DE10111321A1

DE10111321A1 - Paramagnetische Nanopartikel

Info

Publication number: DE10111321A1
Application number: DE10111321A
Authority: DE
Inventors: Stephan Haubold; Cornelius Bobbert; Markus Haase; Beate M Stoeckelhuber
Original assignee: Nanosolutions GmbH
Current assignee: Nanosolutions GmbH
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-03-08
Publication date: 2002-05-23

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von Nanopartikeln, insbesondere von paramagnetischen Nanopartikeln, und deren Verwendung als Kontrastverstärker für NMR-basierte Untersuchungsmethoden. Erfindungsgemäß findet eine deutliche Kontrastverstärkung (z. B. 100 bis 200%) statt. Wässrige oder organische Synthese führt zu eng größenverteilten, kleinen Nanopartikeln, die außerdem für viele andere technische Anwendungen vorteilhaft einsetzbar sind.

Description

STAND DER TECHNIK

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die verbesser te Herstellung von Nanopartikeln und insbesondere die Ver wendung von paramagnetischen Nanopartikeln als Kontrastver stärker für NMR-basierte Untersuchungsmethoden.

Nanopartikel können durch Herstellungsverfahren des Standes der. Technik noch nicht effizient in eng definierten Grö ssenbereichen geringer Grösse, etwa wenige Nanometer, z. B. 4 nm groß, hergestellt werden. Dies wäre jedoch für viele technische Anwendungen wünschenswert. Diese allgemeine Auf gabe wird von der vorliegenden Erfindung gelöst.

Obwohl die vorliegende Erfindung einen großen Schutzumfang sowohl hinsichtlich der Breite der beanspruchten Stoffe als auch hinsichtlich der vielen denkbaren Anwendungen auf weist, wird sie im folgenden anhand eines speziellen Stan des der Technik von diesem abgesetzt. Dieser Stand der Technik wird vom Gebiet der Kern(-magnetischen) Resonanz, der sogenannten NMR (Nuclear Magnetic Resonance) gebildet.

Dieser Bereich der Technik findet als Methode Einsatz vor allem in der diagnostischen Medizin, aber etwa auch in der Materialforschung und -prüfung.

Im Rahmen seiner praktischen Anwendung zeichnet sich die NMR durch ihre Eigenschaft der nicht-invasiven Untersuchung aus. Das Verfahren basiert auf der Ermittlung der von Gewe be zu Gewebe unterschiedlichen Verteilung von Wasserstoffa tomen und kommt in der Medizin als MRT (Magnetresonanz- Tomographie) zum Einsatz. Für eine kurze thematische Ein führung wird verwiesen auf: "Schild Prof. Dr. Hans H.: MRI made easy, Schering Aktiengesellschaft, 1990. ISBN 3- 921817-41-2".

Wesentlich bei dieser Technik ist das Element Wasserstoff. Es besitzt ein Proton (Kernladungszahl Z = 1) und verfügt wie alle Elemente mit ungerader Kernladungszahl über einen als Kernspin bekannten Impuls in Form einer Eigendrehung des einzelnen Atoms. Diese Drehung erzeugt ein magnetisches Mo ment, das das betreffende Atom zum magnetischen Dipol macht. In einem Volumen von Wasserstoffatomen sind die ma gnetischen Momente jedoch regellos ausgerichtet.

Legt man jedoch künstlich ein äußeres, statisches Magnet feld an, so richten sich die Atomkerne an den Magnetlinien aus. Sie lagen dann parallel oder antiparallel zur Achse des äußeren Magnetfeldes. Mit der sog. Larmorfrequenz krei sen die Atome um die Magnetfeldlinien des Hauptfeldes, die meisten Kerne richten sich dabei parallel (energieärmerer Zustand) zum äußeren Magnetfeld aus, eine geringere Anzahl antiparallel. Somit existiert ein magnetisches Summations moment in z-Richtung (Richtung der Magnetfeldlinien des äu ßeren Feldes), und die in der xy-Ebene liegenden Anteile heben sich bei vektorieller Addition auf.

Legt man nun ein elektromagnetisches Wechselfeld (HF- Radiowelle) exakt in der Larmorfrequenz an, so kommt es aufgrund von Energieübertragung (Resonanz) zu einer Auslen kung des magnetischen Summationsmoments aus der z-Richtung, wobei die Dauer des Impulses des angelegten Wechselfeldes sowie dessen Amplitude den Winkel bestimmen, um den der Summationsvektor ausgelenkt wird.

Bei Aussetzen des Wechselfeldimpulses, führt die "Zurücklenkung" des Summationsvektors senkrecht zur xy- Ebene, also wieder parallel zur z-Richtung, zu einem Wech selstrom, der mithilfe einer Spule gemessen werden kann.

Regelmäßig von Interesse sind hierbei zwei Parameter, je weils ausgedrückt als Zeit: So beschreibt die sog. Längs- oder Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 die Zeitkonstante der Rückkehr der z-Komponente des Summenvektors in seine Aus gangslage. Die sog. Quer- oder Spin-Spin-Relaxationszeit T2 beschreibt feldinhomogenitätsbedingte und relaxationsbe dingte Dephasierungen.

Die Relaxationszeit ist von der angelegten Feldstärke und von der Art des Gewebes abhängig. Anhand der Relaxations zeit kann man Unterschiede in der Art des Gewebes feststel len. Eine ortsauflösende Messung wird dadurch erreicht, dass man kein homogenes Magnetfeld anlegt, sondern ein Gra dientenfeld. Man erreicht durch dieses Vorgehen, dass die Larmorfrequenz, die proportional zum angelegten Feld ist, in jeder (dünnen) Schicht des zu untersuchenden Gewebes un terschiedlich groß ist und ein NMR-Signal deshalb eindeutig einer Gewebsschicht zugeordnet werden kann.

Die Anwendung der NMR-Technik hat sich im Rahmen der Medi zin neben dem bekannten Einsatz als MRT auf folgende Ein sätze ausgeweitet:

Magnetresonanzspektroskopie (MRS): Hierbei handelt es sich um eine Untersuchung, die auch biochemische Informationen liefert. So sind bei dieser Methode definierte Metabolite signalgebend. Ihre Konzentration kann wahlweise graphisch als Spektrum oder helligkeitskodiert mit morphologischen MRT-Bildern überlagert werden (s. Thurn und Bücheler, Ein führung in die radiologische Diagnostik, Thieme-Verlag, 1998).

Magnetresonanzangiographie (MRA): Veränderungen des MRT- Signals durch den Blutstrom aufgrund bewegter Spins führen zu einer zusätzlichen Information, die hier Grundlage für die Gefäßdarstellung bildet.

