DE10024488C2

DE10024488C2 - fMRI-BOLD Experiment mit multiplen Stimulationsmustern

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Publication number: DE10024488C2
Application number: DE10024488A
Authority: DE
Inventors: Oliver Heid
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2000-05-18
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2003-04-10
Anticipated expiration: 2020-05-19
Also published as: DE10024488A1; US20020045814A1; JP2002000582A; US6539246B2; JP4804647B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Zeit- und ortsaufgelösten Auswertung von mit Hilfe magnetischer Kernresonanz gewonnenen Kern resonanzsignalen zum Nachweis von Aktivitätsänderungen in einem Lebewesen, bei dem in dem Lebewesen unter Verwendung von mindestens zwei Stimulationsfunktionen physiologische Vorgänge stimuliert werden.

Es wurde festgestellt, daß durch Stimulation hervorgerufene Gehirnaktivitäten in der Großhirnrinde von Menschen mit Kern spintomographen nachgewiesen werden können. Derartige Stimu lationsexperimente wurden z. B. mit visueller Stimulation und mit Stimulation um den primären Motorkortex durch Fingerbe wegung durchgeführt. Funktionelle Gehirnuntersuchungen können auch mit anderen Techniken, z. B. PET (Positronen-Emissions- Tomographie) oder EEG durchgeführt werden. Mit der Kernspin tomographie kann jedoch eine wesentlich bessere Ortsauflösung erreicht werden.

Ein typischerweise mit Hilfe der Kernspintomographie durch geführtes Experiment ist das sogenannte fRMI-BOLD Experiment. BOLD steht dabei für Blood Oxigenation Dependent (vom Blut sauerstoffgehalt abhängig). Eine auf eine Stimulation zurück zuführende Aktivität in einem Gewebe erzeugt einen temporären Sauerstoffmangel in dem das Gewebe umgebenden Blut. Dieser wird vom Organismus detektiert. Über die umliegenden Blutge fäße wird neuer Sauerstoff zugeführt. Somit ergibt sich bei einer plötzlichen Aktivität im Gewebe zunächst ein kurzfris tiges leichtes Absinken des Sauerstoffgehaltes, an das sich ein langfristig abklingendes deutliches Überschwingen der Sauerstoffgehaltes im Blut in Folge des Regelungsverhaltens des Organismus anschließt. Diese zeitliche Veränderung des lokalen Blutsauerstoffgehaltes wird bei fMRI-BOLD Experimen ten (fMRI steht für funktionelle Magnetresonanztomographie) mit Hilfe von Kernspintomographen gemessen und lokalisiert. Der zeitliche Verlauf einer solchen lokalen Blutsauerstoff konzentration ist beispielhaft in Fig. 4 abgebildet.

Bezüglich einer Datenaufnahme in Echtzeit ist aufgrund der beschränkten Aufnahmegeschwindigkeit bei der Kernresonanz technik auch die Zeitauflösung beschränkt. Es gibt daher Vorschläge, die Datenakquisition zur funktionellen Bildgebung durch Stimulationen zu triggern. Je Stimulation wird dabei nur ein Teil der für einen vollständigen Bilddatensatz er forderlichen Rohdaten gewonnen. So wurde vorgeschlagen, die Datenakquisition mit einer periodischen Wiederholung einer Gehirnaktivitäten auslösenden Aufgabe zu synchronisieren. Ein vergleichbares Verfahren wurde bereits für "Filmaufnahmen" der Herzbewegung verwendet.

Ein Problem der funktionellen Bildgebung besteht darin, von Stimulationen bzw. Gehirnaktivitäten hervorgerufene Signal änderungen von anderen Signaländerungen, beispielsweise her vorgerufen durch Bewegungen, zu separieren. Es wurde dazu unter anderem vorgeschlagen, für jedes Pixel einen Korrela tionskoeffizienten zwischen der Stimulationsfunktion und dem erhaltenen zeitlichen Signalverlauf zu berechnen. Als Stimu lationsfunktion werden dabei periodisch wiederholte, durch Pausen getrennte Stimulationen verwendet. Periodische Stimu lationsfunktionen haben jedoch mehrere Nachteile:

- periodische Störprozesse (z. B. Herzschlag, Atmung) können nicht vom Aktivitätssignal getrennt werden und erscheinen als "physiologisches Rauschen". Prozesse, die eine Verzö gerung von ganzzahligen Vielfachen der Wiederholungs periode zeigen, können ebenfalls nicht richtig erkannt werden. Eine Verlängerung dieses Experiments führt in keinem dieser Fälle zu einer besseren Störunterdrückung.
- Weiter besitzen periodische Stimulationsfunktionen ein ungleichmäßiges Frequenzspektrum. Gewisse spektrale Kom ponenten werden demnach durch die Stimulation nur schwach oder nicht angeregt. Dies führt einen systematischen Feh ler in die Systemidentifikation, d. h. die Bestimmung der Parameter eines mathematischen Modells ein.

