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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zum qualitativen und/oder quantitativen Nachweis eines
in einer Flüssigkeit
befindlichen Analyten, der insbesondere in molekularer Form gelöst ist,
wobei in die Flüssigkeit
ein Substrat eingebracht wird, das mit den Analyten bindenden Rezeptoren
versehen ist, wobei die Häufigkeit
der Bindungen zwischen Analyten und Rezeptoren als Maß für die Menge
des Analyten untersucht wird und wobei als Substrat mit Rezeptoren
versehene Partikel eingesetzt werden, die durch Anlegen äußerer Kräfte innerhalb
der Flüssigkeit
bewegt werden. Ein derartiges Analyseverfahren ist aus der
US 5,158,871 A bekannt.
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Die Erfindung betrifft gleichfalls
eine Vorrichtung zur Durchführung
des Verfahrens, die eine mit der Flüssigkeit gefüllte Messzelle
aufweist, wobei in die Messzelle ein Substrat eingebracht ist, das
mit den Analyten bindenden Rezeptoren versehen ist, und wobei das
Substrat von Partikeln aus ferromagnetischem oder paramagnetischem
Material gebildet ist, die von einem die Meßzelle beaufschlagenden Magnetfeld
magnetisierbar sind. Eine solche Vorrichtung ist aus der WO 95/04279
A1 bekannt.
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Weitere Verfahren zum Nachweis von
Analyten in wässriger
Lösung
sind aus der WO 89/01162 A1 und der WO 97/46882 A1 bekannt. Andere
bekannte Verfahren bedienen sich im Einzelnen folgender Techniken
zum Nachweis des Analyten: So ist es einerseits bekannt, zwei Flächen mit
Rezeptoren zu beschichten, die den nachzuweisenden Analyten möglichst
spezifisch binden. Die beiden Flächen
werden zunächst
mit der den nachzuweisenden Analyten enthaltenden Probenlösung benetzt,
so daß Analyten
an die Rezeptoren binden können.
Dann werden die beiden Flächen
miteinander in Kontakt gebracht, wobei sich aufgrund intermolekularer
Wechselwirkungen "molekulare
Brücken" von der ersten Oberfläche über den
Rezeptor zum Analyt und zurück über den
Rezeptor zur zweiten Oberfläche
ausbilden. Die Kraft, die nötig
ist um beide Flächen
zu trennen ist proportional zur Anzahl der Brücken und damit zur Konzentration
des Analyten.
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In einem anderen Verfahren werden
die zum Aufbrechen einer einzelnen Bindung benötigten Kräfte mittels eines Rasterkraftmikroskops
gemessen. Dazu wird die erste Oberfläche durch die Spitze des Rasterkraftmikroskops
und die zweite durch ein flaches Substrat gebildet.
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Außerdem ist es bekannt, die
Spitze des Rasterkraftmikroskops durch ein magnetisches Partikel
zu ersetzten, das zuvor mit einem Rezeptor beschichtet wurde. Der
Nachweis des Analyten geschieht dadurch, daß die magnetischen Partikel
mit einem inhomogenen Magnetfeld beaufschlagt werden, wobei die
nicht mit Analyten belasteten Partikel durch die Kraft des Magnetfeldes
vom Substrat abgetrennt werden und die über die molekularen Brücken gebundenen
Partikel auf dem Substrat verbleiben.
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Allen den auf diesem Funktionsprinzip
basierenden Verfahren ist gemeinsam, daß sie mindestens eine feststehende
Oberfläche
als Substrat nutzen, welche die eine Seite der molekularen Brücke bildet.
Problematisch an den Verfahren ist, daß die Rezeptoren oft aus biologischen
Molekülen
wie z.B. RNA oder DNA bestehen und nur eine beschränkte Lebensdauer
haben, da sie z.B. durch in der Probenlösung anwesende Enzyme abgebaut
werden. Die Funktionsfähigkeit
des Verfahrens bzw. der Vorrichtung wird so mitunter auf wenige
Stunden bis wenige Monate beschränkt,
was den Einsatzbereich stark einschränkt. Das Problem läßt sich
nur dadurch umgehen, daß die
mit den Rezeptoren beschichteten Oberflächen in regelmäßigen Abständen ausgetauscht
und neu beschichtet werden. Dazu muß die Vorrichtung jedoch mit
großem
Aufwand demontiert werden. Eine Integration des Sensors in komplexere Geräte oder
industrielle Anlagen, die langfristig autark arbeiten sollen, ist
somit nicht möglich.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist es, ein für
die Massenanwendung taugliches Verfahren zu schaffen, das mit einfachen
und preiswerten Mitteln einen qualitativen und/oder einen quantitativen Nachweis
eines Analyten in Flüssigkeit
mit großer Genauigkeit
erlaubt. Es ist gleichfalls die Aufgabe der Erfindung, ein System
zur Realisierung des Verfahrens zu schaffen.
