DE10016771A1

DE10016771A1 - Mittel zur Verhütung von Darmerkrankungen

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Publication number: DE10016771A1
Application number: DE10016771A
Authority: DE
Inventors: Harald Hoensch
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2000-11-30
Anticipated expiration: 2020-04-05
Also published as: DE10016771C2; DE29908634U1

Abstract

Es wird ein Mittel zur Verhütung von Darmerkrankungen beschrieben, das als Wirkstoff DOLLAR A a) ein Flavon oder ein Flavonol der Formel DOLLAR F1 in der X eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, die ein oder mehrere OH, OR, NH¶2¶, NHR trägt, wobei R eine C¶1¶ bis C¶5¶ Alkylgruppe ist, und in der Y = H oder OH ist und Z H, eine oder zwei OH, OR, NH¶2¶, NHR bedeutet und R für eine C¶1¶ bis C¶5¶ Alkylgruppe steht, DOLLAR A b) ein Catechin oder Catechinderivat DOLLAR A sowie ggf. weitere Zusatzstoffe in einer zur peroralen Anwendung geeigneten galenischen Zubereitung enthält und zur Therapie und Prophylaxe von Darmerkrankungen, insbesondere Colonkarzinomen, gut geeignet ist.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel, das zur Prophylaxe und Therapie von Darmerkrankungen eingesetzt werden kann.

Es ist bekannt, dass Darmerkrankungen in der Bevölkerung häufig anzutreffen sind. Insbesondere sind colorectale Karzinome die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Männern und Frauen und kommen in einer Inzidenz von 100 bis 300 Fällen pro 100.000 Einwohnern pro Jahr vor. Weitere häufige Darm erkrankungen sind Darmpolypen und chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Darmerkrankungen verlaufen häufig chronisch und zeigen einen langdauernden, oft fluktuierenden Verlauf, der therapeutisch schwer zu beeinflussen ist.

Bei dem colorectalen Karzinom ist selbst nach einer kurativen Operation die Rezidivgefahr hoch; es ist davon auszugehen, dass etwa 50% der operierten Karzinome innerhalb von 5 Jahren rezidivieren. Eine ähnlich hohe Rezidivgefahr besteht bei den Colon-Polypen, die ebenfalls initial abgetragen werden, dann aber häufig wieder auftreten. Eine vergleichbare Situation ergibt sich bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, die häufige Schübe aufweisen und den Patienten jahrelang beglei ten.

Die bisherige Strategie zur Verhinderung von Colonkarzinomen besteht aus einer sog. primären und sekundären Prävention. (Osborne et al.). Bei der primären Prävention werden Maßnahmen eingesetzt, um die Enstehung eines Colonkarzinoms bzw. eines Colon-Polypen zu verhindern. Colon-Polypen sind Vorläufer des Colon-Karzinoms. Bei der sekundären Prävention werden Maßnahmen ergriffen, um das Wiederauftreten (Rezidiv) des Tumors bzw. des Polypen zu verhindern. Als Maßnahme zur Beeinflüssung des Rezidivs wird überwiegend eine spezielle Diät eingesetzt; diese sollte ballaststoffreich und fettarm sein sowie wenig rotes Fleisch enthalten. Die Wirkung der Diät ist jedoch sehr begrenzt und die Therapieerfolge durch die Diät sind als gering bis mäßiggradig einzustufen und stellen auf keinen Fall eine kausale Therapie dar. Die lebenslange Einnahme einer bestimmten Diät stößt auf Akzeptanzprobleme bei den Patienten bzw. bei den Risikogruppen.

Eine medikamentöse Beeinflussung (Verhinderung von Rezidiven) beim Colonkarzinom ist durch eine adjuvante Chemotherapie mit Cytostatika möglich. Bei den chronisch entzündlichen Darm erkrankungen werden entzündungshemmende Präparate über viele Jahre eingenommen und es ist häufig zusätzlich eine immun suppresive Medikation erforderlich.

Weitere Einflussmöglichkeiten, um das Schicksal der Patienten zu bessern, sind monoclonale Antikörper sowie Impfungen mit inaktivierten immunstimulierenden Tumorzellen. Als weitere unkonventionelle Maßnahme sind Therapiemöglichkeiten mit Mistelextrakten und ähnlichen pflanzlichen Stimulanzien im Gebrauch.

Die Nebenwirkungen der bisherigen Therapieformen sind erheblich: Die oben beschriebene Diät enthält viele Ballast stoffe, welche Blähungen, Magenüberdehnung und Völlegefühl verursachen. Es müssen relativ große Mengen an Ballast (30 bis 40 g) täglich eingenommen werden. Neueste Veröffentlichungen haben außerdem gezeigt, dass Ballast allein keinen Colonkrebs verhindern kann. (Fuchs et al.)

