 (1946)
(189) F. CARVAJAL, Mycologia 39, 426 (1947)
(190) A. SCHATZ, S. A. WAKSMAN, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 31, 129 (1945)
(191) H. C. REILLY, D. A. HARRIS, S. A. WAKSMAN, J. Bacteriol. 54, 451 (1947)
(192) H. B. WOODRUFF, T. D. NUNHEIMER, S. B. LEE, J. Bacteriol. 54, 535 (1947)
(193) R. M. SMITH, W. H. KUHN, R. G. M. MIESEL, J. Bacteriol. 54, 545 (1947)
(194) E. C. SAUDEK, D. R. COLINGSWORTH, J. Bacteriol. 54, 41 (1947)
(195) R. L. PECK, N. G. BRINK, F. A. KUEHL jr., E. H. FLYNN, A. WALTI, K. FOLKERS, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1866 (1945)
(196) MERCK & CO., US-Pat. 2446102, 1945; GB-Pat. 620415, 1946
(197) J. M. MCGUIRE: Lineare Diffusionsmethode für die mikrobiologische Bestimmung von Streptomycin und Dihydrostreptomycin, J. Clin. Invest. 28, 840/842 (1949)
(198) J. R. SCHENCK, M. A. SPIELMAN, J. Amer. Chem. Soc. 67, 2276 (1945)
(199) W. H. C. SHAW, I. FORTUNE, Analyst (London) 87, 187 (1962)
(200) M. M. MARSH, W. W. HILTY, Anal. Chem. 22, 245 (1950)
(201) K. TSUJI, J. H. ROBERTSON, Analyt. Chem. 41, 1332 (1969); 42, 1661 (1970)
(202) R. L. HOUTMAN, D. G. KAISER, A. J. T ARASZAKA, J. Pharm. Sci. 57, 693 (1968)
(203) H. UMEZAWA und Mitarb., J. Antibiot., Ser. A 18, 178 (1965); 20, 297, 317 (1967)
(204) INST. OF MICROBIAL CHEMISTRY, Tokyo, JA-Pat. Anm. 759, 1968
(205) N. OTAKE und Mitarb., Agr. Biol. Chem. 29, 377 (1965)
(206) H. BUDZIKIEWICZ, Österr. Chem.-Ztg. 60, 213 (1959)
(207) P. MÜNCHOW, Pharm. Prax., Beilage 11 zu: Pharmazie 1967, Heft 11
(208) W. D. CELMER, Pure Appl. Chem. 28, 413 (1971), Antimicrob. Ag. Chemother. 1965, 144
(209) D. ADAM, Pharm. Ztg. 117, 888 (1972)
(210) J. KIMMIG, Quart. Rev. Chem. Soc. 17, 343 (1963)
(211) J. KIMMIG, Deut. Apoth.-Ztg. 111,1(1971)
(212) H. G RISEBACH, Beitr. Biochem. Physiol. Naturst., Festschr. 1965, 189
(213) H.-L. WEIDENMÜLLER: Sonstige Antibiotica, in [A3, Bd. 4, S. 403ff.]
(214) N. R. KUZEL, H. F. COFFEY, J. Pharm. Sci., 56, 522 (1967)
(215) K. L. RINEHART jr., Accounts Chem. Res. 5, 57 (1972)
(216) P. SENSI, Chim. Ind. (Mailand) 51, 811 (1969).