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Diese Aufgaben werden durch das Verfahren nach
Anspruch 1 und die Vorrichtung nach Anspruch 10 gelöst.
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Der wesentliche Gedanke der Erfindung
liegt darin, statt des bislang verwendeten mindestens einen starren
Substrates nun bewegliche Partikel, insbesondere von mikroskopischer
Dimension zu verwenden, sie mit Rezeptoren zu versehen und einem in
der Flüssigkeit
befindlichen Analyten auszusetzen. In bekannter Art und Weise lagern
sich die Moleküle des
Analyten an den Rezeptoren an, wobei ein Molekül von zwei oder mehr Rezeptoren
zugleich gefaßt wird,
so daß über diese
molekulare Brücke
eine Verbindung zwischen zwei oder mehr Partikeln gebildet wird.
Die zu Paaren oder Klustern verbundenen Partikel lassen sich aufgrund
ihrer veränderten
Eigenschaften von den einzelnen Partikeln, die keinen Analyten gebunden
haben, unterscheiden. Die Bewegung der Partikel innerhalb der Flüssigkeit
wird durch Anlegen äußerer Kräfte hervorgerufen,
wobei diese Kräfte
beispielsweise elektrische oder magnetische Kräfte sowie Gravitationskräfte sein
können. Durch
die Kräfte
werden die zunächst
homogen verteilten Partikel zusammengeführt, damit sie die Möglichkeit
haben, über
die Brücken
miteinander zu koppeln. Bei der Analyse wird dann die Häufigkeit
des Auftretens von Paaren oder Klustern mindestens zweier Partikel
als Indiz für
das Vorhandensein des Analyten untersucht. Insbesondere gibt das
Verhältnis
der Anzahl gebundener Partikel zur Anzahl ungebundener Partikel
Aufschluß über das
Vorhandensein und die Konzentration des Analyten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren respektive die
Vorrichtung zeichnen sich durch eine hohe Sensitivität sowie
einen quasikontinuierlichen und wartungsarmen Betrieb aus. Ein weiterer
Vorteil ist, daß lediglich
sehr geringe Probenmengen benötigt
werden und das Verfahren mit Methoden der Mikrosystemtechnik durchzuführen ist.
Die Mikrosystemtechnik eröffnet
die Möglichkeit,
ein Array von Sensoren, die auf unterschiedliche Analysen ansprechen,
auf kleinstem Raum zu integrieren. Dabei ist das Verfahren mit einfachen
und kostengünstigen
Mitteln durchzuführen:
Der Gebrauch der Partikel bietet zudem die Möglichkeit der Sensorregeneration.
Da lose Partikel und nicht feste mit Rezeptoren beschichteten Oberflächen genutzt
werden, ist es möglich,
verbrauchte Partikel durch eine geeignete Vorrichtung aus dem Sensor
zu spülen
und anschließend
durch frische Partikel aus einem ausreichend großen Reservoir zu ersetzten.
Das Verfahren kann zum Nachweis organischer und/oder anorganischer
Analyte eingesetzt werden. So können
beispielsweise Polynukleotide in Lösung nachgewiesen werden, wenn
die Partikel als Substrat mit 5'-Hexanthiol
beladenen Oligonukleotiden versehen sind.
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Besonders vorteilhaft ist es, Partikel
aus magnetisierbarem Material zu verwenden und diese mit Magnetfeldern
zu beeinflussen. So kann eine gezielte und wirkungsvolle Beeinflussung
der Partikel gewährleistet
werden. Dabei haben die Partikel vorzugsweise para-, superpara-
oder ferromagnetische Eigenschaften und sind von möglichst
homogener Größenverteilung
und möglichst
homogener magnetischer Eigenschaft. Zum Schutz des magnetischen Werkstoffes
sind die Partikel vorzugsweise mit einer Schutzschicht umgeben,
die gleichzeitig die chemische Bindung der Rezeptoren an die Oberfläche erleichtert.