Zur Lösung dieser Probleme schlägt die DE 195 29 639 A1 ein Ver fahren zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funktio neller Gehirnaktivitäten eines Patienten vor. Dabei werden mit einer Stimulationsfunktion physiologische Vorgänge in einem Patienten stimuliert. Die Stimulationsfunktion ist nichtperiodisch und weist in ihrer Autokorrelationsfunktion möglichst wenig Nebemaxima auf. Durch eine Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernresonanzsignalen werden Zeit- und ortsaufgelöste Kernresonanzsignale gewonnen und in Bild informationen umgesetzt. Durch zeitliche Korrelation der so gewonnenen Informationen mit der Stimulationsfunktion werden Zeit- und ortsaufgelöste Aktivitätsänderungen im Patienten nachgewiesen.

Die erforderlichen MR-Daten müssen im Hinblick auf die Zeit- und Ortsauflösung möglichst schnell gewonnen werden. Es kom men daher in erster Linie schnelle Pulssequenzen zur Anwen dung. Die nach dem heutigen Stand schnellste MR-Bildgebungs sequenz ist die sogenannte EPI (Echoplanar Imaging)-Sequenz. Diese Sequenz stellt jedoch nur ein Ausführungsbeispiel dar, es kommen auch andere schnelle Pulssequenzen, wie z. B. Turbo spinechosequenzen, FISP- oder FLASH-Sequenzen in Betracht.

Bei der EPI-Sequenz wird zunächst ein Hochfrequenzpuls ein gestrahlt. Gleichzeitig wirkt ein Schichtselektionsgradient, so daß abhängig vom Frequenzspektrum des Hochfrequenzpulses und von der Stärke des Schichtselektionsgradienten nur eine Schicht des Untersuchungsobjekts angeregt wird. An einen po sitiven Teilpuls des Schichtselektionsgradienten schließt sich ein negativer Teilpuls an, mit dem die durch den positi ven Teilpuls verursachte Dephasierung wieder rückgängig ge macht wird.

Gleichzeitig mit dem negativen Teilpuls des Schichtselek tionsgradienten werden zwei Vorphasierpulse in Phasencodier richtung bzw. Auslese-Richtung eingestrahlt.

Anschließend wird der Auslesegradient mit wechselnder Pola rität eingeschaltet. Durch das alternierende Vorzeichen des Auslesegradienten werden die Kernresonanzsignale immer wieder rephasiert, wobei unter jedem Teilpuls des Auslesegradienten ein Signal entsteht.

Die Signale werden jeweils unterschiedlich phasencodiert, in dem man die Phase von Signal zu Signal durch kleine Phasen codierpulse zwischen den Signalen fortschaltet.

Die Signale werden phasenempfindlich demoduliert und in einem Raster digitalisiert. Je Signal werden die erhaltenen Digi talwerte in eine Zeile einer Rohdatenmatrix eingetragen. In der schnellsten Variante des EPI-Verfahrens, dem sogenannten "Single-shot EPI" werden nach einer einzigen Anregung genü gend viele Signale gewonnen, um einen kompletten Rohdatensatz für ein Bild zu erstellen. Das Bild kann in bekannter Weise durch zweidimensionale Fouriertransformation aus der Rohda tenmatrix gewonnen werden.

Für die funktionelle Bildgebung muß nicht nur eine Ortsauf lösung, sondern auch eine Zeitauflösung der Signale erfolgen. Dazu wird die dargestellte Sequenz möglichst schnell wieder holt so daß man nacheinander verschiedenen Zeitpunkten zuge ordnete Bilddaten erhält.

Das kleinste Element eines Bilddatensatzes wird als Pixel bezeichnet. In der funktionellen Bildgebung kommt man im all gemeinen mit einer gröberen Auflösung als bei herkömmlichen Kernspintomographie-Bildern, wie beispielsweise mit einer typischen Auflösung von 256 × 256 Pixeln aus.

In Fig. 5 ist der schematische Ablauf des Verfahrens nach dem Stand der Technik gemäß DE 195 29 639 dargestellt. Dabei lau fen die Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernreso nanzsignalen A_MR(k) und die Stimulationsfunktion f_S1(k) unab hängig voneinander ab. Beide wirken auf das System Mensch/ Magnetresonanztomograph 51 ein und werden durch einen nicht gezeigten zentralen Steuerrechner getaktet, es erfolgt aber z. B. keine Triggerung der Pulssequenz A_MR(k) durch die Stimu lationsfunktion f_S1(k). Aufgrund der Pulssequenz A_MR(k) werden Rohdatensätze S_MR(k) und aus diesen wiederum durch zweidimen sionale Fourriertransformation 52 Bilddatensätze B(t) gewon nen. Für jedes Element in der Rohdatenmatrix S_MR(k) bzw. je des Pixel in der Bilddatenmatrix B(t) erhält man einen zeit lichen Signalverlauf. Anschließend erfolgt eine Kreuzkor relation 54 zwischen diesem Signalverlauf S_MR(k) bzw. B(t) und der Stimulationsfunktion f_S1(k). Die Stimulationsfunktion f_S1(k) durchläuft zuvor ein geeignetes Verzögerungsglied 53 mit der Verzögerung τ. Für dem Erfolg des Verfahrens ist es unerheblich, ob die Kreuzkorrelation 54 mit den Rohdaten sätzen S_MR(k) oder den Bliddatensätzen B(t), also vor oder nach der Fourriertransformation 52 erfolgt.

