DE1171425B

DE1171425B - Process for the production of 2-oxa-3-oxosteroids and of the hydroxycarboxylic acids or their salts on which these steroids are based

Info

Publication number: DE1171425B
Application number: DES73932A
Authority: DE
Inventors: Raphael Pappo
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1960-05-17
Filing date: 1961-05-12
Publication date: 1964-06-04
Also published as: GB968206A; NL110015C; BE603876A; CH399448A; FR1697M

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-3-oxosteroiden sowie von den diesen Steroiden zugrundeliegenden Hydroxycarbonsäuren bzw. ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-3-oxosteroiden der allgemeinen Formel die in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung eine Doppelbindung enthalten und in der die 6-Stellung durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann und in der R Wasserstoffoder den Methylrest und X den Rest- CH(OH)-oder - C(OH)-Alkyl darstellt, und von den ihnen zugrunde liegenden Hydroxycarbonsäuren bzw. ihren Salzen. Die Alkylgruppe kann der Methyl- oder Äthyl- oder ein gerad- oder verzweigtkettiger Propyl-, Butyl-, Amyl- oder Hexylrest sein und ist vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest.Process for the preparation of 2-oxa-3-oxosteroids and of the hydroxycarboxylic acids or their salts on which these steroids are based. The subject matter of the invention is a process for the preparation of 2-oxa-3-oxosteroids of the general formula which contain a double bond in the 4 (5) or 5 (6) position and in which the 6 position can be substituted by a hydroxyl group and in which R is hydrogen or the methyl radical and X is the radical - CH (OH) - or - Represents C (OH) -alkyl, and of the hydroxycarboxylic acids on which they are based or their salts. The alkyl group can be the methyl or ethyl or a straight or branched-chain propyl, butyl, amyl or hexyl radical and is preferably the methyl or ethyl radical.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Laktone befinden sich in wäßriger Lösung mit den entsprechenden Hvdroxvcarbonsäuren im Gleichgewicht. Ihre Beziehung zueinander wird durch die nachstehenden Formeln wiedergegeben in denen R und X die oben angegebene Bedeutung haben, M z. B. das Ion eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, ist und die punktierten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bezeichnen.The lactones obtainable according to the invention are in equilibrium in aqueous solution with the corresponding hydroxycarboxylic acids. Their relationship to one another is shown by the formulas below in which R and X have the meaning given above, M z. B. the ion of an alkali metal, such as sodium or potassium, and the dotted lines denote any double bonds present.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Aldehydsäure der 1,2-Seco-A-nor-Reihe oder deren Salze der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat oder eine Carbonylgruppe darstellt, A den Rest - CH2COOM oder = CH - COOM bedeutet, wobei M Wasserstoff, den NHa-Rest, ein Alkalimetall-oder Erdalkalimetallkation ist, R Wasserstoff oder den Methylrest und R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder Ketosauerstoff darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduzierenden Mittel behandelt.The process according to the invention consists in that an aldehyde acid of the 1,2-Seco-A-nor series or its salts of the general formula in which X has the meaning given above or represents a carbonyl group, A denotes the radical - CH2COOM or = CH - COOM, where M is hydrogen, the NHa radical, an alkali metal or alkaline earth metal cation, R is hydrogen or the methyl radical and R 'is hydrogen , represents a hydroxyl group or keto oxygen, treated in a manner known per se with an agent which reduces the formyl group to a hydroxymethyl group.

