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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 8. Januar 1953 Bekanntgemacht am 12. Januar 1956Filing date: January 8, 1953 Advertised on January 12, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hydrierung von in 4(5)-Stellung ungesättigten Steroiden mit Wasserstoff in Gegenwart neuartiger Palladiumkatalysatoren, die sich auf dem Carbonat oder Oxyd eines Elementes der 2. Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente oder auf einer Mischung von beiden befinden. Die durch die erfindungsgemäße Hydrierung hergestellten Produkte bestehen zum großen Teil aus den entsprechenden Verbindungen der normalen Reihe (A : B = eis) und werden in Ausbeuten von etwa yo°/₀, häufig sogar von 80% und mehr, erhalten. Dieses Ergebnis ist in Anbetracht der bisherigen Erfahrungen, nach denen durch Hydrierung der 4(5)ständigen Doppelbindung im allgemeinen Verbindungen mit der Allo-Konfiguration am Kohlenstoffatom 5 oder eine Mischung aus Verbindungen der AlIo- und der Normal-Konfigurationen erhalten wurden, wobei die Allo-Form vorherrschte (Butenandt, Tscherning und Hanisch, Berichte der dtsch. ehem. Gesellschaft, Bd. 68, 1935, S. 2097; Butenandt und Fleischer, Berichte der dtsch. ehem. Gesellschaft, Bd. 68, 1935, S. 2094), völlig überraschend. So wurden z. B. bei der Hydrierung von Corticosteronacetat in Gegenwart von Pd^BaSO₄ 70% Allopregnan-ii/?, 2i-diol-3, 20-dion, aus 11-Ketoprogesteron 68°/₀ Allopregnan-3, 11, 20-trion, aus 11/?, i7-Dioxy-2i-acetoxy-progesteron 82% Allopregnan-ii/3, 17a, 2i-triol-3, <20-dion-2i-acetatThe invention relates to a process for the hydrogenation of steroids unsaturated in the 4 (5) position with hydrogen in the presence of novel palladium catalysts, which are based on the carbonate or oxide of an element of the 2nd subgroup of the Periodic Table of the Elements or on a mixture of both condition. The products prepared by the hydrogenation according to the invention largely consist of the corresponding compounds of the normal series (A: B = cis) and are obtained in yields of about yo ° / ₀ , often even 80% and more. This result is in view of previous experience, according to which by hydrogenation of the 4 (5) double bond in general compounds with the allo configuration at carbon atom 5 or a mixture of compounds of the AlIO and normal configurations were obtained, the allo Form prevailed (Butenandt, Tscherning and Hanisch, reports of the German former society, vol. 68, 1935, p. 2097; Butenandt and Fleischer, reports of the German former society, vol. 68, 1935, p. 2094) , completely surprising. So were z. B. in the hydrogenation of Corticosteronacetat in the presence of Pd ^ BaSO ₄ 70% Allopregnan-ii / ?, 2i-diol-3, 20-dione from 11-ketoprogesterone 68 ° / ₀ Allopregnan-3, 11, 20-trione, from 11 / ?, i7-dioxy-2i-acetoxy-progesterone 82% allopregnan-ii / 3, 17a, 2i-triol-3, <20-dione-2i-acetate

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und aus Cortisonacetat 70 °/₀ Allopregnan-i7a, 21-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat erhalten. Die Hydrierung des 4-Pregnen-2i-ol"3, 11, 20-trions (Dehydrocorticosteron) in Gegenwart von Palladiumschwarz führte zu 80% Allopregnan-21-01-3, 11, 20-trion und die Hydrierung von Progesteron in Gegenwart von Pd-ZrO₂ überwiegend zu Allopregnan-3, 20-dion. Lediglich die Hydrierung von Cholestenon in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren soll zum gesättigten Steroid der normalen Reihe, dem Koprostanon, führen. Hierfür werden jedoch keine Ausbeuten angegeben.and from cortisone acetate Allopregnan-I7a, 21-diol-3, 11, 2O-trione-2i--acetate 70 ° / _0th The hydrogenation of 4-pregnen-2i-ol "3, 11, 20-trione (dehydrocorticosterone) in the presence of palladium black led to 80% allopregnan-21-01-3, 11, 20-trione and the hydrogenation of progesterone in the presence of Pd-ZrO ₂ predominantly to allopregnan-3, 20-dione. Only the hydrogenation of cholestenone in the presence of palladium catalysts should lead to the saturated steroid of the normal series, coprostanone. However, no yields are given for this.