Um die oben genannten Nachteile zu vermeiden, darf die Sti mulationsfunktion f_S1(k) nicht periodisch sein und muß im Hinblick auf die Nebenmaxima ihrer Autokorrelationsfunktion optimiert sein. In Betracht kommen beispielsweise geeignete Binärcodes.

Die Minimierung von Nebenmaxima in der Autokorrelations funktion solcher Codes ist gleichbedeutend einem flachen Leistungsspektrum und einer optimalen, mit der Länge der Funktion zunehmenden Unterdrückung von Störquellen. Außerdem spiegelt sich in der Minimierung von Nebenmaxima in der Auto korrelationsfunktion die Nichtperiodizität wieder. Durch eine Kreuzkorrelation einer solchen Stimulationsfunktion mit der zeitabhängigen Funktion, wie sie für jedes Pixel aus den MR-Daten gewonnen wird, können aus den MR-Daten Einflüsse der Stimulation extrahiert werden. Störprozesse, z. B. durch Bewe gung (Atmung, Herzschlag, pulsierende CSF) fallen bei der Kreuzkorrelation weitgehend weg.

Das Ergebnis P₁(τ) der Kreuzkorrelation 54 kann für jedes Pixel auf einem Monitor dargestellt werden. In Fig. 6 ist schematisch der Zeitverlauf des Signals für jedes Pixel dar gestellt. Wie bereits im Zusammenhang mit Fig. 5 erläutert, wird durch eine Korrelationsanalyse ein Zusammenhang zwischen der Stimulationsfunktion und den damit ausgelösten Gehirn aktivitäten hergestellt. Das Ergebnis dieser Korrelations analyse P₁(τ) kann dann wieder Pixel für Pixel auf dem Moni tor dargestellt werden. Dabei kann man bestimmte Gehirnregio nen, d. h. die zugeordneten Pixel, auswählen und für diese Gehirnregionen das Ergebnis der Korrelationsanalyse betrach ten.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das es erlaubt, fMRI-Experimente mit mehreren parallelen Stimulationsfunktionen durchzuführen, die auf die Vielzahl von Stimulationsfunktionen zurückzuführenden Aktivitätsänderungen in einem betrachteten Lebewesen nach zuweisen, und sie den auslösenden Stimulationsfunktionen richtig zuzuordnen. Weiter ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens zur Verfügung zu stellen.

Die Aufgabe wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen der Erfin dung gelöst. Die Erfindung wird in ihren Unteransprüchen wie tergebildet.

Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funk tioneller Gehirnaktivitäten eines Lebewesens mittels magneti scher Kernspinresonanz vorgeschlagen, das folgende Schritte umfaßt:

a) Stimulation physiologischer Vorgänge im Lebewesen mit min destens zwei nicht korrelierenden und zueinander orthogo nalen Stimulationsfunktionen;
b) Erzeugung von Zeit- und ortsaufgelösten Kernresonanzsigna len durch eine Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernresonanzsignalen;
c) Kreuzkorrelation der erzeugten Kernresonanzsignale mit den Stimulationsfunktionen zum Nachweis von auf die jeweilige Stimulationsfunktion zurückzuführenden Aktivitätsände-run gen im Lebewesen am Ausgang des Kreuzkorrelationsschritts.

Da die wenigstens zwei Stimulationsfunktionen nicht korrelie ren und somit aufeinander senkrecht stehen, ist es mit Hilfe der folgenden zeitlichen Korrelation der Kernresonanzsignale mit den Stimulationsfunktionen möglich, die auf eine der Sti mulationsfunktionen zurückzuführende lineare Aktivitätsände rung im Lebewesen eindeutig einer bestimmten Stimulations funktion zuzuordnen. Um Laufzeitunterschiede der Signale aus zuschalten, können die Stimulationsfunktionen geeignete Ver zögerungsglieder durchlaufen.

Somit ist es mit dem erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verfah ren möglich, mehrere fMRI-Experimente gleichzeitig, das heißt ein fMRI-Experiment bei dem physiologische Vorgänge in dem zu untersuchenden Lebewesen mit mindestens zwei Stimulations funktionen stimuliert werden, ohne gegenseitige Störung der Experimente durchzuführen. Dies erschließt ein erhebliches Einsparpotential in Bezug auf die für die Durchführung der Experimente benötigte Zeit und die dabei aufzuwendenden Kos ten.

Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funk tioneller Gehirnaktivitäten eines Lebewesens mittels magneti scher Kernspinresonanz mit folgenden Schritten offenbart:

a) Stimulation physiologischer Vorgänge im Lebewesen mit min destens zwei nicht korrelierenden und zueinander orthogo nalen Stimulationsfunktionen;
b) Erzeugung von Zeit- und ortsaufgelösten Kernresonanzsig nalen durch eine Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernresonanzsignalen;
c) Kreuzkorrelation der erzeugten Kernresonanzsignale mit ei ner zu den Stimulationsfunktionen jeweils orthogonalen Korrelationsfunktion, die einer Schar der zu den einzelnen Stimulationsfunktionen jeweils orthogonalen Funktionen entnommen ist;
d) Variation der Korrelationsfunktion durch Durchlaufen der Schar der zu den einzelnen Stimulationsfunktionen jeweils orthogonalen Funktionen zum Nachweis von auf nichtlinearer Kopplung der mindestens zwei Stimulationsfunktionen zu rückzuführenden Aktivitätsänderungen im Lebewesen am Aus gang des Kreuzkorrelationsschritts.