(217) Deut. Apoth.-Ztg. 110, 604 (1970)
(218) W. WEHRLI, M. STAEHELIN, Bacteriol. Rev. 35, 290 (1971)
(219) D. PERLMAN, Chemtech. (Washington) 1971, 540
(220) E. KATZ, Pure Appl. Chem. 28, 551 (1971)
(221) M. BODANSZKY, D. PERLMAN, Science 163, 352 (1969)
(222) E. SCHRÖDER, K. LÜBKE, Experientia 19, 57 (1963), The Peptides, Bd. 2., Synthesis, Occurrence and Action of Biol. Active Polypeptides. Academic Press, New York 1966
(223) E. RATTI und Mitarb., J. Org. Chem. 33, 1309 (1968)
(224) G. C. INSKEEP, R. E. BENNER J. F. DUMLEY, M. W. SHEPARD, Ind. Eng. Chem. 43, 1488 (1951)
(225) Chem. Eng. (New York) 60, 282 (1953)
(226) S. B. PENICK & Co., US-Pat. 2992164, 1959
(227) W. DÜRCKHEIMER in [A 3, Bd. 5, S. 302]
(228) H. RIETH, Hautarzt 12, 193, 242 (1961). Fortschr. Med. 79, 155 (1961)
(229) G. NESEMANN, Planta Med. 8, 456 (1960)
(230) H. WILDE, Hautarzt 13, 273 (1962)
(231) J. BALAN und Mitarb., Acta Chem. Scand. 19, 528 (1965)
(232) U. SCHACHT. Chloramphenicol, in [A 3, Bd. 4, S. 390]
(233) T. R. OLIVE, Chem. Eng. (New York) 56, 107, 112, 172 (1949)
(234) D. W. S. WESTLAKE, Biotechnol. Bioeng. 11, 1125 (1969)
(235) H. WIONTZEK, Münchn. Med. Wochenschr. 111, 2267 (1969)
(236) G. FORCK, Deut. Med. Wochenschr. 96, 161 (1971)
(237) W. BLECKMANN, Münchn. Med. Wochenschr. 109, 353 (1967)
(238) E. OLIVAR, Pharm. Ind. 34, 50 (1972)
(239) G. KEISER, Deut. Med. Wochenschr. 96,1544 (1971)
(240) E. J. COREY, B. B. SNIDER, J. Amer. Chem. Soc. 94, 2549 (1972)
(241) J. VODRAZKA, Pharm. Ind. 32, 951 (1970)
(242) A. AGTARAP und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 89, 5737 (1967)
(243) M. E. HANEY jr. et al., größere Zahl von Veröfftl. in Antimicrob. Ag. Chemother. 7 (1967)
(244) L. K. STEINRAUF, M. PINKERTON, J. W. CHAMBERLIN, Biochem. Biophys. Res. Commun. 33, 29 (1968)
(245) W. ROTHE, Deut. Med. Wochenschr. 79, 1080 (1954)
(246) SANKYO, JA-Pat.-Anm. 7213 717, 1972.
(247) H. HENDLIN, J. M. MATA u. Mitarb. bzw. B. G. CHRISTENSEN, B. H. ARISON und Mitarb., Science 166, 123, 124 (1969)
(248) D. ADAM, Pharm. Ztg. 1969, 2003.
(249) J. G. RESCHETOWA, Antibiotiki (Moscow) 14, 554 (1969)
(250) W. G. DAUBEN u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 94, 8593 (1972)
(251) S. A. WAKSMAN, Deut. Apoth.-Ztg. LO9, 1019 (1969)
(252) S. A. GOULDEN, Mfg. Chem. Aerosol News 36 (4), 45 (1965)
(253) C. T. CALAN, Process Biochem. 7 (7), 29 (1972)
(254) S. C. PRESCOTT C. G. DUNN. Industrial Microbiology. 2. Aufl., S. 735. McGraw- Hill, New York - Toronto - London 1949
(255) M. P. BACKUS, J. F. STAUFFER, Mycologia 47, 429 (1955)
(256) K. P. RAPER, D. F. ALEXANDER, J. E. MITCHELL, Sci. Soc. 61, 74 (1945)
(257) K. P. RAPER, D. F. ALEXANDER, R. D. COGHILL, J. Bacteriol. 48, 639 (1944)
(258) K. P. RAPER, D. I. FENELL, J. Bacteriol. 52, 761 (1946)
(259) M. P. BACKUS, J. F. STAUFFER, M. I. JOHNSON, J. Amer. Chem. Soc. 68, 152 (1946)
(260) AMERICAN CYANAMID, GB-Pat. 773453, US-Prior. 1954
(261) BRISTOL-MYERS, US-Pat. 2970946, 1960
(262) P. P. MINIERI, H. SOKOL, M. C. FIRMAN, AMER. CYANAMID, US-Pat. 2734018,1953
(263) BRISTOL LAB., US-Pat. 2739924, 1953
(264) C. G. T. EVANS, Mfg. Chem. 1960, 5
(265) G. D. WILKIN, Mfg. Chem. 1960, 329
(266) J. MALEK, J. HOSPODKA, Folia Microbiol. 5, 120 (1960)
(267) J. MALEK, Z. FENCL: Theoretical and Methodological Basis of Continuous Culture of Microorganisms. Publ. House of the Czechosl. Acad. of Sciences, Prag, und Academic Press, New York - London, engl. Ausgabe 1966
(268) A. L. DEMAIN, C. L. COONEY, Process Biochem. 7 (7), 21 (1972)
(269) W. OBERZILL, N. MATSCHE, Chem.-Ing.-Tech. 43, 83 (1971)
(270) H. W. BLANCH, P. L. ROGERS, Biotechnol. Bioeng. 13, 843 (1971)
(271) R. KREUTZFELDT, Angew. Chem. 79, 478 (1967)
(272) H. HOFFMANN. Antibiotica, in K. WINNACKER, L. KÜCHLER: Chemische Technologie. 3. Auflage, C. Hanser-Verlag, München 1972, Bd. 4.