' Da die Verbindungen mit der normalen Konfiguration am Kohlenstoffatom 5 leichter als die entsprechenden Alloverbindungen in die in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide umgewandelt werden können, ist diese normale Konfiguration die erwünschte Form, denn die meisten physiologisch wirksamen Hormone sind in 4(5)-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroide. 'As the connections with the normal configuration at carbon atom 5 lighter than the corresponding allo compounds in the 4 (5) position unsaturated 3-keto steroids, this normal configuration is the desired one Form, because most of the physiologically active hormones are 4 (5) unsaturated 3-keto steroids.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden in 4(5) -Stellung ungesättigte Steroide verwendet, die außerdem an einem oder mehreren'Kohlenstoffatomen des Moleküls, z. B.The starting compounds for the process according to the invention are those which are unsaturated in the 4 (5) position Steroids are used which are also attached to one or more carbon atoms of the molecule, e.g. B.

in der 3-, 7-, 11-, I2^:, 17-, 20- oder 21-Stellung Substituenten tragen können, wie Keto-, Hydroxyl-, Acyl-oxy-, Carboxyl- oder. Carbalkoxygruppen. Steroide, wie Cholestenon, Androstendion, Progesteron, Corticosteron, 3, ii-Diketo-4-ätiocholensäure, Testosteron, iya-Oxyprogesteron, Desoxy corticosteron oder Desoxy corticosteronacetat, ebenso wie das iia-Oxyprogesteron, lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zufriedenstellend hydrieren. Diese sowie zahlreiche andere für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbare Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So wird z. B. das iict-Oxyprogesteron, wie nachstehend beschrieben, durch biologische Oxydation von Progesteron gewonnen.in the 3-, 7-, 11-, I2 ^: 17-, 20- or 21-position can carry substituents such as keto, hydroxyl, acyl-oxy, carboxyl or. Carbalkoxy groups. Steroids such as cholestenone, androstenedione, progesterone, corticosterone, 3, ii-diketo-4-etiocholenic acid, testosterone, iya-oxyprogesterone, deoxy corticosterone or deoxy corticosterone acetate, as well as iia-oxyprogesterone, can be hydrogenated satisfactorily according to the process according to the invention. These and numerous other starting compounds which can be used for the process according to the invention can be prepared by known processes. So z. B. iict-oxyprogesterone, as described below, obtained by biological oxidation of progesterone.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Palladiumkatalysatoren werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man zunächst die warme, wäßrige Lösung eines Chlorids oder eines anderen wasserlöslichen Salzes eines Elementes der 2. Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente, nämlich Zink, Cadmium und Quecksilber, z. B. eine Zinkchloridlösung mit einem Überschuß einer verdünnten wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat, versetzt. Dabei scheidet sich z. B. Zinkcarbonat aus. Zweckmäßig führt man die Fällung einer wäßrigen io°/₀igen Zinkchloridlösung bei etwa 70⁰ mit einer 20°/_Oigen wäßrigen Natriumcarbonatlösung durch. Danach wird der Carbonatniederschlag in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Palladiumsalzes, wie Palladiumchlorid, aufgeschlämmt, wäßriger Formaldehyd oder ein anderer niedermolekularer aliphatischer Aldehyd zugesetzt, das erhaltene Gemisch auf eine Temperatur von etwa 30 bis 90⁰, vorzugsweise 6o°, erwärmt, mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie wäßrigem Kaliumhydroxyd, vorzugsweise auf einen p_H-Wert von etwa 9 alkalisch gestellt, wobei sich das Palladium auf dem entsprechenden Metallcarbonat, z. B. Zinkcarbonat, als schwarzer Niederschlag abscheidet. Der auf diese Weise gebildete, auf dem Metallcarbonat befindliehe Palladiumkatalysator wird darauf durch Dekantieren mit Wasser gewaschen, filtriert oder in bekannter Weise von den wäßrigen Waschmitteln abgetrennt und getrocknet. Der Katalysator kann bei Raumtemperatur im Vakuum oder bei erhöhten Temperaturen bis etwa 250⁰, vorzugsweise bei etwa 2io°, getrocknet werden. Die Trockendauer hängt von der Temperatur ab; sie kann etwa 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 75 Stunden bei etwa 210°, betragen..The palladium catalysts used for the process according to the invention are preferably prepared by first adding the warm, aqueous solution of a chloride or other water-soluble salt of an element of the 2nd subgroup of the Periodic Table of the Elements, namely zinc, cadmium and mercury, e.g. B. a zinc chloride solution with an excess of a dilute aqueous solution of an alkali metal carbonate, such as sodium carbonate, added. This divides z. B. zinc carbonate. Is advantageously carried out, the precipitation of an aqueous io ° / ₀ aqueous zinc chloride solution at about 70 ⁰ by using a 20 ° / _o aqueous sodium carbonate solution. Thereafter, the carbonate precipitate in an aqueous solution of a water soluble palladium salt such as palladium chloride, slurried, aqueous formaldehyde, or other low molecular weight aliphatic aldehyde is added to the resulting mixture to a temperature of about 30 to 90 ^0, preferably 6o °, heated with an alkali metal hydroxide, , preferably made alkaline such as aqueous potassium hydroxide to a _pH value of about 9, wherein the palladium on the corresponding metal carbonate eg. B. zinc carbonate, deposited as a black precipitate. The palladium catalyst formed in this way and located on the metal carbonate is then washed by decanting with water, filtered or separated from the aqueous detergents in a known manner and dried. The catalyst may be at room temperature in vacuo or at elevated temperatures up to about 250 ^0, preferably at about 2io °, are dried. The drying time depends on the temperature; it can be about 1 to 100 hours, preferably 75 hours at about 210 ° ..

