DE1001275B

DE1001275B - Process for the preparation of basic substituted 4-halo-2-amino-1, 3, 5-trimethylbenzenes which are effective against schistosomiasis

Info

Publication number: DE1001275B
Application number: DEF16457A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Walter Siedel; Dr Manfred Schorr; Dr Heinrich Leditschke; Dr Dieter Schmidt-Barbo
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1954-12-27
Filing date: 1954-12-27
Publication date: 1957-01-24

Description

DEUTSCHESGERMAN

Es ist bekannt, daß gewisse 2-Halogen-4-aminoalkylaminotoluole gegen Schistosomen-Infektionen bei Warmblütern wirksam sind.It is known that certain 2-halo-4-aminoalkylaminotoluenes are effective against schistosomal infections in warm-blooded animals.

Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen erhält, die neben guter Verträglichkeit eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Schistosomiasis besitzen, wenn man 4-Halogen-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzol mit Äthanolaminen, deren Aminogruppe auch alkylisiert sein kann, bzw. reaktionsfähigen Estern dieser Verbindungen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, umsetzt, oder wenn man 4-Halogen-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzole mit Äthylenhalogenhydrinen, unter anschließender Überführung der Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähige Estergruppe und weiterer Reaktion mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Kondensationsprodukte alkyliert. Bei den so gewonnenen 4-Halogen-2-amino-1, 3, 5-trimethylbenzolen ist die Anwesenheit eines Halogenatoms in 4-Stellung und dreier Methylgruppen in 1, 3, 5-Stellung weitgehend spezifisch für das Zustandekommen der gesteigerten therapeutischen Wirkung.It has now been found that compounds are obtained which, in addition to being well tolerated, have excellent activity in schistosomiasis, if you have 4-halo-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzene with ethanolamines, the amino group of which can also be alkylated, or reactive esters of these compounds, optionally in the presence of condensing agents, converts, or if you have 4-halo-2-amino-1,3,5-trimethylbenzenes with ethylene halohydrins, with subsequent conversion of the hydroxyl group into a reactive one Ester group and further reaction with ammonia, primary or secondary amines, and optionally the condensation products obtained are alkylated. With the 4-halo-2-amino-1 thus obtained, 3, 5-trimethylbenzenes is the presence of a halogen atom in the 4-position and three methyl groups in the 1, 3, 5-position largely specific for the occurrence the increased therapeutic effect.

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhält man Verbindungen der allgemeinen FormelThe process according to the invention gives compounds of the general formula

Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture

gegen Schistosomiasis wirksamer basisch substituierter 4-Halogen-2-amino -1,3,5-Basically substituted 4-halo-2-amino -1,3,5- effective against schistosomiasis

trimethylbenzoletrimethylbenzenes

Anmelder:Applicant:

Farbwerke Hoechst AktiengesellschaftFarbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,formerly Master Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.Frankfurt / M.

Dr. Heinrich Ruschig, Dr. Walter Siedel, Bad Soden
(Taunus), Dr. Manfred Schorr, Dr. Heinrich Leditschke,Dr. Heinrich Ruschig, Dr. Walter Siedel, Bad Soden
(Taunus), Dr. Manfred Schorr, Dr. Heinrich Leditschke,

Frankfurt/M.-Unterliederbach,Frankfurt / M.-Unterliederbach,

und Dr. Dieter Schmidt-Barbo, Hofheim (Taunus),and Dr. Dieter Schmidt-Barbo, Hofheim (Taunus),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

CH,CH,

R₁ R ₁

1T3C —1T3C -

HalHal

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₂ einen Aminoalkylrest bedeutet, dessen endständige Aminogruppe primär, sekundär oder tertiär sein kann; im letzteren Falle kann sie auch Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringes, z. B. eines Pyrrolidin, Piperidin- oder Morpholinringes, sein. Als besonders geeignet haben sich Aminoäthylreste erwiesen, deren Aminogruppe tertiären Charakter besitzt. In 4-Stellung des Mesitylenringes können alle Halogene, vorzugsweise jedoch Chlor, als Substituenten auftreten.wherein R ₁ denotes a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R ₂ denotes an aminoalkyl radical, the terminal amino group of which can be primary, secondary or tertiary; in the latter case it can also be a member of a saturated heterocyclic ring, e.g. B. a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring. Aminoethyl radicals whose amino group has a tertiary character have proven particularly suitable. In the 4-position of the mesitylene ring, all halogens, but preferably chlorine, can occur as substituents.