Cytostatische Maßnahmen und eine immunsuppresive Therapie bedingen erhebliche Knochenmarksdepressionen mit Schwächung der Immunabwehr, weiterhin treten unter diesen eingreifenden Therapieformen Magen/Darmgeschwüre auf und die Patienten leiden häufig an Durchfällen und Erbrechen.

Antikörper, welche als cytotoxische Immuntherapie im Einsatz sind, wirken allergisierend. Die Mistelpräparate haben bisher keine gesicherten Wirkungen und verursachen deutliche lokale Hautentzündungen an der Einstichstelle sowie allergische Allgemeinerscheinungen.

Alle genannten Therapieformen müssen langdauernd angewendet werden (zum Teil über Jahre bis Jahrzehnte) und das Risiko der kumulativen Medikation ist erheblich mit im Laufe der Jahre zunehmenden Aufteten von unerwünschten Nebenwirkungen.

Bei all den genannten Maßnahmen ist eine ständige ärztliche Kontrolle notwendig und regelmäßige, zum Teil unangenehme Kontrolluntersuchungen (endoskopische Diagnostik) sind erforderlich.

Es gibt bestimmte Risikogruppen, die erheblich gefährdet sind durch das Auftreten von Colon- und Rektumkarzinomen. Diese sog. Krebsfamilien haben eine erbliche Komponente und stellen etwa 10% der Patienten mit Dickdarmkrebserkrankungen dar. Neben dieser genetisch bedingten Krebshäufigkeit tritt nach Operationen am Colon und Rektum die Gefahr des Rezidivs in den Vordergrund. Das Entfernen des tumortragenden Darmsegmentes stellt leider keine ausreichende Therapieform dar und auch das Herausschneiden von Darmpolypen (endoskopische Polypektomie) kann ein Wiederauftreten dieser Tumore im Laufe der Jahre nicht verhindern. Bei diesen Risikogruppen wird ebenfalls eine strikte Diät (reich an Obst und Gemüse, fettarm und eiweißarm) empfohlen. Eine neue Möglichkeit die Risikopatienten zu behandeln besteht in der Verabreichung von nichtsteroidalen Antiphlogistika wie sie bei Rheumatikern verwendet werden. Aber auch diese Substanzen haben ausgeprägte Nebenwirkungen und es treten Magen/Darmgeschwüre, Durchfälle (zum Teil blutige) und Darmperforationen auf.

Es ist auch schon versucht worden, durch überwiegend vegetari sche Nahrung colonrektalen Karzinomen vorzubeugen. Die bisher beobachteten diätetischen Wirkungen werden auf folgende Komponenten zurückgeführt:

1. Ballaststoffe:
Neueste Erkenntnisse negieren jedoch die Rolle der alleinigen Ballaststoff-Behandlung wie zum Beispiel der cellulose- und pectinhaltigen Nahrungsfüllmittel.
2. Eine verminderte Gallensalzbelastung des Darms wird als Mechanismus der schützenden Wirkung der vegetarischen Diät angenommen.
3. Eine verminderte Fettmenge im Darm scheint günstig zu sein, um Colonkrebs zu verhindern.
4. Eine günstige Bakterienflora im Darm (acidophile Bakte rien, Bifidus-Bakterien) soll die Rate an Colonkrebs senken.

Es wurde nun gefunden, dass ein Mittel, das ein Flavon oder ein Flavonol und ein Catechin oder Catechinderivat enthält, zur Therapie und Prophylaxe von Darmerkrankungen, insbesondere von Colonkarzinomen, sehr gut geeignet ist.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Mittel, das als Wirkstoffe

a) ein Flavon oder ein Flavon3ol der Formel
in der X eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, die ein oder mehrere OH, OR, NH₂, NHR trägt, wobei R eine C₁ bis C₅ Alkylgruppe ist, und in der Y = H oder OH ist und Z = H, eine oder zwei OH, OR, NH₂, NHR bedeutet und R für eine C₁ bis C₅ Alkylgruppe steht,
b) ein Catechin oder Catechinderivat

sowie ggf. weitere Zusatzstoffe in einer zur peroralen Anwendung geeigneten galenischen Zubereitung enthält.

Erfindungsgemäß werden die Wirkstoffe als chemische Reinsub stanzen eingesetzt, um einwandfrei reproduzierbare Therapie erfolge dokumentieren zu können.