Die Zusammensetzung des Katalysatorträgers hängt, wie durch Analyse des Carbonats ermittelt wurde, von der Art und Weise der Trocknung ab. Während 3ostündiges Trocknen bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa iio° keine merkliche Wirkung auf den Katalysatorträger ausübt, verliert das Metallcarbonat beim Erhitzen auf erhöhte Temperaturen, z. B. 40 Stunden auf 210⁰, Kohlendioxyd und unter Bildung des entsprechenden Metalloxydes, welches sodann den Katalysatorträger bildet. Beim Erhitzen auf Temperaturen, die zwischen den vorstehend genannten Temperaturen liegen, wird das Metallcarbonat nur unvollständig in das Metalloxyd umgewandelt, und der erhaltene Katalysatorträger besteht aus einem entsprechenden Carbonat-Oxyd-Gemisch. Die Zusammensetzung des Katalysatorträgers bezüglich der Menge des in ihm enthaltenen Carbonates oder Oxydes ist nicht wesentlich, da sowohl bei Verwendung des Metallcarbonates als auch des Metalloxydes oder eines aus beiden bestehenden Gemisches bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichwertige Ergebnisse erzielt ■werden.The composition of the catalyst support depends, as was determined by analysis of the carbonate, on the type and manner of drying. While drying for 3 hours at a temperature between about room temperature and about iio ° has no noticeable effect on the catalyst support, the metal carbonate loses when heated to elevated temperatures, e.g. B. 40 hours to 210 ⁰ , carbon dioxide and forming the corresponding metal oxide, which then forms the catalyst support. When heated to temperatures between the above-mentioned temperatures, the metal carbonate is only incompletely converted into the metal oxide, and the catalyst support obtained consists of a corresponding carbonate-oxide mixture. The composition of the catalyst support with regard to the amount of carbonate or oxide contained in it is not essential, since equivalent results are achieved when carrying out the process according to the invention when using the metal carbonate as well as the metal oxide or a mixture consisting of both.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Hydrierung reduziert man vorzugsweise zunächst den auf einem Carbonat oder Oxyd eines Elementes der 2. Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente oder auf einer Mischung aus beiden befindlichen Palladiumkatalysator in einer üblichen Hydriervorrichtung mit Wasserstoff vor. Diese Vorreduktion kann in Abwesenheit, vorteilhaft aber in Gegenwart eines Lösungsmittels, Methanol, Hexan, Aceton, Methylethylketon oder Äthanol, vorzugsweise eines alkoholischen Lösungsmittels, durchgeführt werden. Man kann auch den Katalysator und das zujiydrierende Aüsgangssteroid vor der Einführung des Wasserstoffs in einem Lösungsmittel miteinander in Berührung bringen. Es ist nicht notwendig, die Reaktion unter Druck durchzuführen, jedoch ist bei Verwendung von Druck ein' Wasserstoff druck von etwa 0,07 bis etwa 7 kg/cm² oder mehr anwendbar. ■Die erfindungsgemäße Hydrierung kann bei Temperaturen zwischen etwa 0 und ioo°, zweckmäßig bei Raumtemperatur, erfolgen. Vorzugsweise wird das Aüsgangssteroid dem bereits vorreduzierten Katalysator zugesetzt und die Hydrierung unter normalem Druck so lange fortgesetzt, bis annähernd ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Die Verwendung von wesentlich . weniger als einem Moläquivalent Wasserstoff führt zu unvollkommener Sättigung der 4(5)ständigen Doppelbindung, währendTo carry out the hydrogenation according to the invention, the palladium catalyst present on a carbonate or oxide of an element of the 2nd subgroup of the Periodic Table of the Elements or on a mixture of both is preferably first reduced in a conventional hydrogenation device with hydrogen. This prereduction can be carried out in the absence, but advantageously in the presence of a solvent, methanol, hexane, acetone, methyl ethyl ketone or ethanol, preferably an alcoholic solvent. It is also possible to bring the catalyst and the starting steroid to be hydrogenated into contact with one another in a solvent before the hydrogen is introduced. It is not necessary to carry out the reaction under pressure, but when pressure is used, a hydrogen pressure of about 0.07 to about 7 kg / cm ² or more is applicable. The hydrogenation according to the invention can be carried out at temperatures between about 0 and 100 °, expediently at room temperature. The starting steroid is preferably added to the already prereduced catalyst and the hydrogenation is continued under normal pressure until approximately one molar equivalent of hydrogen has been absorbed. The use of essential. less than one molar equivalent of hydrogen leads to imperfect saturation of the 4 (5) double bond, while