Zur Umsetzung können somit erfindungsgemäß einerseits Äthanolamine bzw. deren reaktionsfähige Ester herangezogen werden.According to the invention, ethanolamines or their reactive esters can thus be used for implementation can be used.

Beispielsweise seien genannt: Äthanolamin, Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylamino-äthylchlorid. Vorzugsweise verwendet man Diäthylamino-äthylchlorid.Examples include: ethanolamine, dimethylaminoethyl chloride, Diethylaminoethyl chloride. Diethylaminoethyl chloride is preferably used.

Andererseits kann man Äthylenhalogenhydrine, vorteilhaft Äthylenchlorhydrin, zur Umsetzung mit den 4-Halogen-2-aminomesitylenen verwenden.On the other hand, ethylene halohydrins, advantageously ethylene chlorohydrin, can be used for reaction with the Use 4-halo-2-aminomesitylenes.

Zur Darstellung der neuen Verbindungen läßt man reaktionsfähige Ester von Äthanolaminen mit vorzugsweise tertiärer Aminogruppe auf 4-Halogen-2-amino-1, 3, 5-trimethylbenzole einwirken, wobei aminoalkylsubstituierte Halogenaminomesitylene entstehen. Als reaktionsfähige Ester kommen vorzugsweise Halogenwasserstoffsäure- oder Sulfonsäureester in Frage. Die Umsetzung kann man bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 80 bis 160°, in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln durchführen. Als solche kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Frage. Man kann auch unter Zusatz von Kondcnsationsmitteln, vorzugsweise von Alkalicarbonaten, arbeiten und verwendet in diesem Fall zweckmäßig niedere aliphatische Alkohole als Lösungsmittel. Es ist nicht erforderlich, für die Umsetzung mit den 4-Halogen-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzolen die reaktionsfähigen Ester einzusetzen. Man kann auch die Äthanolamine selbst reagieren lassen, verwendet in diesem Falle jedoch vorteilhaft saure Kondensationsmittel, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, und arbei- tet bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei 200 bis 250°.To prepare the new compounds, reactive esters of ethanolamines are preferably used tertiary amino group act on 4-halo-2-amino-1, 3, 5-trimethylbenzenes, with aminoalkyl-substituted Halogenaminomesitylene arise. Preferred reactive esters are hydrohalic acid or sulfonic acid esters in question. The reaction can be carried out at an elevated temperature, preferably between about 80 to 160 °, in the absence or presence of solvents. As such aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, are suitable. You can also add of condensing agents, preferably of alkali metal carbonates, work and expediently used in this case lower aliphatic alcohols as solvents. It is not required for implementation with the 4-halo-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzenes to use the reactive esters. You can also do that Let ethanolamines react themselves, but in this case it is advantageous to use acidic condensing agents, especially hydrohalic acids, and work tet at elevated temperatures, expediently at 200 to 250 °.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht im stufenweisen Aufbau des Aminoalkylrestes. Zu diesem Zweck setzt man die 4-Halogen-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzole zunächst mit Alkoholen bzw. deren reaktionsfähigen Estern um, die eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe, z. B. eine weitere Hydroxylgruppe, besitzen. Man arbeitet bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei etwa 110 bisAnother embodiment of the method according to the invention consists in the step-by-step construction of the Aminoalkyl radical. For this purpose, the 4-halo-2-amino-1,3,5-trimethylbenzenes are initially added Alcohols or their reactive esters, which have a group that can be converted into the amino group, e.g. B. another hydroxyl group. One works at elevated temperature, advantageously at about 110 to

609 767/437609 767/437

3 43 4

160°. Vorzugsweise werden Äthylenhalogenhydrine ver- Methanol das reine ^Brom^-diäthylaminoäthylamino-160 °. Ethylenhalohydrins are preferably used as methanol the pure ^ bromine ^ diethylaminoethylamino-

wendet. 1, 3, 5-trimethylbenzol-hydrochlorid vom Schmelzpunktturns. 1, 3, 5-trimethylbenzene hydrochloride of melting point

Die Hydroxylgruppe der so erhaltenen Kondensations- 136° ergibt.The hydroxyl group of the condensation obtained in this way gives 136 °.