Unter den erfindungsgemäß einzusetzenden Flavonolen haben sich Quercetin und Quercetinderivate als besonders wirksam erwiesen. Sehr gute Ergebnisse werden auch erzielt, wenn ein Flavon, insbesondere Apigenin oder Apigeninderivate eingesetzt werden. Als Catechin oder Catechinderivat wird mit besonders gutem Erfolg eine Verbindung aus der Gruppe Epigallocatechin gallat, Epicatechin-gallat, Epigallocatechin, Epicatechin, (+)Catechin oder sein Isomeres, Theaflavin, Theaflavin- monogallat A und/oder B oder Theaflavin-digallat erwiesen.

Zur Unterstützung der therapeutischen und prophylaktischen Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels bei Darmerkrankungen können den genannten Wirkstoffen noch weitere Zusatzstoffe beigegeben werden. Allicin hat sich dabei besonders bewährt.

Es ist bereits aus der internationalen Anmeldung WO 94/23715 bekannt, dass die Flavonoide selektiv toxisch für gegen Arzneimittel resistente Zellen sind. Neuere Studien haben die Regulation der P-Glycoprotein (Pgp) mit der Expression der Arzneimittel-metabolisierenden P-450 Gene verbunden und daran die Vermutung geknüpft, dass in normalen Zellen P-Glyco proteine in Verbindung mit den P-450 Enzymen bei der Entgif tung von Fremdstoffen zusammenwirken. Diese und ähnliche Beobachtungen haben die Aufmerksamkeit auf die Gruppe der Flavonoide als aussichtsreiche Mittel zur Behandlung von Karzinomerkrankungen gelenkt. Erfindungsgemäß werden nun ausgewählte Substanzen aus der Gruppe der Flavonoide zusammen mit einem Catechin oder Catechinderivat zur Behandlung von Darmerkrankungen, insbesondere zur Therapie und Prophylaxe von Colonkarzinomen eingesetzt. Die Kombination eines Flavonoids mit einem Catechin wurde gewählt, weil die Substanzen komplementäre anticarcinogene Enzyme aktivieren, d. h. Flavonoide induzieren hauptsächlich fremdstoffabbauende Enzyme während Catechin Enzyme des Wachstums und des Zellstoff wechsels beeinflussen (zum Beispiel Telomerasen, Protein- Kinasen und Ornithin-Decarboxylasen). Beide Wirkstoffgruppen beinhalten Verbindungen aus der natürlichen Nahrung des Menschen und können als vollkommen ungiftig gelten. Typische Nahrungsmittel, in denen die eine oder andere Verbindung aus den vorstehend genannten Wirkstoffgruppen anzutreffen sind umfassen Äpfel, Zwiebeln, Knoblauch, Tee, Lauch, Broccoli. In diesen Nahrungsmitteln liegen die vorstehend genannten Wirkstoffe jedoch vergesellschaftet mit vielen anderen Verbindungen vor, so dass die gelegentlich behauptete zytoprotektive Wirkung derartige Nahrungsmittel keinem speziellen Wirkstoff oder einer speziellen Wirkstoffkombina tion zugeordnet werden konnte. Gegen die Erwartung, in diesen Substanzklassen wirksame Cytostatika zu finden, sprach auch die Beobachtung, dass bisher nur relativ giftige chemische Stoffe als zur Karzinom-Behandlung brauchbar angesehen wurden. Der Gedanke, dass in natürlichen Nahrungsmitteln enthaltene Verbindungen in Form ihrer Reinsubstanzen und speziell in Form einer Kombination eines Flavonoids mit einem Catechin oder Catechinderivat ein aussichtsreiches Mittel zur Behandlung von Darmerkrankungen sein könnte, ist bisher noch nicht geäußert worden. Um so überraschender ist, dass mit dem erfindungs gemäßen Mittel schon nach den bisherigen Untersuchungen die Erkrankungsrate und die Sterberate an Darmkrebs sowie das Wiederauftreten (Rezidiv) von Darmtumoren deutlich reduziert werden konnte. Insbesondere konnte gezeigt werden:

