DE10113143A1

DE10113143A1 - Sensoranordnung und Verfahren zur Analyse von Schweiß

Info

Publication number: DE10113143A1
Application number: DE2001113143
Authority: DE
Inventors: Wolfram Oelsner; Sigrun Herrmann
Original assignee: Kurt Schwabe Institut fuer Mess und Sensortechnik Ev Meinsberg
Current assignee: Kurt Schwabe Institut fuer Mess und Sensortechnik Ev Meinsberg
Priority date: 2001-03-17
Filing date: 2001-03-17
Publication date: 2002-12-05

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Sensoranordnung und ein Verfahren zur Analyse von Schweiß. Sie ist für die Anwendung in der Medizin, insbesondere für die Diagnostik und Therapiekontrolle der Mukoviszidose vorgesehen. Zur In-situ-Analyse des Schweißes wird eine Sonde, die einen elektrisch direkt beheizten Sensorchip enthält, auf die Haut aufgesetzt. Der infolge der Erwärmung des Sensorchips aus der Hautoberfläche austretende Schweiß wird in einer durch den Halbleiterchip und die Hautoberfläche begrenzten Messekammer mittels der auf dem Halbleiterchip vorhandenen Elektroden und Sensoren analysiert.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Sensoranordnung und ein Verfahren zur Analyse von Schweiß. Sie ist für die Anwendung in der Medizin, insbesondere für die Diagnostik und Therapiekontrolle der Mukoviszidose, vorgesehen.

Stand der Technik

Mukoviszidose, auch als cystrische Fibrose (CF) bezeichnet, ist eine häufig auftretende Erb krankheit, die von einer Vielzahl körperlicher Beschwerden begleitet wird. Wichtig ist ihre mög lichst frühzeitige Erkennung, wofür folgende Diagnoseverfahren angewendet werden: Schweiß test, Immunreaktives Trypsin (IRT), Bestimmung des Albumins, transepitheliale Potentialdiffe renz-Messung am respiratorischen Epithel der Nase, Elastasebestimmung sowie Nachweis des Gendefektes [http:/ / www.meb.uni-bonn.de/mukoviszidose/diagn.html].

Da sich die Mukoviszidose in erhöhtem Natriumchloridgehalt im Schweiß äußert, beruht die klassische, gegenwärtig überwiegend angewendete Methode zur Diagnosestellung und zur Kontrolle von Behandlungsmaßnahmen bei dieser Erkrankung auf der Analyse des Schweißes, insbesondere durch Messung der elektrolytischen Leitfähigkeit. Zur Schweißmessung existiert zur Zeit auf dem Markt ein Schweißmessgerät der Fa. WESCOR, Inc. /USA. Bezüglich der Schweißerzeugung bzw. -messung sind folgende, bereits von Anfang der achtziger Jahre stammende, Patente bekannt: US 4 266 556 (Electrically Heated Sweat), U.S. 4 383 529 (Ion tophoretic Electrode Device, Method and Gel Insert), U.S. 4 542 751 (Sweat-Collecting Device and Method) sowie das Patent DE 33 09 273 A1 (Schweißsammelvorrichtung und Verfahren zum Sammeln von Schweiß von der Haut einer Person für Versuchszwecke), das jedoch nur das Sammeln von Schweiß von der Hautoberfläche in einem Schlauch betrifft und keine Aus sage zur Analyse des gewonnenen Schweißes enthält.

Ein wesentlicher Nachteil der bekannten Messverfahren besteht darin, dass die Schweißpro duktion und Schweißsammlung separat von der mit Hilfe eines anderen Gerätes durchzufüh renden Leitfähigkeitsmessung im angesammelten Schweiß erfolgt. Außerdem wird durch die Leitfähigkeitsmessung nicht spezifisch eine bestimmte Art von Ionen, sondern die Gesamtheit aller in dem Schweiß vorhandenen Ladungsträger erfasst.

