Verfahren zur Herstellung von llss,18-Oxido-steroiden Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise zu 11ss,18-Oxido-steroiden gelangen kann, wenn man entsprechende llss-Hydroxy-steroide mit oxydierend wirkenden Acyloxy-Radikalen umsetzt.
Das Verfahren ist im folgenden Teilformelschema veranschaulicht:
EMI0001.0006
Die oxydierend wirkenden Acyloxy-Radikale kön nen durch Spaltung von Metall-Acylaten erhalten werden. Von den Metall-Acylaten sind besonders zu nennen die Bleitetraacylate, z. B. Bleitetraacetat oder Bleitetrabenzoat. Die obigen Umsetzungen lassen sich durch Zugabe von Peroxyden, z. B. Benzoylperoxyd, katalysieren.
Die Reaktion wird vorzugsweise in ge eigneten, gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, durchgeführt. Besonders geeignet sind gesättigte Koh- lenwasserstoffe, wie Cyclohexan, in erster Linie Me- thylcyclohexan, ferner Dimethylcyclohexane usw., vorteilhaft in Gegenwart von schwachen Basen, z. B. Calciumcarbonat. Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 100 . Es ist aber auch möglich, die Reaktion unterhalb oder oberhalb dieses Temperaturbereiches durchzuführen.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich beliebige llss-Hydroxy-steroide, die sich vom Cholestan, Koprostan, Ergostan, Spirostan, Cho- lan, Norcholan, Bisnorcholan, Pregnan oder Andro- stan ableiten.
Besonders zu nennen sind die 11ss Hydroxy-pregnane und llss-Hydroxy-androstane der 5a- und 5ss-Reihe. Die Ausgangsstoffe können im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21 usw., weitere Substituenten aufweisen, wie veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder freie oder ketalisierte Oxogruppen, Alkylgruppen, wie Methyl oder Halogene. Ausserdem können die Aus gangsstoffe auch Doppelbindungen aufweisen, z. B.
ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, das heisst in 4,5- oder 5,6-Stellung. Als Ausgangsstoffe eignen sich be sonders die folgenden Verbindungen: 3ss,11 ss-Di- hydroxy-cholestan, 3ss,11ss-Dihydroxy-spirostan, 3ss, 11ss-Dihydroxy-20-äthylendioxy-5a-pregnan, 3a,llss- Dihydroxy-20-äthylendioxy-5ss-pregnan, 3ss,11ss,17ss- Trihydroxy-5a-androstan, 3a,11ss,
17ss-Trihydroxy-5ss- androstan, sowie die 3-Monoester und 3-Monoäther bzw. die 3,17-Diester der genannten Verbindungen; ferner die 3,20-Bisketale von Hydrocortison, 2a-Me- thyl-hydrocortison, 6a-Methyl-hydrocortison, 6-Fluor- und 6-Chlor-hydrocortison, 16a-Hydroxy-hydrocor- tison, 16a- und 16ss-Methyl-hydrocortison,
Cortico- steron, l lss-Hydroxy-progesteron, sowie die 3,20-Bis- ketale der entsprechenden 9a-Halogen-, insbesondere 9a-Fluorderivate; die 3-Monoketale von 11ss Hydroxy-testosteron, llss-Hydroxy-17a-methyl-testo- steron-17ss-acetat, 9a-Fluor-llss-hydroxy-17a-methyl- testosteron-17ss-acetat.
Die genannten 11ss,18-Oxido-steroide sind phar makologisch wirksam. So zeigen die verfahrensgemäss erhältlichen Pregnan-Verbindungen eine Wirkung auf den Mineralstoffwechsel, die mit derjenigen bekann ter Nebennierenhormone vergleichbar ist. Die Andro- stan-Verbindungen weisen eine anabole Wirkung auf in Dosen, in denen die androgene Wirkung von unter geordneter Bedeutung ist. Ferner können z.
B. so wohl die Androstan- wie die Pregnan-Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von be kannten physiologisch wirksamen Verbindungen ver wendet werden. So lässt sich z. B. in ihnen die 11 :18 - Oxidogruppe mittels Chromtrioxyd oder Ruthenium-tetroxyd in die (11<B>-</B>18) Lakton- gruppe überführen, und man erhält so Verbindungen, die nach bekannten Methoden, z. B. in Derivaten des Aldosterons und seiner nächsten Verwandten, um gewandelt werden können.
Sofern in den Verfahrens produkten in 17-Stellung die Seitenketten der anderen oben erwähnten Steroidreihen vorhanden sind, lassen sich dieselben nach ebenfalls bekannten Methoden zu Androstan- oder Pregnan-Verbindungen abbauen.
Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei spiel in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 500 mg d5-3,20-Bisäthylendioxy-llss-hydroxy- pregnen werden in 30 cm33 Benzol gelöst, die Lösung mit 820 mg Blei-(IV)-acetat versetzt und über Nacht am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird auf Kaliumjodid-Lösung gegossen, das Gemisch mit Äther extrahiert und die organische Phase mit ver dünnter Natriumsulfit-Lösung und mit Wasser ge waschen. Der nach Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an neu tralem Aluminiumoxyd der Aktivität II gereinigt.
Mit Benzol-Hexan 1:1 und Benzol eluiert, erhält man zuerst 295 mg d5-3,20-Bis-äthylendioxy-11-oxo- pregnen. Hierauf folgen, mit Benzol und Benzol- Essigester <B>9:
1</B> eluiert, 130 mg eines Oxo- und hy- droxylgruppenfreien Rohproduktes, das bei der Ketal- spaltung mittels p-Toluolsulfonsäure in Acetonlösung 15 mg d4-3,20-Dioxo-llss,18-oxido-pregnen (11,ss, 18-Oxido-progesteron) vom F. 151,5-153 liefert.
