DE10060550C1 - Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten - Google Patents

Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung des Wirkstoffs Oxybutynin, welches eine im wesentlichen wasserdampfundurchlässige Rückschicht (1), mindestens eine damit verbundene, haftklebende Matrixschicht (2, 3) und eine wiederablösbare Schutzfolie (4) aufweist, ist dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Matrixschicht zwei nicht miteinander mischbare Phasen, nämlich eine innere und eine äußere Phase, umfaßt, wobei die innere Phase (2) den Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid enthält und tröpfchenförmig in der äußeren Phase (3) dispergiert ist, und wobei die äußere Phase ein auf der Basis von Kohlenwasserstoffpolymeren oder/und Silikonpolymeren hergestellter Haftkleber ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeuti­ sche Systeme (TTS) zur Verabreichung des Wirkstoffs Oxybuty­ nin. Sie betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für Oxybu­ tynin enthaltende Wirkstoffschichten von transdermalen thera­ peutischen Systemen.
Oxybutynin ist ein Anticholinergikum und Spasmolytikum, das vor allem zur Behandlung von Blasenfunktionsstörungen, insbe­ sondere von Harndrang, Inkontinenz oder Nykturie, verwendet wird. Gewöhnlich wird dieser Wirkstoff als Oxybutynin- Hydrochlorid oral verabreicht, beispielsweise in Form von Ta­ bletten, Kapseln oder Syrup.
Daneben sind in der Literatur auch transdermale therapeuti­ sche Systeme beschrieben worden, welche die Verabreichung dieses Wirkstoffs über die Haut ermöglichen sollen. Beispiel­ haft wird hierzu auf die Patentschriften der Fa. ALZA (US 5,500,222, US 5,411,740, US 5,900,250 und EP 721 349), der Fa. Theratech (US 5,834,010) und der Schwarz Pharma AG (DE 198 12 413 C1) verwiesen.
Jedoch wurde in der Mehrzahl dieser Patentschriften die Not­ wendigkeit konstatiert, daß zur Erzielung therapeutisch wirk­ samer Absorptionsraten von Oxybutynin durch die Haut ein per­ meationsverbessernder Zusatz (Enhancer) im TTS anwesend sein muß. Als Enhancer wurden dabei folgende Substanzen vorge­ schlagen: Monoglyceride oder Fettsäuren (US 5,500,222, US 5,411,740,), ein Gemisch aus Monoglyceriden und Lactat-Estern (US 5,900,250) oder Triacetin (US 5,834,010).
Der Einsatz von Enhancern ist jedoch mit einem erhöhtem Risi­ ko von Hautreizungen verbunden. Allgemein gilt, daß der Zu­ satz von Enhancern möglichst vermieden werden sollte, wenn sich die erforderlichen transdermalen Absorptionsraten auch ohne einen solchen Zusatz erzielen lassen.
Zwar konnte in DE 198 12 413 C1 gezeigt werden, daß die er­ forderlichen Flußraten auch mit einem transdermalen System ohne Enhancerzusatz erreicht werden können. Allerdings sind die dort beschriebenen Systemaufbauten auf die Heißschmelz­ technologie ausgerichtet. Diese Enhancer-freien Formulierun­ gen werden auf der Basis ammoniogruppenhaltiger (Meth-)Acry­ latpolymere hergestellt. Das dabei eingesetzte Heißschmelz­ verfahren macht den Zusatz von Weichmachern, in diesem Fall aus der Gruppe der Citronensäure-Ester, erforderlich. Dies stellt eine starke Einschränkung dar, weil die deutliche Mehrzahl von TTS-Marktprodukten und die dafür vorhandenen Produktionsstätten auf die lösemittel-basierte Produktion ausgerichtet sind, und nicht auf die Heißschmelztechnologie.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, transder­ male therapeutische Systeme für die Verabreichung von Oxybu­ tynin bereitzustellen, mit denen therapeutisch wirksame Ab­ sorptionsraten erreicht werden können, ohne daß ein Zusatz von permeationsfördernden Substanzen (Enhancern) notwendig ist, und die auf der Basis lösemittelhaltiger Prozesse wirt­ schaftlich und in großem Maßstab produziert werden können und nicht den Einsatz von Heißschmelzverfahren erfordern.