1. Der Aufbau der Darmzotten wird durch die erfindungs gemäße Wirkstoffkombination gefördert. Es ist bekannt, dass es bei einer künstlichen Sondennahrung nicht zu einem genügenden Aufbau der Zottenhöhe und damit zu einer ausreichenden Zottenfunktion kommt (Hoensch et al.). Die bisher angewendete Sondendiät enthält zwar alle bekannten Makro- und Mikronährstoffe einschließlich der Mineralien und Vitamine, kann jedoch keine aus reichende Zottenhöhe und Zottenfunktion gewährleisten.
Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination kommt es dagegen zu einer Steigerung der Bildung von Glutathion und seiner Enzymkomplexe in der Darmschleim haut. Durch die gesteigerte Glutathionbereitstellung in der Schleimhaut und durch eine erhöhte Aktivität der glutathionassozierten Enzyme können freie Radikale und toxische Sauerstoffverbindungen abgebaut werden.
2. Durch das in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltene Catechin oder das Catechinderivat kommt es zu einer Suppression der Telomerase-Aktivität im Darm. Eine hohe Telomerase-Aktivität ist von einer erhöhten Neoplasiera te im Darm begleitet. Eine Unterdrückung der Telomera seenzym-Aktivität ist somit für die Prophylaxe und Therapie von Colonkarzinomen sehr erwünscht.
3. Es lässt sich außerdem nachweisen, dass es unter der Einwirkung des erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungs mittels zu einer gesteigerten Aktivität des P-450- abhängigen Enzymsystems und der Monoxygenasen kommt. Diese Enzyme bauen giftige Nahrungsmittelkontaminatio nen, zum Beispiel die krebserzeugenden Benzpyren-Abkömm linge ab und sorgen damit für eine Entgiftung dieser und anderer Fremdstoffe. Schließlich wurde auch eine Ver besserung der Immunfunktion, insbesondere eine Erhöhung der Aktivität der zelluläraktiven Makrophagen des Immunsystem beobachtet. Tierversuche haben gezeigt, dass es unter dem Einfluss der erfindungsgemäßen Polyphenole zu einer Reduktion der Häufigkeit von experimentell erzeugten Darmtumoren kommt (Deschner et al.).

Das erfindungsgemäße Mittel entfaltet somit im Darm eine mehrfache Wirkung: Es verhindert das Entstehen von Colonneo plasien. Die Primärprävention genetischer Darmtumoren bei Risikopatienten wird somit günstig beeinflusst. Außerdem wird eine Sekundärprävention des colorectalen Karzinoms und der Darmpolypen erreicht, insbesondere bei Patienten, die sporadische, d. h. nicht erbliche Darmneoplasien aufweisen. Schließlich konnte auch schon eine Reduktion der Rezidivhäu figkeit und der Sterblichkeit durch Verhinderung von Metasta senbildungen beobachtet werden.

Für die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels dürfte es wichtig sein, dass es die Funktion der Darmschleimhaut verbessert. Hierfür sind sowohl die Flavone und Flavonole, als auch das Catechin oder das Catechinderivat gut geeignet, weil sie als natürliche Antioxidantien anzusehen sind. Diese Funktion kann auch durch andere Zusatzstoffe verstärkt werden, zum Beispiel durch Allicin, das ebenfalls in der Lage ist, toxische Sauerstoffradikale oder andere Radikale zu binden. Hieraus erklären sich die entzündungshemmenden und krebs verhütenden Wirkungen des erfindungsgemäßen Mittels. Um fangreiche Versuche haben gezeigt, dass diese Effekte nicht durch den Verzehr natürlicher Nahrungsmittel erreicht werden können, weil diese die genannten Wirkstoffe nicht in genügen der Konzentration und auch nicht in einem ausgewogenen Mengenverhältnis enthalten. Es hat sich nämlich gezeigt, dass die besten Wirkungen nur dann erzielt werden, wenn sowohl das Flavon und das Flanvonol als auch das Catechin oder Catechin derivat dem Organismus in etwa gleichen Mengen zugeführt werden. Das Mengenverhältnis von Flavonoid zu Catechin oder Catechinderivat kann jedoch auch im Verhältnis von 70 : 30 bis 30 : 70 schwanken, ohne dass dabei schon die prophylaktische oder therapeutische Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels verloren geht.

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mittels wurden mit einer peroral einzunehmenden Hartgelantine-Kapselzubereitung nachgewiesen. Dabei enthielt jede Kapsel 150 Pellets Quercetin oder Apigenin in Propylenglykol und Gelatine sowie 150 Pellets Epigallocatechin-3-O-gallat, die jeweils mit einer Acrylharz- Dispersion (Eudragit®) überzogen waren. Außerdem wurden in die Kapsel 10 mg Riboflavin-Pellets, ebenfalls mit einer Acrylharz-Dispersion überzogen, eingefüllt. Pro Kapsel kamen dabei 150 mg Quercetin oder Apigenin (als Aglykon) und 150 mg Epigallocatechin-3-O-gallat und 10 mg Riboflavin (Vitamin B2) zur Anwendung. Zum Vergleich wurde eine Placebo-Zubereitung eingesetzt, die in der Hartgelatine-Kapsel lediglich 10 mg Riboflavin-Pellets enthielten.