Entsprechende Partikel mit unterschiedlichen chemischen Oberflächenmodifikationen
sind kommerziell verfügbar.
Die typischen Durchmesser dieser Partikel liegen in der Größenordnung
zwischen 1 und 10 Mikrometer.
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Zur Detektion der "molekularen Brücken" werden die Partikel
zunächst
in Kontakt gebracht und anschließend mit einer definierten
Kraft auseinander gezogen. Die vorgeschlagene Technik macht sich dabei
zu Nutze, daß die
Magnetisierungen der einzelnen magnetischen Partikel in einem externen
homogenen magnetischen Feld ausreichender Stärke parallel ausgerichtet sind.
Die Partikel können
somit als parallel ausgerichtete magnetische Dipole betrachtet werden.
Abhängig
von der räumlichen
Anordnung zweier Dipole ergibt sich zwischen ihnen eine anziehende
oder eine abstoßende
Kraft. Sind die magnetischen Momente parallel zu der Verbindungslinie
der Dipole orientiert; so ergibt sich eine anziehende Kraft, sind
sie senkrecht zur Verbindungslinie orientiert, ergibt sich eine
abstoßende
Kraft.
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Es ist vorteilhaft, die Bewegungsfreiheit
der Partikel zumindest in einer Dimension einzuschränken, indem
sie entweder zwischen zwei dicht aufeinanderliegende Platten oder
in eine Kapillare eingebracht werden. Werden die Partikel zwischen
zwei Platten gebracht, deren Abstand mit etwa dem 1,5 fachen Durchmesser
so gewählt
ist, daß sich
die Partikel in einer Ebene verteilen müssen, so können durch die Wahl der Richtung
des externen Magnetfeldes entweder abstoßende oder anziehende Kräfte zwischen
den Partikeln eingestellt werden. Die radiale Kraft F zwischen zwei
Teilchen kann nach dem Zusammenhang F ≈ (3/2)·(M2 r4)·(1
+ 3cos(2α))
berechnet werden, wobei r ihr Abstand und α der Winkel zwischen ihrer Verbindungslinie
und dem Betrag des magnetischen Momentes M ist.
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Es ist auch möglich, die Bewegung der Partikel
durch eine Kapillare oder einen Mikrokanal geeigneten Durchmessers
einzuschränken.
Im engen Kanal können
sich die Partikel lediglich zu Ketten anordnen. Dies kann beim Nachweis
der Partikelpaare mittels Lichtstreuung von Vorteil sein.
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Die Erfindung wird im folgenden anhand
der 1 bis 4 näher beschrieben. Es zeigen:
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1 zwei
mit Rezeptoren versehene Partikel in Flüssigkeit,
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2 die
Kräfte
zwischen magnetisierten Partikeln,
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3 einen
Querschnitt durch eine Meßzelle
und
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4 einen
Querschnitt durch eine Meßzelle
mit Membran.
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In 1 sind
zwei Partikel 1 gezeigt, die sich in einer nicht dargestellten
Flüssigkeit
bewegen. In der Flüssigkeit
befinden auch Moleküle
eines Analyten 2, dessen Vorhandensein mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
nachgewiesen wird. Zum qualitativen und/oder quantitativen Nachweis
des Analyten 2, sind die als Substrat fungierenden Partikel 1 mit
einer Vielzahl diesen speziellen Analyten 2 bindenden Rezeptoren 3 versehen.
Wie aus 1 ersichtlich
lagert sich ein einzelnes Moleküle
des Analyten 2 an einem Rezeptor 4 an. Kommt ein
Partikel
1a in die Nähe
eines anderen Partikels 1b, so greifen die Rezeptoren 5 des
zweiten Partikels 1b nach den schon durch die Rezeptoren
des ersten Partikels 1a gebundenen Analyten. Auf diese
Weise entsteht zwischen beiden Partikeln 1a und 1b eine „molekulare
Brücke" 6, die eine
Verbindung zwischen beiden Partikeln herstellt. Je nach der Anzahl
der Bindungen halten beide Partikel 1a und 1b mehr
oder weniger fest zusammen. Die Partikel 1a und 1b tragen
im allgemeinen zwei unterschiedliche Typen von Rezeptoren 3a und 3b, die
mittels eines "Spacers" 20 auf
der Oberfläche
verankert werden.
