VERFAHREN ZUR HERSTEhZUNG VON 1,5-BISDEHYDROSTEROIDEN
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Erzielung einer teilvieisen Entkoppelung
eines kreuzkonjugierten Systems bei Steroiden und die auf diese @*.lleise erhaltenen
Produkte. Konkreter ausgedrückt, betrifft die Erfindung ein neues Verfahren, nach
dem bei einem Steroid, das ein 3-keto-ol'4-kreuz= konjugiertes System enthält, partielle
De";onjugation erreicht wird, wodurch ein Steroid mit einer 3-Keto-al'5-konfiguration
entsteht. Im besonderen betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Umwandlung
eines 3-Keto-,n# 1'4-steroids in ein 3-Keto-ol'5-steroid. Nach dem erfindungsgemässen
Verfahren wird ein Steroid mit einem 3-keto-Al'4-kreuzkonjugierten System der Einwirkung
eines geeigneten Isomerisierungsmittels unterworfen, und zwar in einem hösungsmittel,
welches keine Protonen abgibt, oder. mit anderen Worten in einem Lösungsmittel,
das keine Br4nsted-Säure ist. Dabei tritt partielle Dekonjugation ein (d.h. 3-Reto
@.1'4-System wird dekonjugiert), und ma.n erhält ein Steroid)das ein 3-Keto-ol'5-System
enthält. Geeignete Isomerisierungsmittel gemäss der Erfindung sind stark basische
#trbindungen nach Art von Alkalimetallacetyliden, wie Natriumacetylid, Zithlumacetylid
und Ka.liumace-
tylid; alkylsubstituierten Alkalimetaliacetyliden, wie
Natriui«methy I.acetylid; Alkali-rund Erdalltalimetallhydriden,
wie Natriumhydrid und Calci.umhydrid; Alkalimetallamiden, wie
Natriumamid und Lithiumamid; Alkalidrivaten substituierter
Alkyldrivate nach Art des Triphenylmethylnatriums; und Alkalimetallal';oxyden,
wie Ka.lium-tert.-butoxyd und Natriumäthoxyd. Wie oben festgestellt, wird das erfindungsgemässe
Verfahren in einem Lösungsmittel, das ':eine Protonen abpraltet. ausgef;ihrt. Unter
diese Definition fallen u.a. Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol,
Xylol, Dimethylformamid, Dimethylscetamid, Monoglyme (Aethylengly!;oldimethyläther),
Diglyme (Diäthylenglykoldimethyl.ätber) und dergleichen. Während es im allgemeinen
keine grosse Rolle spielt, welches Lösungsmittel im einzelnen verwendet wird, sofern
ec nur unter die oben angegebene Defintion fällt, ist die Wahl des Lösungsmittels
entecheidend, wenn a.ls Isomerisierungsmittel ein Alkalimetallalkoxyd verwendet
wird; dAnn ist es erforderlich, als Lösungsmittel. entweder ein Dialkylsulfoxyd*
oder ein Di-(niederig-alkyl)-alkansöureamid* zu verwenden, um eine Dekonjugation
des 3-Keto-A1'4-Systems zu erreichen. wenn z.B. 17a-Methyl 1,5-androstadien-17ß-ol-3-on
mit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd umgesetzt wird, entsteht das entsprechende
ol'5-Steroid, d.h. 17a-biethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on, in guter Ausbeute,
d.h. etwa 40 - 70 % der theoretischen Ausbeute, während bei Verwendung von LMsungsmitteln
wie tert.-Butanol, Benzol oder Diglyme keine Dekonjugation erfolgt. Bevorzugte Isomerisierungs-/Lösungsmittelgemische
zur Verwendung bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind Natriumhydrid in Tetrahydrofuren,
Natriumamid in Tetrahydrofuran, *diese Definitionen sollen Lösung^mittel umfassen,
bei denen die beiden All-ylgruppen miteinander unter Bildung eines Ringes verbunden
sind.
Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd und Natriumacetylid
in Dimethyl-sulfoxyd oder Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung lässt man Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur
kurze @7eit, d.h. etvra fünfzehn bis dreissig Minuten, auf ein 3-Keto-1, 4-androstadien,
z.B. 17oc-llethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on, einwirken. Die Isolierung des 1,5-Steroids,
in diesem Falle des 17a-Methyl-1,5 androatadien-17ß-ol-3-ons, kann erfolgen, indem
man die Reaktionsmischung in Eiswasser giesst und das Steroid nach . bekannten Methoden
mit 111ethylenchlorid extrahiert. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung lässt man ein 3-Keto-,a1'4-steroid, -.B. 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion,
mit Natriumamid in Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur (64-66°C) mehren Stunden,
d.h. etwa sechzehn Stunden, reagieren. Die Isolierung des Al'5-Steroids, in diepem
Falle des 17(20), 20(21)-Bismcthylendioxy-1,5-p.egnadien-3,11-dions, erfolgt durch
Zugabe der abgc@kiihlten Reaktionsmischung zu einer gesättigten Borsäurelösung und
nachfolg--nder Extraktion mit Aether; dann folgt Chromatographie an Florisil (aktiviertes
Magnesiumsilikat) nach bekannten Methoden. Nach Liner weiteren bevorzugten Ausflihrungsform
der Erfindung 1=isst man ein 3-Keto-1, 4-androstadien, z.B. 17a-rietliyl.-1, 4-androstadien-17ß-ol-3-on,
mit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur kurze Zeit, d.h.
etwa fünfzehn bis dreissig Minuten, reagieren.
Die Isolierung des
entstehenden 3-Keto-1,5-dehydrosteroids, in diesem f-tlle des 17a-Methyl-1,5-androstridien-17ß-ol-3-ons,
kann z.B. erfolgen,
indem man die Reaktionsmischung mit Bisw:issor verdünnt
und entweder den entstandenen Niederschlag erbfiltriert oder, vorzugsweise, die
verdünnte wäs-
serige Reaktionemisöhung mit einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Aethylacetat, extrahiert. Die Reinigung
des
isolierten 3-Keto-o4'5-steroids erreicht man-durch Umkristallisation oder
durch chrometograpüische Me-
thoden, wie sie allgemein bekannt sind.
Wenn das Ausgungsstercid eine Corticoid-Seitenkette hät, wie im Falle des Prednisons,
so empfiehlt es sich, die Seitenkette am C-17 vor der Umsetzung mit dem Ieomerisierungsmittel
zu schittzen, um mögliche konkurrierende Nebenreaktionen, wie Umlagerung der Seitenkette
unter Bildung eines.D-Homosteroids, oder mögliche Reaktion der 20-Ketogruppe, z.B.
mit Natriumacetylid, wobei ein 20-Hydroxy.-20-aethinylderivat gobildet werden
lcann, oder Reaktion der freien Hydroxylgruppe, z.B. mit einem Alkalimetallalkoxyd
unter Bildung des entsprechenden Alkalisalzes, auf ein Mindestmass herabzusetzen.
Typische Derivate,-die zum Schutz der Corticoid-Seitenkette geeignet sind, sind
solche mit einer 17(20),20(21)-Biermethylendioxy-, 17,21-Acetonid- oder 17,21-Diestergruppierung,
wie z.B. das 17,21-Diacetat, die alle nach bekannten Methoden hergestellt werden
können. Im 17,21-Aeetonid und 17,21-Diacetat ist die 20-Ketogruppe sterisch gehindert,
wodurch@die Möglichkeit der Reektion z.B. mit Natriumacetylid auf ein Minimum beschränkt
wird.
Andererseits ist in einem 20-$etal und in einem 17(20),20(21)-Biamethylendioxyderivat
das 20-Yeton wirklich@in ein nicht reaktionsfähiges Derivat umgewandelt und die
Corticoid-Seitenkette so vor der alkalischen Natur des Isomerisierungemittels geschützt,
die sonst unerwünschte Umlagerungen verursachen würde. So kann man Prednison entweder
in das entsprechende 17,21-Aoetonid, 17,21-Diacetat oder 17('0),20(21)-Bismethylendioxyderivat
umwandeln, und wenn jedes dieser Derivate erfindungsgemäss beispielsweise mit Natriumaeetylid
in Dimethylsulfoxyd oder mit Kalium-tert.-butoxyd oder wahlweise mit Natriumamid
in Tetrahydrofuran umgeatzt wird, dann werden die entsprechenden 3-Keto-a1'5-derivate,
nämlich das 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-acetonid oder -17,21-diacetat
bzw. das 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-1,5-pregnadien-3,11-dion erhalten. Milde
Säurehydrolyse jedes der.voranstehenden Derivate liefert 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion.