Kardiomagnetresonanztomographie: Die Diagnose von Herzer krankungen basiert hier nicht ausschließlich auf morpholo gischer Bildinformation, sondern ist mit funktionellen Ana lysen gekoppelt. Diese Koppelung resultiert aus einer EKG getriggerten MRT-Untersuchung des Herzens, eine spätere Re konstruktion (etwa in Form einer 3dimensionalen Ansicht) lässt funktionelle Schwächen des Herzens erkennen.

MR-Funtional-Imaging: Aktivierte Hirnareale lassen aufgrund eine s erhöhten Blutflusses und eines höheren Sauerstoffver brauchs eine erhöhte T2-Zeit messen und werden in T2- gewichteten Sequenzen damit geringfügig signalintensiver.

Ein Subtraktionsbild der Zustände mit und ohne Aktivität erlaubt aktivierte Areale zu erkennen.

Eine MRT-Untersuchung besteht in der Regel aus mindestens einer T1-gewichteten sowie einer T2-gewichteten Serie. Es hat sich bei vielen Fragestellungen jedoch etabliert, an diese beiden Untersuchungen eine T1-Gewichtung mit Kon trastmittelgabe anzuschließen.

In etwa einem Drittel der MR-Untersuchungen werden Kon trastmittel eingesetzt. Sie verkürzen die T1- und T2-Re laxationszeiten in Geweben mit dem Zweck, den Gewebekon trast zu erhöhen und somit sowohl Anatomie und physiologi sche Abläufe besser beurteilen zu können, als auch patholo gische Befunde klarer darstellen zu können.

Der Mechanismus der Kontrastanhebung im Bereich der NMR mithilfe eines Kontrastmittels basiert auf dem Vorhanden sein eines ungepaarten Elektrons. Dieses Elektron hat ein magnetischen Moment, das etwa 1000 mal stärker ist als das eines Protons. Dieses Moment führt zu einer rascheren Ver änderung des lokalen Magnetfeldes. Die Dipole von ungepaar ten Elektronen haben eine erheblich stärkere magnetische Suszeptibilität, wenn sie in dicht gepackten kristallinen Strukturen angeordnet sind. Diese Substanzen werden als su perparamagnetisch bezeichnet, mit einer 100- bis 1000-fach höheren magnetischen Suszeptibilität als paramagnetische Substanzen. Sie haben einen deutlich größeren Effekt auf den Bildkontrast (T2-Verkürzung) als paramagnetische Sub stanzen.

Auch zur Erhöhung der Signalintensität lassen sich parama gnetische Substanzen einsetzen. Sie sind bereits in gerin ger Konzentration in der Lage, die Signalintensität anzuhe ben. In höherer Konzentration erreicht die Signalstärke ein Plateau, um bei weiterer Konzentrationserhöhung wieder ab zufallen. Dies gilt für T1- wie T2-gewichtete Aufnahmen an nähernd gleich, wobei das beschriebene Plateau mit an schließendem Abfall der Signalintensität in der T1-Aufnahme bei zunehmender Kontrastmittelkonzentration eher erreicht wird.

Bei der Suche nach Kontrastmitteln hat man im Stand der Technik mit freien Ionen der Übergangselemente (Mn2+, Cu2+, Fe3+, Cr3+ u. a.) untersucht, musste jedoch weiterge hende Pläne bezüglich des Einsatzes solcher Ionen schnell wegen ihre zu großen Toxizität im Körper und ihrer schlech ten Löslichkeit im Bereich des physiologischen Blut-pHs (7,35-7,45) wieder aufgeben.

Im Rahmen der NMR haben sich heute im medizinischen Bereich wegen ihrer guten Kontrastmittelfähigkeit hauptsächlich Ga dolinium-haltige Kontrastmittel etabliert.

Da das Gadoliniumion in Form seines Chlorids, Sulphats oder Acetats jedoch toxisch wirkt und im retikuloendothelialen System (Monozyten-Makrophagensystem) sowie in Leber, Kno chen und Milz angereichert wird, wird es stets in Form ei nes Chelats appliziert, etwa als Gadolinium- Diäthylentraminpentaazetat (Gd-DTPA).

In seiner chemischen Struktur sitzt das Gadolinum 3+ Ion relativ dicht umgeben von anderen Molekülen inmitten des Chelats. Das Gadolinium-Ion hat insgesamt neun Koordinati onsstellen.

Um kontrasterhöhend zu wirken, muss an das Gadolinium-Ion ein Wassermolekül 12 anbinden, damit der Abstand zwischen Wasserstoffkernen und dem Gd-Ion klein genug ist.

Nachteilhaft ist die starke Abschirmung des Gadolinium-Ions nach aussen durch den Chelatbildner. Dies behindert den freien, für die Kontrastverstärkung notwendigen Zugang von Wassermolekülen an das Gadolinium-Ion. Bricht man die Che latbindung auf, so besteht die unmittelbare Gefahr der Freisetzung des toxischen Gadolinium-Ions, und eine Schädi gung des Organismus wäre absehbar. Dem System "Gadolinium plus Komplexbildner" sind daher natürliche Grenzen bezüg lich der NMR relevanten kontrastverstärkenden Wirkung ge setzt.

In dieser komplexgebundenen Form zirkuliert Gadolinium rein extrazellulär (Gefäße und Interstitium) und kann auch die (intakte) Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Ebenso wenig findet eine Penetration des Zellinneren statt. Zurückge führt wird dieses Verhalten auf die ausgeprägte Hydrophilie der Verbindung.

Die Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration über die Niere mit einer Halbwertszeit von etwa 90 min. Tubuläre Sezernierung oder Resorption wurde nicht beobachtet. Gd- Chelate können daher theoretisch als Kontrastmittel für MRT-Urogramme verwendet werden. Die Dialysierbarkeit von Gd-DTPA ist im gleichen Maße gegeben, die Ausscheidung er folgt in etwa derselben Zeit wie es bei Nierengesunden der Fall ist.

Die Bindung im Chelat gilt als ausreichend stabil, die Sta bilitätskonstante wird mit 10²² angegeben. Eine Lebensdauer dieser Verbindung wird für fünf Jahre garantiert.

Gd-DTPA ist am Markt kommerziell beispielsweise unter der Produktbezeichnung "Magnevist™" erhältlich. Eine Beschrei bung dieses Kontrastmittels hinsichtlich seiner Wirkungs weise als Kontrastverstärker findet sich in "Felix Roland, Heshiki Atsuko et.al., (Herausgeber): "Magnevist", Black weil Science, 3. Auflage 1998, S. 1 bis 27." Insoweit kann zum allgemeinen Verständnis und zu weiteren technischen Einzelheiten darauf Bezug genommen werden.