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Um eine Begegnung zwischen zwei Partikeln 1 zu
provozieren, wirken erfindungsgemäß äußere Kräfte auf die Partikel, die in
diesem Falle durch Magnetfelder erzeugt werden. Im vorliegenden
Ausführungsbeispiel
sind die Partikel aus ferromagnetischem Material und bilden beim
Anlegen eines äußeren Feldes
Hext ein Dipolfeld B mit entsprechenden Feldlinien
aus (2). Im Falle der 2a ist das äußere Feld
Hext senkrecht zur Achse, auf der beide Partikel 1a und 1b liegen.
Es bilden sich daher zwei parallel orientierte magnetische Momente
und damit zwei Dipole aus, die sich wegen der parallel verlaufenden
Feldlinien mit einer Kraft F gegenseitig abstoßen. Im Falle der 2b ist das äußere Feld
Hext hingegen parallel zur Achse, so daß sich zwei
hintereinander liegende Dipole ausbilden, die sich wegen der entgegengesetzt
verlaufenden Feldlinien mit einer Kraft F gegenseitig anziehen.
In diesem Beispiel würde
daher ein Magnetfeld nach 2b eingesetzt,
um die Partikel 1 zusammenzuführen. Der Nachweis der Menge
des Analyten könnte
mit einem Magnetfeld nach 1a geschehen,
das die Partikel 1 mit einer Kraft, die kleiner als die
Stabilität
der Verbindung ist, auseinanderdrängt. Die ungepaarten Partikel
würden eine
homogene Verteilung innerhalb der Flüssigkeit anstreben, während die
gepaarten in der Zusammenballung verbleiben.
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Nachfolgend wird ein Beispiel für den Aufbau einer
Vorrichtung zur Durchführung
des Verfahrens (Sensor) dargestellt. So besteht ein solcher Sensor Idealerweise
aus vier Einheiten, wie in 3 gezeigt ist.
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Zunächst wird eine Meßzelle 7 benötigt, die hier
von einem Plattenpaar gebildet ist und in der die Wechselwirkung
der magnetischen Partikel 1 statt finden kann. Die Zelle 7 kann
z.B. mit Methoden der Mikrosystemtechnik gefertigt werden, indem
in ein Glasplatte 8 oder ein Siliziumwafer geeignete strukturierte
Vertiefungen geätzt
werden und anschließend
eine zweite Glasplatte 9 aufgebondet wird. Die Partikel
bewegen sich entlang der Pfeile A in einer Kammer 10 der
Meßzelle 7.
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Als weitere Einheit wird ein Magnet 12 benötigt, der
von elektrischen Spulen und/oder Permanentmagneten gebildet sein
kann, die so geschaltet bzw. rotiert werden können (Pfeil B), daß sich Amplitude
und Richtung des magnetischen Feldes zwischen dem Plattenpaar frei
variieren lassen. Als dritter Einheit bedarf es einer Vorrichtung 13 zur
Detektion der zwischen den Partikeln entstandenen Bindungen, wobei
die Detektion auf später
zu beschreibende Weise auf optischem Wege erfolgen kann.
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Als viertes Element wird eine Vorrichtung 14 zur
Dosierung von magnetischen Partikeln 1 eingesetzt, die
einen Vorratsbehälter 15 mit
einer Pumpe 16a und eine weitere Pumpe 16b für die Probenlösung aufweist.
Diese Teile können
ebenfalls mit Methoden und Funktionselementen der Mikrosystemtechnik
realisiert werden.
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In 4 ist
ein alternativer Aufbau des Meßzelle
gezeigt, bei dem die Partikel zwischen einer Glasplatte 17 und
einer Membran 18 eingeschlossen werden. Der Analyt kann
so aus der Probenlösung
durch die Membran in die Meßkammer 23 diffundieren.
Auf diese Weise wird verhindert, daß die magnetischen Partikel
beim Austausch der Probenlösung
aus der Meßzelle
gespült
werden. Die Membran 18 wird von einer Platte 19 getragen,
in die Mikrokanäle 21 geätzt sind.
Durch diese Kanäle
wird mittels einer Pumpe 22 die Probelösung gepumpt.