Hei Stenoiden, die keine COrtiCOid-Seitenlrette haben, wie 1-Dehydroprogesteron,
und insbesondere bei 1,4-Pregngdienen, die keine Corticoid-Seitenkette, wohl aber
eine 17a-Hydroxygruppe haben, wie 17a-Hydroxy-i-dehydropnogen,:ist die Herstellung
eines 20-1,',etal-Derivate, z.B. des 20-Aethylenketals, nach bekannten Methoden
erwünscht, bevor sie mit dem Isomerisierungsmittel umgesetzt werden. METHOD FOR GENERATING 1,5-BISDEHYDROSTEROIDS
The invention relates to a new method for achieving partial decoupling of a cross-conjugated system in steroids and the products obtained in this way. To put it more concretely, the invention relates to a new method according to which partial de "onjugation is achieved with a steroid which contains a 3-keto-ol'4-cross = conjugated system, whereby a steroid with a 3-keto-al In particular, the invention relates to a new method for converting a 3-keto, n # 1'4 steroid into a 3-keto-ol'5 steroid The 3-keto-Al'4 cross-conjugated system is subjected to the action of a suitable isomerization agent, namely in a solvent that does not give off protons or, in other words, in a solvent that is not Br4nsted acid. Partial deconjugation occurs ( ie 3-Reto @ .1'4 system is deconjugated), and you get a steroid) which contains a 3-keto-ol'5 system.Suitable isomerizing agents according to the invention are strongly basic bonds in the manner of alkali metal acetylides , such as sodium acetylide, Zithluma cetylid and calcium ace- tylid; alkyl substituted alkali metal acetylidene, such as
Sodium methyl acetylide; Alkali-round earth-metal hydrides,
such as sodium hydride and calcium hydride; Alkali metal amides, such as
Sodium amide and lithium amide; Alkali derivatives more substituted
Alkyl derivatives of the triphenylmethyl sodium type; and alkali metal oxides, such as potassium tert-butoxide and sodium ethoxide. As stated above, the method according to the invention is carried out in a solvent which splits off a proton. run her. This definition includes dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl scetamide, monoglyme (ethylene glycol; oldimethyl ether), diglyme (diethylene glycol dimethyl ether) and the like. While it generally does not play a major role which solvent is used in detail, provided that ec only falls under the definition given above, the choice of solvent is decisive if an alkali metal alkoxide is used as the isomerizing agent; Then it is required as a solvent. to use either a dialkyl sulfoxide * or a di- (lower-alkyl) -alkanoic acid amide * in order to achieve a deconjugation of the 3-keto-A1'4 system. If, for example, 17a-methyl 1,5-androstadien-17ß-ol-3-one is reacted with potassium tert-butoxide in dimethyl sulfoxide, the corresponding ol'5-steroid is formed, i.e. 17a-bidhyl-1,5-androstadiene 17ß-ol-3-one, in good yield, ie about 40-70% of the theoretical yield, while no deconjugation takes place when solvents such as tert-butanol, benzene or diglyme are used. Preferred isomerization / solvent mixtures for use in the process according to the invention are sodium hydride in tetrahydrofuren, sodium amide in tetrahydrofuran, * these definitions are intended to include solvents in which the two all-yl groups are linked to one another to form a ring. Potassium tert-butoxide in dimethyl sulfoxide and sodium acetylide in dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. According to a preferred embodiment of the invention, sodium acetylide is left in dimethyl sulfoxide at room temperature for a short time, ie about fifteen to thirty minutes, on a 3-keto-1,4-androstadiene, for example 17oc-llethyl-1,4-androstadien-17β-ol -3-on, act. The isolation of the 1,5-steroid, in this case the 17a-methyl-1,5-androatadien-17ß-ol-3-one, can be done by pouring the reaction mixture into ice water and adding the steroid. known methods extracted with 111ethylene chloride. According to another preferred embodiment of the invention, a 3-keto, a1'4-steroid, -.B. 17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione, react with sodium amide in tetrahydrofuran at reflux temperature (64-66 ° C.) for several hours, ie about sixteen hours. The Al'5 steroid, in the case of 17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-1,5-p.egnadiene-3,11-dione, is isolated by adding the cooled reaction mixture to a saturated one Boric acid solution and subsequent extraction with ether; this is followed by chromatography on Florisil (activated magnesium silicate) using known methods. According to Liner, another preferred embodiment of the invention 1 = one eats a 3-keto-1,4-androstadiene, for example 17a-rietliyl-1,4-androstadien-17β-ol-3-one, with potassium tert-butoxide in Dimethyl sulfoxide react for a short time, ie about fifteen to thirty minutes, at room temperature. The 3-keto-1,5-dehydrosteroid formed, in this part of the 17α-methyl-1,5-androstridien-17β-ol-3-one, can be isolated, for example , by treating the reaction mixture with Bisw: issor diluted and either the precipitate formed is filtered off or, preferably, the dilute aqueous reaction mixture is extracted with an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform or ethyl acetate. The purification of the isolated 3-keto-steroids o4'5 reached one-by methods recrystallization or chrometograpüische Me, as they are commonly known. If the Ausgungsstercid has a corticoid side chain, as in the case of prednisone, it is advisable to cut the side chain at C-17 before the reaction with the ionomer to avoid possible competing side reactions, such as rearrangement of the side chain to form a. Homosteroids, or possible reaction of the 20-keto group, for example with sodium acetylide, whereby a 20-hydroxy.-20-ethynyl derivative can be formed, or reaction of the free hydroxyl group, for example with an alkali metal alkoxide, with formation of the corresponding alkali salt, to a minimum. Typical derivatives which are suitable for protecting the corticoid side chain are those with a 17 (20), 20 (21) beer methylenedioxy, 17,21-acetonide or 17,21-diester grouping, such as, for example, 17,21 Diacetate, all of which can be produced by known methods. In 17,21-aeetonide and 17,21-diacetate, the 20-keto group is sterically hindered, which means that the possibility of reaction, for example with sodium acetylide, is limited to a minimum. On the other hand, in a 20- $ etal and in a 17 (20), 20 (21) -biamethylenedioxy derivative, the 20-yetone is actually converted into a non-reactive derivative and the corticoid side chain is thus protected from the alkaline nature of the isomerization agent, which is otherwise would cause unwanted rearrangements. So you can convert prednisone either into the corresponding 17,21-aoetonide, 17,21-diacetate or 17 ('0), 20 (21) -bismethylenedioxyderivat, and if each of these derivatives according to the invention, for example with sodium acetylide in dimethyl sulfoxide or with potassium tert .-Butoxide or optionally with sodium amide in tetrahydrofuran is reacted, then the corresponding 3-keto-a1'5-derivatives, namely 1,5-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-17, 21-acetonide or -17,21-diacetate or 17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-1,5-pregnadiene-3,11-dione. Mild acid hydrolysis of each of the preceding derivatives provides 1,5-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione. Hei stenoids that have no corticoid side chain, such as 1-dehydroprogesterone, and especially in 1,4-pregngdienes that do not have a corticoid side chain, but have a 17a-hydroxy group, such as 17a-hydroxy-i-dehydropnogenic: is the Production of a 20-1, ', etal derivative, for example of 20-ethylene ketal, by known methods is desirable before they are reacted with the isomerizing agent.
S'o kann 1,4-Pregnadien-3,20-dion mit Aethylenglykol umgesetzt werden
und das entstandene 20-Aethylendioxy-1,4-pregnadien-3-on der Einwirkung von Natriumacetylid
in Dimethylsulfoxyd unterworfen werden, wodurch man
20-Aethyle-ndioxy-1,5-pregnadien-3-on
erhält. Durch Spaltung des 20-Ketals in schwach saurem Medlum nach bekannten Methoden
kann man daraus die freie 20-Ketoverbindung 1,5-Pregnadien-3,20-dion erhalten. In
ähnlicher Weise kann 17a-Hydroxy-1-dehydroprogesteron mit Aethylenglykol umgesetzt
und das entstandene 17a@Hydroxy-20-aethylendio=y-l-dehydroprogesteron der Einwirkung
von Kalium-tert.-butoxyd in Di.methylsulfoxyd unterworfen werden, wodurch man 17a-Hydroxy-20-aethylendioxy-l,5-pregnadien-3-on
erhält. Spaltung des 20-Ketals in schwach saurem Medium nach bekannten Methoden
führt dann zur freien Ketoverbindung, dem 17a-Hydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion.
Wird bei 1,4-Pregnadienen ohne 17-Hydroxygruppe,nicht Natriumacetylid, sondern werden
andere Isomerisierungsmittel verwendet, so ist ein vorangehender Schutz der 20-Ketogruppe
nicht nötig. Im allgemeinen wird bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens
unter Verwendung eines Alkalimetallacetylids, wie Natriumacetylid, als Isomerisierungsmittel
eine reaktionsfähige Ketogruppe, beispielsv-eise am C-17 oder C-20, am besten durch
Bildung eines Ketonderivates vor der Umsetzung des Steroids mit dem Alt;alimetallacetylid
geschützt. Die sterisch gehinderten, weniger reaktionsfähigen Ketogruppen, wie die
am C-11, brauchen nicht geschützt zu werden. Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe
Verfahren kann jedes Steroid, das ein 3-Keto-A11, t-eystem im A-Ring , besitzt,
dienen, wobei bestimmte Typen von Verbindungen
am besten vorher geschützt werden, wie oben be-
äehrieben wurde. Geeignete Ausgangsverbindungen sind
z.B. 3-Keto-1,4-pregnadiene, wie Prednison (1,4-Pre-
gnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion), Prednisolon
(1,4-Pregnadien-llp,17a,21-triol-3,20-dion), De-
=ametllason (9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-
llp,l7a,21-triol-3,20-dion), 6a-Methyl-1,4-pregngdien
l1p,17a,21-triol-3,20-dion, 6a-Fluor-1,4-pregnadien-
llp,17a-21-triol-3,20-dion, 1-Dehydroprogesteron
(1,4-Pregnadien-3,20-dion), 17a-Hydroay-l-dehydro-
progesteron (1,4-Pregnadien-17a-ol-3,20-dion) und
9a,llp-Diehlor-17a-hydrozy-l-dehl#dropro.geeteron-
17-aoetat; sowie 3-Keto-1,4--androstadiene, wie
1-Dehydrotestosteron (1,4-AndrostHdien-17ß-ol-3-on)
und 17a Xethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on. Das
3-Keto_&1'4-eteroid-husgengsmaterial braucht nicht
notwendigerweise der Pregnan- oder Androstanreihe
anzugehören. Es ist nur erforderlich, dass es ein
3-Keto_dl'4-system
besitzt und dass jede reaktionsfähige Gruppe am besten geschlitzt wird,
wie es oben
beschrieben wurde. Es ist aus dem Vorangegangenen ersichtlich,
dass die 1,4-ungesättigten 3-Keto-Ausgangsverbindungen des erfindungsgreaässen Verfahrens
an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen des Steroidgertistes substituiert
sein
können, besonders in den Stellungen 2, 4, 6,
9, 11 und 16. Diese Substituenten
können noch all-gemein bekannten Methoden eingeführt werden.
Bei
dem erfindungsgemässen Verfahren wird iiblicherweise ein UEberachuss an Ieanerisierungsmittel,
z.B. Natriumacetylid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumtert.
-butoxyd,
Nä.triumäthoxyd oder Natriummethoxyd, bezogen auf die molare Menge des 3-Keto-A1'4-Ausgangssteroids
angewandt. Im allgemeinen sollte für jedes Mol 3-Keto-A1'4-f,usgangsverbindung mindestens
eine äquimola.re 1Vien^e Isomerisierungsmittel vorhanden sein, und zusätzlich ein
weiteres h101 für jede im ^usga.ngsstoff enthaltene Hydroxyl- oder Estergruppe,
obwohl auch grössere moläre Ueberschüsse des basischen Mittels verwendet werden
können. So sollten, venn 17a-Methyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on in das entsprechende
1,5-Dien umgewandelt wird, mindestens zwei Mol des Isomerisierungsmittels, z.B.
Natriumacetylid oder Kalium-tert.-butoxyd, Dir jedes T@.eol Steroid angewandt werden.
Wenn bei dem erfindungsgemässen Verfahren nicht Alka.limetsillalkoxyde sondern andere
Isomerisierungsmittel verwendet werden, ist es wünschenswert, dass es innerhalb
eines Tenpert,turbereiches, der etwa von -100C bis +900C reicht, ausgeführt wird,
vorzugsweise in dem Bereich von etwa 2Up bis 600C und üblicherweise bei Zimmertepiper=!tur.
Werden Alkalir-etallalkoxyde vls Isomerisierungsmittel verwendet, dann ist es wünschenswert,
dass das Verfahren in einem Temt,eraturbereich , der von etwa 0 bis 400C reicht,
ausgefiihrt rird, vorzugsweise' in der. Bereich von etwa 5 bis 350C und Üblicherweise
ebenfalls bei Zimmertemperatur. Im allgemeinen sollte deshalb das Lösungsmittel,
d"s in dem "Al:alimetallalkoxydverfahren" verwendet wird, einen Schmelzpunkt haben,
der unter etwa 40 °C liegt.