Diese Aufgabe konnte durch den in Anspruch 1 beschriebenen, überraschend einfachen Systemaufbau gelöst werden; weitere besonders nützliche Ausführungsformen sind in den Unteran­ sprüchen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen TTS mit den im Oberbegriff des An­ spruchs 1 genannten Merkmalen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine wirkstoffhaltige Matrixschicht auf­ weisen, die im wesentlichen aus zwei nicht miteinander misch­ baren Phasen (2, 3) aufgebaut ist. Dabei handelt es sich um eine innere und eine äußere Phase, wobei die innere Phase (2) den Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid enthält und tröpfchenförmig in der äußeren Phase (3) disper­ giert ist. Die äußere Phase ist ein auf der Basis von Kohlen­ wasserstoffpolymeren oder/und Silikonpolymeren hergestellter Haftkleber.
Eine weitere Ausführungsform sieht vor, daß in der inneren Phase neben Oxybutynin auch dessen pharmakodynamisch aktiver Hauptmetabolit Desethyloxybutynin enthalten ist. Vorzugsweise sind Oxybutynin und Desethyloxybutynin in einem Gewichtsver­ hältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 enthalten.
Des weiteren wird bevorzugt, daß Oxybutynin und, sofern im TTS enthalten, auch Desethyloxybutynin zu mindestens 90% als (S)-Enantiomer vorliegen.
Bevorzugt liegt der/die Wirkstoff(e) in gelöster Form vor, wobei mindestens 50 Gew.-% des Wirkstoffs gelöst sind, beson­ ders bevorzugt 90-100 Gew.-%.
Durch den erfindungsgemäßen Aufbau der Matrix aus zwei Pha­ sen, wobei die Wirkstofflösung oder wirkstoffhaltige Zuberei­ tung tröpfchenförmig in einer umgebenden Polymerphase disper­ giert bzw. emulgiert ist, kann eine optimale Ausschöpfung der thermodynamischen Aktivität des Wirkstoffs erreicht werden. Dies hat zur Folge, daß ein Zusatz von Enhancer-Substanzen nicht erforderlich ist, um ausreichende Hautpermeationsraten zu erzielen.
Der Aufbau eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeuti­ schen Systems ist beispielhaft in Fig. 1 dargestellt (Schnittdarstellung). Der/die Wirkstoff(e) bzw. die Wirk­ stofflösung (gegebenenfalls in Kombination mit einem Binder­ polymer) bildet die innere Phase (2) und befindet sich tröpf­ chenförmig verteilt in einer umgebenden, haftklebenden äuße­ ren Phase (3). Das System ist auf der hautabgewandten Seite mit einer vorzugsweise wasserdampfundurchlässigen Rückschicht (1) sowie auf der Hautkontaktseite mit einer wiederablösbaren Schutzschicht (4) ausgestattet. Dieser beispielhafte Grundtyp kann auf verschiedene Weise, wie nachfolgend beschrieben, ab­ gewandelt werden. Ebenso können die TTS in unterschiedlichen geometrischen Flächenformen hergestellt werden, z. B. rund, oval oder länglich.
Im einfachsten Fall besteht die innere Phase (2) ausschließ­ lich aus der flüssigen Wirkstofflösung oder -dispersion. Dies entspricht einer tröpfchenförmigen Verteilung des Wirkstoffs innerhalb einer mit dem Wirkstoff übersättigten äußeren Phase und stellt seine maximale thermodynamische Aktivität sicher. Besonders bevorzugt ist jedoch eine Ausführungsform, bei der die wirkstoffhaltige innere Phase (2) einen Zusatz eines oder mehrerer Bindemittel (auch Verdickungsmittel genannt) ent­ hält. Auf diese Weise kann verhindert werden, daß der Wirk­ stoff aus der tröpfchenförmigen inneren Phase sich an den Grenz- bzw. Oberflächen der Matrixschicht anreichert, wodurch die Klebkraft dar haftklebenden Matrixschicht beeinträchtigt werden könnte. Zudem würde die an den Grenzflächen austreten­ de Wirkstofflösung unerwünschterweise als Trennmittel wirken, so daß diese Schichten nicht mehr mit Folien, z. B. PET- Folien als Rückschicht (1), laminiert werden könnten.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß dieses Phänomen be­ sonders wirksam durch einen Zusatz bestimmter Polymere als Binde- bzw. Verdickungsmittel zu der inneren Phase (2) unter­ drückt oder vollständig verhindert werden kann. Unter diesen Voraussetzungen können mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-% des Wirkstoffs Oxybutynin in die Matrix einge­ arbeitet werden, ohne daß es zu einem Ausschwitzen oder Aus­ treten des Wirkstoffs an der Oberfläche der Wirkstoffmatrix kommt.