Da die wenigstens zwei Stimulationsfunktionen nicht korrelie ren und somit aufeinander senkrecht stehen und auch die Kor relationsfunktion zu den Stimulationsfunktionen jeweils or thogonal ist, ist es gemäß der vorliegenden Erfindung mit Hilfe der zeitlichen Korrelation der Kernresonanzsignale mit einer zu den Stimulationsfunktionen jeweils orthogonalen ge meinsamen Korrelationsfunktion möglich, die auf eine Kombina tion der Stimulationsfunktionen zurückzuführenden Aktivitäts änderungen höherer Ordnung im Lebewesen nachzuweisen. Die Korrelationsfunktion ist dabei nicht notwendiger Weise eine einzige bestimmte Funktion sondern entstammt einer Schar von Funktionen, die die obige Bedingung erfüllen. Da die linearen Effekte bei der Korrelation mit der zu den Stimulationsfunk tionen jeweils orthogonalen Korrelationsfunktion unterdrückt werden, kann ein nach der Korrelation erhaltenes Signal nur auf eine nichtlineare Kopplung zweier oder mehrerer Stimula tionsfunktionen zurückzuführen sein. Weil die Korrelations funktion, die zu einem Ergebnis geführt hat, a posteriori be kannt ist, lassen sich Rückschlüsse ziehen, auf welche Kombi nation von Stimulationsfunktionen die gemessene Aktivi tätsänderung im Lebewesen zurückzuführen ist. Außerdem lassen sich so Störsignale wie z. B. eine unbeabsichtigte Bewegung des untersuchten Lebewesens ausblenden. Um Laufzeitunter schiede der Signale auszuschalten, kann auch hier die Kor relationsfunktion geeignete Verzögerungsglieder durchlaufen. Somit ist es mit dem erfindungsgemäß vorgeschlagenen Ver fahren möglich, Effekte höherer Ordnung, d. h. Aktivitäts änderungen im Lebewesen, die auf die gleichzeitige Existenz mehrerer Reize (= Stimulationsfunktionen) ansprechen und somit auf nicht der direkten Stimulation zugängliche Hirnfunktionen (sogenannte höhere Hirnfunktionen) zurückzuführen sind, mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie nachzu weisen. In diesem Fall, in dem ein Hirnbereich z. B. nur auf die gleichzeitige Existenz zweier Reize anspricht, spricht man auch von einer nichtlinearen Kopplung der Reize.

Bei beiden Verfahren sind die erfindungsgemäß verwendeten Stimulationsfunktionen vorzugsweise nichtperiodisch und wei sen in ihrer Autokorrelationsfunktion möglichst wenig Neben maxima auf. Dadurch lassen sich durch die zeitliche Korrela tion der Signale insbesondere periodische Störsignale auf grund von Herzschlag oder der Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernresonanzsignalen ausblenden.

Konkret ist es erfindungsgemäß von Vorteil, wenn als Stimula tionsfunktionen binäre Codes verwendet werden. Dies ist be sonders von Vorteil, wenn die Stimulationsfunktionen einem Lebewesen Anweisungen für Aktionen vorgeben.

Die binären Codes erlaubt eine einfache Stimulation des Lebe wesens (klare Signal-Wirkung-Beziehung z. B. "Bei Lichtsignal kleinen Finger bewegen"). Weiterhin lassen sich auf bekannte Weise leicht zu den Stimulationsfunktionen orthogonale Funk tionen herleiten.

Um Rückwirkungen zwischen der Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernresonanzsignalen und den Stimulationsfunk tionen auszuschließen wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß die Pulssequenz und die Stimulationsfunktionen unabhängig voneinander sind.

Wenn eine nichtlineare Kopplung zweier Reize nachgewiesen werden soll wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß der Nach weis von auf nichtlinearer Kopplung der mindestens zwei Sti mulationsfunktionen zurückzuführenden Aktivitätsänderungen im Lebewesen mit Hilfe statistischer Methoden erfolgt. Dabei wird das Ergebnis der Kreuzkorrelation mit Hilfe geeigneter statistischer Methoden wie z. B. den "higher order statistics" weiter auszuwerten. Diese Methoden eignen sich insbesondere zur Detektion und Auswertung nichtlinearer Terme in einem Signal.

Für den Nachweis einer nichtlinearen Kopplung zweier Reize spielt die Korrelationsfunktion eine wesentliche Rolle. Er findungsgemäß wird vorgeschlagen, die Korrelationsfunktion mit Hilfe eines Schieberegisters zu variieren. Mit Hilfe des Schieberegisters kann eine geeignete Schar von Funktionen durchlaufen werden, die alle zu den einzelnen Stimulations funktionen jeweils senkrecht stehen.