Die Reaktionszeit, welche optimale
Ausbeuten für die Umwandlung eines 3-Keto-A l'4-steroids in ein 3-Keto-@1'5-steroid
ergibt, hängt von der Ausgangsverbindung und dem verwendeten Isomerisierungsmittel/Zösungsmittel-System
ab. Mit Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd zum BeiOP101*, ist die Umwandlung eines
O1'4-Steroids wie 17a-Methyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on in wP4ig9' als einer halben
Stunde vollendet. Wenn Alkalimetallalkoxyde als Isomerisierungsmittel verwendet
werden, erfolgt die Umwandlung der üblichen Ausgangsverbindungen zu den entsprechenden
3-Keto-o195-steroiden ebenfalls innerhalb einer verhältnismässig kurzen Zeit ind
im allgemeinen innerhalb einer halben Stunde. Dagegen liefert die Umsetzung des
17(20),20(21)-Bismethylendioxyderivats von Prednison mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran
zu dem 17(20),20(21)-Bismethylendioxyderivat des 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions
die besten Ergebnisse, wenn sie mehrere Stunden läuft. Wenn höhere Temperaturen
angewandt werden, d.h. im Bereich von etwa 55-90°C, so werden unter den BedIngungen
des erfindungsgemässen Verfahrens in der AusgHngsverbindung etwa vorhandene Estergruppen
üblicherweise hydrol$siert. Wenn als Endprodukt ein Ester gewünscht wird, kann im
Anschluss an die partielle Dekonjugation des 3-Keto-al'4-steroids zu dem 3-Keto-@1'5-steroid
eine Veresterung nach bekannten Methoden erfolgen. So wird Pr,z#dniso.ndiacetat
nach dem erfindungsgemässen Verfahren durch Reaktion mit Natriumamid in TetrahTdrofuran
bei Rückflusstempera.tur in 1,5-Pregnadien-17a,21=diol-3,11,20-trion umgewandelt,
welches durch Ree'Ytion mit Essiggäureanhydrid in Pyridin nach bekannten Methoden
in das entsprechende 21-Acetat übergefiihrt werden kann.
Wenn niedere
Temperaturen angewadt werden, d.h. etwa Zimmertemperatur und niedriger, und ebenso
unter den Bedingungen, die üblicherwsise bei der Verwendung von Alkulimetallalkoxyden
angewandt werden, kann eine Batergruppe, die in dem Ausgrngssteroid vorhanden ist,'erhalten
bleiben, je nach der angewandten Reaktionszeit, wobei die weniger sterisch gehinderten
Estergruppen eher hydrolysiert werden als die mehr gehinderten. Durch geeignete
Wahl der Reaktionszeit und der angewandten Temperatur kann man den Grad der Verseifung
bestimmen " und somit such den Esteranteil des Produktes. Zum Bei-" spiel liefert
17ac-Rlethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-aceta.t bei dreistiindiger Behandlung
mit Natriumacetylid in Dimethvlformamid oder mit ';alium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd
bei Zimmerteriperatur hauptsächlich 17a-niettiyl-1, 5-androstadien-17ß-ol-3-on,
viogegen bei Abbruch der Umsetzung nach fünfzehn Minuten eine beträchtliche Menge
des 3-Keto-1,5-dien-17-acetats erhalten werden k=ann. Das erfindungsgemässe Verfahren,
nach den ein 3-Keto-01, 4_steroid in ein 3-Keto-A1' S-steroid umgewandelt wird,
wird vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise, unter einer Schutzgasatmosphäre
wie Argon oder Stickstoff ausgeführt.
Wenn z.B. das@Ausgangssteroid
einen Halogensubstituenten enthält, z.8. im Falle des 6a-Fluorprednisolons, so werden
optinule Ausbeuten an der entsprechenden i,5-Dienon, dem 6a-Fluor-1,5-pregnadien-llß,17a,a1-'triol-3,20-dion,
erhalten, wenn das Verfahren unter einer Sehutzgasatmosphäre ausgeführt wird. Bei
dem erfindungsgemässen Verfahrcn wird das gewünschte 3-KEto-ol'5-steroid
nach der Reei;tion eines 3-Keto 41'4-steroids mit einem Isonerisierunusmittel in
einem Lösungsmittel, das keine Protonen abgibt, isoliert, indem die Reaktionsmischung
zue=rst zu einem protischen Reagenz, d.h. zu einem Protonendonator wie Wasser, einem
Alkohol oder einer Säure, gegeben und dann mit einem geeigneten organische=n Lösungsmittel
das 3-Keto-G1'5-steroid extrahiert wird. Im gllgeneinen wird Wasser eile protisehes
Reagenz verwendet, entweder allein oder zusammen mit einem Alkohol, wie Methanol
oder i ethenol, oder zusammen mit einer geeigneten Säure, s.B. einer niederen aliphatischen
Carbonsäure, wie Essigsäure, oder vit enderen schwachen S#-`uren, wie Borsäure oder
Phenol. Zur r:rzielung optimaler kusbeuten ist es wichtig, dass nach Zugabe der
Reaktionsmischung zu dem Protischen Reagenz das ent-
st>jndene erotische Medium in geeigneter "'eise auf einen
pH-Wert nahe dem Neutr--zLlititspunkt gepuffert@wird und/
oder da:s das 3-ICeto-1,5-bisdehvdroprodukt unverzüglich
aus dem erotischen Medium extrahiert wird. ;@o werden zum
Beispiel nach erfindungsgemässer Umsetzung von 17a-Methyl-
1, 4-androstadien-17ß-o1-3-on rtit Natriumacetylid in
Dimethylsulfoxyd oder iiiit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylr
sulfoxyd und Zugabe der Re"iktionsmischung zu Eisw sser
(als dem erotischen Re"genz) beste Ergebnisse erzielt
wenn das 1,5-Bisdehydrosteroid, 17a-Methyl-1,5-androstadien-
17ß-ol-3-on, unverzüglich mit einem orgsi.nischen Lösungs-
mittel extrahiert wird und die Extrakte bis zur Neutrali-
tät gewaschen werden. In ähnlicher @''aise werden nach
Rea:tion von 17(20),20(21)-Bismethylendicxy@iradnison mit
Wtriunanid in Tetrahydrofuran m=iximule !lusbeuten ;gn den
gewiinschtr n 1, 5-Pzz hydrost-eroid erzielt, prenn die Rea'ctions-
mischung zu einer gen°.igendE:n Menge gesättigter Borsä.ure-
lcisung gegeben wird, so dass der pH-Wert dep entstandenen
wässrigen prctischen Mediums nahe dem 1leutralitätspun!zt
liegt, und unmittelbar daraufExtraktion mit einem lsqxngs-
mittel wie 111.ethez° folgt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können z.B. therapeutisch
wertvolle 3-Keto-1,5-pregnadiene, wie die folgenden in der U.S.A.-Patentschrift
Nr. 2 908 696 beschriebenen,
worin X Wasserstoff oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 126 ist, Y Keto
oder H,ßOH sein kann, Z = H oder ein Alkylradikal mit bis zu acht Kohlenstoffatomen
sein kann und R Passerstoff oder niederes ilkanoyl ist, erhalten werden. Die obigen
3-Keto-lt5-pregnHdiene wurden bisher nnch einem Zweistufenverfahren hergestellt.
wobei zuerst ein in 6-Stellung subFtituiertas Zwischenprodukt (z.B. 6-Brom-oder
6-hlkanoyloxysteroid) hergestellt wurde, welches dann weiter beispielsweise nit
Zink in einen ^.liphatischen Alkohol umgesetzt wird. Diese 3-Keto-1,5-pregnadiene
können jetzt nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt
werden,
wodurch die Her,tellung von 6-substituierten Zwischenprodukten, von denen
viele schwierig zu gewinnen sind, überflüssig wird. Das erfindungsgemässe Verfahren
ist für die Herstellung be.2timnter 3-Keto-1,5-androstadiene, wie dar neuen oral
wirksamen anabolischen Mittel 17a-Hethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on und dessen
Derivaten, die Reiter unten geneuer beschrieben werden, von besonderem Wert. Die
neuen f,n--bolischen Mittel, stuf die in den unmittelbar voranstehenden Absatz Bezug
genommen Wird, sind Androstanderivate, die dadurch charakterisiert sind,
dass sie eine 1(2)- und eine 5(6)-Doppelbindung, eine 3-Ketogruppe, eine 17a-Methylgruppe
und eine freie oder veresterte 17P-Hydroxylgruppe enthalten. Vorzugsweise entsprechen
sie der folgenden allgemeinen Formel:
in der R = H oder der Säurerest einer Carbonsäure
mit bis zu zwölf T:ohlengl:offatonten ist. Beispiele
für die Carbonsäureester atn C-r17 sind niedere @Illianoate,
wie Acetat, Propionat, Ca rrronat, Caprinat, tert.-
Butylacetat, Cyclopentylpr..pionat, Dinethylr#cett,
Trinethylacetet und fhenoayacetat; Arylester, wie
Benzoat, Nicotinat, Tliiophencarbonsäureester; und
Ester mit zweibasischen organischen Säuren, wie
Succinat, Phthalat und Sulfobenzoat.
Die vorstehenden 3-*l#'eto-17a--methyl-1,5-androsta.diene werden vorzugsweise nach
der Verfahren, das weiter oben in dieser Beschreibung geschildert wird, hergestellt,
sie können aber ebenso nach anderen Verfahren, wie dem in der U.S.A.-Patentschrift
Fr. 2 908 696 beschriebenen, hergestellt werden. Sie sind therapeutisch ßE:rtvoll,
weil sie ein hohes
anabolisches/androgenisches Wirksaniieitsverhältnis
haben,. d.h. sie sind ster-z_e angbol fische Mittel nit
einem Mindestmass an androgener %irkstm';eit. Sie sind
daher wertvoll zur Förderun-- einer Gewichtszunahme bei
Patienten viit Entkräftungszuständen, zur '.;chrerzlinderung
in der Behandlung der Osteoporose und Arthritis und zur
Förderung
einer Gewebeerneuerung und Steigerung der Lebenskraft bei RekonvJleszenten oder
Altersschwachen.
Ueberre,sct@enderßrcise wurde gefunden, dass- z:B.
das
17a-kethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on ein stark erhöhtes und giinstiges anabolisches/androgenisches
",lJirkungaverhä.ltnis gegenüber dem bekannten 17-Desmethylanalogen,d.h.,1,5-Androstadien-17ß-ol-3-on
aufweist, wie durch Untersuchungen an urireifen kastrierten Ratten mit Hilfe des
Testes von Hershberger et a1. (Proc.Soc.Exper.Biol.end Med.83,175(1953)1 an die
orale Verabreichung der Droge angepasst, fegtgestellt wurde. Sie werden bevorzugt
oral appliziert in täglichen Dosen, die von etwa 1 bis 20 nig reichen, je nach Art
und Schwere der Krankheit. Geeignete Verabreichungsformen für orale Anwendung sind
Tabletten mit 1 mg und 5 mg wirk-
samer Substanz, die nach bekannten Methoden jiergestellt
werden. Bei. der Rezeptur dieqer pharr_iazeutischen Zu- ,
sammensetzung rird gel-öhnlich eine neue erfinduna-s#-.emässe
Verbindung, z.B. 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on
mit einem Trägerstoff verbunden, der essbar und chemisch
inert gegenüber dem vorgenannten 1,5-Androstedien ist.
Trägertorfe, vie Laktose, Saccharose, Stäri@e, verkleisterte
Stärke ("pregelatinized starch"), Gummi arabicum, Tragant@
oder bIischungen dieser Stoffe können verwendet werden, in der
Regel unter Zunischung eines Zusatzstoffes wie Magnesiumatearat, Talkum, Maisstärke
oder ö.hnlichem. So können feine Pulver. oder Körnchen von 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on
oder einem Ester davon mit Verdünnungsmitteln, Diapergiermitteln und/oder oberflächenaktiven
Stoffen gemischt werden und können angeboten werden: in Form eines Sirups; in Form
von Kapseln (in trockenem Zustand oder als nicht-wässerige Suspension, im zweiten
Falle können Suspensionsmittel zugefügt werden); in Form von Tabletten, in welchem
Falle Bindestoffe und Schmiermittel zugefügt werden können; oder in Form einer Suspension
in Wasser, einem Sirup, einem 0e1 oder einer ,Wasser-in-Oel-Emulaion, in welchen
Fällen aromagebende, konservierende, verdickende und/ oder emulgierende Mittei zugegeben
werden können. Die Körnchen oder die Tabletten können überzogen (drapiert) sein.