Gd-DTPA in freier Form bindet Calcium und Magnesium, je weils in ionisierter Form, was eine drastische Verschiebung im. Elektrolythaushalt bedeutet, und etwa zu Herzrhytmusstö rungen bis hin zum Herzstillstand führen kann.

In biochemischen Tests hat sich Gd-DTPA bisher als durchaus inert gezeigt, Verdrängungen aus dieser Verbindung durch andere Ionen sind noch nicht beobachtet worden. Metabolite dieser Verbindung sind ebenfalls noch nicht bekannt wie Formänderungen. Ein Restrisiko für den Patienten kann je doch nicht ausgeschlossen werden.

Desweiteren ist Gd-DTPA in der Anwendung in der medizini schen Diagnostik aufgrund des teuren Komplexbildners und den hohen Ansprüchen an die Reinheit sehr teuer.

Außerordentlich wünschenswert in bestimmten Situationen der medizinischen Praxis ist es jedoch, den Kontrast im Rahmen der Bildgebung zu erhöhen, da damit die Messergebnisse als Basis für die medizinische Diagnostik klarer darstellbar und damit einfacher zu interpretieren sind.

Desweiteren ist es wünschenswert, neben der arteriellen/ venösen Applikation ein Kontrastmittel für die orale Appli kation in der medizinischen NMR Diagnostik zur Verfügung zu haben. Dies ist derzeit mit Gd-DTPA nicht wirtschaftlich darstellbar, da die Menge des einzunehmenden Kontrastmit tels bei oraler Applikation signifikant höher ist als bei arterieller/venöser Applikation. Eine orale Applikation von Gd-DTPA ist daher zu teuer.

VORTEILE DER ERFINDUNG

Nanopartikel gemäß Anspruch 1, 2 oder weiteren Nebenansprü chen weisen gegenüber den bekannten Lösungsansätzen die Vorteile auf, dass sie eng grössenverteilt - mittlere Ab weichungen um 1 nm mit geringer Größe, beispielsweise in einem Bereich zwischen 2 und 15 nm herstellbar sind, dass sie nicht agglomerieren und daher für vielerlei technische Anwendungen - nicht beschränkt auf NMR-spezifische Anwen dungen - sehr gut geeignet sind.

Bezogen auf NMR-spezifische Anwendungen haben paramagneti sche Nanopartikel - hergestellt nach der vorliegenden Er findung oder nach anderen Herstellungsverfahren vom Stand der Technik den Vorteil, dass sie die medizinische MRT Dia gnostik mit kontrastverbesserten Bildern versorgen können, dass sie die Kosten beträchtlich senken können und eine Ge fährdung der Gesundheit des Menschen durch Toxizität des Kontrastmittels verringern. Gefahren, die sich durch freies DTPA ergeben können, sind bei der erfindungsgemäßen Verwen dung von Nanopartikeln ohne DTPA-Komplex zwangsläufig aus geschlossen. Auch liegt das den Nanoteilchen zugrunde lie gende Seltenerd-Element nicht in freier Form vor, sondern eingebaut in ein Kristallgitter, so dass eine Wechselwir kung mit dem Körper des Patienten aufgrund der geringen Löslichkeit nicht möglich ist.

Zwei Syntheseverfahren - einerseits mit Wasser und anderer seits mit organischem Lösungsmittel - werden für die Nano partikel erfindungsgemäß vorgestellt. Sie führen beide zu Nanopartikeln aus einem engen Größenbereich, die nicht ag glomerieren und in beliebigen Trägerfluiden homogen ver teilbar sind - was für viele Anwendungen eine unverzichtba re Voraussetzung ist.

Dabei sind die Herstellungsschritte nicht spezifisch für NMR taugliche Nanopartikel mit kontrastverstärkender Wir kung. Es können ebenso andere Wirkungen physikalischer oder chemischer Art erzielt werden, etwa Fluoreszenz, bei ent sprechender Dotierung.

Gemäß weiteren Nebenaspekten der vorliegenden Erfindung können mit den erfindungsgemäßen Nanopartikeln etliche wei tere Anwendungsbereiche und Vorteile erzielt werden, die sämtlich auf charakteristischen Eigenschaften der erfin dungsgemäßen Nanopartikel beruhen:

a) ihrer hervorragenden Kernresonanzfähigkeit bei signifi kant weniger Materialeinsatz als im Stand der Technik, und
b) einer homogenen Verteilungsmöglichkeit der Nanopartikel in irgendeinem Stoff.

So können beliebige Flüssigkeiten, beispielsweise als Zwi schenprodukt bei der Herstellung irgendeines daraus zu for menden Gegenstandes mit erfindungsgemäßen Nanopartikeln versetzt werden und später mit NMR-basierten Untersuchungs verfahren auf nahezu beliebig kleine Materialfehler wie et wa Lufteinschlüsse darin, etc., untersucht werden. Solche Flüssigkeiten werden hierin auch als Werkstoff- Flüssigkeiten bezeichnet.

Ein Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwen dung von paramagnetischen Nanopartikeln zum Ziel der Erhö hung des Kontrastes bzw. zur Veränderung der Relaxations zeit eines zu untersuchenden Materials oder Gewebes. Eine bevorzugte Verwendung zielt auf eine Verwendung als MRT- Kontrastmittel in der medizinischen Diagnostik ab.

In vorteilhafter Weise benötigt der Einsatz der erfindungs gemäßen Nanopartikel keine Komplexbildner, um die Toxizität des Kontrastmittels zu verhindern, da der kontrasterhöhende Stoff- beispielsweise Gadolinium fest in ein Kristallgit ter, etwa wie GDPO4 in ein Monazitgitter, eingebaut ist. Trotz des stabilen Einbaus des kontrasterhöhenden Stoffes in ein Gitter ist dennoch gewährleistet, dass wegen des ho hen Anteils an Oberflächenatomen mehr freie Koordinations stellen für Wasserstoffatome vorhanden sind als im Stand der Technik (1/9).

Beispielsweise sitzen bei GDPO4 Nanopartikeln eines Durch messers von 5 Nanometern ca. 40% aller Atome an der Ober fläche. Wenn das gesamte Nanopartikel nun aus 10000 Atomen besteht, so ergeben sich ca. 4000 Oberflächenatome. Davon beträgt der Anteil von Gadoliniumatomen bei GdPO4 genau 20%. So bieten etwa 800 Gd-Atome für Wasserstoffatome. Hin zu kleineren Nanopartikelgrößen verbessert sich das Ergeb nis noch weiter.