In seltenen Fällen, in denen der Schweißtest keine eindeutige Aussage liefert, kann durch Po tentialdifferenzmessung an der Nasenschleimhaut sicher angezeigt werden, ob der Patient an Mukoviszidose leidet [T. Hofmann et al.: Conventional and Modified Nasal Potential-difference Measurement in Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 155 (1997) 108-113]. Das Verfahren der Nasalepithelpotentialmessung ist allerdings bisher nicht sehr verbreitet [http:/ / www.meb.uni-bonn.de/mukoviszidose/nas_pot.html]. Ungünstig für die Patienten ist, insbesondere bei Untersuchungen an Säuglingen, dass die Messungen in der Nase erfolgen und dass die Referenzelektrode in einen intravenösen Katheder in das Unter hautfettgewebe eingeführt werden muss.

Problem

Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, die oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik zu beheben und eine Sensoranordnung und ein Verfahren zu entwickeln, mit denen für die Mukoviszidose charakteristische Parameter von Schweiß einfacher, zuverläs siger und mit geringerem apparativem und zeitlichem Aufwand bestimmt werden können.

Lösung

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass ein elektrisch direkt beheizter Halblei terchip, der Elektroden und Sensoren zur Bestimmung charakteristischer Parameter von Schweiß und der Temperatur sowie Widerstandsbahnen für die elektrische Beheizung des Chips enthält, in eine Sonde, die auf die Haut aufgesetzt wird, integriert ist und dass der infolge der Erwärmung des Halbleiterchips aus der Hautoberfläche austretende Schweiß unmittelbar mit den auf dem Halbleiterchip vorhandenen Elektroden und Sensoren in situ analysiert wird.

Erreichte Vorteile

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Sensorsystems bestehen vor allem darin, dass es als Kernstück ein thermostatisierbares elektrochemisches Mikrosystem mit integriertem Schweißer zeugermodul enthält. Da die Schweißerzeugung und -analyse in einer Einheit zusammenge fasst sind, entsteht eine preiswerte Sensoranordnung und ein wesentlich vereinfachtes Verfah ren zur Mukoviszidosediagnostik. Diese miniaturisierte Ausführungsform bietet den Vorteil, dass eine geringere Menge an Schweiß als bei bekannten Systemen benötigt wird.

Durch die mikroelektronische Fertigungstechnologie ist es möglich, das Sensorsystem in plana rer, miniaturisierter Ausführung sowie mit weitgehend variabler Gestaltung der Messelektroden in großen Stückzahlen reproduzierbar und kostengünstig herzustellen. Auf dem Sensorchip können außer Elektroden zur Messung der elektrolytischen Leitfähigkeit weitere Elektroden, insbesondere zur Messung der Chloridkonzentration im Schweiß, präpariert werden.

Gegenwärtig wird bei einem beachtlichen Prozentsatz der Patienten die Diagnose zu spät ge stellt. Ursache dafür ist, dass bisher keine einfache und preiswerte diagnostische Möglichkeit zur Verfügung steht. Die erfindungsgemäße Lösung wird jedoch nicht nur klinisch diagnostische Bedeutung in der Früherkennung der Krankheit haben, sondern bietet auch die Möglichkeit, die Wirkung von therapeutischen Substanzen, die auf den Ionentransport Einfluss haben, zu er kennen, besonders wirksame Medikamente gezielt auswählen zu können und eine qualitativ bessere Betreuung Mukoviszidosekranker bei gleichzeitiger Kostenreduzierung zu erreichen.

Weitere Ausgestaltung der Erfindung

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Ansprüchen 2 bis 11 angegeben.

Entsprechend Anspruch 1 enthält der Sensorchip Widerstandsbahnen für die direkte elektrische Beheizung des Chips zur Schweißerzeugung. In Anspruch 2 wird vorgeschlagen, dass diese Widerstandsbahnen für die elektrische Beheizung des Halbleiterchips aus Poly-Silicium beste hen. Es besteht auch die Möglichkeit, auf den Halbleiterchip metallische Widerstandsbahnen, beispielsweise aus Platin, aufzubringen oder die Widerstände durch gezieltes Dotieren des Halbleitermaterials zu erzeugen.