(273) M. J. THIRUMALACHAR, R. S. SUKAPURE, P. W. RAHALKAR, K. S. GOPALKRISHNAN, Hindustan Antibiot. Bull. 5, 1 (1962)
(274) B. N. GANGULI, V. M. DOCTOR, Hindustan Antibiot. Bull. 7 (2), 85 (1964)
(275) DISTILLERS, GB-Pat. 649818, 1948
(276) BENCKISER, DT-Pat. 1000572, 1952
(277) G. R. AMBEKAR, S. B. THADANI, Appl. Microbiol. 13, 713 (1965)
(278) ANKERFARM, DT-Pat. 14 67 764, 1965
(279) BENCKISER, DT-Pat. 11 03 735, 1958
(280) FARBW. HOECHST, DT-Pat. 1247 549, 1965, NLAnm. 6602132, 1966, BE-Pat. 677053 1966
(281) P. HOSLER, M. J. JOHNSON, Ind. Eng. Chem. 45, 871 (1953)
(282) C. RAINBOW, A. H. ROSE: Biochemistry in Industrial Microbiology. Academic Press, New York 1963, S. 254
(283) R. V. REEVES, Chem. Eng. 59, 145 (Januar 1952)
(284) E. OLIVAR, Pharmaz. Ind. 32, 243 (1970)
(285) H. REGENSCHEIT, Chem.-Ing.-Tech. 41, 1050 (1969)
(286) H.-P. HORTIG, Chem.-Ing.-Tech. 41, 1043 (1969)
(287) P. R. AUSTIN, S. W. TIMMERMANN: Design and Operation of Clean Rooms. Business News Publ. Comp, Detroit 1965
(288) L. THUBIN, Prod. Probt. Pharm. 24, 209 (1969)
(289) Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie: "GMP-Regulations der Food and Drug Administration/USA", Fassung v. 15. 1. 71 incl. Korrektur v. 2. 3. 71, Pharm. Ind. 33, 364 (1971)
(290) WHO: "Draft Requirements for Good Manufacturing Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs and Pharmaceutical Specialities". World Health Organis. techn. Rep., Ser. 1969, Nr. 418, Annex 2.