In analoger Weise lassen sich die in der Be schreibung genannten 11/3-Hydroxysteroide in die entsprechenden llss,18-Oxidoverbindungen überfüh ren, beispielsweise das 3ss-Acetoxy-llss-hydroxy-20- äthylendioxy-5a-pregnan (F. 141-143 ) in das 3ss Acetoxy-20-oxo-llss,18-oxido-5a-pregnan vom F. 145-146 .
Process for the production of 11ss, 18-oxido-steroids It has been found that 11ss, 18-oxido-steroids can be obtained in a simple manner if corresponding 11ss-hydroxy-steroids are reacted with oxidizing acyloxy radicals.
The procedure is illustrated in the following sub-formula:
EMI0001.0006
The oxidizing acyloxy radicals can be obtained by cleaving metal acylates. Of the metal acylates, particular mention should be made of lead tetraacylates, e.g. B. lead tetraacetate or lead trabenzoate. The above reactions can be carried out by adding peroxides, e.g. B. Benzoyl peroxide, catalyze.
The reaction is preferably carried out in suitable solvents which are inert to the oxidizing agent, such as hydrocarbons, e.g. B. benzene performed. Saturated hydrocarbons, such as cyclohexane, primarily methylcyclohexane, also dimethylcyclohexanes, etc., are particularly suitable, advantageously in the presence of weak bases, e.g. B. calcium carbonate. It is advisable to work at temperatures between 50 and 100. But it is also possible to carry out the reaction below or above this temperature range.
Any desired IIIss-hydroxy steroids which are derived from cholestane, coprostane, ergostane, spirostane, cholan, norcholane, bisnorcholane, pregnane or androstane are suitable as starting materials for the present process.
Particular mention should be made of the 11ss hydroxy-pregnanes and 11ss-hydroxy-androstanes of the 5a and 5ss series. The starting materials can have further substituents in the ring system, in particular in one or more of the positions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21, etc. such as esterified or etherified hydroxyl groups or free or ketalized oxo groups, alkyl groups such as methyl or halogens. In addition, the starting materials can also have double bonds, eg. B.
starting from carbon atom 5, i.e. in 4,5 or 5,6-position. The following compounds are particularly suitable as starting materials: 3ss, 11ss-dihydroxy-cholestane, 3ss, 11ss-dihydroxy-spirostane, 3ss, 11ss-dihydroxy-20-ethylenedioxy-5a-pregnane, 3a, llss-dihydroxy-20 -äthylendioxy-5ss-pregnan, 3ss, 11ss, 17ss- trihydroxy-5a-androstane, 3a, 11ss,
17ss-Trihydroxy-5ss- androstane, as well as the 3-monoesters and 3-monoethers or the 3,17-diesters of the compounds mentioned; also the 3,20-bis-ketals of hydrocortisone, 2a-methyl-hydrocortisone, 6-methyl-hydrocortisone, 6-fluoro- and 6-chloro-hydrocortisone, 16a-hydroxy-hydrocortisone, 16a- and 16ss-methyl- hydrocortisone,
Corticosterone, lss-hydroxy-progesterone, and the 3,20-bisketals of the corresponding 9a-halogen, in particular 9a-fluorine derivatives; the 3-monoketals of 11ss hydroxy-testosterone, llss-hydroxy-17a-methyl-testosterone-17ss-acetate, 9a-fluoro-llss-hydroxy-17a-methyl-testosterone-17ss-acetate.
The mentioned 11ss, 18-oxido-steroids are pharmacologically effective. Thus, the pregnane compounds obtainable according to the method show an effect on the mineral metabolism which is comparable to that of known adrenal hormones. The androstane compounds have an anabolic effect in doses in which the androgenic effect is of subordinate importance. Furthermore, z.
B. as well as the androstane as the pregnane compounds can also be used as intermediates for the production of known physiologically active compounds. So z. B. in them the 11:18 - oxido group by means of chromium trioxide or ruthenium tetroxide into the (11 <B> - </B> 18) lactone group, and compounds are obtained that can be prepared by known methods, e.g. B. in derivatives of aldosterone and its closest relatives to can be converted.
If the side chains of the other steroid series mentioned above are present in the process products in the 17-position, they can be broken down into androstane or pregnane compounds by methods that are also known.
The temperatures are given in degrees Celsius in the example below.
<I> Example </I> 500 mg of d5-3,20-bisäthylenedioxy-llss-hydroxypregnen are dissolved in 30 cm33 of benzene, the solution is mixed with 820 mg of lead (IV) acetate and refluxed overnight. The suspension obtained is poured onto potassium iodide solution, the mixture is extracted with ether and the organic phase is washed with dilute sodium sulfite solution and with water. The residue obtained after evaporation of the ether is purified by chromatography on neutral aluminum oxide of activity II.
Eluted with benzene-hexane 1: 1 and benzene, 295 mg of d5-3,20-bis-ethylenedioxy-11-oxo-pregnene are first obtained. This is followed with benzene and benzene-ethyl acetate <B> 9:
1 </B> eluted, 130 mg of an oxo and hydroxyl group-free crude product, which in the ketal cleavage using p-toluenesulfonic acid in acetone solution 15 mg of d4-3,20-dioxo-llss, 18-oxido-pregnen ss, 18-oxido-progesterone) of F. 151.5-153.
In an analogous manner, the 11/3 hydroxysteroids mentioned in the description can be converted into the corresponding 11ss, 18-oxido compounds, for example 3ss-acetoxy-11ss-hydroxy-20-ethylenedioxy-5a-pregnane (F. 141-143 ) into the 3ss acetoxy-20-oxo-llss, 18-oxido-5a-pregnane from F. 145-146.