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Ein einzelner Meßzyklus könnte mit dieser Vorrichtung
wie folgt ablaufen: Zunächst
wird das Magnetfeld so ausgerichtet, daß seine Feldlinien in der Ebene
der Platten liegen. Dabei lagern sich aufgrund der oben beschriebene
Effekte die Partikel zu Paaren oder Ketten entlang der Feldlinien
an. In diesem Schritt bilden sich bei Anwesenheit des Analyten die "molekularen Brücken" zwischen den sich
berührenden
Partikeln aus. Das Magnetfeld wird darauffolgend so rotiert, daß es senkrecht
zu den Platten steht. Hierdurch werden abstoßende Kräfte zwischen den benachbarten
Partikeln erzeugt. Bei geeignet eingestellter Feldstärke ist
diese Kraft so groß,
daß sie
gerade nicht ausreicht um die "molekularen
Brücken" aufzubrechen. Partikel,
zwischen denen keine Bindung besteht, werden auseinander getrieben. Partikelpaare
mit Bindung bleiben als Paare erhalten. Das Verhältnis von Partikelpaaren zu
freien ungebundenen Partikeln, das ein Maß für die Konzentration des Analyten
ist, wird mit einer der nachfolgend erläuterten Techniken bestimmt.
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Zuletzt werden die Bindungen aufgebrochen, indem
die magnetische Feldstärke
und somit auch die abstoßenden
Kräfte
zwischen den Partikeln erhöht
werden. Besitzt die Bindung zwischen Rezeptor und Analyt eine sehr
hohe Affinität,
so kann der Sensor, um die Freisetzung des Analyten zu erleichtern, zu
diesem Zeitpunkt mittels eines integrierten Dünnschicht-Heizelements aufgeheizt
werden. Wenn nicht der Aufbau mit einer zusätzlichen Membran verwendet
wird, sollte ein Austausch der Probenflüssigkeit ebenfalls in dieser
Phase erfolgen. Hierzu wird der Raum zwischen den Platten mit frischer
Probenlösung
gespült,
wobei eine Verengung des Plattenabstandes am Rande der Meßzelle dafür sorgt,
daß die magnetischen
Partikel nicht hinausgespült
werden. Anschließend
beginnt ein neuer Meßzyklus.
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Nachfolgend werden Verfahren erklärt, die zum
insbesondere qualitativen Nachweis der paargebunden Partikel eingesetzt
werden können.
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Ein zentraler Aspekt des Sensors
ist der Nachweis der durch die "molekularen
Brücken" paarweise gebundenen
magnetischen Partikel. Eine erprobte aber aufwendige Technik ist
der Einsatz von Bildverarbeitungstechnik. Die Positionen der magnetischen
Partikel werden mittels eines Mikroskops und einer elektronischen
Kamera aufgezeichnet und digitalisiert. Eine geeignete Bildverarbeitungssoftware erstellt
eine Statistik über
die paarweisen Abstände zwischen
den Partikelschwerpunkten, aus der sich direkt das Verhältnis von
gebundenen zu ungebundene Partikeln ablesen läßt.
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Ein Nachweis ist ebenso mittels Lichtsteuung
möglich.
So ist es bekannt, daß in
einer Lösung zufällig verteilte
und orientierte Partikel einen parallelen Lichtstrahl mit einer
charakteristischen Winkelverteilung streuen, die im wesentlichen
durch die Geometrie der Partikel bestimmt ist (statische Lichtstreuung).
Dieses Verfahren wird beschrieben von Robert Pecora in Dynamic Light
Scattering, Plenum Pub. Corp., 1985. Einzelne in der Lösung verteilte Partikel
streuen das Licht deswegen mit einer anderer Winkelverteilung als
Partikelpaare oder größere Aggregate.
In einem Gemisch aus Paaren und einzelnen Partikeln überlagern
sich diese charakteristischen Intensitätsverteilungen. Wird die gestreute Lichtintensität für mehrere
Winkel gemessen, so läßt sich
aus diesen Daten auf das Verhältnis
von einzelnen Partikeln zu Paaren zurückrechnen. Diese Methode zur
Bestimmung der Partikelpaarkonzentration stellt insofern eine wesentliche
Vereinfachung gegenüber
der Methode der Bildverarbeitung dar, als sowohl der Sensoraufbau
wie auch die Datenanalyse wesentlich vereinfacht sind.
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Eine weitere Möglichkeit zum Nachweis der Paare
besteht darin, daß das
magnetische Feld wieder in die Ebene der Platten gedreht und in
dieser Ebene schnell rotiert wird. Da sich Paare oder Ketten von
magnetischen Partikeln immer entlang der Feldlinien ausrichten,
werden auch die Partikelpaare eine Rotation in der Plattenebene
durchführen.