Die erfindungagemäas hergestellten 3-Keto-1,5-androatadiene und 3-Keto-1,5-t-,regna.aiiene
sind auch wertvoll als ZwiachenproduIcte bei der Herstellung der exitaprechenden
3(a
und ß)-Hydroxy Al'5-ateroide, einer neuen Klass von Verbindungen, die in der Patentanmeldung
No. (unser Fall 861), die an demselben Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereicht
wurde, beschrieben ist. Diese 3-Hydrozy-1,5-diene zeigen im allgeneJ,nen erhöhte
Aktivität gegenüber den entsprechenden 3-Ketoverbindungen. Die folgenden Beispiele
dienen der näheren Erläuterung des neuen erfindungsgemässen Verfahrens BEISPIEL
1
17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-01-3-one A. Zu 44 ml einer 20%igen Natriumacetylidsuspension
in Xylol werden 100 ml Dimethylsulfoxyd, in welchem 5 g 17a-Methyl-1,4-androstadien-17ß-o1-3-on
aufgelöst sind, gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur ungefähr
30 Minuten lang gerührt, dann wird die bqischung langsam in 1,5 Liter Eiswasser
gegeben. Zu dieser Mischung wird Natriumchlorid zugefügt, bis die wässrige Phase
gesättigt ist, und dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Aiethylenchlorid-Extrakte
Verden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
auf einem Dampfbad zu einen kristallinen Rückstand von ungefähr 5 g 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on
eingedampft. Reinigung erfolut durch Kristallisation aus Acoton-Hexa.n. Die Ausbeute
an gereinigtem 17ß-Methyl-1,5-gndrostadien-17ß-ol-3-on ist 3,75 g (759d), Pp. 194
- 198°C, (alD - +43,9o (Dioxan), ,Methanol = 226 mit (4= 11,250).
H.
Dasselbe Produkt kann wahlweise wie folgt erhalten werdent Man löst 1 g 17a-Rlethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on
in 15 ml Dinethylsulfoxyd und klihlt die Lösung auf ungefähr 100C ab. Dazu
gibt man 0,5 g festes Kalium-t,ert.-butoxyd und rührt die Mischung ungefähr 30 Minuten
1Png, wobei sich die Lösung auf Zimmertemperatur erwärm, dann wird die Mischung
langsam in Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert,
die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft unter Eildung
eines Rückstandes, der aus 17a-P*iethyl-1,5-androstadien-17ß-o1-3-on besteht Reinigung
erfolgt durch Kristalli-
sation aus Aceton-Hexan.
In dem obigen Verf= Kren kann auch Dinietrylformarsid
als Lösungsmittel an Stelle von Dimethylsulfoxyd an-
gewendet werden.
BEISPIEL 2
1,5-Prernadien-17a,21-diol-3.11,20-trion
A. 1,5 Pregnadien -17a,21-diol-3.11,20-trion-17,21-hcetonid
1. In ähnlicher .eise wie in Beispiel 1A be,chrieben,
werden 100 mg 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-tr@on-
17,21-acf.tonid reit 1 ml Natriutiie.cetylidsizsrension in
Gegenwart von 2 r;!1 Dimethylsu)foxyd eine Stunde lang
bei @imriertetlXer=@ tur umgesetzt. Das entstandene Produkt
wird in der beschriebenen.Weise isoliert durch
Kristallisetion :@us
gereini"-t und erfribt
1,5-Pregnadien-1.7a,21-diol-3,11,20-tri.on-17,21-ticelonid.
2. Wahlweise wird in ähnlicher.rt und ""feige wie in ,
Beispiel 1B beschrieben 1,4-Pre?nadien-17a,21-di.ol-
3,11,20-i.ricn-17,21-acetonid mit fe-tem ;;aliuTn-b"irt.-
butoxyd in Dimethylsul foxtrd 30 Pfinuten lang ungesetz'...
Dhs entstandene Produkt wird in der beschriebenen "eise
isoliert und durch Kri ste llish tj an hup A ce t.on-Hexan
gereinigt, um ebenfalls 1,5-Pregnwdien-17a,21-diol-
3,11,20-trion-17,21-¢cetonid zu ergeben.
B. 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
Das 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-aee-
tonid, das in Beispiel 2A hergestellt wurde, wird in
3 ml Wiger wässriger Eesigeäure gelöst. Die ent-
standene Lösung wird ungefähr 17 Stunden bei Zimmer-
re eratur stehen gela-sen und dann mit Wasser verdünnt.
Der entstendene Niederschlag von 1,5-Pregna.dien-17a,21-
-diol-3,11,20-trion wird gereinigt, indem eine
Nlethylenchloridlösung des Präparates auf eine Florisil-
säule, die mit Methylenchlorid befeuchtet ist, gegeben
wird. Zuerst wird mit Methylenchlorid eluiert, dann
mit Methylenchlorid/iceton-Mischungen. Die Methylenchlorid-
Fraktionen werden mit denjenigen Methylenchlorid/.Aceton-
Mischungen vereinigt, welche gemässUV-sprektroslorigcher
Wertbestimmung im wesentlichen due 3-Keto-1,5-dien-
Produkt enthalten. Die vereinigten Frektionen werden im
Vskuum konzentriert und ergeben einen KAMM, der aus
1,5-Eregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion besteht.
#B«#'ISPIEZ 3
1,5-Preßnadien-17a,21-diol-3,11 20-tric%n
A. 17(20)L20(21)-Hiamethylendioxy-1,5-pregnadien-3,11-dion
,1. -10 g Natriumhydrid (50961g in Mineralöl)
werden zweianal
mit trockenen Tetreh drofuran durch Dekantation gewa-chen,
dann werden 300 ml trocKenee Tetrahudrofuran zugegeben.
Zu dieser Suspen#-:ion von Natriunhydrid in Tetr®hydrofure.n
werden 5 g 17(20),20(21)-Hiamethylendioxy-1,4-pregnädien-
3,11-di.on hinzugeben. Die Mischung wird bei R;ickfluse-
ter>>:eratur unter einer 9ticketoffatmoaphäre 16 Stunden
lang gerlihrt, dann =bgekühlt und vorsichtig in 400
ml
gesättigte Bareäureldsung gegoe-en und mit Asther ex-
trahiert. Die aetherextrakte werden vereinigt und zu
einem Rückstand eingedempft, der aus 17(20),20(21)-Bis-
methylendioxy-1,5-pregnadien-3,11-dion besteht. Reinigung
erfolgt durch Kristallisation aus Aceton. Ausbeute =
1,6 g (36%), Fp. 195 - 204°C. (Nach weiterer Reinigung
durch riehrfache Umkristallieierung aus Aceton,
Pp. 204 - 2150C.)
2. "ahlweise wird zu einer Lösung von 5,8 g
17 (20),20(21)-Bist)ethylendioxy-1 4-pre"inedien-3,11-dion
in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 1,5 g Natr' *ür;-
amid gegeben. Die hlisehung wird bei Riickflusstempe-@,=,.tur
unter.Stickgtoffatmoephgre über Nacht gerilhrt, dann
abgekühlt und in 800 ml gesättigte wässrige Borstiure-
lösung geeooeen. Die,urganiecht Phase wird von
der
wä.®erigen T,öeung getrennt, dann wird die -: ässrige
Lösung mit AEther extrahiert. Die --lett@erextrs-kte werden
2u: der ursarüngli chen organischen Phase gegeben und
irr
Vakuum aua einem Rückstand, der auc 17(20),20(21)-Bis-
methylendioXy-1,5-rregnFdien-3,11-dion besteht,
einge-
dampft. Die Reinigung crfogt durch Chrom>o;raphie
an Ploroail, indem dtis gercini:zte Produ!-t -,us den
Benzolfrhktionen isoli crt viril. ausbeute ec 3,1 #s,
Pp. 204:4.215°C.
B: 1,5_ Le .dien-_17a, 21-dia1-3,11,24-trion
0,1 g lit20j,20(21)-Bismethylendioxy-1,5-,-reegnadien-
3,11-diop werden in 12 ml 70%iger wäserigtr Meiiigeäure
gelöst..' Die Lösung.wird bei Zimmertemperetur-48 Stunden
lang stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit
Chloroform extrahiert. Die.Chlorofoxmextrakte werden
-
vereinig und zu einem Rückstand -",-der aus `
1, 5-f regnadien-
17a,21-diol#3,11#i0-trion besteht, eingeeea:ipft. Reinigung-
erfolgt duroh Krietällisation aus Aceton-Haaan.
B B1221vL .4
4
Zu einer Lösung von 0,3 g 1, 4-Pregngdien-lla,17a, 81o-triol--
3, 20-diori-1?, 2l-aoetonid in 6 tnl Dimethylaulfoed Verdef
3 'tn1 einer. ann@lhernd 19@6igen. Buspension -von Natri@taaetylid
in xyldl hinaugofiigt. Die Peßktionamieahung wird bei
ZiMmertemperatur eine Stun$e lang gerührt, denn in Eia-
wadaer gegodden und mit Aethyleoetat extrahiert.
Die
Aethylaoetatextrpkte werden vereinigt und zu einer! R110 --
#tend, ddr im resentliohen aus 1, 5-Pregnedien-@lla,17a,21-
triol-3,Q0-dion-17,21-aoetonid besteht, eingedampft.
Reinigung erfolgt durch cshrametographie über 10 g Bili# ,
aggel, indim mit Aether/Hexan eluiert wird. Die Pre.k-
ttonen, welche euf (rund der U.V.-Kbeorption
des 3-«eto-
1;9-dien-8#,atem enthalten, werden vereinigt. Die Prßk-
.
$torien werden eingedampft und der.entetandene Rüaketend
.aus Asther kristallisiert.-Pp. 196 # 199009 [a]D
+T6#90 (Dtoxeü), Xmaac e- 226 m)t (t- 13; 300)
.
beb ih beibplel 4A hergestellte 17,21-Aoetonid wird
mit
'qQ%ig$rwgbbrißer BeeigsKure wie. in Beispiel 2H
behandelt..
Den entetOde»e Produkt wird 1n der beeohriebenen
weine iaoi ierfi und ergibt 1, 3-Pre,gnadien -11a,179, al-
triol@@f24#dio@I
@. 6u lirier höeung von 0,8 g 1,4-And.toetadien-17ß-ol-
3-on ixt 16 ml Dimethyleulfoxyd werden 7 ml einer ungefähr
18%igen auepennton von blatriumaoetylid in@ Xylol gegeben.
Die Beektionewieahung wird- unter einer Stioketoif-
atwoephdre 50 Minuten lang gerührt, dann voreiohtig'
in ldisweaeer gegneeen. Die wreerige Mieohung wird mit
äethylaoetpt extrahiert, die Extrakte werden vereinigt
und zu einem Rtioketand, der im.weeentliohen üue,a,g-Andro-
etedien-17ß-ol..3-on benteht,eingedempft. Die Reinigung
erfolgt durch Chroriatographie Eber 20g plorieil, indem
mit Aether-Hezan eluiert rird. Die PrAtionen, welche
uf
Grund der Ultr&violettabeorptio df,n 3-'Zeto-1, 5#dien-
nyf@tem,enthultsn, werden vereinigt und eingedampft.