Gemäß einem dritten und vierten Aspekt der vorliegenden Er findung werden Vorrichtungen offenbart, die die oben be schriebenen Verfahren umsetzen.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand der Fig. 1 bis 6 näher erläutert. Dabei zeigen

Fig. 1 schematisch ein erstes Ausführungsbeispiel des Ver fahrens das es ermöglicht, mehrere fMRI Experimente gleichzeitig durchzuführen,

Fig. 2 schematisch ein zweites Ausführungsbeispiel des Ver fahrens das es ermöglicht, sog. höhere Hirnfunktio nen zu lokalisieren,

Fig. 3 schematisch den Aufbau einer MR-Anlage zur funk tionellen Bildgebung,

Fig. 4 den schematischen Verlauf des Blutsauerstoffgehalts des umgebenden Blutes bei einer plötzlichen Aktivi tät im Gewebe,

Fig. 5 schematisch ein Verfahren zur Zeit- und ortsaufge lösten Darstellung funktioneller Gehirnaktivitäten eines Patienten nach dem Stand der Technik,

Fig. 6 schematisch den Signalverlauf in einzelnen Pixeln. Der allgemeine Aufbau eines fMRI-Experimentes, mit dem die vorliegende Erfindung realisiert werden kann, wird im folgen den kurz skizziert.

Entsprechend der schematischen Darstellung nach Fig. 3 wird ein Patient 31 in einen Magneten 32 eingebracht, der zur Er zeugung eines Grundmagnetfeldes dient und außerdem der Über sichtlichkeit wegen nicht dargestellte Einbauten zur Erzeu gung von magnetischen Gradientenfeldern sowie eine Hochfre quenzantenne zum Senden und zum Empfangen von Hochfrequenz pulsen aufweist. Die Gradientenspulen und die Hochfrequenz antenne sind mit einer Prozessoreinheit 34 verbunden. Die Funktion der MR-Anlage wird soweit als bekannt vorausgesetzt, da der Aufbau im wesentlichen herkömmlichen Anlagen ent spricht.

Von einem Impulsgeber 35 wird eine Stimulationsfunktion er zeugt, mit der z. B. ein Lichtsender 33 angesteuert wird. Es kann aber z. B. auch eine elektrische Stimulation erfolgen oder der Patient kann - beispielsweise durch optische Signale - dazu veranlaßt werden, entsprechend der Stimulationsfunk tion Bewegungen durchzuführen. Die mit der Prozessoreinheit 34 gewonnenen MR-Daten und die im Impulsgeber 35 erzeugte Stimulationsfunktion werden in einer Korrelationsrechenein heit 36 miteinander korreliert. Die so gewonnenen Daten kön nen in einem Prozessrechner 39 weiter aufbereitet und auf einem Monitor 38 dargestellt werden. Die Umwandlung des Ausgangssignals des Magnetresonanztomographen in ein Bildsi gnal erfolgt dabei in bekannter Weise mit Hilfe einer zwei dimensionalen Fourriertransformation.

Die Prozessoreinheit 34, die Korrelationsrecheneinheit 36 und der Impulsgeber 35 werden von einem zentralen Steuerrechner 37 gesteuert.

Mit diesem Aufbau ist es möglich, fMRI-Experimente durchzu führen, bei denen in dem Patient/Lebewesen mit Hilfe von Stimulationsfunktionen physiologische Vorgänge stimuliert und bei denen Aktivitätsänderungen als Folge der Stimulations funktionen in einem Patient/Lebewesen nachgewiesen werden.

Fig. 1 zeigt schematisch den Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens zur parallelen, gleichzeitigen Durchführung mehre rer fMRI-Experimente ohne gegenseitige Störung.

Zur Stimulation physiologischer Vorgänge in einem Patienten wird das System Mensch/MR 11 (MR steht für Magnetresonanz tomograph) mit zwei nicht korrelierenden und zueinander orthogonalen Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) angeregt. Am Ausgang des Systems 11 werden (nach nicht näher abge bildeten internen Verarbeitungsschritten) Kernresonanzsignale S_MR(t) erhalten. Diese Kernresonanzsignale S_MR(t) werden in zwei getrennten Kreuzkorrelationen 14, 15 jeweils mit einer der Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) zeitlich korreliert. Um systembedingte Laufzeitunterschiede auszugleichen, durch laufen die Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) dazu zunächst jeweils eine geeignete Verzögerungsschaltung 12, 13 mit der Verzögerung τ₁, τ₂. Die am Ausgang der beiden Kreuzkorrela tionen 14, 15 auftretenden Signale P₁(τ₁), P₂(τ₂) geben die auf den jeweiligen Reiz, d. h. die jeweilige Stimulations funktion f_S1(t), f_S2(t) zurückzuführenden Aktivitätsänderungen im Menschen/Patienten an.

Da die zwei Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) nicht kor relieren und somit aufeinander senkrecht stehen ist es mit Hilfe der zeitlichen Korrelation der Kernresonanzsignale S_MR(t) mit den Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) möglich, die auf eine der Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) zurück zuführende lineare Aktivitätsänderung im Menschen/Patienten eindeutig einer bestimmten Stimulationsfunktion f_S1(t), f_S2(t) zuzuordnen. Somit ist es mit dem erfindungsgemäß vorgeschla genen Verfahren möglich, zwei fMRI-Experimente gleichzeitig ohne gegenseitige Störung durchzuführen. Dadurch sind gegen über dem Stand der Technik erhebliche Einsparungen mit Hin blick auf die für die Durchführung der Experimente benötigte Zeit und die dabei aufzuwendenden Kosten möglich.

