DE1004177B - Process for the preparation of 5ª ‡ - and preferably 5 ª ‰ -dihydro-3-keto steroids - Google Patents
Process for the preparation of 5ª ‡ - and preferably 5 ª ‰ -dihydro-3-keto steroidsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 5 a- und vorzugsweise 5 ß-Dihydro-3-ketosteroiden Gegenstand der Erfindung ist die Reduktion der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide durch katalytische Hydrierung. Wie bekannt, existieren die durch diese Reduktion erzeugten Verbindungen in zwei isomeren Formen : eine Form wird als normale oder cis- oder ß-Form bezeichnet, während die andere Allo- oder trans-oder a-Form genannt wird.Process for the preparation of 5α- and preferably 5β-dihydro-3-keto steroids The invention relates to the reduction of the 4-unsaturated 3-keto steroids by catalytic hydrogenation. As is known, they exist through this reduction Compounds produced in two isomeric forms: a form is called normal or cis- or ß-form, while the other is called allo- or trans- or a-form will.
Das System des Cyclopentanoperhydrophenanthrens, welches die grundsätzliche
Struktur der Steroide bildet, enthält 6 Asymmetriezentren, die mit den die Ringe
A!B, B/C und C/D verbindenden Kohlenstoffatomen identisch sind. Alle natürlichen
Steroide, mit Ausnahme der herzwirksamen Produkte, sind von einem oder dem anderen
der C6 Isomeren abgeleitet, die beispielsweise durch die Formeln des Pregnans (I)
und des Allopregnans (II)
Es wurde vereinbart, die Lage einer Gruppe, welche sich über der Ebene des Kerns erstreckt, durch eine volle Linie und eine Gruppe, die sich unter dieser Ebene erstreckt, durch eine punktierte Linie zu bezeichnen; die erste Gruppe wird als 5ß-ständig und die zweite als 5a-ständig bezeichnet. Nach Vereinbarung wird der Methylgruppe am Kohlenstoffatom 10 die ß-Stellung als Bezugssystem zugeschrieben. Die katalytische Hydrierung der in 5-Stellung ungesättigten 3-Oxysteroide liefert fast ausschließlich gesättigte Derivate der 5a-Reihe (Alloreihe; A : B = trans).It was agreed that a group would be located above the plain the nucleus extends by a full line and a group that extends below this Plane extends, denoted by a dotted line; the first group will referred to as 5ß-steady and the second as 5a-steady. By appointment assigned the ß-position as a reference system to the methyl group on carbon atom 10. The catalytic hydrogenation of the 5-unsaturated 3-oxysteroids yields almost exclusively saturated derivatives of the 5a series (allo series; A: B = trans).
In der Literatur sind indessen Beispiele für die Reduktion von in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketonen zu Mischungen von Ketonen, die der Sß-(normale Reihe; A : B = cis) und 5a-(Alloreihe; A : B = trans) Reihe entsprechen, angeführt worden.In the literature, however, examples of the reduction of in 4-position unsaturated 3-ketones to mixtures of ketones, which the Sß- (normal Line; A: B = cis) and 5a (allo series; A: B = trans) series correspond been.
Es ist auch bekannt, daß Alkalien oder Säuren häufig den stereochemischen Reduktionsverlauf verändern und daß Alkalien die Bildung der 5ß-Verbindungen bei der Reduktion der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketone der Sapogeninreihe begünstigen.It is also known that alkalis or acids are often the stereochemical Change the course of the reduction and that alkalis contribute to the formation of the 5ß-compounds favor the reduction of the 4-unsaturated 3-ketones of the sapogenin series.
Der Alkalieinfluß ist auch in der Reihe der 4-Pregnen-3, 20-dione untersucht worden, wobei man eine bedeutende Vermehrung der Menge des gebildeten 5ß-Dihydroisom2ren beobachtet, wenn als Alkali KOH in methanolischer und äthanolischer Lösung verwendet wurde, oder wenn der Dioxanlösung des zu hydrierenden Stoffes eine KOH-Lösung in Alkohol zugesetzt wird.The alkali influence is also in the series of 4-pregnen-3, 20-diones been studied, giving a significant increase in the amount of formed 5ß-Dihydroisom2ren observed when as alkali KOH in methanolic and ethanolic Solution was used, or if the dioxane solution of the substance to be hydrogenated a KOH solution in alcohol is added.