Bei gleicher absoluter Menge an kernresonanzverstärkendem Stoff, etwa Gadolinium in Form von Gadoliniumphosphat, er geben sich erfindungsgemäß wesentlich mehr reaktive Gadoli niumzentren an der Oberfläche der Nanopartikel als im Kom plexbildner vom Stand der Technik. Daher kann bei Verwen dung des erfindungsgemäßen, nanopartikelbasierten Kontrast mittels die Dosis erniedrigt oder bei gleicher Materialdo sis die Meßzeit verringert werden.

Weiter besteht die Möglichkeit, auf andere, ggf. preisgün stigere Substanzen als Gadolinium mit an sich geringer Kon trastwirkung zurückzugreifen, wenn durch den Einbau in Nanopartikel der Effekt rekompensiert wird.

In den Unteransprüchen finden sich vorteilhafte Weiterbil dungen und Verbesserungen des jeweiligen Gegenstandes der Erfindung.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß in dem erfindungsgemäßen Herstellungs verfahren Metallchloride zur Gewinnung des kationischen Be standteils des Gitters, oder ein Phosphat zur Gewinnung seines anionischen Bestandteils verwendet werden, und ein Säurefänger, bevorzugt ein Amin, besonders bevorzugt Tioctylamin (C₂₄H₅₁N) zur Synthese hinzugefügt wird. Verwen det man Chloridsalze, liegt die Ausbeute des Materials, be zogen auf die Menge der eingesetzten Metallsalze bei ca. 80%, was ein Herstellungsverfahren im industriellen Maßstab ermöglicht. Damit läßt sich in vorteilhafter Weise ein Git ter mit einem Seltenerdkation und anionischem Phophat her stellen.

Setzt man als Lösungsmittel für die Reaktion einen Phos phorsäureester ein, läßt sich das Wachstum der Nanopartikel kontrollieren. Die Verwendung eines Phosphorsäureesters liefert eine hohe Ausbeute eng größenverteilter Nanoparti kel. Der Phosphorsäureester kann dabei sowohl stöchiome trisch in einem Verhältnis Metallchlorid : Phosphorsäuree ster von 1 : 1 bis zu einem Verhältnis von 1 : unendlich ein gesetzt werden.

Es können jedoch auch die in der gleichzeitig anhängigen PCT-Anmeldung PCT/DE 00/03130 mit dem Titel "Dotierte Nano partikel", sowie deren Fortsetzungsanmeldung, beide vom gleichen Anmelder, offenbarten Substanzen als Lösungsmittel bei der Gewinnung der erfindungsgemäßen Nanopartikel ver wendet werden.

Der aus dem Verfahren gewonnene Nanopartikelstoff kann nach Ausfällen und Trocknen, beispielsweise durch Heißluft als weich zerbröselbares, sehr feinkörniges Pulverkonzentrat vorliegen, das dann seinerseits in eine Vielzahl von Trä gerstoffen, insbesondere Trägerflüssigkeiten oder Werk stoff-Flüssigkeiten eingebettet werden kann, je nachdem, wie es der jeweilige Anwendungsfall erfordert. Damit kön nen die Nanopartikel neben der Verwendung als Kontrastmit tel auch in beliebige andere, insbesondere durch Giessen und andere formende Prozesse hergestellte Gegenstände, auch Folien, etc., eingearbeitet werden.

Ist der Schmelzpunkt des Werkstoffes zu hoch, so daß durch die hohe Schmelztemperatur die vorteilhaften Eigenschaften der Nanopartikel verlorengehen, so können die Nanopartikel durch Einwalzen fest mit der Oberfläche verbunden werden.

Bei Werkstoffen mit niedrigerem Schmelzpunkt kann durch Verrühren der Trägerflüssigkeit mit dem Werkstoff eine ho mogene Mischung erzielt werden, die später unter anderem zur zerstörungsfreien Werkstoffprüfung ausgenutzt werden kann.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Nanopartikel kann auf organischer Basis oder auf wässriger Basis erfolgen. Beide Syntheseverfahren sind in der gleichzeitig anhängigen, in ternationalen Anmeldung PCT/DE 00/03130 mit dem Titel "Do tierte Nanopartikel", sowie deren Fortsetzungsanmeldung, beide vom gleichen Anmelder, für eine große Anzahl unter schiedlicher Nanopartikel, insbesondere mit verschiedenen Dotierungen offenbart. Die Priorität dieser Anmeldung wird hierin zumindest für die Herstellungsverfahren und daraus resultierenden Produkte beansprucht. Ebenso können die dort offenbarten Herstellungsverfahren zur Herstellung von nicht-dotierten Nanopartikeln herangezogen werden, wie es vom Fachmann leicht erkannt werden kann, da die Dotierung der Nanopartikel nicht wesentlich ist für deren größenge zielte Synthese, sei es eine organische oder wässrige.

In besonders vorteilhafter Weise können die hierin offen barten und/oder beanspruchten Substanzen auch mit der wässrigen Synthese hergestellt werden, wie sie in der gleichzeitig anhängigen, deutschen Patentanmeldung DE 100 58 544.2 mit dem Titel "Phasentransfer von Nanopartikeln", vom gleichen Anmelder offenbart ist.

Anhand der verschieden variierbaren Ausgangsstoffe ergeben sich erfindungsgemäß eine große Auswahl an Stoffen, enthal tend Nanopartikel mit Seltenerdverbindungen und insbesonde re paramagnetische Nanopartikel, die vorzugsweise aber nicht ausschliesslich herstellbar sind mit dem Verfahren, wie sie in den Ansprüchen definiert sind.

Je nach chemischen und physikalischen Eigenschaften lassen sich diese Stoffe dann einer wirtschaftlichen Verwendung zielgerichtet zuführen. NMR Untersuchungen im Rahmen einer MRT und solche zur zerstörungsfreien Werkstoffprüfung sind dabei die wesentlichen, derzeit erkennbaren Anwendungen für die paramagnetischen Nanopartikel. Weitere Anwendungen sind die in der oben erwähnten, internationalen Anmeldung ge nannten, die im Zusammenhang mit optischen (UV, VIS oder NIR) Eigenschaften der Nanopartikel, insbesondere der Fluo reszenzeigenschaften stehen.