Die Reduktion kann mit üblichen, für derartige Reduktionen geeigneten Reagenzien unter den hierfür üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Besonders geeignet sind Reduktionsmittel der Formel Alkalimetall HYZ3, in der Y Bor oder Aluminium und Z Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe darstellt, wie Natriumborhydrid, Lithium-aluminiumhydrid oder LiAIH(O-tert.-butyl)3. Andere für die Reduktion von Formylgruppen geeignete Reduktionsmittel sind Alkalimetalle in Gegenwart von Alkoholen, Magnesium in Gegenwart von Alkohol, Zink in Gegenwart von Salzsäure oder Formaldehyd in Gegenwart von Natriumhydroxyd. Ferner eignen sich metallische Reduktionskatalysatoren, wie Raney-Nickel und die Edelmetalle. Wird als Katalysator ein Edelmetall, z. B. Palladium auf Holzkohle, verwendet, so erhält man bei Verwendung einer Ausgangsverbindung, in der A den Rest = CH - COOM bedeutet, eine Verbindung mit einem gesättigten Steroidring, während bei Verwendung der vorstehend genannten Reduktionsmittel dieser= CH - COOM-Substituent das entsprechende 4(5)-Dehydro-2-oxa-3-oxosteroid ergibt. Als Reduktionsmittel wird insbesondere Natriumborhydrid bevorzugt.The reduction can be carried out with customary reductions suitable for such reductions Reagents are carried out under the usual conditions. Particularly Suitable reducing agents of the formula alkali metal HYZ3, in which Y is boron or aluminum and Z represents hydrogen or an alkoxy group such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or LiAIH (O-tert-butyl) 3. Others suitable for the reduction of formyl groups Reducing agents are alkali metals in the presence of alcohols, magnesium in the presence of alcohol, zinc in the presence of hydrochloric acid or formaldehyde in the presence of sodium hydroxide. Metallic reduction catalysts such as Raney nickel and the are also suitable Precious metals. If a noble metal, e.g. B. Palladium on charcoal, is used, one obtains when using a starting compound in which A the remainder = CH - COOM means a compound with a saturated steroid ring while when using the abovementioned reducing agents, this = CH - COOM substituent yields the corresponding 4 (5) -dehydro-2-oxa-3-oxosteroid. As a reducing agent is especially sodium borohydride is preferred.

Die vorliegend als Ausgangsstoffe eingesetzten 1,2-Seco-A-nor-steroide erhält man aus den entsprechenden l(2)-Dehydro-3-ketosteroiden durch Behandlung mit Osmiumtetroxyd und Bleitetraacetat. An Stelle von Bleitetraacetat können auch ähnliche Reagenzien, wie Natriumperjodat, verwendet werden. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich Systeme, die in einem wäßrigen Medium eine mit Wasser mischbare Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure und Isovaleriansäure, enthalten. Zufriedenstellende Ergebnisse werden bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C und Reaktionszeiten von i/2 bis 48 Stunden erzielt, doch arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von 15 bis 35°C bei Reaktionszeiten von 2 bis 24 Stunden. Wie üblich erfordert eine höhere Temperatur im allgemeinen eine kürzere Reaktionszeit. Die 1,2-Secosteroide, in denen A = CH - COOM bedeutet, können auch durch Hvdroxvlierung eines 1(2)-Dehydro-3-ketosteroids, das in 4(5)- oder 5(6)-Stellung ungesättigt sein kann, mit z. B. Osmiumtetroxyd, anschließende Hydrolyse des Osmiats unter Bildung eines 1,2-Glykols und Behandlung des Glykols auf die vorstehend beschriebene Weise mit Bleitetraacetat oder Perjodat hergestellt werden.The 1,2-Seco-A-nor-steroids used here as starting materials is obtained from the corresponding l (2) -dehydro-3-ketosteroids by treatment with osmium tetroxide and lead tetraacetate. Instead of lead tetraacetate can also similar reagents such as sodium periodate can be used. As a solvent for Systems that are suitable for this conversion are those which are in an aqueous medium with water Miscible alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, Contain valeric acid and isovaleric acid. Satisfactory results will be at temperatures between 0 and 80 ° C and reaction times from 1/2 to 48 hours achieved, but one works preferably at temperatures of 15 to 35 ° C for reaction times from 2 to 24 hours. As usual, a higher temperature generally requires a shorter response time. The 1,2-secosteroids in which A = CH - COOM means can also be obtained by hydroxylation of a 1 (2) -dehydro-3-keto steroid found in 4 (5) - or 5 (6) -position may be unsaturated, with e.g. B. Osmium tetroxide, subsequent Hydrolysis of the osmate to form a 1,2-glycol and treatment of the glycol prepared in the manner described above with lead tetraacetate or periodate will.

Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren 2-Oxa-3-oxosteroide und ihre 4(5)- und 5(6)-Dehydroderivate stellen wertvolle anabolische Mittel dar. Besonders wichtig unter ihnen ist das 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on.The new 2-oxa-3-oxosteroids which can be prepared according to the invention and their 4 (5) - and 5 (6) -Dehydro derivatives are valuable anabolic agents. Particularly important among them is 17ß-hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-one.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.For the production of the starting materials, in the context of the present Invention not seeking protection.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17ß-Hydroxy-17a -methyl -1- oxo -1,2- seco -A - nor - 5a- androstan-2-carbonsäure, wird eine Lösung von 6,36 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androst-l-en-3-on in 95 Teilen Essigsäure und 12 Teilen Wasser mit 40 Teilen Bleitetraacetat und 0,6 Teilen Osmiumtetroxyd versetzt. Dieses Gemisch läßt man etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, behandelt es dann mit 2 Teilen Bleitetraacetat und dampft es unter verringertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Dann wird mit wäßrigem Kaliumbicarbonat extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat-Benzol extrahiert. Der Äthylacetat-Benzol-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Einer Lösung des Rückstandes in 20 Teilen Pyridin werden 10 Teile 20o/oiges wäßriges Natriumbisulfit zugesetzt, dann wird etwa 20 Minuten gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man 17ß-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-androstan-2-carbonsäure erhält.Example 1 For the preparation of the starting material, 17ß-hydroxy-17a-methyl -1- oxo -1,2- seco -A - nor - 5a- androstane-2-carboxylic acid, is a solution of 6.36 parts of 17β-hydroxy-17a-methyl-5a-androst-l-en-3-one in 95 parts of acetic acid and 12 parts of water with 40 parts of lead tetraacetate and 0.6 parts of osmium tetroxide offset. This mixture is left to stand at room temperature for about 24 hours then add 2 parts of lead tetraacetate and evaporate it under reduced pressure Dry up. The residue is extracted with benzene and the extract with water washed. It is then extracted with aqueous potassium bicarbonate. The aqueous extract is washed with ether, acidified with dilute sulfuric acid and with ethyl acetate-benzene extracted. The ethyl acetate-benzene extract is washed with water, over anhydrous Sodium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. A solution to the The residue in 20 parts of pyridine is 10 parts of 20% aqueous sodium bisulfite added, then stirred for about 20 minutes. Then it is diluted with water, washed with ethyl acetate, acidified with dilute sulfuric acid and with benzene extracted. The benzene extract is washed with water over anhydrous sodium sulfate dried and evaporated to dryness under reduced pressure, whereupon 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-androstane-2-carboxylic acid receives.

Eine wäßrige Aufschlämmung aus 6 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure in 200 Teilen Wasser wird mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und danach etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 6 Teilen Natriumborhydrid behandelt. Dann wird Benzol zugesetzt und das erhaltene Gemisch sorgfältig mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden zunächst mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, worauf man reines 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on erhält. F. = 235 bis 238°C; [a]D = -23° (Chloroform). Beispiel 2 Der Ausgangsstoff, 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure, wird in folgender Weise hergestellt Einer Lösung von 8 Teilen 5a-Androst-l-en-3,17-dion in 120 Teilen Essigsäure und 15 Teilen Wasser werden 50 Teile Bleitetraacetat und 0,75 Teile Osmiumtetroxyd zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden gerührt, etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und mit wäßrigem Kaliumbicarbonat extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol extrahiert. Der Äthylacetat-Benzol-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen Pyridin gelöst und mit 10 Teilen 20%igem wäßrigem Natriumbisulfit behandelt. Man rührt etwa 20 Minuten, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure erhält.An aqueous slurry of 6 parts of 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid in 200 parts of water is adjusted to pH with dilute aqueous sodium hydroxide set of 10 and then about 3 hours at room temperature with 6 parts of sodium borohydride treated. Then benzene is added and the mixture obtained is carefully diluted with Acidified hydrochloric acid. The benzene layer is separated and the aqueous layer extracted with benzene. The combined benzene extracts are first with aqueous Potassium bicarbonate and then washed with water, then over anhydrous sodium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with ether, whereupon pure 17β-hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-one is obtained. F. = 235 up to 238 ° C; [a] D = -23 ° (chloroform). Example 2 The starting material 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid is prepared in the following manner A solution of 8 parts of 5a-androst-l-en-3,17-dione in 120 parts of acetic acid and 50 parts of lead tetraacetate and 0.75 parts of osmium tetroxide are added to 15 parts of water. The mixture is stirred for about 4 hours, left to stand for about 16 hours at room temperature and then extracted with benzene. The benzene solution is washed with water and washed with extracted aqueous potassium bicarbonate. The aqueous extracts are diluted with Acidified hydrochloric acid and extracted with a mixture of ethyl acetate and benzene. The ethyl acetate-benzene extract is washed with water under anhydrous pressure evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 parts of pyridine and with Treated 10 parts of 20% aqueous sodium bisulfite. The mixture is stirred for about 20 minutes, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is with acidified with dilute sulfuric acid and then extracted with benzene. The benzene solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and in vacuo evaporated to dryness, whereupon 1,17-dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid receives.