In den Ansprüchen 3 bis 6 sind die im Hauptanspruch vorgesehenen Elektroden und Sensoren zur Bestimmung charakteristischer Parameter von Schweiß näher spezifiziert. Außer Elektroden zur Messung der elektrischen Leitfähigkeit des Schweißes, die bisher bevorzugt angewendet wird, besteht auch die Möglichkeit, auf dem Halbleiterchip Elektroden zur Messung der Kon zentration der Chloridionen, der Natriumionen und/oder anderer Ionen, die sich im Schweiß be finden, sowie die für diese Elektroden erforderliche elektrochemische Referenzelektrode anzu bringen.

Bei der Anwendung der Sensoranordnung zur Erzeugung und Analyse von Schweiß unmittelbar auf der Hautoberfläche ist es erforderlich, die Temperatur zu messen und mittels einer Re geleinrichtung auf einen vorgegebenen Wert einzuregeln. Zu diesem Zwecke ist vorgesehen, dass sich auf dem Halbleiterchip ein entweder auf dem Chip integrierter oder mit diesem ther misch eng verbundener Temperaturfühler befindet. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass die Sonde zusätzlich einen weiteren Temperaturfühler zur Kontrolle bzw. Regelung der Temperatur enthält. Durch die Einstellung einer definierten, konstanten Temperatur des Sen sorchips entfällt die Notwendigkeit, die bei den elektrochemischen Sensoren ansonsten erfor derliche Kompensation des Temperatureinflusses auf die Sensorsignale vorzunehmen.

Die Messsonde ist nach den Ansprüchen 10 und 11 so ausgebildet, dass in der Sonde eine durch den Halbleiterchip und die Hautoberfläche begrenzte Messkammer zur Aufnahme des Schweißes vorhanden ist, innerhalb der sich die auf dem Halbleiterchip vorhandenen Elektro den und Sensoren befinden. Zur Erzeugung und In-situ-Analyse des Schweißes wird die Sonde direkt auf die Haut aufgesetzt und elektrisch beheizt. Der infolge der Erwärmung des Sensor chips aus der Hautoberfläche austretende Schweiß füllt die Messkammer und wird in dieser mit tels der in dieser vorhandenen Elektroden und Sensoren des Halbleiterchips in situ analysiert. Um ein definiertes Volumen der Messkammer zu gewährleisten, wird in diese ein auswechsel barer Spacer eingesetzt, der den zu analysierenden Schweiß aufnimmt.

Beschreibung eines Ausführungsbeispiels

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in Fig. 1 dargestellt und wird im Folgenden näher beschrieben.

Auf dem Si-Halbleiterchip 1 befinden sich Widerstandsbahnen 2, für die im vorliegenden Bei spiel Platin verwendet wurde. Zur Erwärmung der Sensoranordnung bzw. der Hautoberfläche auf maximal ca. 40°C ist nur eine relativ geringe Heizleistung < 200 mW erforderlich, die durch Anlegen einer ungefährlichen Spannung < 1,5 V erzeugt werden kann. Zur Isolation der Wider standsbahnen wird auf diese in einem Halbleiterprozess eine dünne SiO₂-Isolatorschicht 3 auf gebracht. Auf dieser befinden sich zwei Elektrodenpaare 4, die für die Analyse des Schweißes erforderlich sind. Das eine Elektrodenpaar besteht aus Platin und dient der Messung der elekt rolytischen Leitfähigkeit. Für das andere Elektrodenpaar, mit dem die Konzentration der Chlorid ionen im Schweiß bestimmt wird, wird auf Silber-Grundstrukturen durch Chlorieren eine AgCl- Schicht aufgebracht oder Platin-Grundstrukturen werden zunächst versilbert und anschließend chloriert. Während eine dieser Ag/AgCl-Elektroden, die Messelektrode, bei der Messung mit dem Schweiß in direktem Kontakt steht, dient die andere Ag/AgCl-Elektrode als Bezugselektro de. Die Bezugselektrode ist von einem gelartigen Elektrolyt bedeckt, der Chloridionen in einer Konzentration im Bereich 5 bis 70 mmol/l enthält, die im Schweiß gesunder Menschen vorliegt.