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die Verwendung von wesentlich mehr als einem Moläquivalent Wasserstoff die Ausbeute an hydriertem Produkt nicht zu erhöhen scheint, sondern in einigen Fällen ^-die Reaktionsprodukte sogar nachteilig verändert. Der verbrauchte Katalysator wird sodann von der die hydrierten Produkte enthaltenden Lösung in bekannter Weise abgetrennt, z. B. durch Filtrieren, Schleudern oder Dekantieren, vorzugsweise durch Filtrieren. Durch Anwendung der üblichen Abtrennungs- oder Extraktionsverfahren erhält man die hydrierten Produkte aus der Lösung. Vorzugsweise werden die hydrierten Produkte jedoch chromatografisch abgetrennt. Man leitet hierfür die Lösung durch eine mit einer Mischung aus Diatomeenerde, kolloidalen Tonen, Aktivkohle oder anderen geeigneten Absorptionsmitteln gefüllte Kolonne, wonach die Entwicklung der absorbierten Reaktionsprodukte mit organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthylacetat, Kohlenstofftetrachlorid, Hexane, Methylen-the use of significantly more than one molar equivalent of hydrogen reduces the yield of hydrogenated Product does not appear to increase, but in some cases ^ - the reaction products even adversely changed. The spent catalyst is then removed from the solution containing the hydrogenated products separated in a known manner, e.g. B. by filtering, spinning or decanting, preferably by Filter. By using the usual separation or extraction processes, the hydrogenated products from solution. Preferably, however, the hydrogenated products are chromatographed severed. For this purpose, the solution is passed through a with a mixture of diatomaceous earth, colloidal clays, activated carbon or other suitable absorbent filled column, after which the development of the absorbed reaction products with organic solvents such as acetone, ethyl acetate, Carbon tetrachloride, hexanes, methylene

ao chlorid, Chloroform, Methyläthylketon, oder mit deren Gemischen erfolgt. In manchen Fällen ist die Auswaschung des adsorbierten hydrierten Produktes mit selektiven Lösungsmitteln erwünscht; so wird bei der chromatografischen Abtrennung des Pregnaniia-ol-3, 20-dions vorzugsweise Aceton, bei der chromatografischen Abtrennung von Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion vorzugsweise Methylenchlorid verwendet. Die ausgewaschenen Fraktionen können unter Zurücklassung des kristallinen Rückstandes des erwünschten hydrierten Produkts zur Trockne verdampft werden, welches durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln weiter gereinigt werden kann; die Abtrennung kann auch auf andere bekannte Art und Weise erfolgen, z. B. durch Einengen der Eluate und anschließendes Impfen oder durch fraktionierte Kristallisation der Hydrierungsprodukte aus der Lösung.ao chloride, chloroform, methyl ethyl ketone, or mixtures thereof. In some cases the Leaching of the adsorbed hydrogenated product with selective solvents is desirable; so will at the chromatographic separation of the Pregnaniia-ol-3, 20-dione, preferably acetone, in the chromatographic separation of allopregnan-iia-ol-3, 20-dione preferably used methylene chloride. The washed-out fractions can be left behind the crystalline residue of the desired hydrogenated product is evaporated to dryness which can be further purified by recrystallization from common organic solvents can; the separation can also be carried out in other known ways, e.g. B. by narrowing the Eluates and subsequent inoculation or by fractional crystallization of the hydrogenation products the solution.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung von iia-Oxyprogesteron wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. .The following examples explain the process according to the invention. For the manufacture of iia-oxyprogesterone Protection is not sought within the scope of the present invention. .

Beispiel 1
Herstellungexample 1
Manufacturing

eines auf einer Zinkcarbonat-Zinkoxyd-Mischungone on a zinc carbonate-zinc oxide mixture

befindlichen Palladiumkatalysators
ng wasserfreies Zinkchlorid wurden in 100 ecm Wasser bei 70⁰ gelöst und unter ständigem Rühren mit einem Überschuß einer 20°/_Oigen wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt, worauf die Ausfällung von Zinkcarbonat erfolgte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit warmem Wasser alkalifrei gewaschen und in 100 ecm Wasser suspendiert. Die wäßrige Aufschlämmung wurde mit 5 ecm einer 0,5 g Palladium enthaltenden Palladiumchloridlösung und danach mit 1 ecm einer 37°/_oigen wäßrigen Formaldehydlösung versetzt. Die entstandene rotbraune Mischung wurde auf einem Dampfbad auf etwa 60° erhitzt und eine 3O°/₀ige wäßrige Natriumhydroxydlösung tropfenweise unter fortwährendem Rühren zugegeben, bis der p_H-Wert der Mischung 9 erreichte; an diesem Punkt wurde das Palladium ausgefällt. Der schwarze Niederschlag wurde durch zehnmaliges Dekantieren mit je 50 ecm Wasser gewaschen und dann abgesaugt. Der Niederschlag wurde sechsmal gewaschen, durch Absaugen getrocknet und in einem Ofen 11 Stunden auf 210° erhitzt. Es wurden 6,8 g eines braunen Katalysators erhalten, der aus einem auf einer Zinkcarbonat-Zinkoxyd-Mischung befindlichen Palladiumkatalysator bestand.located palladium catalyst
ng of anhydrous zinc chloride were dissolved in 100 cc of water at 70 ⁰ and added under stirring with an excess of a 20 ° / _o aqueous sodium carbonate solution, whereupon the precipitation of zinc carbonate was carried out. The precipitate was filtered off, washed alkali-free with warm water and suspended in 100 ecm of water. The aqueous slurry was washed with 5 cc of a 0.5 g of palladium-containing palladium chloride solution and then with 1 cc of a 37 ° / _o aqueous solution of formaldehyde was added. The resulting reddish brown mixture was heated on a steam bath to about 60 ° and a 3O ° / ₀ aqueous sodium hydroxide solution dropwise with continuous stirring added until the _pH value of the mixture reached 9; at this point the palladium has precipitated. The black precipitate was washed by decanting ten times with 50 ecm of water each time and then filtered off with suction. The precipitate was washed six times, suction dried and heated in an oven at 210 ° for 11 hours. 6.8 g of a brown catalyst were obtained, which consisted of a palladium catalyst located on a zinc carbonate-zinc oxide mixture.