De],
RttcketI..nd wird aue Aoeton-Hexß kriatellieiertj
-Fp. 14@.- l49°0, MD . +60,90 Mosan),
AMetha o1 2Z6 m @@ . 10,300 ..
me.a x
t
H. Wahlweise wird.l,4-Androotodien-17ß-ol-3eoti
mit Kaliumytert.-butosyd in Dimethyleult oxyd in
.der 'geiee, wie in Beispiel 1H beschrieben, behandelt.
Das entstandene Produkt wird in der benohrieben$#
Weine isoliert und ergibt l,g-Androstadien-170-04-
3-on.
6
17a-Nethyl-1, 4-androntadien-17p-ol-3-on (0,1g) wird
in 1 ml
Pyridin und 0,5 ml Bssigeäureanhydrid aufgelöst. Die
Reaktionnmischung wird auf einem Dampfbad 10 bin 20 Stun-
den lang erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und
an-
schlieseend mit wässriger Salzsäure verdiinnt. Der ent-
standene Niederschlag, der im piesentl.iohen aus 17a-Methyl-
1,4-androetadien-170-ol-3 -on-17-aoetat besteht,
wird eb-
?iltriert und durch hristallisetion@aus wässrigem Methanol
oder
aus .Aoeton-Heepn gereinigt.
I
J. 1g,_MelhYl#1f2-androntjadiea-170-ol-3-on-17-aoetat
W o @@!-@.rn @W 11 1@.@ 1111 wiW @@
1.. Zu einer Ibsung von 2 g 17a-Nethyle1, 4-endrostadien-
17ß-o1-3-0U417-aoetut in 40 ml Dimethylformamid
worden
unter einer dtiokatoffatmoephure 25 b1 einst annähernd
18%igen guepoltsten fron- Natriumaoetylid ia Zylol gegeben.
tq wird 15 Idtnuten lang bei ßimertemperatür gerührt
und dann in Bioeloseer gegossen. Die enteteadene Ni-
edhung wird intt Wethylehohlorid e:ttehiett, die or-
ganieohen Batrakte werden vereinigt und au
einem Rtio -
Irtanil eingbdupft t Der Riioketdnd wird Über
200 g
8ilioßgel (mbgllehnt mit Nethylenohlortd angefeuchtet)
chromatdgraphiert. Die Blution erfolgt mit He:on, das
anstAigonde Mengen Asther epthäit. Dtejenigef Aether-
Rean-Eluate, welche entsprechend der ültri-tiolettabeor-
ption das 3-lietb@1,$4iea-Produkt enthsten, werden
vereinigt und zu einem Rtiokstund, der JA Wesentlichen
aus irtaethyi-1, S-andtcodta@i en-1?ß-ol-5@on-1?-roete@t
besteht, eih#edempft. Die lteinlgung erlogt durch
Kriete-llisation nun koeton-Boxen; n. 16! -
e.6600,
[a ]D = 450,90 (Diouun), , Asol m 226 ep(£
ec 11g060).
Max
.,
Nach den oben beaobriebenen Verfahren wiicd durch Ver-
längerung der Realktiöneseit von 15 Minuten auf 0 Stunden
der 17-A11cohol erhalten, d.h. 1?a-Methyl*1,5#androwtadi-en-
1?@-01@3-on.
2. Wahlweise werden zu einer Lösung von 1 g 17a-Bethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-aceta.t
in 15 ml Dirnethylsulfoxyd, die rauf 100C abgekühlt wurde, 0,5, g Kaliumtert.-butoxyd
gegeben. ES wird ungefähr 15 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur der Reac-tionsmischung
langsam auf Zimmertemperatur ansteigt. Es wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid
extraliiert; die vereinigten Nethylenchlorid-Extrakte werden mit 'Wasser gewaschen
und zu einem Rückstend eingedampft, der Tiber Silicagel chromatographiert wird.
Die E lution erfolgt mit Hexan, welches ansteigende Mengen .Aether enthält. Gleiche
Eluate, die durch Ultraviolett-Wertbestimmung und duroh DUnnschicht-Chromatographie
ermittelt werden, werden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft, der aus 17a-hiethyl-1,5-gndrostadien-17ß-ol-3-on-17-acetat,besteht.
Reinigung erfolgt durch.Kristallisation aus Aceton-Hexan; PP- 163 - 166°C.Thus 1,4-pregnadiene-3,20-dione can be reacted with ethylene glycol and the 20-ethylenedioxy-1,4-pregnadien-3-one formed is subjected to the action of sodium acetylide in dimethyl sulfoxide, whereby 20-ethyl ndioxy-1,5-pregnadien-3-one. By cleaving the 20-ketal in a weakly acidic medium by known methods, the free 20-keto compound 1,5-pregnadiene-3,20-dione can be obtained therefrom. In a similar way, 17a-hydroxy-1-dehydroprogesterone can be reacted with ethylene glycol and the 17a @ hydroxy-20-ethylenedio = yl-dehydroprogesterone formed can be subjected to the action of potassium tert-butoxide in dimethylsulfoxide, whereby 17a-hydroxy- 20-ethylenedioxy-1,5-pregnadien-3-one is obtained. Cleavage of the 20-ketal in a weakly acidic medium according to known methods then leads to the free keto compound, the 17a-hydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione. If, in the case of 1,4-pregnadienes without a 17-hydroxyl group, not sodium acetylide, but other isomerizing agents are used, prior protection of the 20-keto group is not necessary. In general, when the process according to the invention is carried out using an alkali metal acetylide, such as sodium acetylide, as isomerizing agent, a reactive keto group, for example at C-17 or C-20, is best formed by forming a ketone derivative before the reaction of the steroid with the alimetal acetylide protected. The sterically hindered, less reactive keto groups, such as those at C-11, do not need to be protected. Any steroid which has a 3-keto-A11, t-system in the A-ring, can serve as the starting compound for the process according to the invention, with certain types of compounds are best protected beforehand, as above
was rubbed. Suitable starting compounds are
e.g. 3-keto-1,4-pregnadienes, such as prednisone (1,4-pre-
gnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trione), prednisolone
(1,4-pregnadiene-llp, 17a, 21-triol-3,20-dione), De-
= ametllason ( 9a-fluoro-16a-methyl-1,4-pregnadiene-
llp, 17a, 21-triol-3,20-dione), 6a-methyl-1,4-pregngdiene
l1p, 17a, 21-triol-3,20-dione, 6a-fluoro-1,4-pregnadiene
llp, 17a-21-triol-3,20-dione, 1-dehydroprogesterone
(1,4-pregnadiene-3,20-dione), 17a-Hydroay-l-dehydro-
progesterone (1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dione) and
9a, llp-Diehlor-17a-hydrozy-l-dehl # dropro.geeteron-
17-acetate; as well as 3-keto-1,4 - androstadienes, such as
1-dehydrotestosterone (1,4-androsthdien-17ß-ol-3-one)
and 17a Xethyl-1,4-androstadien-17β-ol-3-one. That
3-Keto_ &1'4-eteroid-Husgengsmaterial does not need
necessarily of the Pregnan or Androstane series
to belong. It is only necessary that it has a 3-Keto_dl'4-system and that any reactive group is best slotted as described above. It can be seen from the foregoing that the 1,4-unsaturated 3-keto starting compounds of the process according to the invention can be substituted on one or more carbon atoms of the steroid device, especially in positions 2, 4, 6, 9, 11 and 16. These substituents can be introduced by methods known nor general public. In the process according to the invention, an excess of detergent, for example sodium acetylide, sodium amide, sodium hydride, potassium tert, is usually used. -butoxide, sodium ethoxide or sodium methoxide, based on the molar amount of the 3-keto-A1'4 starting steroid used. In general, for every mole of 3-keto-A1'4-f, starting compound there should be at least one equimolar 1Vien ^ e isomerizing agent, and an additional h101 for every hydroxyl or ester group contained in the starting material, although larger molar excesses of the basic agent can be used. Thus, when 17α-methyl-1,4-androstadien-17β-ol-3-one is converted into the corresponding 1,5-diene, at least two moles of the isomerizing agent, e.g. sodium acetylide or potassium tert-butoxide, should be added to each T @ .eol steroid can be applied. If, in the process according to the invention, other isomerizing agents are used instead of alkali limetsillalkoxides, it is desirable that it is carried out within a temperature range which extends from about -100 ° C. to + 900 ° C., preferably in the range from about 2 rpm to 600 ° C. usually at room tepiper =! tur. If alkali metal alkoxides are used as an isomerizing agent, then it is desirable that the process be carried out in a temperature range which extends from about 0 to 40 ° C., preferably in the. Range from about 5 to 350C and usually also at room temperature. In general, therefore, the solvent used in the "Al: alimetal alkoxide process" should have a melting point which is below about 40 ° C. The reaction time, which is optimal yields for the conversion of a 3-keto-A 14 -steroids into a 3-keto- @ 1'5-steroid depends on the starting compound and the isomerizing agent / solvent system used. Methyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-one in wP4ig9 'is completed in less than half an hour In contrast, the reaction of the 17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy derivative of prednisone with sodium hydride in tetrahydrofuran gives the 17 (20), 20 (21) -bismeth ylenedioxy derivative of 1,5-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trione gives the best results when it is run for several hours. If higher temperatures are used, ie in the range from about 55-90 ° C., any ester groups present in the starting compound are usually hydrolyzed under the conditions of the process according to the invention. If an ester is desired as the end product, the partial deconjugation of the 3-keto-al'4-steroid to the 3-keto- @ 1'5-steroid can be followed by esterification according to known methods. Thus, according to the process according to the invention, Pr, z # dniso.ndiacetate is converted into 1,5-pregnadiene-17a, 21 = diol-3,11,20-trione by reaction with sodium amide in tetrahydrofuran at reflux temperature, which is converted by Ree'Ytion with acetic anhydride in pyridine can be converted into the corresponding 21-acetate by known methods. If lower temperatures are used, ie about room temperature and lower, and also under the conditions usually employed when using alkali metal alkoxides, a battery group present in the parent steroid can be retained, depending on the reaction time used, where the less sterically hindered ester groups are more likely to be hydrolyzed than the more hindered ones. By suitable choice of the reaction time and the temperature used, one can determine the degree of saponification and thus also the ester content of the product. For example, 17ac-Rlethyl-1,4-androstadien-17β-ol-3-one-17 is obtained -aceta.t on three-hour treatment with sodium acetylide in dimethylformamide or with '; aluminum tert-butoxide in dimethylsulphoxide at room temperature mainly 17a-niettiyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-one, on the other hand if the reaction is stopped after fifteen minutes a considerable amount of 3-keto-1,5-diene-17-acetate can be obtained k = ann. The method according to the invention, according to which a 3-keto-01,4_steroid is converted into a 3-keto-A1′S-steroid, is preferably, although not necessarily, carried out under a protective gas atmosphere such as argon or nitrogen. For example, if the @ starting steroid contains a halogen substituent, e.g. 8. in the case of the 6a-fluoroprednisolone, optinule yields of the corresponding i, 5-dienone, the 6a-fluoro-1,5-pregnadiene-11ß, 17a, a1-'triol-3,20-dione, are obtained if the Process is carried out under a protective gas atmosphere. In the process according to the invention, the desired 3-keto-ol'5-steroid is isolated after the reaction of a 3-keto-41'4-steroid with an isonizing agent in a solvent which does not give off protons, by disrupting the reaction mixture to a protic reagent, ie to a proton donor such as water, an alcohol or an acid, and then the 3-keto-G1'5-steroid is extracted with a suitable organic solvent. In general, water is used as a protic reagent, either alone or together with an alcohol such as methanol or iethenol, or together with a suitable acid such as a lower aliphatic carboxylic acid such as acetic acid or other weak acidic acids such as Boric acid or phenol. In order to achieve optimal kusbits, it is important that after adding the reaction mixture to the Protic reagent, the St> that erotic medium in a suitable "'ice on one
pH value close to the neutral point is buffered @ and /
or because: s the 3-ICeto-1,5-bisdehyde product immediately
is extracted from the erotic medium. ; @o become the
Example after inventive implementation of 17a-methyl
1, 4-androstadien-17ß-o1-3-one rtit sodium acetylide in
Dimethyl sulfoxide or with potassium tert-butoxide in dimethylr
sulfoxide and addition of the reaction mixture to ice water
(as the erotic reference) achieved the best results
when the 1,5-bisdehydrosteroid, 17a-methyl-1,5-androstadien-
17ß-ol-3-one, immediately with an organic solution
medium is extracted and the extracts down to neutral
ity to be washed. Similar @ '' aise will be after
Reaction of 17 (20), 20 (21) -bismethylenedicxy @ iradnisone with
Wtriunanid in tetrahydrofuran m = iximule! Lusbeuten; gn den
desirably n 1, 5-Pzz hydrosteroids achieved, when the reaction
mixture to a sufficient amount of saturated boric acid
solution is given, so that the pH dep resulted
aqueous practical medium close to the point of neutrality
and immediately afterwards extraction with a lsqxngs-
medium as follows 111.ethez °.