Zu einer Lösung von 2 Teilen 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure in 20 Teilen Wasser, das 4 Teile 20%iges wäßriges Natriumhydroxyd enthält, wird eine Lösung von 10 Teilen Natriumborhydrid in 80 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Äther gewaschen und mit wäßriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Suspension wird mit Äthylacetat-Äther extrahiert und der Extrakt zunächst mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und dann aus Butanon umkristallisiert. Man erhält reines 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 198 bis 203'C. A solution of 10 parts is added to a solution of 2 parts of 1,17-dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid in 20 parts of water which contains 4 parts of 20% strength aqueous sodium hydroxide Given sodium borohydride in 80 parts of water. The mixture is left to stand at room temperature for about 24 hours, then washed with ether and acidified with aqueous hydrochloric acid. The suspension obtained is extracted with ethyl acetate-ether and the extract is washed first with aqueous potassium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crystalline residue is triturated with ether and then recrystallized from butanone. Pure 17β-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-one with a melting point of 198 to 203 ° C. is obtained.

Die Verwendung der äquivalenten Menge 17ß-Hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5 a, l Oß-östran-2-carbonsäure an Stelle von 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure in diesem Verfahren ergibt 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a,lOß-östran-3-on.The use of the equivalent amount of 17β-hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5 a, l Oß-estran-2-carboxylic acid instead of 1,17-dioxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid in this procedure 17β-hydroxy-2-oxa-5a gives lOβ-estran-3-one.

Beispiel 3 Einer Lösung von I Teil 17ß-Hydroxy-l-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure, die in der vorstehend angegebenen Weise aus 17ß-Hydroxy-5a-androst-l-en-3-on hergestellt worden war, in 10 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Teil Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser behandelt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit verdünntem Natriumcarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on, wird mit Äther verrieben und aus Aceton umkristallisiert. F. - 199 bis 203'C. Beispiel 4 Ein Gemisch aus 1 Teil 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5 a-androstan -2-carbonsäure, 20 Teilen Essigsäure und 0,5 Teilen eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle wird unter Wasserstoff so lange geschüttelt, bis 2 Atome Wasserstoff aufgenommen sind. An Stelle von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure kann man auch 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure verwenden, die so lange unter Wasserstoff geschüttelt wird, bis 4 Atome Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Gewinnung von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 236 bis 238°C aus Benzol umkristallisiert. Als Katalysator kann auch Platinoxyd (Adams Katalysator) oder Raney-Nickel verwendet werden. Beispiel 5 Zu einem Gemisch aus 1 Teil 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-carbonsäure, 20 Teilen reinem Äthanol und 1 Äquivalent Natriummethylat wird 1 Teil metallisches Natrium gegeben. Dann rührt man so lange, bis das gesamte Natrium verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünntem Kaliumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Benzol hat das 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5 a-androstan-3 -on einen Schmelzpunkt von etwa 235 bis 238'C.Example 3 of a solution of I part 17ß-hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid, which in the manner indicated above from 17ß-hydroxy-5a-androst-l- en-3-one had been prepared, in 10 parts of tetrahydrofuran, 1 part of lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride is added. The mixture is left to stand for 3 hours at room temperature, then treated with water and acidified with dilute hydrochloric acid. It is then extracted with ethyl acetate, the extract is washed with dilute sodium carbonate and then with water, dried and evaporated. The residue, 17β-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-one, is triturated with ether and recrystallized from acetone. F. - 199 to 203'C. Example 4 A mixture of 1 part of 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5α-androstane -2-carboxylic acid, 20 parts of acetic acid and 0.5 part of a catalyst from 10 % Palladium on charcoal is shaken under hydrogen until 2 atoms of hydrogen are absorbed. Instead of 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid, 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2 Use -seco-A-nor-androst-3-en-2-carboxylic acid, which is shaken under hydrogen until 4 atoms of hydrogen are absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from benzene to obtain 17β-hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-one with a melting point of about 236 to 238 ° C. Platinum oxide (Adams catalyst) or Raney nickel can also be used as the catalyst. Example 5 To a mixture of 1 part of 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid, 20 parts of pure ethanol and 1 equivalent of sodium methylate, 1 part becomes metallic Given sodium. Then stir until all of the sodium is used up. The reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with dilute potassium carbonate and then with water, then dried and evaporated. After recrystallization from benzene, the 17β-hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-one has a melting point of about 235 to 238 ° C.