Andererseits sollte der Polymerzusatz zu der inneren Phase (2) in möglichst geringer Menge erfolgen, vorzugsweise sollte sein Anteil höchstens dem Gewichtsanteil des enthaltenen Oxy­ butynins entsprechen. Durch einen zu hohen Anteil an Binde­ mittel-Polymer in der inneren Phase könnte die thermodynami­ sche Aktivität des Wirkstoffs aufgrund seiner Löslichkeit in dem Bindemittel unnötigerweise herabgesetzt werden. Vorzugs­ weise ist das Binde- oder Verdickungsmittel in einem Anteil von mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise von 10-50 Gew.-% vor­ handen, bezogen auf die innere Phase.
Die innere Phase der erfindungsgemäßen, aus zwei Phasen auf­ gebauten Matrixschicht enthält mindestens 25 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 50 Gew.-% und besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-% Oxybutynin, gegebenenfalls in Kombination mit Dese­ thyloxybutynin.
Als Binde- bzw. Verdickungsmittel, welche die oben beschrie­ benen Vorteile haben, eignen sich insbesondere Polymere aus der Gruppe der Acrylat-Copolymere und der Methacrylat-Copoly­ mere, vorzugsweise basische Polymere, z. B. (Meth)acrylat- Copolymere mit einem Gehalt an Aminogruppen. Besonders bevor­ zugt wird ein Poly(meth)acrylatcopolymer aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoethylmethacrylat ver­ wendet; ein solches wird unter der Bezeichnung Eudragit E von der Firma Röhm Pharma vertrieben.
Ferner eignen sich als Binde- bzw. Verdickungsmittel insbe­ sondere auch neutrale (Meth)acrylat-Copolymere, beispielswei­ se ein Copolymerisat auf der Basis von Methacrylsäuremethyle­ ster und Methacrylsäurebutylester (z. B. Plastoid B; Herstel­ ler: Röhm Pharma), oder carboxylgruppenfreie Polyacrylat­ haftkleber (z. B. Durotak 387-2516; Fa. National Starch). Schließlich können zwei oder mehrere der genannten Polymere auch als Kombination oder Gemisch in der inneren Phase vor­ handen sein.
Grundsätzlich ist bei der Auswahl des Binderpolymers bzw. der Binderpolymere darauf zu achten, daß in dem Rezepturansatz eine stabile Dispersion bzw. Emulsion mit geringen Tröpfchen­ größen der wirkstoffhaltigen inneren Phase erhalten wird. Dies wird durch geringe Grenzflächenenergien zwischen den Po­ lymeren der inneren und der äußeren Phase begünstigt.
Die äußere, haftklebende Phase (3) ist aus rei­ nen Kohlenwasserstoffpolymeren oder/und aus Silikonpolymeren zusammengesetzt. Als Kohlenwasserstoffpolymere können bei­ spielsweise Polyisobutylen, Polyisopren, Polybuten sowie Block-Copolymere der Typen Styrol-Isopran-Styrol und Styrol- Butadien-Styrol verwendet werden. Zur Optimierung der haft­ klebenden Eigenschaften können Tackifier aus der Gruppe der Haft- oder Weichharze zugesetzt werden.
Alternativ kann die äußere Phase basierend auf haftklebenden Silikonpolymeren hergestellt werden; besonders bevorzugt sind dabei aminresistente Polydimethylsiloxane.
Die Erfindung schließt ferner auch solche Ausführungsformen mit ein, bei denen die äußere Phase eine Kombination von min­ destens zwei unterschiedlichen Polymertypen enthält.