Realisiert werden kann das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Vorrichtung nach Fig. 3. Dabei entspricht das System Mensch/MR 11 einer Kombination aus Patient 31, Magnet 32 und Prozessoreinheit 34. Die Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) können das System 11 mit Hilfe des Impulsgebers 35 und einem oder mehreren Lichtsendern 33 anregen. Die Kreuzkorrelation 14, 15 der Kernresonanzsignale S_MR(t) mit den Stimulations funktionen f_S1(t), f_S2(t) erfolgt in der Korrelationsrechen einheit 36. Die Verzögerungsschaltung 12, 13 können in dem Impulsgeber 35 realisiert sein. Nach einer beispielsweise im Prozessrechner 39 erfolgten Fourriertransformation können die so gewonnenen Daten auf einem Monitor 38 dargestellt werden. Die Steuerung der Prozessoreinheit 34, der Korrelations recheneinheit 36 und des Impulsgebers 35 erfolgt auch hier mittels eines zentralen Steuerrechners 37.

Fig. 2 zeigt schematisch den Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens das es erlaubt, sogenannte höhere, d. h. nur auf die gleichzeitige Existenz mehrerer Reize ansprechende Akti vitätsänderung in einem Patienten mittels magnetischer Kern spinresonanz nachzuweisen.

Zur Stimulation physiologischer Vorgänge in einem Patienten wird das System Mensch/MR 21 mit mehreren nicht korrelie renden und zueinander orthogonalen Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) angeregt. Die erfindungsgemäß verwende ten Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) sind nicht periodisch und weisen in ihrer Autokorrelationsfunktion mög lichst wenig Nebenmaxima auf. In diesem Ausführungsbeispiel werden als Stimulationsfunktionen binäre Codes verwendet. Am Ausgang des den Patienten und einen Magnetresonanztomographen umfassenden Systems 21 werden Kernresonanzsignale S_MR(t) er halten. Diese Kernresonanzsignale S_MR(t) werden in einer Kreuzkorrelation 23 mit einer zu den Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) jeweils orthogonalen Korrelationsfunk tionen f_orth(t) korreliert. Um Laufzeitunterschiede der Si gnale auszuschalten, durchläuft die Korrelationsfunktion f_orth(t) ein geeignetes Verzögerungsglied 22 mit der Verzöge rung τ. Die Korrelationsfunktion f_orth(t) ist dabei eine be liebige Funktion aus der Schar der zu den einzelnem Stimu lationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) jeweils orthogonalen Funktionen. Sie wird über bekannte mathematische Methoden ermittelt. Ein Ansatz zur Bestimmung ähnlicher Funktionen wird in der Publikation "An extension of the m-sequence technique for the analysis of multi-input nonlinear systems" von Ethan A. Benardete und Jonathan D. Vietor in "Advanced Methods of Physiological System Modeling" (Vol. III, ed. V. Z. Marmarelis; New York, Plenum, pp. 87-110; 1994) beschrie ben. Natürlich läßt sich eine Schar geeigneter Funktionen auch anders herleiten. Die Schar der geeigneten Korrelations funktionen f_orth(t) kann beispielsweise mit Hilfe eines Schie beregisters durchlaufen und die Korrelationsfunktion f_orth(t) so variiert worden.

Da die wenigstens zwei Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) nicht korrelieren und somit aufeinander senkrecht stehen und auch die Korrelationsfunktion f_orth(t) zu den Sti mulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) jeweils orthogonal ist, erhält man gemäß der vorliegenden Erfindung mit Hilfe der zeitlichen Korrelation der Kernresonanzsignale S_MR(t) mit einer der Korrelationsfunktionen f_orth(t) am Ausgang der Kreuzkorrelation 23 ein Signal P(τ), das die auf eine Kombi nation der Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) zurückzuführenden Aktivitätsänderungen höherer Ordnung im System Mensch/MR 21 wiedergibt. Da die linearen Effekte bei der Korrelation 23 mit der zu den Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) jeweils orthogonalen Korrelationsfunk tion f_orth(t) unterdrückt werden, kann ein erhaltenes signifi kantes Signal P(τ) nur auf eine nichtlineare Kopplung zweier oder mehrerer Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) zurückzuführen sein.

Unter Berücksichtigung des zeitlichen Ablaufs der Stimula tionsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) und der das Signal P(τ) hervorbringenden Korrelationsfunktion f_orth(t), die a posteriori bekannt ist, lassen sich Rückschlüsse ziehen, auf welche Kombination von Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) die gemessene Aktivitätsänderung im Menschen/Patienten zurückzuführen ist. Somit ist es mit dem erfindungsgemäß vor geschlagenen Verfahren möglich, Effekte höherer Ordnung, d. h. Effekte, die auf die gleichzeitige Existenz mehrerer Reize ansprechen, nachzuweisen. Man spricht hiebei auch von einer nichtlinearen Kopplung der Reize.