produkte kann in üblicher Weise in eine reaktionsfähige Beispiel 3 Estergruppe übergeführt werden. Zweckmäßig werden 5 4-Chlor-2-(/3-äthylamino-äthylamino)-l, 3, 5-trimethyl-products can be converted into a reactive example in the usual way Ester group are converted. Appropriately 5 4-chloro-2 - (/ 3-äthylamino-äthylamino) -l, 3, 5-trimethyl-

als reaktionsfähige Ester solche mit Halogenwasserstoff benzolas reactive esters those with hydrogen halide benzene

verwendet, deren Darstellung beispielsweise mittels _a)4-Chlor-2-(£-oxyäthylamino)-l, 3,5-trimethyl-benzolused, their representation for example by means of _a ) 4-chloro-2- (ε -oxyäthylamino) -1, 3,5-trimethylbenzene

Phosphorsäurehalogemden, Thionylchlorid oder wäßrigen ' „,. , „_ , ~,, _n . _t „ - .Phosphoric acid halides, thionyl chloride or aqueous'",. , "_, ~ ,, _n . _t " -.

konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren erfolgen kann. ^E^ Mischung aus 85 g 4-Ch or-2-ammo-l, 3, 5-tn-concentrated hydrohalic acids can be carried out. ^E ^ Mixture of 85 g of 4-Ch or-2-ammo-l, 3, 5-tn-

Die Darstellung der Aminoäthylamino-mesitylene aus io methyl-benzol und 32 g Athylenchlorhydnn erhitzt man diesen Estern wird nun durch Einwirkung von Ammoniak, ^untf f®f**> ^{auf 12}O ^bls 140 und trägt das Reaktionsprimären oder sekundären Aminen herbeigeführt, vorteil: P™^ ^da™ m stark verdünnte Natronlauge em. Das haft in Gegenwart von Kondensationsmitteln. Als solche ^Slch abscheidende Ol wird mit Methylenchlond aufgekönnen die im Überschuß eingesetzten Amine selbst —^{n und der} f^a* ^de™ Trocknen und Abdestillieren dienen. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart organi- 15 ^des Lösungsmittels hmterbleibende Rückstand im Vascher Lösungsmittel, wie niederer aliphatischer Alkohole. ^uum destilliert Das 4-Chlor-2-(^ oxyäthylamino Als Amine kommen für diese Reaktion vor allem solche \>. ³> 5-tnmethyl-benzol geht bei Kp^ 177 bis 180 als aliphatischen Charakters in Betracht. ^dlckes' g^{elbes 01 über}'The representation of the Aminoäthylamino-mesitylene from io methyl-benzene and 32 g Athylenchlorhydnn heated to these esters will now by the action of ammonia, ^unt f f®f **> ¹² O ^bls 140 and transmits the reaction primary or secondary amines brought about advantageous: P ™ ^ ^da ™ m very dilute caustic soda em. That adheres in the presence of condensation agents. As such ^SLCH separates oil is placed with methylene chloride, the amines used in excess itself - ^{n and the} ^a * f serve ^de ™ drying and distilling off. It is advantageous to work in the presence ^of organic residue remaining in the solvent, such as lower aliphatic alcohols. ^ uum distillation, the 4-chloro-2 -.. (^ oxyäthylamino Suitable amines for this reaction mainly those \>^3> 5-tnmethyl-benzene goes with Kp ^ 177-180 as aliphatic character in consideration ^dlckes' g ^{Elbes 01 about} '

Tragen die erhaltenen Kondensationsprodukte noch b) 4-Chlor-2-(^-äthylamino-äthylamino)-l, 3, 5-trimethyl-Do the condensation products obtained also carry b) 4-chloro-2 - (^ - äthylamino-äthylamino) -l, 3, 5-trimethyl-

ein freies Wasserstoffatom an dem kernständigen Stick- 20 benzola free hydrogen atom on the nitrogen benzene in the nucleus

stoffatom, so läßt sich diese in üblicher Weise, beispiels- Zu einer Lösung von 42 g 4-Chlor-2-(jS-oxyäthylamino)-atom, so this can be done in the usual way, for example To a solution of 42 g of 4-chloro-2- (jS-oxyäthylamino) -

weise durch hydrierende Umsetzung mit Formaldehyd 1, 3, 5-trimethyl-benzol in 150 ecm Benzol gibt manwise by hydrogenating reaction with formaldehyde 1, 3, 5-trimethyl-benzene in 150 ecm of benzene is given

in Gegenwart von Nickel als Katalysator, alkylieren. 30 ecm Phosphoroxychlorid und erhitzt die Reaktions-alkylate in the presence of nickel as a catalyst. 30 ecm of phosphorus oxychloride and heats the reaction