Es wurde nun gefunden, und das bildet den Gegenstand vorliegender Erfindung, daß die Verwendung des Triäthylamins an Stelle von KOH bei der Reduktion eine Bildung der Isomeren der 5ß-Reihe bedeutend begünstigt. Dieses Ergebnis ist um so überraschender, als beim Triäthylamin, obwohl es als Aktivator der Hydrierungskatalysatoren bekannt ist, die Fähigkeit, die Reduktion in stereochemischem Sinne wie die Alkalien zu verändern, nicht bekannt ist.It has now been found, and that forms the subject matter here Invention that the use of triethylamine instead of KOH in the reduction a formation of the isomers of the 5 [beta] series is significantly favored. This result is all the more surprising than with triethylamine, although it is used as an activator of the hydrogenation catalysts is known the ability to reduce in a stereochemical sense like alkalis to change is not known.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das zu hydrierende in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroid in einem Lösungsmittel gelöst; man setzt das Triäthylamin und den Katalysator zu und hydriert auf übliche Weise bei Raumtemperatur und normalem Druck in Wasserstoffatmosphäre. Als Lösungsmittel wird ein organisches, nicht reaktionsfähiges neutrales Lösungsmittel verwendet, das vom Wasserstoff nicht angegriffen wird und mit Triäthylamin nicht reagiert, wie Äthanol, Äther, Äthylacetat oder Methylcyclohexan; es wird vorzugsweise das-reine p-Dioxan verwendet;. als Katalysator dient Palladium (5 °/o) auf Kohle; es werden ungefähr 0,3 bis 0,7 Gewichtsteile Triäthylamin und ungefähr 1 bis 3 Teile von 5 °/o Pd enthaltender Kohle auf 10 Teile des zu reduzierenden Steroides verwendet. Von den Verhältnissen des Triäthylamins und des Pd hängt nicht die sterische Richtung ab, dagegen aber die Reaktionsgeschwindigkeit.To carry out the process according to the invention, the is to be hydrogenated 3-ketosteroid unsaturated in the 4-position dissolved in a solvent; one sets the triethylamine and the catalyst and hydrogenated in the usual way at room temperature and normal Pressure in a hydrogen atmosphere. As a solvent is uses an organic, non-reactive, neutral solvent that is used by Hydrogen is not attacked and does not react with triethylamine, such as ethanol, Ether, ethyl acetate or methylcyclohexane; it is preferably pure p-dioxane used;. Palladium (5%) on charcoal is used as the catalyst; it will be about 0.3 to 0.7 parts by weight of triethylamine and about 1 to 3 parts of 5% Pd containing Charcoal used on 10 parts of the steroid to be reduced. From the circumstances of triethylamine and Pd does not depend on the steric direction, but it does the speed of reaction.
Nach den bekannten Methoden wird das gewünschte Isomere aus dem Produkt abgeschieden. Die Doppelbindung in a-, ß-Stellung, bezogen auf das 3-Keton, wird selektiv reduziert (ohne daß andere reduzierbare Gruppen, die eventuell im Molekül anwesend sind, angegriffen werden). Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man dabei bedeutend höhere Ausbeuten des 5ß-Dihydroisomeren, als nach jenen, die man unter Zugabe von K O H durchführt und in einer bedeutend kürzeren Zeit, als nötig ist, um ohne Alkalizusatz oder in Anwesenheit von K OH die gleiche Reaktion zu erhalten. Zum Beispiel gibt die Reduktion des Progesterons in neutralem Medium Allopregnandion (5a-Dihydroverbindung) und Pregnandion (5ß-Dihydroverbindung) im Verhältnis von ungefähr 3 : 1; in Gegenwart von K O H von 1 : 1 und in Gegenwart von Triäthylamin von 1 : 4.According to the known methods, the desired isomer is obtained from the product deposited. The double bond in a-, ß-position, based on the 3-ketone, is selectively reduced (without other reducible groups possibly in the molecule are present, are attacked). Obtained by the process according to the invention one thereby significantly higher yields of the 5ß-dihydroisomer than those that is carried out with the addition of K O H and in a significantly shorter time than is necessary to carry out the same reaction without the addition of alkali or in the presence of K OH to obtain. For example, there is a reduction in progesterone in a neutral medium Allopregnandione (5a-dihydro compound) and pregnandione (5ß-dihydro compound) im Ratio of about 3: 1; in the presence of K O H of 1: 1 and in the presence of triethylamine from 1: 4.