Wenn der Stoff Nanopartikel in einem Größenbereich von 1 bis 1000 nm, bevorzugt 1 bis 500 nm, noch bevorzugter 1 bis 100 nm, noch mehr bevorzugt 1 bis 20 nm, und am meisten be vorzugt 4 bis 5 nm mit einer Standardabweichung geringer als 30%, bevorzugt geringer als 10% enthält, dann kann die Effizienz der jeweilig angestrebten Wirkung der Nanoparti kel verstärkt werden, wie es oben bereits beschrieben wur de. Auch sehr feine und gleichmässige Verteilungen der Nanopartikel in anderen Trägerstoffen oder Werkstoffen sind damit möglich. Dadurch wird die jeweils angestrebte techni sche Wirkung wirtschaftlich effizient eingesetzt.

Wenn der Stoff, insbesondere als Kontrastmittel verwendet, eine Phosphatverbindung enthält, ergibt sich der Vorteil einer relativ einfachen Herstellung und geringer Toxizität.

Aufgrund der guten Wirkung als Kontrastverstärker eignen sich Kontrastmittel enthaltend Gadoliniumphosphatnanoparti kel in besonderem Maße für die medizinische MRT-Anwendung. Aber auch Neodymphosphat- und Europiumphosphatnanopartikel sind geeignet.

Die erfindungsgemäßen Nanopartikel eignen sich ebenso als Antikörper-Markierung für in vitro durchgeführte NMR Ver fahren. Ebenso können Krebs- oder Entzündungszellen im Rah men der Histologie nach Verfahren des Standes der Technik markiert werden. Hierbei werden sehr dünne, dem Patienten entnommene Gewebeschichten behandelt. Im Stand der Technik gelang dies bisher nur mit fluoreszierenden Markie rungsnanopartikeln. Erfindungsgemäß könnte das Antikörper nachweisverfahren analog mit NMR sensitiven Nanopartikeln modifiziert werden.

Weitere Anwendungen sind: Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel als MRT-Kontrastmittel zur in vivo Untersu chung zum Nachweis von Antikörpern durch Kopplung der Nano partikel an diese. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Nanopartikel als NMR und MRT Antikörpermarkierung zugleich. Die erfindungsgemäßen nanopartikel eignen sich als NMR und MRT Antikörpermarkierung in vitro und als MRT Antikörper markierung in vivo. Durch die zusätzliche NMR Analysierbar keit ergibt sich eine bessere Eigenschaft als Diagnostikum im Hinblick auf ein exakteres Meßergebnis, als mit Fluores zenz erzielbar. Die gleichzeitige in vivo und in vitro Ver wendung erspart dem Hersteller der Antikörper Kosten für die Entwicklung eines Antikörpers für den jeweils anderen Verwendungszweck.

Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Nanopartikel in eine Trägerflüssigkeit eingebracht werden, können sie in einem vorgegebenen Anteil verdünnt und in einem anderen Medium wie etwa Gummi, Polymere, etc., verteilt werden.

Darauf basiert dann eine erfindungsgemäße Verwendung dieser Flüssigkeit zur Herstellung von form- und gießbaren Gegen ständen, die später per NMR-Verfahren auf Störstellen im Materialinneren untersucht werden können, etwa hochbelast bare Fahrzeugreifen, oder Dichtungsmaterial, etc.

ZEICHNUNG

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind teilweise in der Zeichnung dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.

Es zeigt:

Fig. 1 eine Meßkurvenschar: Signalstärke über verschiede nen T1-Zeiten mit verschiedenen Gewichtsprozent- Anteilen von Neodymphosphatnanopartikeln als kon trastverstärkende Substanz bei MRT Messungen.

BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

Im folgenden wird ein wesentlicher Aspekt der Erfindung nä her erläutert, der zu den erfinderischen Vorteilen insbe sondere in Bezug auf eine verbesserte MRT Diagnostik oder allgemein NMR Untersuchbarkeit beiträgt.

Nanopartikel befinden sich bezüglich ihrer Größe im Grenz bereich zwischen einzelnen Molekülen und makroskopischen Festkörpern mit typischerweise 10 bis 1000 Atomen. Nanopar tikel können insbesondere in Lösungen hergestellt werden.

Fig. 1 zeigt für verschiedene, auf der X-Achse variierte T1-Zeiten (TR = Antwortzeiten in msec) die jeweiligen für eine MRT-Diagnose zugrundeliegenden Signalintensitäten in Wasser. Die Kreise zeigen die Signalintensität ohne Kon trastmittelzugabe, die Dreiecke stellen die Signalintensi tät bei Zugabe eines Kontrastmittels mit einem 0,001 Ge wichtsprozentanteil von Neodymphosphatnanopartikeln dar, die erfindungsgemäß hergestellt wurden. Die Rautensymbole zeigen die Intensität bei einem Gewichtsprozentanteil von 0,01%, die Vierecke zeigen die Signalintensität bei einem Gewichtsprozentanteil von 0,1% und die Kreuze die Signal intensität bei einem Gewichtsprozentanteil von 1%. Wie aus einem Vergleich über verschiedene T1-Zeiten hervorgeht, be wirkt die 1%ige Zugabe über den gesamten T1-Bereich hinweg eine Steigerung, die zwischen 100 und 200% liegt. Wie ebenfalls aus der Zeichnung hervorgeht, bewirkt schon eine geringfügige Zugabe von 0,001 Gewichtsprozent eine erhebli che Verstärkung der Signalintensität von jedenfalls mehr als 20%.

Mit Gadoliniumphosphatnanopartikeln lassen sich noch höhere Werte der Signalverstärkung erreichen. Im folgenden werden eine Reihe von Herstellungsverfahren offenbart, die für beispielhaft ausgewählte Verbindungen stehen. Dazu sei an gemerkt, daß der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht auf diejenigen Substanzen oder auf die erfindungsge mäße Verwendung derselben begrenzt ist, deren Herstellungs verfahren hiernach folgend explizit angegeben ist. Vielmehr kann ein erfindungsgemäßer Erfolg erreicht werden durch sy stematische Variation der Zusammensetzung von erfindungsge mäßen Nanopartikeln mit Metallionen, die paramagnetisch sind, und insbesondere mit Seltenerdelementen, sowie der folgenden Liste von "Gegenionen", die zusammen eine Kri stallstruktur ausbilden, die den oben genannten, vorteil haften Gesichtspunkten genügt:

Als Gegenionen können Borate, Aluminate, Gallate, Silicate, Germanate, Phosphate, Halophosphate, Oxide, Arsenate, Vana date, Niobate, Tantalate, Sulfate, Wolframate, Molybdate, Halogenide und Nitride verwendet werden.