According to the process according to the invention, for example, therapeutically valuable 3-keto-1,5-pregnadienes, such as those described below in US Pat. No. 2,908,696, wherein X is hydrogen or a halogen with an atomic weight below 126, Y can be keto or H, ßOH, Z = H or an alkyl radical with up to eight carbon atoms and R is nitrogen or lower alkanoyl. The above 3-keto-lt5-pregnHdienes have heretofore been made in a two-step process. an intermediate product substituted in the 6-position (for example 6-bromo- or 6-cananoyloxysteroid) was first prepared, which is then further converted, for example with zinc, into a lipatic alcohol. These 3-keto-1,5-pregnadienes can now be produced by the process according to the invention, whereby the production of 6-substituted intermediates, many of which are difficult to obtain, becomes superfluous. The method according to the invention is the rider for the production of specific 3-keto-1,5-androstadienes, such as the new orally active anabolic agent 17α-ethyl-1,5-androstadien-17β-ol-3-one and its derivatives described in more detail below are of particular value. The new f, n - bolic agents, which are referred to in the immediately preceding paragraph , are androstane derivatives, which are characterized by having a 1 (2) and a 5 (6) double bond, a 3-keto group , a 17a-methyl group and a free or esterified 17P-hydroxyl group. They preferably correspond to the following general formula: in which R = H or the acid residue of a carboxylic acid
with up to twelve T: ohlengl: offatonten is. Examples
for the carboxylic acid esters atn C-r17 are lower @Illianoates,
like acetate, propionate, carrronate, caprinate, tert.-
Butyl acetate, Cyclopentylpr..pionat, Dinethylr # cett,
Trinethylacetate and phenoayacetate; Aryl esters, like
Benzoate, nicotinate, thiiophenecarboxylic acid ester; and
Esters with dibasic organic acids, such as
Succinate, phthalate and sulfobenzoate.
The above 3- * l # 'eto-17a - methyl-1,5-androsta.dienes are preferably prepared according to the process that is described earlier in this description, but they can also be prepared by other processes, such as that in U.S. Patent Fr. 2,908,696 described. They are therapeutic because they are high anabolic / androgenic ratio of effectiveness
to have,. ie they are ster-z_e angbol fish means not
a minimum level of androgenic% irkstm '; eit. they are
therefore valuable for promoting weight gain
Patients with debilitating states, for the relief of heart disease
in the treatment of osteoporosis and arthritis and to promote tissue renewal and increase vitality in the convalescent or the elderly. Ueberre, sct @ enderßrcise has been found that- z: B. the
17a-kethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-one has a greatly increased and favorable anabolic / androgenic activity ratio compared to the known 17-desmethyl analogue, ie 1,5-androstadien-17ß-ol-3 -on has, as was shown by studies on urine-mature castrated rats with the aid of the test by Hershberger et al. (Proc.Soc.Exper.Biol.end Med.83,175 (1953) 1 adapted to the oral administration of the drug preferably administered orally in daily doses ranging from about 1 to 20 nig, depending on the type and severity of the disease. Suitable administration forms for oral use are tablets with 1 mg and 5 mg active samer substance produced according to known methods
will. At. the recipe contains the pharmaceutical ingredients,
composition rird gel-usually a new invention # -. dimensions
Compound, e.g. 17a-methyl-1,5-androstadien-17β-ol-3-one
associated with a carrier that is edible and chemical
is inert to the aforementioned 1,5-androstediene.
Carrier peat, like lactose, sucrose, starch, gelatinized
Starch ("pregelatinized starch"), gum arabic, tragacanth @
or mixtures of these substances can be used, usually with the addition of an additive such as magnesium atearate, talc, corn starch or the like. So can fine powders. or granules of 17α-methyl-1,5-androstadien-17β-ol-3-one or an ester thereof can be mixed with diluents, diapergants and / or surfactants and may be presented: in the form of a syrup; in the form of capsules (in the dry state or as a non-aqueous suspension, in the second case suspending agents can be added); in the form of tablets, in which case binders and lubricants can be added; or in the form of a suspension in water, a syrup, an oil or a water-in-oil emulaion, in which cases flavoring, preserving, thickening and / or emulsifying agents can be added. The granules or tablets can be coated (draped). The 3-keto-1,5-androatadienes and 3-keto-1,5-t-, regna.aiienes produced according to the invention are also valuable as intermediate products in the production of the exita-corresponding 3 (α and β) -hydroxy Al'5-ateroids , a new class of compounds disclosed in patent application no. (our case 861) filed on the same day as the present application. These 3-hydrocyan-1,5-dienes generally show increased activity compared to the corresponding 3-keto compounds. The following examples serve to explain the new process according to the invention in more detail. EXAMPLE 1 17a-methyl-1,5-androstadien-17β-01-3-one A. 100 ml of dimethyl sulfoxide, in which 5 g of 17a-methyl-1,4-androstadien-17ß-o1-3-one are dissolved, given. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 30 minutes, then the mixture is slowly poured into 1.5 liters of ice water. Sodium chloride is added to this mixture until the aqueous phase is saturated, and it is then extracted with methylene chloride. The ethylene chloride extracts Verden combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo on a steam bath to a crystalline residue of about 5 g of 17a-methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-one. Purification is carried out by crystallization from Acoton-Hexa.n. The yield of purified 17β-methyl-1,5-gndrostadien-17β-ol-3-one is 3.75 g (759d), pp. 194 - 198 ° C, (alD - + 43.9o (dioxane),, methanol = 226 (4 = 11,250). H. the same product can be arbitrarily obtained as follows werdent dissolve 1 g of 17a-Rlethyl-1,4-androstadien-17-ol-3-one in 15 ml Dinethylsulfoxyd klihlt and the solution about 100 ° C. 0.5 g of solid potassium tert-butoxide is added and the mixture is stirred for about 30 minutes at 1 png, the solution warming to room temperature, then the mixture is slowly poured into ice water extracted with methylene chloride, the extracts are combined, washed with water and evaporated to form a residue which consists of 17a-P * iethyl-1,5-androstadien-17ß-o1-3-one. cation from acetone-hexane.
Dinietrylformarside can also be used in the above horseradish
as a solvent instead of dimethyl sulfoxide
be turned.
BEIS PIEL 2
1,5-prernadie n -17a, 21-diol-3.11,20-trione
A. 1,5 pregnadiene -17a, 21-diol-3.11,20-trione-17,21-hcetonide
1. Described in a manner similar to that in Example 1A,
100 mg 1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-tr @ on-
17,21-acf.tonid rides 1 ml of Natriutiie.cetylidsizsrension in
Presence of 2% dimethyl sulfoxide for one hour
implemented at @ imriertetlXer = @ tur. The resulting product
is isolated in the manner described by
Crystallisetion: @us
cleaned and eroded
1,5-pregnadiene-1.7a, 21-diol-3,11,20-tri.on-17,21-ticelonide.
2. Optionally, in a similiar.rt and "" cowardly as in,
Example 1B describes 1,4-prenadiene-17a, 21-di.ol-
3,11,20-i.ricn-17,21-acetonide with fe-tem ;; aliuTn-b "irt.-
Butoxide in Dimethylsul foxtrd unlawful for 30 minutes ...
The resulting product is described in the "Eis
isolated and by Kri ste llish tj an hup A ce t.on-hexane
purified to also 1,5-Pregnwdien-17a, 21-diol-
3,11,20-trione-17,21- [cetonide].
B. 1,5-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione
The 1,5-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-17,21-aee-
tonid, made in Example 2A, is described in
3 ml aqueous aqueous acetic acid dissolved. The
The solution is left in the room for about 17 hours.
Let the repair stand and then dilute it with water.
The resulting precipitation of 1,5-Pregna.dien-17a, 21-
-diol-3,11,20-trione is purified by a
Lethylene chloride solution of the preparation on a Florisil
column, which is moistened with methylene chloride, given
will. It is eluted first with methylene chloride, then
with methylene chloride / icetone mixtures. The methylene chloride
Fractions with those methylene chloride / acetone
Mixtures combined, which according to UV-sprektroslorigcher
Determination of value mainly due to 3-keto-1,5-diene
Product included. The combined fractions are im
Vskuum concentrates and results in a COMB out
1,5-Eregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trione.
# B «# 'ISPIEZ 3
1,5-Preßnadien-17a, 21-diol-3,11 20-tric% n
A. 17 (20) L20 (21) -Hiamethylenedioxy-1,5-pregnadiene-3,11-dione
,1. -10 g of sodium hydride (50961g in mineral oil) become two anals
washed with dry tetrahydrofuran by decantation,
then 300 ml of dry tetrahudrofuran are added.
To this suspension # -: ion of sodium hydride in Tetr®hydrofure.n
5 g of 17 (20), 20 (21) -Hiamethylendioxy-1,4-pregnädien-
Add 3,11-di.on. The mixture is
ter >>: eratur under a 9ticketoffatmoaphäre 16 hours
stirred for a long time, then cooled and carefully poured into 400 ml
saturated baric acid solution and ex-
traced. The ether extracts are combined and to
evaporated a residue consisting of 17 (20), 20 (21) -Bis-
methylenedioxy-1,5-pregnadiene-3,11-dione. cleaning
takes place by crystallization from acetone. Yield =
1.6 g (36%), m.p. 195-204 ° C. (After further cleaning
by repeated recrystallization from acetone,
Pp. 204-2150C.)