Wird der Spalt zwischen den Platten seitlich beleuchtet, so wird
sich diese Rotation auf der anderen Seite des Spaltes in einer periodischen
Modulation der Lichtintensität
mit der doppelten Frequenz der Rotationsfrequenz des Magnetfeldes
widerspiegeln, da sich der freie Querschnitt für das Licht in Abhängigkeit
der Paarachsen zur Lichtrichtung ändert. Freie Partikel werden
sich dagegen in dem rotierenden, homogenen Magnetfeld nicht bewegen
und deswegen nicht zur Modulation des Lichtes beitragen. Der Nachweis muß allerdings
innerhalb einer kurzen Zeitspanne erfolgen, da sich sonst aufgrund
des gedrehten Magnetfeldes wiederum Partikelpaare ohne "molekulare Brücken" bilden. Die zusätzlichen
Bauteile für
diese Nachweistechnik (eine Leucht- oder Laserdiode als Lichtquelle
und eine Photodiode als Detektor) lasen sich gut in das bisher beschrieben
System integrieren und ermöglichen
so einen kompakten Sensor. Die Auswertung des von der Photodiode
gelieferten Signals beschränkt
sich im einfachsten Falle auf eine Messung der Amplitude des Wechselstromanteils, eine
komplexe digitale Signalverarbeitung wird nicht benötigt. Die
Auswerteelektronik kann somit ebenfalls in den Sensor integriert
werden.
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Es ist weiterhin bekannt, daß Ultraschallwellen
benutzt werden können,
um Flüssigkeiten
oder Partikel zu bewegen. Dabei hängt der Transport von Partikeln
insbesondere vom Reibungskoeffizienten ab. Durch den Unterschied
der in Bewegungsrichtung projizierten Fläche von gebundenen Paaren zu einzelnen,
magnetischen Partikeln verändert
sich der jeweilige Reibungskoeffizient, so daß sich damit die Möglichkeit
ergibt, die Bindungen nachzuweisen. Da der Ultraschallantrieb piezoelektrisch
erfolgen kann, besteht ferner die Möglichkeit zusätzlich geeignete Magnetfelder
zur Ausrichtung und zur Kraftwirkung auf die Partikel einzusetzen
und damit den Effekt zu verstärken.
Außerdem
entfällt
aufgrund des elektrischen Antriebs die vorher beschriebe Notwendigkeit einer
Kurzzeitmessung.
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Nachfolgend werden Verfahren dargestellt, die
zum insbesondere quantitativen Nachweis der, paargebunden Partikel
eingesetzt werden können. Für den quantitativen
Nachweis sind zwei alternative Ansätze möglich: Die Kraft, die zum Trennen
zweier Partikel benötigt
wird, ist proportional zur Anzahl der Bindungen zwischen den Partikeln.
Wird das externe magnetische Feld des Meßzyklus beginnend bei Null langsam
erhöht,
so steigen auch die abstoßenden magnetischen
Kräfte
zwischen den Partikeln an. Wenn diese Kräfte größer sind als die gemeinsamen molekularen
Bindungskräfte
aller Analyt-Rezeptor Brücken zwischen
den beiden Partikeln, trennen diese sich. Aus der Feldstärke des
externen magnetischen Feldes zu diesem Zeitpunkt läßt sich
somit die Bindungskraft und damit auch die Anzahl der Bindungen
bestimmen, die ein Maß für die Konzentration des
Analyten sind.
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Das Verhältnis der gebundenen zu den
ungebundenen Partikeln ist ebenfalls ein Maß für die Konzentration des Analyten.
Hierbei muß allerdings berücksichtigt
werden, daß die
Anzahl der zu Beginn des Meßzyklus
in Kontakt gebrachten Partikel in den aufeinander folgenden Meßzyklen
möglichst
konstant gehalten wird. Aus diesem Grunde eignet sich für diese
Technik die Ausgestaltung der Meßzelle als Kapillare, da hier
jedes Partikel maximal zwei Nachbarn hat, mit denen es eine Bindung
eingehen kann.
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Es ist auch möglich, einen Sensor zum gleichzeitigen
Nachweis mehrerer Analyten zu konzipieren. Dazu werden Einzelsensoren
parallel auf einem gemeinsamen Träger zusammengefügt. Die Analyse
der verschiedene Analyten enthaltenden Flüssigkeit erfolgt dann mit unterschiedlich
konditionierten magnetischen Partikeln.