In dem vorliegenden Ausführungsbeispiel werden die in dem Ausgangssignal P(τ) der Kreuzkorrelation 23 enthaltenen nichtlinearen Terme mit Hilfe statistischer Verfahren 24 (HOS = higher order statistics) weiter untersucht. Diese Methode zur Auswertung nichtlinearer Terme in einem Signal ist bei spielsweise in den Publikationen "Introducing higher order statistics (HOS) for the detection of nonlinearities" (UK Nonlinear News, September 1995), "Nonlinearity detection for condition monitoring using higher order statistics" und "The higher order statistic of speech signals" (presented at the IEEE Colloquium on "Techniques for Speech Signal Processing and theit Applications", London, 1. Juni 1994; Digest No 1994/138 p7/1-7/6) veröffentlicht. Hauptautoren dieser drei Artikel sind J. W. A. Fackrell und S. McLaughlin.

Um die Auswertung des Experimentes zu vereinfachen ist es von Vorteil, das Ergebnis der Kreuzkorrelation als Kreuzkorrela tionsbild darzustellen. Dies kann in bekannter Weise durch eine zweidimensionale Fourriertransformation des am Ausgang der Kreuzkorrelation erhaltenen Signales erfolgen. Diese Dar stellungsform erhöht die Anschaulichkeit der gewonnenen Daten erheblich und erlaubt eine schnelle und genaue Auswertung des Ergebnisses.

Realisiert werden kann das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Vorrichtung nach Fig. 3. Dabei entspricht das System Mensch/MR 21 einer Kombination aus Patient 31, Magnet 32 und Prozessoreinheit 34. Die Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t) können das System 21 mit Hilfe des Impulsgebers 35 und einem oder mehreren Lichtsendern 33 anregen. Selbst verständlich können auch akustische, thermische und/oder motorische Sender 33 Verwendung finden. Die Kreuzkorrelation 23 der Kernresonanzsignale S_MR(t) mit der Korrelationsfunk tion f_orth(t) erfolgt in der Korrelationsrecheneinheit 36. Die Korrelationsfunktion f_orth(t) wird in der Prozessoreinheit 34 (oder dem zentralen Steuerrechner 37) hergeleitet und vari iert. Die Verzögerungsschaltung 22 ist in dem Impulsgeber 35 (oder auch in der Korrelationsrecheneinheit 36) realisiert. Vor oder nach einer beispielsweise im Prozessrechner 39 er folgenden Fourriertransformation wird das in der Kreuzkorre lation 23 gewonnene Signal P(τ) im Prozessrechner 39 mit sta tistischen Methoden weiter aufbereitet, bevor die Daten auf einem Monitor 38 dargestellt werden. Die Steuerung der Pro zessoreinheit 34, der Korrelationsrecheneinheit 36 und des Impulsgebers 35 erfolgt auch hier mittels eines zentralen Steuerrechners 37. Natürlich kann auch die Steuerung des Pro zessrechners 39 mittels des zentralen Steuerrechners 37 er folgen.

Mit den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen ist es möglich, fMRI-Experimente mit mehre ren parallelen Stimulationsfunktionen durchzuführen, die auf die Vielzahl von Stimulationsfunktionen zurückzuführenden Ak tivitätsänderungen in einem betrachteten Lebewesen nachzu weisen, und sie den auslösenden Stimulationsfunktionen rich tig zuzuordnen.

Genauer gesagt ist es mit den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verfahren und Vorrichtungen möglich, sowohl mehrere einzelne fMRI-Experimente gleichzeitig parallel durchzuführen, als auch sogenannte höhere, d. h. nicht der direkten Stimulation zugängliche Hirnfunktionen zu detektieren.

Claims

1. Verfahren zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funk tioneller Gehirnaktivitäten eines Lebewesens mittels magneti scher Kernspinresonanz mit folgenden Schritten:

a) Stimulation physiologischer Vorgänge im Lebewesen mit min destens zwei nicht korrelierenden und zueinander orthogo nalen Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t))
b) Erzeugung von Zeit- und ortsaufgelösten Kernresonanzsigna len (S_MR(t)) durch eine Pulssequenz zum Anregen und Ausle sen von Kernresonanzsignalen;
c) Kreuzkorrelation der erzeugten Kernresonanzsignale (S_MR(t)) mit einer zu den Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) jeweils orthogonalen Korrelationsfunktion (f_orth(t)), die einer Schar der zu den einzelnen Stimulati onsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) jeweils orthogonalen Funktionen entnommen ist;
d) Variation der Korrelationsfunktion (f_orth(t)) durch Durch laufen der Schar der zu den einzelnen Stimulationsfunktio nen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) jeweils orthogonalen Funktionen zum Nachweis von auf nichtlineare Kopplung der mindestens zwei Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) zurück zuführenden Aktivitätsänderungen (P(τ)) im Lebewesen am Ausgang des Kreuzkorrelationsschritts.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) nicht periodisch sind und in ihrer Autokorrelationsfunktion mög lichst wenig Nebenmaxima aufweisen.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) binäre Codes verwendet werden.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) einem Lebewesen Anweisungen für Aktionen vorgeben.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Nachweis von auf nichtlinearer Kopplung der mindes tens zwei Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) zu rückzuführenden Aktivitätsänderungen (P(τ)) im Lebewesen mit Hilfe statistischer Methoden (HOS) erfolgt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Korrelationsfunktion (f_orth(t)) mit Hilfe eines Schieberegisters variiert wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernreso nanzsignalen und die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) unabhängig voneinander sind.