(291) WHO: "Quality Control of Drugs", Official Records of the World Health Organisation No. 176, December 1972, Annex 12
(292) R. MARRIS, Pharm. Ind. 33, 749 (1971)
(293) ANONYM, Pharm. Ind. 32, 813-819 (1970)
(294) W. TÜRCK, Pharm. Ind. 34, 418 (1972)
(295) Th. LISKE, Pharm. Ind. 34, 55 (1972)
(296) FDA, Fed. Regist. 37 (101), 10510 (1972)
(297) K. H. WALLHÄUSSER, Pharm. Ind. 33, 127 (1971)
(298) Chem. Forschung 29, 1-104 (1972). (Zahlreiche Autoren)
(299) F. KAVANAGH: Analytical Microbiology. Academic Press, NewYork 1963
(300) R. BRUNNER, Mitt. Instit. Angew. Microbiol., Hochsch. Wien 19, 7 (1965)
(301) E. P. ABRAHAM, E. CHAIN et al., Lancet 11 177, 189 (1941)
(302) W. H. SCHMIDT, A. J. MOYER, J. Bacteriol. 47, 199 (1944)
(303) M. D. REEVES, H. W. SCHMIDT, J. Bacteriol. 49, 395 (1945)
(304) FDA, Fed.-Regist. 4. April 1947, 2215, 2217-2226
(305) H. KNÖLL, Zentralbl. Bakteriolog. 155, Ref. Teil, 99-105 (1950)
(306) Th. DIMMUNG, Ärztl. Wochenschr. 1953 (27), 633
(307) P. NAUMANN, Antibiot. Chemotherapia 10, 1-93 (1962)
(308) A. L. BARRY, Amer. J. Med. Technol. 30, 153, 333 (1964)
(309) L. J. GRIFFITH, C. G. MULLINs, Appl. Microbiol 16, 656 (1968)
(310) L. G. WAYLAND, P. J. WEISS, J. Pharmac. Sci. 57, 806 (1968)
(311) K. H. WALLHÄUSSER, Ärztl. Lab. 16, 150 (1970)
(312) H. KNÖLL, Pharmazie 2, 392 (1947)
(313) W. IRMER, Deut. Med. Rundschau 1949, 123
(314) K. IRRGANG, Z. Naturforsch. B 5, 155 (1950)
(315) G. DORNER, T. LAMMERS, Med. Klin. (München) 46, 522 (1951)
(316) FARBWERKE HOECHST, Testanleitung für Antibiotica (1969)
(317) W. E. HERREL, E. SCHULZE: Penicillin und andere Antibiotica. 5. S. Hirzel, Stuttgart 1949, S. 97
(318) J. R. GERKE und Mitarb., Ann. N. Y. Acad. Sci. 87, 782 (1960)
(319) W. H. SHAW und Mitarb., Ann. N. Y. Acad. Sci. 130, 647 (1965)
(320) D. A. BURNS und Mitarb., Biotechnol. Bioeng. 11, 1011 (1969)
(321) R. E. HONE, C. T. RHODES, Process Biochem. Febr. 1972, S. 27
(322) E. P. ABRAHAM, G. G. F. NEWTON, Advan. Chemother. 2, 23 (1966)
(323) D. E. NETTLETON und Mitarb., Int. J. Appl. Radiat. Isotop. 13, 259 (1962)
(324) Chem. Eng. News 29, 1192 (1951)
(325) Japan Chem. Rev. 1972, 33
(326) Japan Chem. Rev. 1972, 77
(327) W. C. LEPKOSWSKI, Chem. Engn. News 47 (36), 100 A (1969)
(328) Weltgesundheitstag 1997: Alte und neue Infektionskrankheiten, Epidemiologisches Bulletin 14/1997. Herausgeber Robert-Koch-Institut, Berlin
(329) Resistenzwandel der Infektionserreger - eine Bedrohung? von H. G. SONNTAG, Acta Chirurgica Austriaca 1997, Suppelent
(330) Infektiöser Hospitalismus und Antibiotikaresistenz von W. WITTE Bundesgesundheitsblatt 7/1996, S. 257-260
(331) H. G: SONNTAG, Infektionsgefahren nehmen zu in: Spektrum der Wissenschaft, Dossier 3/1997
(332) J: ECKERT, F. H. KAYSER, J. LINDENMANN, R. WYLER: Medizinische Mikrobiologie, Georg Thieme-Verlag (1978)

Claims

Die Erfindung betrifft die medizinisch-therapeutische Anwendung von Essigen (Brandweinessig, Weinessig, Fruchtessig und Apfelessig) und Zubereitungen aus synthetischer Essigsäure zur Abtötung von Bakterien, Schimmmelpilzen, Hefen und säurelabilen Viren.
Die Anwendungsgebiete der Erfindung lassen sich folgendermaßen beschreiben und sind gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
- 1. Direkte Behandlung der Hautoberfläche (Wunden, Wundränder) mit Essiglösungen
- 2. Inhalation von Essigaerosolen aus Essiglösungen
- 3. Einsatz als Gurgellösung
- 4. Verwendung als Klistierlösung zur Darmreinigung
- 5. Zusatz zu kosmetischen und kosmetisch-medizinischen Zubereitungen, wie z. B. Zahnpastas, Shampoos etc.
- 6. Zusatz als Nahrungsergänzungsmittel im Tierfutter zur inneren Desinfektion (Magen- Darm-Trakt)