Die äußere Phase weist haftklebende Eigenschaften auf und dient der Verankerung des Systems auf der Haut; sie hat au­ ßerdem eine möglichst geringe Löslichkeit für den Wirkstoff, um dessen Freisetzung nicht zu behindern. Polymere aus der Gruppe der reinen Kohlenwasserstoffe bzw. der Silikone zeich­ nen sich durch eine besonders niedrige Löslichkeit für den Wirkstoff Oxybutynin-Base aus.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß die äußere Phase im wesentlichen aus einer Mischung von min­ destens zwei verschiedenen Polyisobutylenen besteht, die min­ destens zwei unterschiedliche Molekulargewichte aufweisen. Das weiteren ist im Falle der Verwendung von Silikonhaftkle­ bern eine bevorzugte Ausführungsform vorgesehen, bei welcher die äußere Phase im wesentlichen aus einer Mischung von min­ destens zwei verschiedenen Silikonhaftklebern besteht, die mindestens zwei unterschiedlich hohe Anfangsklebrigkeiten aufweisen.
Besonders bevorzugt sind solche Ausführungsformen der erfin­ dungsgemäßen TTS, bei welchen die wirkstoffhaltigen Matrix­ schicht(en) keine Enhancersubstanzen enthalten, so daß das Risiko des Auftretens von Hautreizungen verringert oder aus­ geschaltet wird. Derartige oxybutyninhaltige TTS sind im we­ sentlichen frei von Enhancersubstanzen, d. h. der Gehalt an solchen Substanzen beträgt weniger als 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Matrixschicht.
Gewöhnlich erfolgt die Befestigung der erfindungsgemäßen TTS vermittels der haftklebenden Eigenschaften der äußeren Phase. Bedarfsweise kann das System aber auch mit einem wirkstoff­ freien haftklebenden Überpflaster zur besseren Fixierung auf der Haut versehen werden; hierfür geeignete Möglichkeiten sind dem Fachmann auf dem Gebiet der TTS bekannt.
Weiterhin kann es von Vorteil sein, wenn zwischen der haut­ seitigen Abgabeseite der Matrixschicht und der ablösbaren Schutzschicht eine weitere, die Abgabe des Wirkstoffs steu­ ernde oder/und die Verankerung auf der Haut verbessernde Schicht angebracht ist, beispielsweise eine die Wirkstoffab­ gabe steuernde Membran. Hierfür geeignete Mittel und Methoden sind dem Fachmann bekannt.
Als wirkstoffundurchlässige Rückschicht (1), welche die Wirk­ stoffmatrix auf der hautabgewandten Seite bedeckt, eignen sich vor allem Polyesterfolien, welche sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber auch nahezu be­ liebige andere hautverträgliche Kunststoffolien, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Polyethy­ len, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Cellulosederiva­ te und viele andere mehr. Vorzugsweise sind die verwendeten Folien wasserdampfundurchlässig.
Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Silicium­ dioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher Stoffe, die dem Fachtann bekannt sind.
Für die ablösbare Schutzfolie (4) können dieselben Materiali­ en verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Si­ likonisierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ab­ lösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen- behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnli­ che verwendet werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS werden die Po­ lymere der inneren und der äußeren Phase in einem Lösungsmit­ tel gelöst, wobei der inneren Phase zusätzlich Oxybutynin, gegebenenfalls in Kombination mit Desethyloxybutynin, beige­ mischt wird. Anschließend werden die Polymerlösungen der inneren und äußeren Phase miteinander unter Rühren vermischt, so daß eine stabile Emulsion erzeugt wird. Die so erhaltene Emulsion wird auf eine Trägerfolie beschichtet und getrock­ net.
Als Lösungsmittel für die Polymere der äußeren Phase werden dabei vorzugsweise niedermolekulare Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Cyclohexan, n-Heptan, n-Octan) und als Lösungsmittel für die Polymere der inneren Phase vorzugsweise kurzkettige Alkohole, besonders bevorzugt Ethanol oder Isopropanol ver­ wendet. Unter diesen Bedingungen werden besonders stabile Emulsionen erhalten. Auch Gemische der genannten Lösungsmit­ tel können verwendet werden, z. B. Gemische der genannten Al­ kohole mit Ethylacetat oder anderen Essigsäurealkylestern.