Es folgt die Offenbarung beispielhaft ausgewählter Herstel lungsverfahren für verschiedene Nanopartikeltypen:

1. Synthese von GdPO4 Nanopartikeln

Vor der eigentlichen Synthese werden 1,176 g (12 mmol) H3PO4 mit 7,5 ml tetraglyme (Teatraethylenglykoldimethylether) versetzt und verschlossen 12 Stunden lang gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist.

Danach werden 3,71 g (10 mmol) GdCl3.6H2O in ca. 6 ml MeOH gelöst.

Anschließend wird das gelöste Salz in einen 250 ml Kolben gegeben und mit 100 ml Trisethylhexylphosphat versetzt. Das MeOH wird dann vorsichtig im Vakuum bei RT abgezogen. An schließend wird das Kristallwasser bei 30°C im Vakuum ab destilliert, bis die Lösung keine Blasen mehr bildet. Da nach wird der Kolben mit Stickstoff (N2) belüftet und 15,7 ml (36 mmol) Trioctylamin zu der Lösung gegeben. Anschlie ßend wird das Phosphorsäure/Tetraglymegemisch vollständig zugegeben, die Apparatur verschlossen und unter Stickstoff ca. 40 h auf 473 Kelvin erhitzt.

Aufarbeitung

Die abgekühlte Lösung mit Methanol versetzen, zentrifugie ren und dekantieren. Den Niederschlag vorsichtig mit analy sereinem Methanol waschen, trocknen (keine hohen Temperatu ren) und auswiegen.

2. Synthese von GdTaO₄ Kolloide Vorschrift zur Herstellung von K₈Ta₆O₁₉.16 H₂O (Mw = 1990.07 g/mol)

Ofen auf 773 K vorheizen. 25 g KOH und 5 g Ta₂O₅ in einen Silbertiegel füllen und 30 min im Ofen zugedeckt (Ag-Blech) erhitzen (bis zum klaren Schmelzfluß!). Währenddessen 500 ml dest. Wasser zum Sieden erhitzen. Den Tiegel aus dem Ofen nehmen, abkühlen lassen, und den Schmelzkuchen mehr mals mit wenig heißem Wasser (insgesamt etwa 50-100 ml, wenn es reicht) auslaugen. Die Lösung dabei in eine PE- Flasche (kein Glas!) füllen. Die Lösung durch ein Falten filter und Plastiktrichter in eine PE-Flasche filtrieren. Zum Ausfällen des Produktes die Lösung mit dem gleichen bis vierfachen Volumen an Ethanol (technisches funktioniert) versetzen. Die überstehende Lösung dekantieren, falls nötig nach Zentrifugation. Den Niederschlag noch zweimal in ca. 0.1 M KOH auflösen und mit Ehtanol ausfällen. Auf Filterpa pier im Exsikkator (Kieselgel) trocknen und in eine Flasche füllen. (100% Ausbeute = 7.5 g nicht erreichbar wegen KTaO₃- Bildung).

Vorschrift für GdTaO₄

2.116 g (5 mMol) Gd(NO₃)₃.5 H₂O in 20 ml Wasser lösen und zu 14 ml 1 M KOH in einem Teflon-Autoklavengefäß geben. 1.66 g K₈Ta₆O₁₉.16 H₂O (5 mMol Ta) und 1 ml 1 M KOH in 35 ml Wasser lösen und zur Lanthanid-Lösung geben. Die Lösung im Autoklaven (Teflongefäß) unter Rühren eine Stunde auf 543 K erhitzen. Den Niederschlag abfiltrieren und in 200 ml 0.5 HNO₃ (pH 0.3), die mit 6.87 g Dequest 2010-Lösung (60%ig) (20 mNol) versetzt ist, 60 min rühren. Danach mit mehr als 1 M KOH (bei 1 M ca. 80-200 ml!) auf einen pH-Wert von 12.5 bringen, über Nacht rühren und 10 min bei 4500 U/min zentrifugieren. Den Überstand vollständig abgießen und ver werfen.

Den Niederschlag mit 40 ml Wasser aufrühren und 2 min im Ultraschallbad dispergieren. Anschließend 15 min bei 4500 U/min zentrifugieren und dekantieren (Peptisierung?). Den Überstand aufheben. Mit dem Niederschlag das Aufrühren und Abzentrifugieren noch dreimal wiederholen. Anschließend so lange mit dest. Wasser waschen, bis Peptisation (= kleine Teilchen lösen sich wieder) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Nanoteilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.

3. Synthese von GdVO4-Kolloide Vorschrift für GdVO₄

4.333 g (9.5 mMol) Gd (NO₃)₃.5 H₂O in 20 ml Wasser lösen und zu 15 ml 1 M NaOH in einem Teflon-Autoklavengefäß geben. 1.820 g Na₃VO₄.10 H₂O (5 mMol) in 35 ml Wasser lösen und zur Lanthanid-Lösung geben. Die Lösung im Autoklaven (Teflongefäß) unter Rühren eine Stunde auf 543 K erhitzen. Den Niederschlag abfiltrieren und in 100 ml 0.5 M HNO₃, die mit 6.87 g Dequest 2010-Lösung (60%ig) (Monsanto) (20 mMol) versetzt ist, 60 min rühren. Danach mit 1 M NaOH (ca. 40-100 ml!) auf pH 5 bringen und den Niederschlag 15 min bei 4500 U/min abzentrifugieren. Anschließend mit dest. Wasser waschen, bis Peptisation (= kleine Teilchen lösen sich wie der) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Nanoteilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.

4. Synthese von Gd₃Ga₅O₁₂-Nanoteilchen

3.89 g (10.4 mmol) Ga(NO₃)₃.6 H₂O, 2.68 g (5.9375 mmol) Gd(NO₃)₃.6 H₂O unter Rühren in 20 ml Wasser auflösen. Diese Lösung auf einen Satz in eine Lösung von 10 ml 25%iges Am moniakwasser in 40 ml Wasser gießen (nicht umgekehrt!). Der pH-Wert muß größer als 10 sein, sonst noch konz. Ammoniak zugeben. Den Niederschlag abzentrifugieren, anschließend dekantieren. Den Niederschlag 5 Mal in 50-100 ml Wasser und anschließend 5 Mal in 50-100 ml Methanol aufrühren, wa schen, zentrifugieren und dekantieren. Den dekantierten, aber noch methanolfeuchten Niederschlag zusammen mit 100 ml geschmolzenem 1,6-Hexandiol in eine Rückflußapparatur ge ben. Unter Vakuum auf 373 K erhitzen, bis alles Methanol und Wasser abdestilliert ist. Mit Inertgas (z. B. Stickstoff oder Argon) belüften und unter Inertgasstrom 16 Stunden un ter Rückfluß kochen. Den Ansatz abkühlen lassen und in ein Glas für den Autoklaven überführen. Das Glas in den Auto klaven stellen und mit einer Glaskappe lose verschließen. Zum Wärmetransport 50 ml 1,6-Hexandiol in den Raum zwischen Autoklavenwand und Glas geben. Anschließend Autoklaven schließen, zweimal sorgfältig evakuieren und jeweils mit Stickstoff oder Argon (oder ein anderes Edelgas) befüllen. Schließlich den Autoklaven auf 573 K hochheizen und 4 Stun den bei dieser Temperatur halten. Den Autoklaven abkühlen lassen, dann den Inhalt des Glases in 100-250 ml Isopro panol auflösen. Den Niederschlag abzentrifugieren und mehr mals mit Isopropanol waschen. Anschließend mit dest. Wasser waschen, bis Peptisation (= kleine Teilchen lösen sich wie der) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Gd₃Ga₅O₁₂ : Tb Nano teilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.