2. "Ahlweise becomes a solution of 5.8 g
17 (20), 20 (21) -Bist) ethylenedioxy-1 4-pre "inedien-3,11-dione
in 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran 1.5 g of sodium; -
amide given. The resolution is given at the reflux temperature - @, = ,. tur
stirred under .Stickgtoffatmoephgre overnight, then
cooled and poured into 800 ml of saturated aqueous boron acid
solution geeooeen. The, original phase is of the
watery water is separated, then the watery water
Solution extracted with ether. The --lett @ erextrs-kte will be
2u: given to the original organic phase and irr
Vacuum on a residue that also contains 17 (20), 20 (21) -to-
methylenedioxy-1,5-rregnFdien-3,11-dione is, einge-
steams. The cleaning crfogt by chrome & g to; raphie
to Ploroail, by dtis gercini: zte Produ! -t -, us den
Benzene fractions isoli crt viril. yield ec 3.1 #s,
204: 4215 ° C.
B: 1.5_ Le . dien- _17a, 21-dia1-3,11,24-trion
0.1 g lit20j, 20 (21) -Bismethylenedioxy-1,5 -, - reegnadien-
3.11-diop are dissolved in 12 ml of 70% aqueous malic acid
dissolved .. 'The solution will be at room temperature for 48 hours
left to stand for a long time, then diluted with water and mixed with
Chloroform extracted. The.Chlorofox m extracts are -
Unite and to a residue - "- the group consisting of` 1, 5-f regnadien-
17a, 21-diol # 3,11 # i0-trione consists, eineeea: ipft. Cleaning-
takes place by crystallization from acetone- Haaan.
B B122 1 vL . 4th
4th
To a solution of 0.3 g of 1, 4-Pregngdien-lla, 17a, 81o-triol--
3, 20-diori-1 ?, 2l-aoetonid in 6 tnl Dimethylaulfoed Verdef
3 'tn1 one. ann @ lhernd 19 @ 6igen. Bus boarding by Natri @ taaetylid
approved in xyldl. The Peßktionamieahung is at
Room temperature stirred for an hour, because in egg
wadaer Gegodden and extracted with ethyl acetate. the
Ethyl acetate extracts are combined and become one! R110 -
#tend, gdr im resentliohen from 1, 5-Pregnedien- @ lla, 17a, 21-
triol-3, Q0-dione-17,21-aoetonide, evaporated.
Purification is carried out by cshrametography over 10 g Bili #,
aggel, indim is eluted with ether / hexane. The Pre.k-
ttonen, which euf (around the UV absorption of the 3- «eto-
1; 9-dien-8 #, breath included, are united. The Prßk-.
The tories are evaporated and the deformed rocket end
.crystallized from asther.-Pp. 196 # 199009 [a] D
+ T6 # 90 (Dtoxeü), Xmaac e- 226 m) t (t- 13; 300).
17,21-aoetonide produced beb ih beibplel 4A is with
'qQ% ig $ rwgbbrißer BeeigsKure like . treated in example 2H ..
The finished product is then processed
weep iaoi ierfi and give 1, 3-Pre, grace -11a, 179, al-
triol @@ f24 # dio @ I
@. 6u lirier increase of 0.8 g 1,4-And.toetadien-17ß-ol-
3-on ixt 16 ml of dimethyl sulfoxide will be 7 ml of one approximately
18% caustic soda aoetylide added to @xylene.
The award ceremony is - under a stioketoif-
atwoephdre stirred for 50 minutes , then carefully '
gneeen in ldisweaeer. The wreerige mieohung is with
Ethylaoetpt extracted, the extracts are combined
and to a Rtioketand who im.weeentliohen üue, a, g-Andro-
etedien-17ß-ol..3-on benteht, evaporated. The cleaning
is done by chromatography boar 20g plorieil by
eluted with ether-Hezan. The pr a tions which uf
Reason of Ultr & violettabeorptio df, n 3-'Zeto-1, 5 # dien-
nyf @ tem, enthultsn, are combined and evaporated. De],
RttcketI..nd is aue Aoeton-Hexß kriatellieiertj
-Fp. 14 @ -149 ° 0, MD. +60.90 Mosan),
AMetha o1 2Z6 m @@. 10,300 ..
me.a x
t
H. Optionally, 1,4-Androotodien-17β-ol-3eoti
with Kaliumytert.-Butosyd in Dimethyleult oxide in
.the 'geiee as described in Example 1H, treated.
The resulting product is stored in the $ #
Wines isolated and yields l, g-androstadien-170-04-
3-on.
6th
17a-Nethyl-1, 4-androntadien-17p-ol-3-one (0.1g) is in 1 ml
Dissolved pyridine and 0.5 ml of acidic anhydride. the
The reaction mixture is put on a steam bath for 10 to 20 hours.
heated for a long time. Then it is diluted with water and
finally diluted with aqueous hydrochloric acid. The
the precipitate formed in the piesentl.iohen from 17a-methyl-
1,4-androetadien-170-ol-3 consists -one-17 aoetat, is EB
? filtered and by hristallisetion @ from aqueous methanol or
Purified from .Aoeton-Heepn.
I.
J. 1g, _MelhYl # 1f2-androntjadiea-170-ol-3-one-17-aoetat
W o @@! - @. Rn @W 11 1 @. @ 1111 wiW @@
1 .. To a suspension of 2 g of 17a-Nethyle1, 4-endrostadien-
17β-o1-3-0U417 - aoetut in 40 ml of dimethylformamide
under a dtiokatoffatmoephure 25 b1 once approximately
18% igen guepoltsten fron sodium aoethylid ia given zylol.
tq is stirred for 15 minutes at a constant temperature
and then poured into Bioeloseer. The enteteaded Ni
edhung becomes intt Wethylehohlorid e: ttehiett, the or-
ganieohen battles are united and on a rtio -
Irtan il duped t The Riioketdnd is about 200 g
8ilioßgel ( mbgllehnt moistened with Nethylenohlortd)
chromatographed. The bleeding occurs with He: on, das
instead of quantities asther epthäit. Dtejenigef Aether-
Rean eluates, which according to the ultri-tiolettabeor-
ption will contain the 3-lietb @ 1, $ 4iea product
united and to a riotous, the YES essentials
from irtaethyi-1, S-andtcodta @ i en-1? ß-ol-5 @ on-1? -roete @ t
exists, eih # edempft. The filing lies through
Kriete-llisation now koeton boxes; n.16! - e.6600,
[a] D = 450.90 (Diouun) ,, Asol m 226 ep (£ ec 11g060).
Max
.,
According to the procedure described above,
Extension of the reality time from 15 minutes to 0 hours
the 17-alcohol obtained, i.e. 1? a-methyl * 1.5 # androwtadi-en-
1? @ - 01 @ 3-on.
2. Optionally, 0.5 g of potassium tert is added to a solution of 1 g of 17α-ethyl-1,4-androstadien-17β-ol-3-one-17-aceta.t in 15 ml of dimethyl sulfoxide, which has been cooled to 100.degree .-butoxide given. It is stirred for about 15 minutes, the temperature of the reaction mixture slowly rising to room temperature. It is poured into ice water, extracted with methylene chloride; the combined ethylene chloride extracts are washed with water and evaporated to a residue, which is chromatographed on silica gel. The elution takes place with hexane, which contains increasing amounts of ether. Identical eluates, which are determined by ultraviolet value determination and by thin-layer chromatography, are combined and evaporated to a residue which consists of 17α-diethyl-1,5-gndrostadien-17β-ol-3-one-17-acetate. Cleaning is done by crystallization from acetone-hexane; PP- 163 - 166 ° C.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird durch Verlängerung der
Rea@,-tionszeit von 15 Minuten auf 5 Stunden der 17-Alkohol, z.B. 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on-
erhalten.
C. Andere 17-Ester
In ähnlicher. Weise werden durch Ersatz des Essigsäure-
anhydrids in Teil A dieses Beispiels durch Bernstein-
s§.ureanhydrid oder andere niedere Alkansäureenhydride,
wie Valerian-, Capron- oder Caprinsäureanhydrid@die ent-
sprechenden 17-Sueeinate, 17-Valerianate, 17-Capronate
oder 17-Caprinate des 17a-Methyl-1,4-androstadien-
17ß-ol-3-ons erhalten, von denen jedes bei Behandlung
entsprechend Teil B dieses Beispiels den
entsprec,benden 17-Ester des 17a-Methyl-1,5-androstadien-
17ß-ol-3-ons ergibt.
BEISPIEL 7
1,5-Pregnadien-llßs171-,_triol-3,20-dion
@r.@rw@rr
A. 17(20.20(2 .)-BismethXlendioxry-l 5-pregnadien-llß-ol-3
=on
1. Zu einer Lösung von 37,8 g 17(20),20(21)-Bismethylen-
dioxy-1,4-pregnadien-llß-ol-3-on in 1,51 Litern Dimethyl-
formamid werden 1,51 Liter einer 20%igen Natriumacetylid-
auspension in gylol gegeben. Die Reaktionemischung wird
bei Zimmertemperatur 4 Stundenlang gerührt, dann in
20 Liter Eiswasser gegossen; die wässrige Lösung
wird dreitial mit 2-Literportionen Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden ver-
einigt und so lange mit Wasser gewaschen, bis sie
neutral reagieren, denn über Magnesiumsulfat ge-
trocknet, filtriert und zu einem Rückstand einge-
dampft, der aus 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-1,5-pre-
gnadien-llß-ol-3-on besteht. &usbeute = 36 g. Reini-
gung durch Kristallisation aus .Aceton. Ausbeute 21,3
g,
x Methanol = 225M J = 11 100).- weitere Reinigung
er-
nax
folgt durch Chromatographie an Silicagel, Elution mit
Aether-Hexan. Gleiche Fraktionen werden auf Grund der
Ultraviolett-Wertbestimmung vereinigt. Anschliessend
erfolgt Kristallisation eus Aceton. Fp. 244-246°C,
(ah - =72o (Dioxan), Amäxhanol = 225 m@. (V 11 660).
2. Wahlweise wird 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-
1,4-pregnadien-llß-ol-3-on mit Kalium-tert.-butoxyd
in Dimethylsulfoxyd, in ähnlicher Weise wie in Beispiel
1B beschrieben, behandelt, ausser dass die Reaktion
unter einer Stickstoffatmosphäre ausgefiihrt wird. Das
entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise
isoliert und ergibt 17(20),20(21)-Biarnethylendioxy-
1,5-pregnƒdien-llß-01-3-on. neinigung erfolgt durch
Kristallisation aus Aceton, gefolgt von Chromato-
graphie e:n Silicagel und Blution mit Aether-Hexan.