Ferner besteht unter dem Einfluß des K 0 H die Möglichkeit, daß bei Progesteron und seinen Derivaten eine Isomerisierung am Kohlenstoffatom 17 stattfinden kann; diese Gefahr besteht bei Anwendung von Triäthylamin nicht.Furthermore, under the influence of the K 0 H there is the possibility that at Progesterone and its derivatives take place isomerization at carbon atom 17 can; this risk does not exist when using triethylamine.
Der Vorteil, Derivate der 5ß-Isomeren in überwiegender Menge durch Reduktion von in 4-Stellung ungesättigter 3-Ketosteroiden zu erzeugen, besteht darin, das bei jenen Verbindungen die 4-ständige Doppelbindung leicht wieder eingeführt werden kann, die allen steroiden Hormonen eigen ist (Testosteron, Progesteron, Desoxycorticosteron, Cortison usw.), während bei den Verbindungen der 5a-Reihe die Einführung der Doppelbindung mit sehr niederen Ausbeuten vor sich :geht.The advantage of having derivatives of the 5ß-isomers predominantly through To produce reduction of 4-position unsaturated 3-keto steroids consists in that easily reintroduced the 4-position double bond in those compounds which is common to all steroid hormones (testosterone, progesterone, deoxycorticosterone, Cortisone etc.), while in the compounds of the 5a series the introduction of the double bond with very low yields: goes.
Auf diese Weise kann man zur Herstellung der Corticosteroide komplizierter Struktur die 4-ständige Doppelbindung reduzieren, um sie gegen Reagenzien zu schützen, die zu Umsetzungen an anderen Stellen des Steroids dienen. Die Doppelbindung kann dann wieder ohne erhebliche Materialverluste eingeführt werden, sobald man die erwünschte chemische Struktur erreicht hat.This way one can make the corticosteroids more complicated Structure to reduce the 4-position double bond in order to protect it against reagents, which are used for conversions at other points of the steroid. The double bond can can then be reintroduced without significant loss of material as soon as you have the desired chemical structure.
Die Hydrierungsmethode nach vorliegender Erfindung kann ohne weiteres zur Reduktion z. B. des Testosterons, des Androstendions, des Cholestenons usw. angewendet werden.The hydrogenation method of the present invention can easily to reduce z. B. of testosterone, androstenedione, cholestenone, etc. be applied.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 In 80 ccm Dioxan werden 2 g Progesteron (4-Pregnen-3, 20-dion) gelöst; dazu gibt man 1,5 ccm Triäthylamin und 0,3 g Palladiumkatalysator (5 °/o Pd auf Kohle). Bei Raumtemperatur und normalem Druck wird in Wasserstoffatmosphäre hydriert. In 15 bis 30 -Minuten wird 1 Mol Wasserstoff absorbiert; man filtriert vorn Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel und. das Triäthylamin durch Vakuumdestillation. Der Rückstand wird mit wenig Methanol beim Siedepunkt wieder aufgenommen.The following examples illustrate the process according to the invention. Example 1 2 g of progesterone (4-pregnene-3, 20-dione) are dissolved in 80 cc of dioxane; 1.5 cc of triethylamine and 0.3 g of palladium catalyst (5% Pd on carbon) are added. Hydrogenation is carried out in a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure. In 15 to 30 minutes, 1 mole of hydrogen is absorbed; the catalyst is filtered off and the solvent is removed and. the triethylamine by vacuum distillation. The residue is taken up again at the boiling point with a little methanol.
Das gebildete schwer lösliche 5a-Dihydroderivat (Allopregnan-3, 20-dion) wird in der Wärme filtriert. Es wiegt 350 mg und schmilzt bei 198 bis 200'. Aus Methanol kristallisieren 1,55 g des ß-Isomeren (Pregnan-3, 20-dion), Schmp. 112 bis 118', aus. Die beiden reinen Stoffe haben einen Schmp. von 200,5' bzw. 123'. Beispiel 2 10 g 11 a-Oxyprogesteron, Schmp. 160 bis 165', werden in 280 ccm Dioxan bei Raumtemperatur und normalem Druck gelöst. Man gibt 7 ccm Triäthylamin und 1,4g Palladiumkatalysator (5 °% Pd auf Kohle) zu und hydriert.The sparingly soluble 5a-dihydro derivative (allopregnan-3, 20-dione) formed is filtered off with heat. It weighs 350 mg and melts at 198 to 200 '. 1.55 g of the β-isomer (pregnane-3, 20-dione), melting point 112 to 118 ', crystallize out from methanol. The two pure substances have a melting point of 200.5 'and 123', respectively. Example 2 10 g of 11α-oxyprogesterone, melting point 160 to 165 ', are dissolved in 280 cc of dioxane at room temperature and normal pressure. 7 cc of triethylamine and 1.4 g of palladium catalyst (5% Pd on carbon) are added and the mixture is hydrogenated.