Die Reaktion funktioniert auch mit 1,4-Butandiol statt 1,6- Hexandiol, aber die Ausbeute an kleinen Teilchen wird schlechter.

5. Synthese von Y₃Al₅O₁₂: Nd-Nanoteilchen

4.26 g (20.8 mmol) Aluminiumisopropoxid, 4.15 g (11.875 mmol) Yttriumacetat.4 H₂O und 215 mg (0.625 mmol) Neo dynn(III)acetat.1,5 H₂O mit 100 ml 1,6-Hexandiol in ein Glas für den Autoklaven überführen. Das Glas in den Auto klaven stellen und mit einer Glaskappe lose verschließen. Zum Wärmetransport 50 ml 1,6-Hexandiol in den Raum zwischen Auotklavenwand und Glas geben. Anschließend Autoklaven schließen, zweimal sorgfältig evakuieren und jeweils mit Stickstoff oder Argon (oder ein anderes Edelgas) befüllen. Schließlich den Autoklaven auf 573 K hochheizen und 4 Stun den bei dieser Temperatur halten. Den Autoklaven abkühlen lassen, den Überdruck ablassen, dann erst öffnen. Den In halt des Glases in 100-250 ml Isopropanol auflösen. Den Niederschlag abzentrifugieren und mehrmals mit Isopropanol waschen. Anschließend mit dest. Wasser waschen, bis Pepti sation (= kleine Teilchen lösen sich wieder) einsetzt. Die kolloidale Lösung 60 min bei 12000 g zentrifugieren und den Niederschlag der Y₃Al₅O₁₂ : Nd-Nanoteilchen durch Dekantieren vom Überstand trennen.

Ende der expliziten Herstellungsbeispiele

Die erfindungsgemäßen Nanopartikel können nach Überführung in die Trägerflüssigkeit ihrer Anwendung zugeführt werden, etwa durch Schlucken oder intravenöse Applikation.

Weiter können die erfindungsgemäßen Nanopartikel auch in Produkte homogen verteilt eingebaut werden, die später sorgfältig auf Inhomogenitäten im Material untersucht wer den müssen, um eine absolut zuverlässige Funktion des Pro dukts zu gewährleisten, z. B. für den Einsatz in der Raum fahrt, Flugzeugbau-, Formel 1- oder Flugzeug-Hochgeschwin digkeitsbereifung.

Ein solches Herstellungsverfahren für zerstörungsfrei prüf bare, und durch einen Form-, insbesondere einen Gußvorgang herstellbare Gegenstände, enthält dann im wesentlichen fol gende Schritte:

a) Bereitstellen einer NMR-tauglichen Werkstoff-Flüssigkeit mit einem Bestandteil, der ein ungepaartes Elektron auf weist - siehe Beschreibung im Stand der Technik-Kapitel, oben - in einer vorgegebenen Menge, z. B. 500 Liter flüssi ges Polymer,
b) Bereitstellen einer vorgegebenen Menge an Trägerflüssig keit, z. B., 1 Liter zum Polymer passendes Lösungsmittel mit einer vorgegebenen Konzentration von Nanopartikeln, z. B. 5 Gewichtsprozent GdPO4 Nanopartikel vorherrschend in gerin ger Größe von etwa 5 Nanometern +/- 10%,
c) Mischen von Trägerflüssigkeit und Werkstoff-Flüssigkeit, vorzugsweise bis eine homogene Verteilung der Nanopartikel in der Werkstoff-Flüssigkeit vorliegt, und
d) Formen/Giessen des Gegenstandes.

Der hergestellte Gegenstand kann dann in vorteilhafter Weise gründlich mit NMR-basierter Technik untersucht und "durchleuchtet" werden. Inhomogenitäten im vollen Material fallen dabei auf. So können Lufteinschlüsse, feine Haar- Risse, etc. verläßlich gefunden werden, und das Produkt vorzugsweise nicht dem bestimmungsgemäßen Einsatz unterzo gen werden. Dies erhöht die Sicherheit beim späteren Ein satz, weil nur Produkte sehr hoher Qualität eingesetzt wer den.

Obwohl die vorliegende Erfindung anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels vorstehend beschrieben wurde, ist sie darauf nicht beschränkt, sondern auf vielfältige Weise mo difizierbar.

Wie es sich einem Durchschnittsfachmann auf dem einschlägi gen Gebiet der Erfindung erschließen wird, können viele der oben genannten Herstellungsverfahren auf vielfältige Weise abgewandelt werden, um Nanopartikel, insbesondere parama gnetische Nanopartikel mit anderen Bestandteilen zu synthe tisieren. Dabei werden bevorzugt die Ausgangsstoffe abge wandelt. So können etwa die kationischen Bestandteile durch Verwendung von Praseodym (PR), Neodym (Nd), Samarium (Sm), Europium (Eu), Terbium (Tb) oder Gadolinium (Gd) (wo vorher nicht vorhanden) variiert werden.

Analog können auch die anionischen Bestandteile gemäß der oben erwähnten Auswahlliste variiert werden, um verschiede ne Stoffe zu erhalten. Bis auf wenige Ausnahmen können die Kationenbestandteile mit den Anionenbestandteilen frei kom biniert werden, wie es dem Durchschnittsfachmann aus der Makrowelt der Chemie bekannt ist.

Neben den Kostenvorteilen, die sich aus einer Materialein sparung ergeben, die aufgrund der erhöhten Kontrastverstär kung eines erfindungsgemäßen Kontrastmittels erzielbar sind, ergibt auch die technisch wenig anspruchsvolle Her stellung von Nanopartikeln einen Kostenvorteil in der Pro duktion des erfinderischen Kontrastmittels, der von wirt schaftlicher Bedeutung ist.