Herstellung von iia-OxyprogesteronManufacture of iia-oxyprogesterone

In 41 einer 32 bis 48 Stunden alten Kultur von Rhizopus arrhizus wurde 1 g Progesteron in 50 ecm Aceton suspendiert. Danach wurde die Kultur 48 Stunden bei Raumtemperatur bebrütet. Nach Ablauf dieser Zeit betrug der p_H-Wert der ■Kulturflüssigkeit 3,5; die Gärungsflüssigkeit und das Mycel wurden nacheinander dreimal mit je 11, einmal mit 21 und einmal mit 11 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und zweimal mit je 400 ecm 2°/_oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie dreimal mit je 500 ecm Wasser gewaschen. Der Methylenchloridextrakt wurde im Vakuum zur Trockne verdampft, und die festen Stoffe wurden in 50 ecm Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde in einen 100 ecm fassenden Becher umgegossen und durch einen Luftstrom verdampft. Die 1,585 g wiegenden festen Stoffe wurden in 5 ecm heißem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur langsam abgekühlt, worauf sich 75 mg Kristalle abschieden. Die Mutterflüssigkeit wurde im Luftstrom vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 50 ecm Benzol gelöst und über Tonerde (Al₂O₃) chromatografisch getrennt. Hierzu wurden 50 g mit einer Säure gewaschene, bei 45⁰ getrocknete Tonerde als Adsorptionsmittel und 100 ecm betragende Lösungsmittelmengen zur Entwicklung der Säule verwendet. Die Lösungsmittel und die ange\vendete Reihenfolge waren folgende: Benzol, Benzol, Benzol + 5 % Äther, Benzol + 5 °/₀ Äther, Benzol + 10 °/₀ Äther, Benzol -f- 10 % Äther, Benzol + 10 °/₀ Äther, Benzol + 5o°/₀ Äther, Benzol + 50% Äther, Äther, Äther, Äther + 5 % Chloroform, Äther + 5 °/₀ Chloroform, Äther + io°/₀ Chloroform, Äther + 10% Chloroform, Äther + 50 % Chloroform, Äther + 50 °/₀ Chloroform, Chloroform, Chloroform, Chloroform + 5 °/o Aceton, Chloroform + 5 °/₀ Aceton, Chloroform -+- io°/₀ Aceton, Chloroform + 10% Aceton, Chloroform + 50% Aceton, Chloroform + 5o°/₀ Aceton, no Aceton, Aceton, Aceton -f- 5°/₀ Methanol, Aceton + 5% Methanol, Aceton + io°/₀ Methanol, Aceton + 10% Methanol, Aceton +-50% Methanol, Aceton + 50% Methanol.1 g of progesterone was suspended in 50 ecm of acetone in a 32 to 48 hour old culture of Rhizopus arrhizus. The culture was then incubated for 48 hours at room temperature. After this time the _pH value was of the culture liquid ■ 3.5; the fermentation liquor and the mycelium were successively extracted three times with 11 each, once with 21 and once with 11 methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined and washed twice with 400 cc of 2 ° / _o aqueous sodium bicarbonate solution and washed three times with 500 cc of water. The methylene chloride extract was evaporated to dryness in vacuo and the solids were taken up in 50 ecm of methylene chloride. The solution was poured into a 100 ecm beaker and evaporated by a stream of air. The solid substances, weighing 1.585 g, were dissolved in 5 ecm hot methanol and slowly cooled at room temperature, whereupon 75 mg of crystals separated out. The mother liquor was freed from the solvent in a stream of air, the residue was dissolved in 50 ecm benzene and separated chromatographically _{over alumina (Al 2} O _3). To this was added 50 g washed with an acid, used at 45 ⁰ dried alumina as adsorbent and 100 cc amount forming solvent amounts to develop the column. The solvent and the attached \ vendete sequence were the following: benzene, benzene, benzene + 5% ether, benzene + 5 ° / ₀ ether, benzene + 10 ° / ₀ ether, benzene -f- 10% ether, benzene + 10 ° / ₀ ether, benzene + 5o ° / ₀ ether, benzene + 50% ether, ether, ether, ether + 5% chloroform, ether + 5 ° / ₀ chloroform, ether + io ° / ₀ chloroform, ether 10% chloroform, ether + 50% chloroform, ether + 50 ° / ₀ chloroform, chloroform, chloroform, chloroform + 5 ° / o acetone, chloroform + 5 ° / ₀ acetone, chloroform - + - io ° / ₀ acetone, chloroform + 10% acetone, chloroform + 50% acetone, chloroform + 5o ° / ₀ acetone, no acetone, acetone, acetone -f- 5 ° / ₀ methanol, acetone + 5% methanol, acetone + io ° / ₀ methanol, acetone + 10% methanol, acetone + -50% methanol, acetone + 50% methanol.