Beispiele
Die Herstellung der erfindungsgemäßen TTS bzw. darin enthal­ tener Matrixschichten wird anhand nachfolgender Beispielfor­ mulierungen beschrieben; ferner werden die mit diesen Formu­ lierungen experimentell ermittelten Wirkstofffreisetzungsra­ ten dargestellt (Fig. 2 und 3).
Beispielformulierungen
Oxybutynin-Base wurde aus Oxybutynin Hydrochlorid (Fa. Denk Feinchemie) isoliert. Dazu wurde die wäßrige Lösung des Hy­ drochlorides auf einen pH-Wert von 10-11 eingestellt und die freie Base mit Diethylether extrahiert. Dia Etherphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Stick­ stoffstrom bis zur Gewichtskonstanz eingeengt.
Die in Tabelle 1 genannten Beispielrezepturen wurden als Lö­ sungen in organischen Lösungsmitteln verarbeitet. Die Roh­ stoffe Oppanol B10 und B100 wurden in geeigneten Mengen von Benzin gelöst, Bio PSA 4301 wurde in der von Dow Corning ge­ lieferten Form als Lösung in n-Heptan eingesetzt.
Eudragit E 100 wurde als Lösung in Ethanol verwendet, Plasto­ id B in Ethanol/Ethylacetat 1 : 1 (m/m) angesetzt und Durotak 387-2516 in der vom Hersteller National Starch gelieferten Form einer Lösung verwendet.
Bei Oppanol B10 und B100 handelt es sich um Polyisobutylene (Fa. BASF), bei Bio PSA 4301 um einen Haftkleber auf Silikon­ basis. Oppanol bzw. Bio PSA bilden die äußere Phase der Ma­ trixschicht.
Die Angaben in Tab. 1 bezeichnen die jeweiligen Anteile in Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der getrockneten Matrix­ schicht.
Tabelle 1
Die nach gründlichem Rühren mit einem Blattrührer erhaltenen Kleberemulsionen wurden auf silikonisierte Polyesterfolie (PET 100 µm) beschichtet und 10 Min. an der Raumluft sowie 10 Min. bei 80°C in einem Ablufttrockenschrank getrocknet. Die erhaltenen Filme besaßen die in Tabelle 1 genannten, na­ hezu identischen Flächengewichte.
Die Untersuchungen zur Permeation von Oxybutynin wurden in modifierten Franz-Zellen an exzidierter Humanhaut bei 32°C durchgeführt. Als Akzeptorflüssigkeit wurde eine wäßrige Puf­ ferlösung pH 5,5 verwendet. Alle Angaben beruhen auf n = 3 Hautproben.
Die in den Fig. 2 und 3 zusammengefaßten Ergebnisse stam­ men jeweils von Hautproben desselben Hautspenders. Darge­ stellt ist jeweils die Humanhautpermeation (kumulativ) von Oxybutynin, berechnet als Oxybutynin-Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen erzielen durchgängig Ab­ sorptionsraten, die eine transdermale Therapie mit Oxybutynin bei Pflastergrößen von nicht mehr als 30 cm2 möglich erschei­ nen lassen.
Insbesondere die Beispiele 2 und 4 zeigen kurze Lagtimes bis zum Erreichen einer konstanten Wirkstoffabgabe durch die Haut in vitro.
Dabei wurden im Steady State Fluxwerte bis zu 4 µg/cm2 × h-1 erzielt.
Somit konnte gezeigt werden, daß mit den erfindungsgemäßen, Oxybutynin enthaltenden TTS ausreichende Wirkstoffabgaberaten erzielt werden können, ohne daß hierbei ein Zusatz von Enhan­ cer-Substanzen erforderlich ist.

Claims (20)

1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabrei­ chung des Wirkstoffs Oxybutynin, welches eine im wesentlichen wasserdampfundurchlässige Rückschicht (1), mindestens eine damit verbundene, haftklebende Matrixschicht (2, 3) und eine wiederablösbare Schutzfolie (4) aufweist, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die genannte Matrixschicht zwei nicht miteinan­ der mischbare Phasen, nämlich eine innere und eine äußere Phase, umfaßt, wobei die innere Phase (2) den Wirkstoff Oxy­ butynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid enthält und tröpf­ chenförmig in der äußeren Phase (3) dispergiert ist, und wo­ bei die äußere Phase ein auf der Basis von Kohlenwasserstoff­ polymeren oder/und Silikonpolymeren hergestellter Haftkleber ist.