Beispiel 6 Der Ausgangsstoff 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-norandrost-3-en-2-carbonsäure wird in folgender Weise hergestellt: Einer Lösung von 50 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion in 546 Teilen tert.-Butylalkohol und 700 Teilen Wasser werden 9 Teile Kaliumchlarat und 4,5 Teile Osmiumtetroxyd zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene gefärbte Öl wird mit Benzol extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, filtriert, dann mit 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält einen kristallinen Rückstand aus isomeren 1,2- und 4,5-Glykolen. Nach fraktionierter Kristallisation des Gemisches aus Benzol-Äther und dann aus Benzol erhält man reines 4,5-Dihydroxy-androst-l-en-3,17-dion (F. - 203 bis 208'C; Infrarotmaxima bei etwa 2,80, 2,87, 3,40, 5,74, 5,90 und 6,22 #t; Ultraviolettmaximum bei 228 mp.; Molekularextinktion etwa 9500) und 1,2-Dihydroxy-androst-4-en-3,17-dion (F. - 206 bis 210°C; Infrarotmaxima bei etwa 2,80, 2,87, 3,40, 5,74, 5,94 und 6,18 m[.; Ultraviolettmaximum bei 238 mp,; Molekularextinktion etwa 14 600).Example 6 The starting material 1,17-dioxo-1,2-seco-A-norandrost-3-en-2-carboxylic acid is prepared in the following manner: A solution of 50 parts of androsta-1,4-diene-3,17- dione in 546 parts of tert-butyl alcohol and 700 parts of water, 9 parts of potassium chlarate and 4.5 parts of osmium tetroxide are added. The resulting mixture is allowed to stand at room temperature for about 15 days and then concentrated under reduced pressure. The colored oil obtained is extracted with benzene, the organic layer separated, filtered, then washed with 5% aqueous sodium hydroxide and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. A crystalline residue is obtained from isomeric 1,2- and 4,5-glycols. After fractional crystallization of the mixture from benzene-ether and then from benzene, pure 4,5-dihydroxy-androst-1-ene-3,17-dione ( m.p. - 203 to 208 ° C; infrared maxima at about 2.80, 2.87, 3.40, 5.74, 5.90 and 6.22 #t; ultraviolet maximum at 228 mp .; molecular absorbance about 9500) and 1,2-dihydroxy-androst-4-ene-3,17-dione (M.p. - 206 to 210 ° C; infrared maxima at about 2.80, 2.87, 3.40, 5.74, 5.94 and 6.18 m [.; ultraviolet maxima at 238 mp ,; molecular absorbance about 14,600 ).

Zu einer Lösung von 8,4 Teilen des rohen Gemisches aus isomeren Glykolen in 130 Teilen Essigsäure und 25 Teilen Wasser werden 35 Teile Bleitetraacetat gegeben. Dann wird etwa 1 Stunde und 45 Minuten bei 50 bis 60°C gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen einmolaren Kaliumcarbonat-, einmolaren Kaliumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, worauf man l,17 - Dioxo - 1,2 - seco - A - norandrost-3-en-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 245 bis 253°C erhält. Ultraviolettmaximum bei etwa 225,5 mu; Molekularextinktion etwa 13 700.To a solution of 8.4 parts of the crude mixture of isomeric glycols 35 parts of lead tetraacetate are added to 130 parts of acetic acid and 25 parts of water. The mixture is then stirred for about 1 hour and 45 minutes at 50 to 60 ° C., then with water diluted and extracted with benzene. The organic layer is separated, one after the other with water, an aqueous one molar potassium carbonate, one molar potassium bicarbonate solution and washed again with water, over anhydrous Dried sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from benzene, whereupon l, 17 - dioxo - 1,2 - seco - A - norandrost-3-en-2-carboxylic acid with a melting point of about 245-253 ° C. Ultraviolet maximum at about 225.5 mu; Molecular absorbance about 13,700.

Diese Verbindung wird auch erhalten, wenn man an Stelle des Gemisches isomerer Glykole eine äquivalente Menge von reinem 1,2-Dihydroxyandrost-4-en-3,17-dion verwendet.This compound is also obtained if you take the place of the mixture of isomeric glycols an equivalent amount of pure 1,2-dihydroxyandrost-4-ene-3,17-dione used.