Die Chloroform — und Chloroform + 5 % Aceton enthaltenden Eluate wurden vereinigt, zur Trockne verdampft; der Rückstand wurde in 2 ecm heißem Methanol gelöst und abfiltriert. Nach Stehen im Kühlschrank über Nacht erhielt man 171 mg kristallines 11 a-Oxyprogesteron mit einem Schmelzpunkt von etwa 166 bis 167°. Eine umkristallisierte Probe schmolz bei 116 bis 167⁰; [α]²⁰ = + 175,9° (Chloroform).
Analyse:The eluates containing chloroform and chloroform + 5% acetone were combined, evaporated to dryness; the residue was dissolved in 2 ecm hot methanol and filtered off. After standing in the refrigerator overnight, 171 mg of crystalline 11 a-oxyprogesterone with a melting point of about 166 to 167 ° were obtained. A recrystallized sample melted at 116 to 167 ⁰ ; [α] ²⁰ = + 175.9 ° (chloroform).
Analysis:

Berechnet für C₂₁H₃₀O₃: C 76,4°/,,; H 9,io°/₀;Calculated for C ₂₁ H ₃₀ O ₃ : C 76.4 ° / ,,; H 9, 10 ° / ₀ ;

gefunden: C 76,6%; H 8,92%.found: C 76.6%; H 8.92%.

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Zum Strukturbeweis wurde das erhaltene Produkt mit Chromsäure in Essigsäure zu dem bekannten ii-Ketoprogesteron (Reichstein, HeIv. Chim. Acta., Bd. 23, 1940, 684, und Bd. 26, 1943, S. 721, oxydiert.As a proof of structure, the product obtained became known with chromic acid in acetic acid ii-ketoprogesterone (Reichstein, HeIv. Chim. Acta., Vol. 23, 1940, 684 and Vol. 26, 1943, p. 721.

Hydrierung von 11 a-OxyprogesteronHydrogenation of 11 a-oxyprogesterone

250 g eines auf einer Zinkcarbonat-Zinkoxyd-Mischung befindlichen Palladiumkatalysators wurden in 100 ecm Methanol mit Wasserstoff vorreduziert; danach wurden 500 mg 11 a-Oxyprogesteron zugegeben und die Hydrierung so lange fortgesetzt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen war. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen, der hauptsächlich den ausgefällten Katalysator enthielt, viermal mit je 25 ecm Aceton gewaschen. Die Acetonwaschflüssigkeit wurde mit dem Methanolfiltrat vereinigt und die erhaltene Lösung chromatografisch an einer Säule getrennt, die 25 g eines Gemisches aus ι Gewichtsteil Aktivkohle (bekannt unter dem Handelsnamen Dargo G-60) und 2 Gewichtsteilen Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite 545) enthielt. Die Säule wurde achtmal mit je 200 ecm Aceton entwickelt. Die ersten fünf Acetonfraktionen wurden sodann vereinigt und zur Trockne verdampft, wobei eine Ausbeute von 334,7 mg kristallinem Pregnan-iia-ol-3, 20-dion erhalten wurde. Danach wurde die chromatografische Säule erneut viermal mit je 200 ecm Methylenchlorid entwickelt, wobei die betreffenden 4 Anteile vereinigt und unter Zurücklassung von 128,1 mg-kristallinen Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion zur Trockne verdampft wurden. Die Ausbeute an Pregnan-iia-ol-3, 20-dion betrug 68% der theoretischen, während die Gesamtausbeute an hydriertem Produkt aus der chromatografischen Kolonne 96,1% betrug.250 g of a palladium catalyst located on a zinc carbonate-zinc oxide mixture were prereduced in 100 ecm of methanol with hydrogen; then 500 mg of 11 a-oxyprogesterone were added and the hydrogenation continued until one molar equivalent of hydrogen was absorbed. the The mixture was filtered and the filter cake, which mainly contained the precipitated catalyst, washed four times with 25 ecm acetone each time. The acetone wash liquid was combined with the methanol filtrate and the resulting solution was chromatographed on a column separated, the 25 g of a mixture of ι part by weight of activated carbon (known under the trade name Dargo G-60) and 2 parts by weight of diatomaceous earth (known under the trade name Celite 545) contained. The column was eight times with 200 ecm Acetone evolved. The first five acetone fractions were then combined and evaporated to dryness, a yield of 334.7 mg of crystalline pregnan-iia-ol-3, 20-dione was obtained. After that the chromatographic column was developed again four times with 200 ecm of methylene chloride each time, the relevant 4 portions combined and leaving 128.1 mg of crystalline allopregnan-iia-ol-3, 20-dione evaporated to dryness. The yield of pregnan-iia-ol-3, 20-dione was 68% of the theoretical, while the total yield of hydrogenated product from the chromatographic Column was 96.1%.

Example 2

Hydrierung von 11 a-Oxyprogesteron
Eine Aufschlämmung' von 2 g eines auf Zinkoxyd befindlichen Palladiumkatalysators und 4 g 11 a-Oxyprogesteron in 15 ecm Methanol wurden bei einer Temperatur von 29° und einem Wasserstoffdruck von 1,05 kg/cm² hydriert. Nachdem ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen war, wurde das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute an Pregnan-iia-ol-3, 20-dion betrug 86,8% und die Ausbeute an Allopregnan-iia-ol-3, 2O^dion 13,2%. Die Gesamtausbeute an hydriertem Produkt aus der Säule war quantitativ.Hydrogenation of 11 a-oxyprogesterone
A slurry of 2 g of a zinc oxide-based palladium catalyst and 4 g of 11α-oxyprogesterone in 15 ecm of methanol were hydrogenated at a temperature of 29 ° and a hydrogen pressure of 1.05 kg / cm ² . After one molar equivalent of hydrogen had been absorbed, the reaction mixture was treated as described in Example 1. The yield of pregnan-iia-ol-3, 20-dione was 86.8% and the yield of allopregnan-iia-ol-3, 2O ^ dione was 13.2%. The overall yield of hydrogenated product from the column was quantitative.