Gleiche Fraktionen werden auf Grund der Ultraviolett-
Wertbestimmung- vereinigt, gefolgt von Krist#-t1ligation
aus kceton. Pp. 244-2460C-
3. In einer Weise ähnlich denjenigen, die in den
vorenstehenden Absätzen 1 und 2 beschrieben wurden, können
6a-Methyl-17(20),20(21)-bismethylendiox#--1,4-pregnedien-
llß-ol->on, 6a-Fluor-17(20),20(21)-bismethylendioxy-
1,4-pregnadien-llß-ol-3-on und 9a-Fluor-16a-methyl-
17(20),20(21)-bismethylendioxy-1,4-pre(7n=#di.en-llß-ol-
3-on mit Natriumacetylid in Dimethylformamid oder mit
Kalium-tert.-butoxyd in Dimetttylsulfoxyl umgesetzt
werden, und ihre entsprechenden Reaktionsprodu-te können
in der oben beschriebenen Weise isoliert werden, robei
man 6a -)lethyl-17(20),20(21)-bismethylendioxy-1,5-nregna-
dien-llß-ol-3-on, 6a-Fluor-17(20),20(21)-bismethylendioxy-
1,5-pregnadien-llß-ol-3-on bzw. 9a-Fluor-16a-n!ethyl-
17(20),20(21)-bisrethylendioxy-1,5-@:rtgnedien-llß-ol-
3-on erhält&
B. 1,5-Pregnadien-llßs17az21-triol-3,20-dion und
verwandte Verbindungen
Jedes der Bismethylendioxy-1,5-diene des Beispiels 7A
wird mit 70%iger wässriger Essigsäure nach der Vorschrift
des Beispiels 3B behandelt, wodurch man 1,5-Pregnadien-
11ß,17a,21-triol-3,20-dion, 6a-Methyl-1,5-pregnadien-
11ß,17a,21-triol-3,20-d:Ion, 6a-Pluor-1,5-pregnadien-
llß,17a,21-triol-3,20-dion bzw..9a-Fluo-r-16a-methyl- '.
1,5-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion enthält.
BEISPIEL 8
17a-Hydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion
A. 20-Aethylendioxy-1,4-pregnadien-17a-o1-3-on
Eine Lösung von 1 g 17a-Hydroxy-l-deriydroprogesteron in
50 ml wasserfreiem Benzol und 0,23 ml Aethylenglykol
werden unter einem Dean-Stark:-Separator 4 Stunden lang
in Gegenwart von 10 mg p-Toluolsulfsonsäure unter@Rifck-
fluss Erhitzt. Die Mischung wird abgek;ihlt und,durch
Zugabe von 10%iger Natronlauge schwach basisch gerjacht.
Dir organische Phaoe v..ird abgetrennt, mit Vasser ge-
waschen, bis sie neutral reagiert, und im Valcuun zu
einem Rückstand konzentriert, der aus 20-AethylEndioxy-
1,4-pregnHdien-17a-ol-3-on--bestebt.
B. 20-Aethylendioxy-l,5-p@regnadien-17a-ol.-3-on
20-Aethylendioxy-1, 4-pr(--gna.dien-17a-ol-3--on wird n!it
Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd in der Weise
umgesetzt, wie in Beispiel 6B, Ziffer 2, beschrieben
wurde. Das entstandene Produ';t wird in der be chriebenen
Weise isoliert, ünd mi,n erhält 20-Aethylendioxy-1,5-pregna-
dien-17a-ol-3-on.
C. 1,5-Pr#adien-17a-ol-3,20-dion
Man löst 0,1 g 20-Aethylendioxy-1,5-pregn@,dien-17a-ol-
3-on in 12 ral 70 % wässriger Essigsäure. T?en lässt die
Zösung 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, vex-
diinnt sie dann mit Tasser und extrahiert mit Chloroform.
Die Chlorofornextrakte werden vereinigt und zu einem
Rückstand eingedampft, der aus 1,5-Pregnadien-17a-ol-
3,20-dion besteht.
BPISPIFL 9
1,5-Preknödien-3,20-dion
1,4-Pregnedien-3,20-dion wird mit Nattiumhydrid In troei-e-
nem Tetrahydrofuran in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3P-1
beschrieben behandelt. Die Relationsmischung wird in
gesättigte Borsäurelösung gegossen. Die organische
Phase wird abretrannt und der wässerige Riiekstand mit
Jether extrahiert. Die organische Phase und die
Aetherextrakte werden vereinigt und im Vakuum_zu einem
RUekst-nd eingedampft, der aus 1,5-Pregnadien-3,20-dion
besteht. Reinigung erfogt durch Krist=llisation aus
Aceton-Hexan.
B. Wahlweise wird in Anlicher Weise wie in Beispiel
1B beschrieben 1,4-Pregnadien-3,20-dion mi.t Ys-lJur.--tert.-
butoxyd in Dimethylsulfoxyd 30 Minuten lang behandelt.
Das entst:ndene Produkt wird in der beschriebenen uzise
isoliert und durch Kristallisation aus Aceton-He$an
gereinigt, wobei man ebenfalls 1,5-Pregnadien-3,20-dion
erhilt.
In the process described above, the 17-alcohol, for example 17α-methyl-1,5-androstadien-17β-ol-3-one, is obtained by extending the reaction time from 15 minutes to 5 hours. C. Other 17-esters
In a similar way. By replacing the acetic acid
anhydrids in Part A of this example by amber
s§.ureanhydride or other lower alkanoic acid hydrides,
such as valerian, caproic or capric acid anhydride @ the
speaking 17-Sueeinate, 17-Valerianate, 17-Capronate
or 17-caprinate des 17a-methyl-1,4-androstadien-
17β-ol-3-ons received, each of which upon treatment
according to Part B of this example
corresponding 17-ester of 17a-methyl-1,5-androstadien-
17β-ol-3-one gives.
EXAMPLE 7
1,5-pregnadiene-llßs171 -, _ triol-3,20-dione
@ r. @ rw @ rr
A. 17 (20.20 (2.) - BismethXlendioxry-1 5-pregnadien-11ß-ol-3 = one
1. To a solution of 37.8 g of 17 (20), 20 (21) -Bismethylene-
dioxy-1,4-pregnadien-llß-ol-3-one in 1.51 liters of dimethyl
formamide, 1.51 liters of a 20% sodium acetylide
pension given in gylol. The reaction mixture will
stirred at room temperature for 4 hours, then in
Poured 20 liters of ice water; the aqueous solution
becomes three times with 2 liter portions of methylene chloride
extracted. The methylene chloride extracts are
agree and so long washed with water until they
react neutrally, because magnesium sulfate
dried, filtered and concentrated to a residue
evaporates from 17 (20), 20 (21) -Bismethylenedioxy-1,5-pre-
gnadien-llß-ol-3-one exists. & usbeute = 36 g. Clean
generation by crystallization from acetone. Yield 21.3 g,
x methanol = 225M J = 11 100) - further purification
nax
followed by chromatography on silica gel, eluting with
Ether-hexane. The same fractions are due to the
Ultraviolet determination combined. Afterward
Crystallization takes place in acetone. Mp. 244-246 ° C,
(ah - = 72o (dioxane), amaxhanol = 225 m @. (V 11 660).
2. Optionally, 17 (20), 20 (21) -Bismethylenedioxy-
1,4-pregnadien-llß-ol-3-one with potassium tert-butoxide
in dimethyl sulfoxide, in a manner similar to Example
1B, except that the reaction
is carried out under a nitrogen atmosphere. That
resulting product is processed in the manner described
isolated and gives 17 (20), 20 (21) -Biarnethylenedioxy-
1,5-pregnƒdien-llß-01-3-on. approval is given by
Crystallization from acetone, followed by chromato-
graphie e: n silica gel and bleeding with ether-hexane.
The same fractions are due to the ultraviolet
Determination of value - pooled, followed by crystal t1ligation
from kcetone. Pp. 244-2460C-
3. In a way similar to those used in the
paragraphs 1 and 2 above
6a-methyl-17 (20), 20 (21) -bismethylenediox # - 1,4-pregnediene-
llß-ol-> one, 6a-fluoro-17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-
1,4-pregnadien-llß-ol-3-one and 9a-fluoro-16a-methyl-
17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-1,4-pre (7n = # di.en-llß-ol-
3-one with sodium acetylide in dimethylformamide or with
Potassium tert-butoxide converted into Dimetttylsulfoxyl
and their corresponding reaction products
be isolated in the manner described above, robei
one 6a -) lethyl-17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-1,5-nregna-
dien-llß-ol-3-one, 6a-fluoro-17 (20), 20 (21) -bismethylenedioxy-
1,5-pregnadien-llß-ol-3-one or 9a-fluoro-16a-n! Ethyl-
17 (20), 20 (21) -bisrethylenedioxy-1,5 - @: rtgnedien-llß-ol-
3-on receives &
B. 1,5-Pregnadien-llßs17az 2 1-triol-3,20-dione and
related compounds
Each of the bismethylenedioxy-1,5-dienes of Example 7A
is with 70% aqueous acetic acid according to the instructions
of Example 3B, whereby 1.5-pregnadiene
11β, 17a, 21-triol-3,20-dione, 6a-methyl-1,5-pregnadiene
11β, 17a, 21-triol-3,20-d: ion, 6a-fluorine-1,5-pregnadiene-
llß, 17a, 21-triol-3,20-dione or 9a-fluo-r-16a-methyl- '.
1,5-pregnadiene-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione.
EXAMPLE 8
17a-hydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione
A. 20-Ethylenedioxy-1,4-pregnadien-17a- o1-3-one
A solution of 1 g of 17a-hydroxy-1-deriydroprogesterone in
50 ml of anhydrous benzene and 0.23 ml of ethylene glycol
are placed under a Dean-Stark: separator for 4 hours
in the presence of 10 mg p-toluenesulfonic acid under @ Rifck-
flow heated. The mixture is cooled and cooked
Addition of 10% sodium hydroxide solution made weakly basic.
The organic Phaoe is separated off, treated with water
wash until it reacts neutrally, and in Valcuun too
concentrated a residue consisting of 20-ethylenedioxy-
1,4-pregnHdien-17a-ol-3-one - besteb.
B. 20-ethylenedioxy-l, 5-p @ regnadien-17a-ol.-3-one
20-ethylenedioxy-1, 4-pr (- gna.dien-17a-ol-3 - one becomes n! It
Potassium tert-butoxide in dimethyl sulfoxide in the same way
implemented as in Example 6B, item 2, described
became. The resulting product is described in the
Way isolated, and mi, n receives 20-ethylenedioxy-1,5-pregna-
dien-17a-ol-3-one.
C. 1,5-pr # adien-17a-ol-3,20-dione
0.1 g of 20-ethylenedioxy-1,5-pregn @, dien-17a-ol-
3-one in 12 ral 70% aqueous acetic acid. Doing the
Stand solution for 17 hours at room temperature, vex-
Then thin them with tasser and extract with chloroform.
The chloroform extracts are combined and become one
Evaporated residue from 1,5-pregnadien-17a-ol-
3,20-dione consists.
BPISPIFL 9
1,5-prebum-3,20-dione
1,4-Pregnedien-3,20-dione is combined with sodium hydride In troei-e-
nem tetrahydrofuran in a manner similar to Example 3P-1
described treated. The relation mix is in
poured saturated boric acid solution. The organic
Phase is drained off and the watery residue with
Jether extracted. The organic phase and the
Aether extracts are combined and in a vacuum to one
RUekst-nd evaporated from 1,5-pregnadiene-3,20-dione
consists. Purification is carried out by crystallization
Acetone-hexane.
B. Optionally, as in Example
1B described 1,4-pregnadiene-3,20-dione with Ys-lJur .-- tert.-
butoxide treated in dimethyl sulfoxide for 30 minutes.
The resulting product is described in the uzise
isolated and crystallized from acetone-He $
purified, whereby one also 1,5-pregnadiene-3,20-dione
received.