Die bisher durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass das erfindungsgemäße Mittel bei folgenden Erkrankungen mit sehr gutem Erfolg eingesetzt werden kann:

1. Bei Patienten nach Colonkarzinom-Operation und nach Rektum-Karzinom-Operation im Stadium II bis III. Diese Patienten erhalten zur Zeit keine spezifische Therapie und es wird lediglich der Spontanverlauf der Erkrankung abgewartet und im Rahmen eines etablierten Nachsor geprogramms kontrolliert, ob ein Rezidiv (erneutes Tumorwachstum im Darm) oder die Absiedelung in anderen Organen (= Metastasen) auftritt. Erst danach kann opera tiv erneut eingegriffen werden. Falls Metastasen auf treten, ist lediglich eine cytostatische Chemotherapie mit stark wirksamen und nebenwirkungsreichen Cysto statika möglich. Die Lokalrezidive können durch eine erneute Darmoperation mit Herausschneiden weiterer Darmsegmente und einer entsprechenden Darmverkürzung behandelt werden. Zur Zeit gibt es für diese Patienten keine medikamentöse Prophylaxe. Das erfindungsgemäße Mittel kann hier eine wichtige Therapielücke schließen.
2. Das gleiche gilt im Stadium II (der Tumor wächst tief in die Darmwand ein). Hier wird das Wiederauftreten von Darmtumoren durch das erfindungsgemäße Mittel auf bis zu 20% vermindert.
3. Auch im Stadium III (der Tumor wächst bis in die an grenzenden Lymphknoten hinein) wurden mit dem erfin dungsgemäßen Mittel beachtliche Therapieerfolge erzielt. Im Stadium III wird seit einigen Jahren eine sog. adjuvante Chemotherapie zur Rezidivprophylaxe eingesetzt (Midgley und Kerr). Patienten die diese eingreifende Chemotherapie (Cytostase) ablehnen, können mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelt werden. Dabei wurde eine Reduktion des Auftretens des Krebs-Rezidivs auf bis zu 20 bis 30% beobachtet, wobei ein Beobachtungszeitraum von 5 Jahren nach der ersten Krebsoperation eingehalten wurde. Insgesamt kann man sagen, dass das Auftreten von Metastasen bis zu etwa 50% gegenüber dem bisherigen Therapien reduziert wird. Die allgemeine Sterblichkeit sinkt deshalb in dieser Risikogruppe innerhalb von 5 Jahren auf bis zu 10% ab. Relativ gesehen werden damit 50% aller Todesfälle verhindert.
4. Auch bei Patienten mit genetischer Disposition zur Dickdarmkrebsentstehung konnten mit dem erfindungs gemäßen Mittel beachtliche Erfolge beobachtet werden. Ein familärer Dickdarmkrebs ist dann vorhanden, wenn bei Blutsverwandten 1. Grades der Colonkrebs vor dem 55. Lebensjahr auftritt. Diese Patienten erhielten eine prophylaktische Dauertherapie mit dem erfindungsgemäßen Mittel. Die gleiche Behandlung wurde bei Angehörigen von bestimmten erblichen Darmkrebssyndromen durchgeführt (familäre adenomatöse Polypose und hereditäre, nicht polypose Colonkrebs-Erkrankungen).

Literaturzusammenstellung

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Claims

1. Mittel zur Verhütung von Darmerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffe

a) ein Flavon oder ein Flavonol der Formel
in der X eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, die ein oder mehrere OH, OR, NH₂, NHR trägt, wobei R eine C₁ bis C₅ Alkylgruppe ist, und in der Y = H oder OH ist und Z = H, eine oder zwei OH, OR, NH₂, NHR bedeutet und R für eine C₁ bis C₅ Alkylgruppe steht,
b) ein Catechin oder Catechinderivat

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Flavon, das Flavonol und das Catechin oder das Catechinde rivat als chemische Reinsubstanzen enthält.

3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass es als Flavonol Quercetin oder ein Quercetinde rivat enthält.

4. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass es als Flavon Apigenin oder ein Apigeninderivat enthält.

5. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass es als Catechin oder Catechinderivat eine Verbindung aus der Gruppe Epigallocatechingallat, Epicatechin-gallat, Epigallocatechin, Epicatechin, (+)Catechin oder sein Isomeres, Theaflavin, Theaflavin-monogallat A und/oder B oder Theaflavin-digallat enthält.

6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, dass es als weiteren Zusatzstoff Allicin enthält.

7. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, dass es die Wirkstoffe in einer Gelatinekapsel enthält.

8. Verwendung des Mittels der Ansprüche 1 bis 7 zur Therapie und Prophylaxe von Darmerkrankungen, insbesondere von Colonkarzinomen.