8. Verfahren zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funk tioneller Gehirnaktivitäten eines Lebewesens mittels magneti scher Kernspinresonanz mit folgenden Schritten:

a) Stimulation physiologischer Vorgänge im Lebewesen mit min destens zwei nicht korrelierenden und zueinander orthogo nalen Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t));
b) Erzeugung von Zeit- und ortsaufgelösten Kernresonanzsigna len (S_MR(t)) durch eine Pulssequenz zum Anregen und Ausle sen von Kernresonanzsignalen;
c) Kreuzkorrelation der erzeugten Kernresonanzsignale (S_MR(t)) mit den Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) zum Nachweis von auf die jeweilige Stimulationsfunktion (f_S1(t), f_S2(t)) zurückzuführenden Aktivitätsänderungen (P₁(τ₁), P₂(τ₂)) im Lebewesen am Ausgang des Kreuzkorrela tionsschritts.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationsfunktionen f_S1(t), f_S2(t) nichtperiodisch sind und in ihrer Autokorrelationsfunktion möglichst wenig Nebenmaxima aufweisen.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) binäre Codes verwendet werden.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) einem Lebewe sen Anweisungen für Aktionen vorgeben.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernreso nanzsignalen und die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) unabhängig voneinander sind.

13. Vorrichtung zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funktioneller Gehirnaktivitäten eines Lebewesens (31) mittels magnetischer Kernspinresonanz aufweisend:

a) einen Funktionsgeber (33, 35) zur Stimulation physiologi scher Vorgänge im Lebewesen (31) durch mindestens zwei nicht korrelierende und zueinander orthogonale Stimulati onsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t));
b) eine MR-Anlage (32, 34) zur Erzeugung von Zeit- und orts aufgelösten Kernresonanzsignalen (S_MR(t));
c) eine Korrelationsrecheneinheit (36) zur Kreuzkorrelation der mit Hilfe der MR-Anlage (32, 34) gewonnenen Kernreso nanzsignale (S_MR(t)) mit einer zu den Stimulationsfunktio nen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) jeweils orthogonalen Korrelati onsfunktion (f_orth(t)), die einer Schar der zu den einzel nen Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) jeweils orthogonalen Funktionen entnommen ist;
d) eine Steuereinheit (37) zur Variation der Korrelations funktion (f_orth(t)) durch Durchlaufen der Schar der zu den einzelnen Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) jeweils orthogonalen Funktionen;
e) eine Auswerteeinrichtung (39) zum Nachweis von auf nicht lineare Kopplung mindestens zweier Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) zurückzuführenden Aktivitätsände rungen (P(τ)) im Lebewesen (31) am Ausgang der Korrelati onsrecheneinheit (36).

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) nicht periodisch sind und in ihrer Autokorrelationsfunktion mög lichst wenig Nebenmaxima aufweisen.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) binäre Codes verwendet werden.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Funktionsgeber (33, 35) einem Lebewesen (31) Anwei sungen für Aktionen vorgibt.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinrichtung (39) den Nachweis von auf nicht linearer Kopplung der mindestens zwei Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) zurückzuführenden Aktivitätsänderungen (P(τ)) im Lebewesen (31) mit Hilfe statistischer Methoden (HOS) führt.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Auswerteeinrichtung (39) und der Korre lationsrecheneinheit (36) um einen Prozessrechner oder Perso nalcomputer handelt.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernreso nanzsignalen und die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t), f_Sn(t)) unabhängig voneinander sind.

20. Vorrichtung zur Zeit- und ortsaufgelösten Darstellung funktioneller Gehirnaktivitäten eines Lebewesens (31) mittels magnetischer Kernspinresonanz aufweisend:

a) einen Funktionsgeber (33, 35), der ausgebildet ist, phy siologische Vorgänge im Lebewesen (31) durch mindestens zwei nicht korrelierende und zueinander orthogonale Stimu lationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) zu stimulieren;
b) eine MR-Anlage (32, 34) die ausgebildet ist, Zeit- und ortsaufgelöste Kernresonanzsignale (S_MR(t)) zu erzeugen;
c) eine Kreuzkorrelationsrecheneinheit (36), die ausgebildet ist, die mit Hilfe der MR-Anlage (32, 34) gewonnenen Kern resonanzsignale (S_MR(t)) mit den Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) zu kreuzkorrelieren;
d) eine Auswerteeinrichtung (39), die ausgebildet ist, auf die jeweilige Stimulationsfunktion (f_S1(t), f_S2(t)) zurück zuführende Aktivitätsänderungen (P₁(τ₁), P₂(τ₂)) im Lebewe sen (31) am Ausgang der Korrelationsrecheneinheit (36) nachzuweisen.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) nichtperio disch sind und in ihrer Autokorrelationsfunktion möglichst wenig Nebenmaxima aufweisen.

22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) binäre Codes verwendet werden.

23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Funktionsgeber (33, 35) einem Lebewesen (31) Anwei sungen für Aktionen vorgibt.

24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulssequenz zum Anregen und Auslesen von Kernreso nanzsignalen und die Stimulationsfunktionen (f_S1(t), f_S2(t)) unabhängig voneinander sind.