Nachdem in 20 Minuten 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wurde, filtriert man vom Katalysator ab und destilliert das Dioxan und das Amin im Vakuum. Der Rückstand wird mit 50 ccm Äther wieder aufgenommen. Nach 24 Stunden werden die Allopregnan-3, 20-dion-11 a-ol-Kristalle (5a-Isomeres) filtriert, (1,6 g mit einem Schmp. von 180 bis 193'), nach Umkristallisieren, Schmp. 194 bis 196'. Aus der Mutterlauge kann man durch Zusatz von Petroläther das 5ß-Isomere, das Pregnan-3, 20-dion-11-a-ol, das bei 114 bis 117° schmilzt, gewinnen. Da die Isolierung dieser Verbindung mit einem bedeutenden Verlust verbunden ist, ist es angezeigt, das Hy drierungsprodukt, nachdem das Alloisomere beseitigt wurde, zu oxydieren und das Pregnan-3, 11, 20-trion zu isolieren. Man erhält 7 g dieser Verbindung mit einem Schmp. von 145 bis 152'. Das reine Produkt schmilzt bei 158 bis 160°. Beispiel 3 1 g Desoxycorticosteronacetat, Schmp. 155 bis 157', wird in 50 ccm Dioxan gelöst; man gibt 0,7 ccm Triäthylamin und 300 mg 5 °/o Pd enthaltende Kohle zu und hydriert bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Nach 30 Minuten wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum ausgeschieden. Der Rückstand wird aus Aceton auskristallisiert. Man erhält 310 mg 21-Acetoxy-allopregnan-3, 20-dion (5a-Isomeres), Schmp. 193 bis 195', und 550 mg 21-Acetoxypregnan-3, 20-dion (5ß-Isomeres), Schmp. 146 bis 150'.After 1 mol of hydrogen had been absorbed in 20 minutes, the mixture was filtered the catalyst is removed and the dioxane and the amine are distilled in vacuo. The residue is taken up again with 50 cc of ether. After 24 hours, the allopregnan-3, 20-dione-11 a-ol crystals (5a isomer) filtered, (1.6 g with a m.p. of 180 to 193 '), after recrystallization, mp. 194 to 196'. From the mother liquor can by adding petroleum ether the 5ß-isomer, the pregnan-3, 20-dione-11-a-ol, that melts at 114 to 117 °, win. Since the isolation of this connection with is associated with a significant loss, it is appropriate to use the hydrogenation product, after the alloisomer has been eliminated to oxidize and the pregnane-3, 11, 20-trione to isolate. 7 g of this compound are obtained with a melting point of 145 to 152 '. The pure product melts at 158 to 160 °. Example 3 1 g deoxycorticosterone acetate, Melting point 155 to 157 ', is dissolved in 50 cc of dioxane; 0.7 cc of triethylamine is added and 300 mg of charcoal containing 5% Pd and hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. After 30 minutes, the catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo eliminated. The residue is crystallized from acetone. 310 mg are obtained 21-acetoxy-allopregnan-3, 20-dione (5a-isomer), m.p. 193 to 195 ', and 550 mg 21-acetoxypregnan-3, 20-dione (5β-isomer), m.p. 146 to 150 '.
Die gleiche Reduktion, die von A. Wettstein und F. Hunzicker (Helvetica Chimica Acta, Bd.23, 1940, S. 764) in Abwesenheit von Triäthylamin vorgenommen wurde, ergab eine Ausbeute von 12 0/0 21-Acetoxy-allopregnandion und von 32 °% 21-Acetoxy-pregnandion (Dauer 5 Stunden).The same reduction used by A. Wettstein and F. Hunzicker (Helvetica Chimica Acta, Vol. 23, 1940, p. 764) was made in the absence of triethylamine, gave a yield of 12% of 21-acetoxy-allopregnandione and 32% of 21-acetoxy-pregnandione (Duration 5 hours).
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