Einer Lösung von 4,03 Teilen 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure in 293 Teilen trocknem Tetrahydrofuran werden 12,5 Teile Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid zugesetzt. Dann wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in einem Eisbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht zunächst mit Wasser, dann mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach dem Verreiben des Rückstandes mit Benzol erhält man 17ß-Hydroxy-I-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 240. bis 248°C. Ultraviolettmaximum etwa 226 mu,; Molekularextinktion etwa 13 500; Infrarotmaxima bei etwa 2,88, 3,00, 3,40 und 5,88 g..A solution of 4.03 parts of 1,17-dioxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carboxylic acid in 293 parts of dry tetrahydrofuran are 12.5 parts of lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride added. The mixture is then stirred for about 3 hours at room temperature, then in Chilled in an ice bath and acidified with dilute hydrochloric acid. The aqueous mixture is extracted with chloroform, the organic layer first with water, then washed with aqueous potassium bicarbonate and washed again with water, over anhydrous Dried sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. To trituration of the residue with benzene gives 17β-hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carboxylic acid with a melting point of about 240 to 248 ° C. Ultraviolet maximum about 226 µm; Molecular absorbance about 13,500; Infrared peaks at about 2.88, 3.00, 3.40 and 5.88 G..

Einer Lösung von 12,4 Teilen 1,17-Dioxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure in 200 Teilen Wasser, das 2,5 Teile Natriumhydroxyd enthält, werden 10 Teile Natriumborhydrid zugefügt. Nach einigen Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 Teilen Wasser und 240 Teilen Methanol verdünnt, dann etwa 1 Stunde und 30 Minuten stehengelassen und anschließend im Vakuum bei 15 bis 20°C eingeengt. Nach fraktionierter Kristallisation des Rückstandes aus Wasser erhält man das Natriumsalz der 1.17-Dihydroxy-1,2-seco-A-nor-androst-5-en-2-carbonsäure, das einen hohen Schmelzpunkt hat.A solution of 12.4 parts of 1,17-dioxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carboxylic acid in 200 parts of water containing 2.5 parts of sodium hydroxide are 10 parts of sodium borohydride added. After a few minutes, the reaction mixture with 100 parts of water and 240 parts of methanol diluted, then left to stand for about 1 hour and 30 minutes and then concentrated in vacuo at 15 to 20 ° C. After fractional crystallization the residue from water gives the sodium salt of 1.17-dihydroxy-1,2-seco-A-nor-androst-5-en-2-carboxylic acid, that has a high melting point.

Die Mutterlaugen aus der fraktionierten Kristallisation werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Stickstoff zur Trockne eingeengt. Durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol erhält man 17ß-Hydroxy-2-oxa-androst-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 198°C. Dieses Rohprodukt wird in Benzol gelöst, die organische Lösung mit wäßrigem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, worauf man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 201 bis 204°C gewinnt. Infrarotmaxima bei etwa 2,85, 3,39, 3,48, 5,81 und 6,12 u; Ultraviolettmaximum bei etwa 223,5 mu; Molekularextinktion etwa 13 000.The mother liquors from the fractional crystallization are combined, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer is washed with aqueous potassium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under nitrogen. Fractional crystallization from benzene gives 17β-hydroxy-2-oxa-androst-4-en-3-one with a melting point of 193 to 198 ° C. This crude product is dissolved in benzene, the organic solution is washed with aqueous sodium hydroxide, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue obtained is recrystallized from benzene, whereupon the pure product with a melting point of about 201 to 204 ° C. is obtained. Infrared peaks at about 2.85, 3.39, 3.48, 5.81 and 6.12 µ; Ultraviolet maximum at about 223.5 mu; Molecular absorbance about 13,000.