TD · ·' 1TD · · '1

Example 3

Hydrierung von 11 a-OxyprogesteronHydrogenation of 11 a-oxyprogesterone

Herstellung eines auf CadmiumcarbonatManufacture one based on cadmium carbonate

befindlichen Pallädiumkatalysatorslocated palladium catalyst

13,3 g Cadmiumchloridhydrat wurden bei 70° in 100 ecm Wasser gelöst und unter ständigem Rühren mit einer 20%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung in kleinen Mengen und in leichtem Überschuß bis zur Ausfällung des Cadmiumcarbonates versetzt. Der13.3 g of cadmium chloride hydrate were in Dissolve 100 ecm of water and stir constantly with a 20% aqueous sodium carbonate solution in small amounts and in a slight excess up to Precipitation of the cadmium carbonate added. the

.60- Niederschlag wurde abfiltriert, mit warmem Wasser alkalifrei gewaschen und sodann in 100 ecm Wasser suspendiert. Die Aufschlämmung wurde mit 6 ecm einer wäßrigen Palladiumchloridlösung, die 0,6 g Palladium enthielt, und danach mit 1 ecm einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung versetzt, auf einem Dampfbad auf 65⁰ erhitzt und mit einer 30%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter ständigem Rühren tropfenweise versetzt, bis das Palladium bei einem p_H-Wert von etwa 9 ausgefällt wurde. Der schwarze Niederschlag wurde durch zwölfmaliges Dekantieren mit je 50 ecm Wasser gewaschen und dann abgesaugt. Der Niederschlag wurde achtmal gewaschen, durch Absaugen getrocknet und in einem Ofen 40 Stunden auf iio° erhitzt. Es wurden 7,2 g eines auf Cadmiumcarbonat befindlichen Palladiumkatalysator erhalten..60 precipitate was filtered off, washed alkali-free with warm water and then suspended in 100 ecm of water. The slurry was mixed with 6 cc of an aqueous palladium chloride solution containing 0.6 g of palladium and then with 1 cc of a 37% strength aqueous formaldehyde solution were added, heated on a steam bath to 65 ⁰ and with a 30% aqueous sodium hydroxide with constant stirring dropwise added, was precipitated by the palladium at a _pH value of about. 9 The black precipitate was washed by decanting twelve times with 50 ecm of water each time and then filtered off with suction. The precipitate was washed eight times, dried by suction and heated in an oven at 100 ° for 40 hours. 7.2 g of a palladium catalyst on cadmium carbonate were obtained.

250 g eines auf Cadmiumcarbonat befindlichen Palladiumkatalysators in 100 ecm Methanol wurden vorhydriert. Nach Zusatz von 500 mg 11 a-Oxyprogesteron wurde bis zur Aufnahme von insgesamt einem Moläquivalent Wasserstoff weiterhydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Filterkuchen mit kleinen Mengen Aceton von insgesamt 100 ecm gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Methanolfiltrat vereinigt. Die erhaltene Lösung wurde chromatografisch an 25 g eines Gemisches aus 1 Gewichtsteil Aktivkohle (bekannt unter dem Handelsnamen »Darco T-60«) und 2 Gewichtsteilen Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsname^ »Celite 545«) getrennt. Die Säule wurde achtmal mit je 200 ecm Aceton entwickelt. Die ersten fünf Acetonfraktionen wurden zur Trockne verdampft, wobei eine Ausbeute von 356,1 mg Pregnan-iia-ol-3, 20-dion erhalten wurde. Durch weitere Entwicklung der chromatografischen Säule mit Methylenchlorid wurden 128,6 mg Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion erhalten.250 g of a palladium catalyst on cadmium carbonate in 100 ecm of methanol were pre-hydrated. After adding 500 mg of 11 a-oxyprogesterone was further hydrogenated until a total of one molar equivalent of hydrogen was taken up. The The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with small amounts of acetone totaling 100 ecm and the washing liquid is combined with the methanol filtrate. The resulting solution was chromatographed on 25 g of a mixture of 1 part by weight of activated carbon (known under the trade name »Darco T-60 ") and 2 parts by weight of diatomaceous earth (known under the trade name ^" Celite 545 ") separately. the Column was developed eight times with 200 ecm acetone each time. The first five acetone fractions were used for Evaporated to dryness, a yield of 356.1 mg pregnan-iia-ol-3, 20-dione was obtained. Through further development of the chromatographic column with methylene chloride were 128.6 mg allopregnan-iia-ol-3, 20-dione received.