2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in­ nere Phase zusätzlich Desethyloxybutynin enthält.
3. TTS nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Oxybu­ tynin und Desethyloxybutynin in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 enthalten sind.
4. TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß Oxybutynin und, sofern enthalten, auch Desethy­ loxybutynin, zu mindestens 90% Gew.-% als (S)-Enantiomer vorliegen.
5. TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff/die Wirkstoffe zu mindestens 50 Gew.-%, vorzugsweise zu 90-100 Gew.-%, gelöst ist/sind.
6. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) einen Zusatz von Bindemittel(n) oder Verdickungsmittel(n) enthält.
7. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, da­ durch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) einen Gehalt an mindestens einem Polymer als Binde- oder Verdickungsmittel aufweist, wobei das Polymer vorzugsweise aus der Gruppe der Acrylat- und Methacrylat-Copolymere ausgewählt ist.
8. TTS nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die in­ nere Phase (2) mindestens ein basisches Polymer enthält, vor­ zugsweise ein (Meth)acrylat-Copolymer mit einem Gehalt an Aminogruppen, besonders bevorzugt ein Poly(meth)acrylat­ copolymer aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylami­ noethylmethacrylat.
9. TTS nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase (2) mindestens ein neutrales (Meth)acrylat- Copolymer enthält, vorzugsweise ein Copolymerisat auf der Ba­ sis von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäurebutyle­ ster, oder einen carboxylgruppenfreien Polyacrylathaftkleber.
10. TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Gewichtsanteil der inneren Phase (2), bezo­ gen auf die haftklebende Schicht, mindestens 15%, vorzugs­ weise mindestens 25% beträgt.
11. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe, bezogen auf die innere Phase (2), mindestens 25 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 50 Gew.-% und besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-% beträgt.
12. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase (3) im we­ sentlichen aus einer Mischung von mindestens zwei verschiede­ nen Polyisobutylenen besteht, die mindestens zwei unter­ schiedliche Molekulargewichte aufweisen.
13. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, da­ durch gekennzeichnet, daß die äußere Phase (3) im wesentli­ chen aus einer Mischung von mindestens zwei verschiedenen Si­ likonhaftklebern besteht, die mindestens zwei unterschiedlich hohe Anfangsklebrigkeiten aufweisen.
14. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Haft­ kleberschicht mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-% Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid, gegebe­ nenfalls in Kombination mit Desethyloxybutynin, enthält.
15. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Ma­ trixschicht(en) keine die Hautpermeation fördernden Zusatz­ stoffe (Enhancer) enthält/enthalten.
16. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die der Haut zugewandte Sei­ te der Matrixschicht mit einer die Abgabe des Wirkstoffs steuernden Schicht und/oder einer die Verankerung auf der Haut verbessernden Schicht versehen ist.
17. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß es auf der Basis von Poly­ merlösungen hergestellt ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer Oxybutynin enthaltenden Matrixschicht eines TTS nach einem oder mehreren der vorange­ henden Ansprüche, welches auf der Verwendung von Polymerlö­ sungen beruht, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das/die Polymer(e) der inneren (2) und der äußeren (3) Phase in gelöster Form vorliegen oder in einem Lösungsmittel gelöst werden,
  • b) der Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid der Polymerlösung der inneren Phase (2) beigemischt wird;
  • c) die Polymerlösungen der inneren und äußeren Phase mitein­ ander unter Rühren vermischt werden, so daß eine stabile Emulsion erzeugt wird;
  • d) die so erhaltene Emulsion auf eine Trägerfolie beschichtet und getrocknet wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) als Lösungsmittel für die Polymere der äußeren Phase niedermolekulare Kohlenwasserstoffe und als Lösungsmit­ tel für die Polymere der inneren Phase kurzkettige Alkohole, bevorzugt Ethanol oder Isopropanol, oder Ethylacetat, oder Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeich­ net, daß in Schritt (b) der Wirkstoff Oxybutynin-Base oder Oxybutynin-Hydrochlorid in Kombination mit Desethyloxybutynin beigemischt wird.
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