Beispiel 7 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17ß-Hydroxy-17a-methyl- I -oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure, wird eine Lösung von 50 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-androsta-1,4-dien-3-on in 546 Teilen tert.-Butylalkohol und 700 Teilen Wasser mit 8,5 Teilen Kaliumchlorat und 4,25 Teilen Osmiumtetroxyd behandelt. Dann wird etwa 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum bei Raumtemperatur zu einem dunkelgefärbten .öligen Rückstand eingeengt. Durch Extraktion des Öls mit Chloroform erhält man eine organische Lösung, die zunächst mit wäßrigem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft wird, woran man ein Gemisch aus isomeren 1,2- und 4,5-Glykole erhält. Die fraktionierte Kristallisation aus Äther-Benzol führt zu 4,5,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-an drost-l-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 18 bis 193°C. Die Umkristallisation aus Isopropyl alkohol ergibt eine Analysenprobe, die zwischen etw; 199 und 201 °C schmilzt; Ultraviolettmaximum be 228,5 mu; Molekularextinktion 9350; Infrarotmaxi. ma bei 2,79, 2,87, 3,40, 3,47, 5,91 und 6,18 #L. Dw 1,2,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-or schmilzt bei 187 bis 191,5°C; Ultraviolettmaximurr, bei 239 mu; Molekularextinktion bei 13 000; charakteristische Infrarotmaxima bei 5,94 und 6,18 ;£.Example 7 To prepare the starting material, 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carboxylic acid, a solution of 50 parts of 17β-hydroxy-17a -methyl-androsta-1,4-dien-3-one in 546 parts of tert-butyl alcohol and 700 parts of water treated with 8.5 parts of potassium chlorate and 4.25 parts of osmium tetroxide. The mixture is then left to stand at room temperature for about 7 days and concentrated in vacuo at room temperature to give a dark-colored, oily residue. Extraction of the oil with chloroform gives an organic solution which is washed first with aqueous sodium hydroxide and then with water, then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, whereupon a mixture of isomeric 1,2- and 4, 5 glycols. The fractional crystallization from ether-benzene leads to 4,5,17ß-trihydroxy-17a-methyl-an drost-1-en-3-one with a melting point of about 18 to 193 ° C. Recrystallization from isopropyl alcohol gives an analytical sample between sth; Melts 199 and 201 ° C; Ultraviolet maximum at 228.5 mu; Molecular absorbance 9350; Infrared maxi. ma at 2.79, 2.87, 3.40, 3.47, 5.91 and 6.18 #L. Dw 1,2,17ß-trihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-or melts at 187 to 191.5 ° C; Ultraviolet maximum, at 239 mu; Molekularextinktion at 13 000; characteristic infrared maxima at 5.94 and 6.18; £.

Einer Lösung von 1,338 Teilen des obengenannten rohen Gemisches aus isomeren Glykolen in 21-Teilen Essigsäure und 4 Teilen Wasser werden 5,6 Teile Bleitetraacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde und 45 Minuten bei 50 bis 60°C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und anschließender Extraktion mit Chloroform erhält man eine organische Lösung, die mit einer wäßrzgen Lösung, Imolar an Kaliumcarbionat und Imolar an Kaliumbicarbonat, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Durch Eindampfen der Lösung zur Trockne und Verreiben des erhaltenen Rückstandes mit Benzol gewinnt man 17ß - Hydroxy -17a - methyl -1- oxo - I ,2 - seco - A - norandrost-3-en-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 250 bis 265°C; Infrarotmaxima bei etwa 2,80, 3,00, 3,35, 3,41, 5,84 und 6,10 #t; Ultraviolettmaximum bei etwa 226,5 mu; Molekularextinktion etwa 13 100. 5.6 parts of lead tetraacetate are added to a solution of 1.338 parts of the abovementioned crude mixture of isomeric glycols in 21 parts of acetic acid and 4 parts of water. The reaction mixture is stirred at 50 to 60 ° C. for about 1 hour and 45 minutes. After dilution with water and subsequent extraction with chloroform, an organic solution is obtained which is washed with an aqueous solution, imolar of potassium carbionate and imolar of potassium bicarbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporating the solution to dryness and triturating the residue obtained with benzene, 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-norandrost-3-en-2-carboxylic acid with a melting point of about 250 is obtained up to 265 ° C; Infrared peaks at about 2.80, 3.00, 3.35, 3.41, 5.84, and 6.10 #t; Ultraviolet maximum at about 226.5 mu; Molecular absorbance about 13 100.

Diese Verbindung erhält man auch, wenn man an Stelle des Gemisches aus isomeren Glykolen eine äquivalente Menge reines 1,2,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-on verwendet.This connection is also obtained if one takes the place of the mixture from isomeric glycols an equivalent amount of pure 1,2,17ß-trihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-one used.

Einer Lösung aus 4,05 Teilen 17ß-Hydroxy-17a -methyl -1- oxo -1,2 - seco - A - n or - androst - 3 - en-2-carbonsäure in 240 Teilen Methanol und 200 Teilen Wasser, das 0,66 Teile Natriumhydroxyd enthält, werden 5 Teile Natriumborhydrid zugegeben.A solution of 4.05 parts of 17β-hydroxy-17a-methyl -1-oxo -1,2 - seco - A - n or - androst - 3 - en-2-carboxylic acid in 240 parts of methanol and 200 Parts of water containing 0.66 parts of sodium hydroxide become 5 parts of sodium borohydride admitted.

Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch mit 50 Teilen Wasser und 120 Teilen Methanol, läßt es bei Raumtemperatur etwa 3i12 Stunden stehen und engt es im Vakuum bei 15 bis 20°C zur Trockne ein. Nach fraktionierter Kristallisation des Rückstandes aus Wasser erhält man das Natriumsalz von 1,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-1,2-seco-A-nor-androst-5-en-2-carbonsäure, das einen hohen Schmelzpunkt hat.The reaction mixture is then treated with 50 parts of water and 120 parts of methanol, leave it to stand at room temperature for about 312 hours and it concentrates to dryness in a vacuum at 15 to 20 ° C. After fractional crystallization the residue from water gives the sodium salt of 1,17ß-dihydroxy-17a-methyl-1,2-seco-A-nor-androst-5-en-2-carboxylic acid, that has a high melting point.

Die Mutterlaugen aus der fraktionierten Kristallisation werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht, im Vakuum bei Raumtemperatur auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-androst-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 205 bis 225°C. Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol und dann aus Äthylacetat ergibt die reine Verbindung, die bei etwa 224 bis 233'C schmilzt; Ultraviolettmaximum bei etwa 223 mN.; Molekularextinktion etwa 12 500; Infrarotmaxima bei etwa 2,75, 3,40, 5,80 und 6,13 Beispiel 8 Zu einer Lösung von 2,18 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbonsäure in 60 Teilen Chloroform werden nacheinander eine Lösung von 2,18 Teilen Natriumborhydrid in 30 Teilen Wasser und 2,5 Teilen 10°/oige wäßrige Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die organische Schicht abdekantiert, mit wäßriger Natriumhydroxydlösung und darauf mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Benzol reines 17ß-Hydroxy-17a-methyl-2-oxaandrost-4-en-3-on, das mit dem nach Beispiel 7 erhaltenen identisch ist.The mother liquors from the fractional crystallization are combined, brought to a pH value of 6 with dilute hydrochloric acid, in vacuo at room temperature concentrated to half its volume and extracted with chloroform. The organic Layer is made with dilute aqueous sodium hydroxide washed, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from benzene gives 17β-hydroxy-17a-methyl-2-oxa-androst-4-en-3-one with a melting point of about 205 to 225 ° C. Recrystallization from isopropyl alcohol and then from ethyl acetate gives the pure compound, which is at about 224 to 233'C melts; Ultraviolet maximum at about 223 mN .; Molecular absorbance about 12,500; Infrared maxima at about 2.75, 3.40, 5.80 and 6.13 Example 8 To a solution of 2.18 parts of 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carboxylic acid in 60 parts of chloroform are successively a solution of 2.18 parts of sodium borohydride given in 30 parts of water and 2.5 parts of 10% aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for about 4 hours at room temperature. Then the organic layer decanted, with aqueous sodium hydroxide solution and then with Washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and reduced under reduced pressure Pressure evaporated to dryness. The residue results after recrystallization Benzene pure 17ß-hydroxy-17a-methyl-2-oxaandrost-4-en-3-one, which with the example 7 obtained is identical.

Beispiel 9 Verwendet man im Verfahren des Beispiels 1 die äquivalente Menge 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-l-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-ändrostan-2-carbonsäure an Stelle der 17a-Methylverbindung, so erhält man 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 192 bis 195°C.Example 9 In the procedure of Example 1, the equivalent is used Amount of 17a-ethyl-17ß-hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid in place of the 17a-methyl compound, 17a-ethyl-17ß-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-one is obtained from melting point 192 to 195 ° C.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 2-oxa-3-oxosteroids of the general formula and of the hydroxycarboxylic acids or their salts of the general formula on which these steroids are based where in the given formulas R is hydrogen or the methyl group, X is the radical> CH (OH) or> C (OH) alkyl and M is hydrogen, the NH4 radical or an alkali or alkaline earth metal cation, the 4 (5) - or 5 (6) -position in the steroid nucleus contain a double bond and the 6-position can be substituted by a hydroxyl group, characterized in that a compound of the general formula is used : n where X has the meaning given above or is a carbonyl group, A is the radical -CH2COOM or = CH - COOM, where M is hydrogen, the NH4 radical or an alkali or alkaline earth metal cation, R 'is hydrogen, a hydroxyl group or keto oxygen and R is hydrogen or the methyl group, treated in a manner known per se with a conventional agent which reduces the formyl group to a hydroxymethyl group.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the starting material 17ß-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid or an alkaline solution of an alkali salt of 17β-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-carboxylic acid used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the Carries out reduction with sodium borohydride.