Example 4

Hydrierung von Desoxycorticosteronacetat
Eine Lösung aus 1 g Desoxycorticosteronacetat in 100 ecm Methanol und 500 mg eines auf Zinkoxyd befindlichen Palladiumkatalysators wurden so lange hydriert, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen war, danach filtriert und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Die Acetonwaschflüssigkeit wurde mit dem Methanolfiltrat vereinigt und die vereinigten Losungen chromatografisch an einer Säule getrennt, die 50 g eines Gemisches aus 1 Gewichtsteil Aktivkohle (bekannt unter dem Handelsnamen »Darco G-60«) und 2 Gewichtsteilen Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen »Celite 545«) enthielt. Die Säule wurde mit Aceton und anschließend mit Methylenchlorid entwickelt. Durch Verdampfung des Acetoneluates wurden 742 mg (entsprechend einer Ausbeute von 73 %) rohes Pregnan-21-ol-ß, 20-dion-2i-acetat erhalten. Das Methylenchlorideluat ergab 277 mg (= 27%) AlIopregnan-2i-ol-3, 20-dion-2i-acetat. Nach dem Umkristallisieren schmolz die normale Verbindung bei 149 bis 154⁰, die Alloverbindung bei 171,5 bis 177⁰.Hydrogenation of deoxycorticosterone acetate
A solution of 1 g of deoxycorticosterone acetate in 100 ecm of methanol and 500 mg of a palladium catalyst on zinc oxide was hydrogenated until one molar equivalent of hydrogen was absorbed, then filtered and the filter cake was washed with acetone. The acetone washing liquid was combined with the methanol filtrate and the combined solutions were separated chromatographically on a column containing 50 g of a mixture of 1 part by weight of activated carbon (known under the trade name "Darco G-60") and 2 parts by weight of diatomaceous earth (known under the trade name "Celite 545 «) Contained. The column was developed with acetone and then with methylene chloride. Evaporation of the acetone eluate gave 742 mg (corresponding to a yield of 73%) of crude pregnan-21-ol-ß, 20-dione-2i-acetate. The methylene chloride eluate gave 277 mg (= 27%) of AlIopregnan-2i-ol-3, 20-dione-2i-acetate. After recrystallization, the normal compound melted at 149 to 154 ⁰ , the allo compound at 171.5 to 177 ⁰ .

Example 5

Hydrierung von CholestenonHydrogenation of Cholestenone

Nach dem in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden 500 mg Cholestenon in Gegenwart eines auf Cadmiumcarbonat-Cadmiumoxyd befindliehen Palladiumkatalysators hydriert, wobei Copro-According to the method described in Examples 1 to 4, 500 mg of cholestenone are present in the presence hydrogenated a palladium catalyst located on cadmium carbonate-cadmium oxide, with copro-

628/46628/46

U 1986 IVb/12 οU 1986 IVb / 12 ο

st anon in einer Ausbeute von yy °/₀ = 389 mg erhalten wird.st anon is obtained in a yield of yy ° / ₀ = 389 mg.

Beispiel 6
Hydrierung von ProgesteronExample 6
Hydrogenation of progesterone

Nach dem in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden 500 mg Progesteron in Gegenwart eines auf Zinkcarbonat befindlichen Palladiumkatalysators hydriert, wobei eine Ausbeute von 406 g Pregnan-3, 20-dion (= 8i°/₀ der Theorie) erhalten wird.Following the procedure described in Examples 1 to 4 Method 500 mg of progesterone are hydrogenated in the presence of a palladium catalyst located on zinc carbonate, with a yield of 406 g pregnane-3, 20-dione (= 8i ° / ₀ of theory) is obtained.

In gleicher Weise werden z. B. das 4-Androsten-3, 17-dion, Adrenosteron, 17^-Oxy-progesteron, 3-Keto-iijS, i7a-dioxy-4-etiocholensäure, iya-Oxycorticosteron, iy-Oxydesoxycorticosteron und das Dehydrocorticosteron zu den entsprechenden Steroiden der normalen Reihe hydriert.In the same way z. B. 4-androstene-3, 17-dione, adrenosterone, 17 ^ -oxy-progesterone, 3-keto-iijS, i7a-dioxy-4-etiocholenic acid, iya-oxycorticosterone, iy-Oxydesoxycorticosterone and the dehydrocorticosterone to the corresponding steroids the normal series hydrogenated.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the preparation of steroids of the normal series saturated in the 4 (5) position (A: B = cis) by hydrogenation of the corresponding steroids unsaturated in the 4 (5) position with hydrogen in the presence of a palladium catalyst, characterized in that the hydrogenation catalyst one on the carbonate or oxide of an element of the 2nd subgroup of the periodic System of the elements or a mixture of both, .Palladium catalyst used.

2. The method according to claim 1, characterized in that that a hydrogenation catalyst based on zinc carbonate, cadmium carbonate, zinc oxide or cadmium oxide or one on a mixture of zinc carbonate and zinc oxide or a mixture of cadmium carbonate and cadmium oxide located palladium catalyst is used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one is used as the starting compound a pregnane which is unsaturated in the 4 (5) position, in particular progesterone, ira-oxyprogesterone or Deoxycorticosterone acetate or the cholestenone used.

Referred publications:
Hoppe-Seylers Ztschr. Physiol. Chemistry,
1934, p. 249.

Vol. 223,