Die elektrische Verbindung der Elektroden 4 sowie der Widerstandsbahnen 2 mit dem Substrat 5 wird über Bondverbindungen 6 hergestellt. Zur Isolation und zum mechanischen Schutz wird das Substrat mit dem Sensorchip in Epoxidharz eingegossen und dabei in der Verkapselung 7 die Messkammer 8 ausgebildet, in der sich der beim Aufsetzen der Sonde auf die Hautoberflä che bildende Schweiß sammelt und analysiert wird. Die Messkammer hat eine Querschnittsflä che von ca. 100 mm² und ist ca. 0,3 mm tief. Zur Aufnahme des Schweißes und zur Festlegung eines definierten Messvolumens wird bei jeder Messung in die Messkammer ein auswechselba rer, formstabiler scheibenförmiger Spacer 9 eingesetzt, der aus porösem, elektrisch nichtleiten dem Material besteht. Über diesen Spacer 9 wird zugleich die erforderliche elektrolytische Ver bindung zwischen dem Messmedium und der Bezugselektrode hergestellt.

Es besteht weiterhin die Möglichkeit, auf dem Substrat 5 außer dem Sensorchip 1 zusätzliche Elektroden zur iontophoretischen Schweißstimulation mittels Pilocarpin entsprechend dem oben erwähnten Patent (Iontophoretic Electrode Device, Method and Gel Insert) aufzubringen und diese in die Verkapselung 7 so einzugießen, so dass sie mit der Oberfläche der Messsonde, die auf die Haut aufgesetzt wird, in einer Ebene liegen.

Aufstellung der verwendeten Bezugszeichen

1

Halbleiterchip

2

Widerstandsbahnen

3

Isolator

4

Elektroden

5

Substrat

6

Bondverbindungen

7

Verkapselung

8

Messkammer

9

Spacer

Claims

1. Sensoranordnung und Verfahren zur Analyse von Schweiß, dadurch gekennzeichnet, dass ein elektrisch direkt beheizter Halbleiterchip, der Elektroden und Sensoren zur Bestimmung charakteristischer Parameter von Schweiß und der Temperatur sowie Widerstandsbahnen für die elektrische Beheizung des Chips enthält, in eine Sonde, die auf die Haut aufgesetzt wird, integriert ist und dass der infolge der Erwärmung des Halbleiterchips aus der Hautoberfläche austretende Schweiß unmittelbar mit den auf dem Halbleiterchip vorhandenen Elektroden und Sensoren analysiert wird.

2. Sensoranordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Widerstandsbahnen für die elektrische Beheizung des Halbleiterchips aus Poly-Silicium bestehen.

3. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich auf dem Halbleiterchip Elektroden zur Messung der elektrischen Leitfähigkeit des Schweißes befinden.

4. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich auf dem Halbleiterchip Elektroden zur Messung der Konzentration der Chloridionen im Schweiß befinden.

5. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich auf dem Halbleiterchip Elektroden zur Messung der Konzentration der Natriumionen und/oder anderer Kationen im Schweiß befinden.

6. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sich auf dem Halbleiterchip eine elektrochemische Referenzelektrode befindet.

7. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich auf dem Halbleiterchip ein Temperaturfühler befindet.

8. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonde zusätzlich einen weiteren Temperaturfühler enthält.

9. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Regeleinrichtung vorhanden ist, die die Temperatur des Halbleiterchips auf einen vorgegebenen Wert einregelt.

10. Sensoranordnung nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Sonde eine durch den Halbleiterchip und die Hautoberfläche begrenzte Messkammer zur Aufnahme des Schweißes vorhanden ist, innerhalb der sich die auf dem Halbleiterchip vorhandenen Elektroden und Sensoren befinden.

11. Sensoranordnung und Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonde zur In-situ-Analyse des Schweißes auf die Haut aufgesetzt wird und dass der infolge der Erwärmung des Sensorchips aus der Hautoberfläche austretende Schweiß die Messkammer ausfüllt und die Elektroden und Sensoren des Halbleiterchips bedeckt.