Desweiteren von Bedeutung insbesondere für die medizinische Anwendung ist die Möglichkeit, verschiedene kontrastver stärkende Elemente zeitgleich einsetzen zu können, von de nen man unterschiedliche Kontrast- und Anreicherungseigen schaften kennt oder zukünftig kennenlernen wird. Es lassen sich nunmehr - bedingt durch den stabilen Einbau der Ionen in ein Kristallgitter - verschiedene Elemente anwenden, die bislang aufgrund ihrer Toxizität für den Einsatz im Rahmen der med. Diagnostik nicht zur Verfügung gestanden haben.

Auch können je nach Wahl des kationischen Bestandteils zu sätzlich zu den paramagnetischen Eigenschaften, die primär Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, auch Fluores zenz-Leuchteigenschaften der synthetisierten Verbindung hinzukommen. Dies trifft vor allem zu für die Kationenbe standteile Eu, Tb, Sm, Nd, Erbium (Er) und Dysprosium (Dy).

Claims

1. Herstellungsverfahren für Nanopartikel und insbesondere paramagnetische Nanopartikel mit Gitterstruktur aus Anionen und Kationenbestandteilen, enthaltend eine Seltenerdverbin dung, enthaltend die Schritte:

a) Herstellen einer wässrigen Lösung des anionischen Be standteils,
b) Herstellen einer wässrigen Lösung des kationischen Be standteils,
c) Mischen beider Lösungen zu einer Gemischlösung,
d) Druckerhitzen der Lösung auf eine hohe Temperatur, ins besondere höher als eine Mindesttemperatur von 380 K in ei nem Autoklaven,
e) Rühren der Gemischlösung während einer vorgegebenen Zeitdauer bei der hohen Temperatur,
f) Gewinnen des Niederschlags von der Autoklavenwand,
g) Lösen des Niederschlags, vorzugsweise in HNO3, die Nie derschlagslösung neutralisieren auf einen PH-Wert zwischen 4 und 6, bevorzugt von 5,
h) den Niederschlag von der Lösung trennen, den Nieder schlag waschen bis Peptisation einsetzt,
i) Zentrifugieren der kolloidalen Lösung, und
j) Trennen der abgesetzten Nanopartikel vom Überstand.

2. Herstellungsverfahren für Nanopartikel und insbesondere paramagnetische Nanopartikel mit Gitterstruktur aus Anio nen- und Kationenbestandteilen, enthaltend eine Seltenerd verbindung, enthaltend den Schritt, als Koordinationsmittel für das Kation eine organische Flüssigkeit, insbesondere einen Phosphorsäureester zu ver wenden.

3. Verfahren nach dem vorstehenden Anspruch, enthaltend den Schritt, das Koordinationsmittel in einem mindestens 6-fachen Molüberschuß zu verwenden.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Metallchloride zur Gewinnung des kationischen Bestandteils des Gitters, Phosphorsäure (H₃PO₄) oder ein Phosphatsalz zur Gewinnung seines anionischen Bestandteils verwendet werden, und ein Säurefänger, bevorzugt ein Amin, besonders bevorzugt Tioctylamin (C₂₄H₅₁N) zur Synthese hinzugefügt wird.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel ein Phosphorsäureamid, bevorzugt Hexame thylphosphorsäuretriamid verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel ein Phosphoramidoxid, bevorzugt Tris- (dimethyamino)-phosphinoxid verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel Trisethylhexylphosphat verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel ein Trialkylphosphin, bevorzugt Trioctyl phosphin (TOP) und/oder ein Trialkyphosphinoxid, bevorzugt Trioctylphosphinoxid TOPO verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel ein Phosphoramid, bevorzugt Tris- (dimethylamino)-phosphin verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als anionischer Bestandteil des Gitters Verbindungen aus einer folgenden Gruppe verwendet werden: Borate, Aluminate, Gallate, Silikate, Germanate, Phosphate, Halophosphate, Ocide, Arsenate, Vanadate, Niobate, Tantala te, Sulfate, Wolframate, Molybdate, Halogenide und Nitride.

11. Stoff, enthaltend Nanopartikel mit Seltenerdverbindung, insbesondere paramagnetische Nanopartikel, hergestellt mit dem Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche.

12. Stoff, enthaltend paramagnetische Nanopartikel mit Sel tenerdverbindung.

13. Stoff nach einem der beiden vorstehenden Ansprüche, enthaltend Nanopartikel in einem Größenbereich von 1 bis 1000 nm, bevorzugt 1 bis 500 nm, noch bevorzugter 1 bis 100 nm, noch mehr bevorzugt 1 bis 20 nm, und am meisten be vorzugt 4 bis 5 nm mit einer Standardabweichung geringer als 30%, bevorzugt geringer als 10%.

14. Stoff nach dem vorstehenden Anspruch, enthaltend eine Phosphatverbindung.

15. Stoff nach Anspruch 12 oder 13, enthaltend Gadoliniump hosphatnanopartikel.

16. Stoff nach Anspruch 12 oder 13, enthaltend Neodymphos phatnanopartikel.

17. Stoff nach Anspruch 12 oder 13, enthaltend Europiump hosphatnanopartikel.

18. Trägerflüssigkeit, enthaltend einen vorgebbaren Anteil eines Stoffes nach Anspruch 12 oder 13.

19. Verwendung der Flüssigkeit nach dem vorstehenden An spruch zur Vermischung mit einer Werkstoff-Flüssigkeit zur Herstellung von form- oder gießbaren Gegenständen.

20. Gegenstand, hergestellt aus einer Werkstoff-Flüssigkeit nach dem dem vorstehenden Anspruch vorausgehenden Anspruch.

21. Herstellungsverfahren für zerstörungsfrei prüfbare, und durch einen Form- oder Gußvorgang herstellbare Gegenstän de, enthaltend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Werkstoff-Flüssigkeit einer vorgege benen Menge,
b) Bereitstellen einer vorgegebenen Menge an Trägerflüssig keit nach Anspruch 18,
c) Mischen von Trägerflüssigkeit und Werkstoff-Flüssigkeit, vorzugsweise bis eine homogene Verteilung der Nanopartikel in der Werkstoff-Flüssigkeit vorliegt, und
d) Formen oder Giessen des Gegenstandes.

22. Verwendung von paramagnetischen Nanopartikeln als Kon trastmittel bei kernresonanzbasierten Untersuchungen für die medizinische Diagnose.

23. Verwendung von paramagnetischen Nanopartikeln zur zer störungsfreien Werkstoffprüfung mit kernresonanzbasierten Untersuchungen.