Die neuen Verbindungen stellen farblose bis gelbe Öle mischung 2 Stunden am Dampfbad unter Rückfluß,The new compounds put colorless to yellow oil mixture under reflux in a steam bath for 2 hours,

dar, die sich in organischen und anorganischen Säuren 25 Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, wäscht diewhich is in organic and inorganic acids 25 After cooling, it is poured into ice water, the washes

lösen und gut kristallisierende Hydrochloride bilden. Als Benzolschicht mit kalter, verdünnter Bicarbonatlösung,dissolve and form well-crystallizing hydrochlorides. As a benzene layer with cold, dilute bicarbonate solution,

weitere anorganische Säuren kommen beispielsweise trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Benzolother inorganic acids come, for example, dry over sodium sulfate and evaporate the benzene

Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel- schließlich im Vakuum.Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfur - finally in vacuo.

säure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht. Der Rückstand wird in einer Lösung von 28 g Äthyl-Ais organische Säuren, die zur Herstellung der ent- 30 amin in etwa 1000 ecm Äthylalkohol aufgelöst und im sprechenden Salze herangezogen werden können, seien Autoklav 6 Stunden auf 150° erhitzt. Nach dem Abbeispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Oxal- destillieren des größten Teils des Alkohols wird das durch säure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Wein- Zugabe von verdünnter Alkalilauge abgeschiedene Öl säure, Maleinsäure, Zitronensäure, Oxyäthansulfonsäure, mit Methylenchlorid aufgenommen. Aus dieser Lösung Acetursäure und Äthylendiamintetraessigsäure. 35 extrahiert man das 4-Chlor-2-(/S-äthylamino-äthylamino)-acid, phosphoric acid and sulfamic acid into consideration. The residue is in a solution of 28 g of ethyl ais organic acids, which are dissolved in about 1000 ecm of ethyl alcohol for the production of ent-amine and in Speaking salts can be used if the autoclave is heated to 150 ° for 6 hours. After the example called: formic acid, acetic acid, oxal- distilling most of the alcohol that is done by acid, succinic acid, malic acid, lactic acid, wine- addition of dilute alkali lye deposited oil acid, maleic acid, citric acid, oxyethanesulfonic acid, added with methylene chloride. From this solution Aceturic acid and ethylenediaminetetraacetic acid. 35 extracts the 4-chloro-2 - (/ S-äthylamino-äthylamino) -

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhalte- 1, 3, 5-trimethyl-benzol mit verdünnter Essigsäure, setztThe 1, 3, 5-trimethyl-benzene obtained by the process according to the invention with dilute acetic acid sets

nen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel. Sie sind es mit Lauge wieder in Freiheit, nimmt es abermals mitCompounds are valuable remedies. You are free again with lye, take it with you again

insbesondere bei Schistosomen-Infektionen wirksam und Methylenchlorid auf und destilliert nach Absaugen desparticularly effective in schistosome infections and methylene chloride and distilled after suctioning off the

sind in dieser Hinsicht den bekannten Verbindungen Lösungsmittels im Vakuum. Dabei geht das 4-Chlor-are in this respect the known compounds solvent in a vacuum. The 4-chloro

überlegen; beispielsweise ist der chemotherapeutische 40 2-(/3-äthylamino-äthylamino)-l, 3,5-trimethyl-benzol bei*think; For example, the chemotherapeutic 40 2 - (/ 3-äthylamino-äthylamino) -l, 3,5-trimethyl-benzene in *

Index des 4-Chlor-2-diäthylaminoäthylamino-l, 3, 5-tri- Kp._0i5 156 bis 158° als hellgelbes Öl über, aus dem sichIndex of 4-chloro-2-diethylaminoäthylamino-l, 3, 5-tri-Kp. _0i5 156 to 158 ° as a light yellow oil from which

methylbenzol-hydrochloride mehrfach größer als der des in Acetonlösung das Hydrochlorid in Form farbloser, beimethylbenzene hydrochloride several times larger than that of the in acetone solution the hydrochloride in the form of colorless, at

bekannten 2-Chlor-4-/^diäthylamino-äthylammotoluol- 163° schmelzender Kristalle gewinnen läßt,known 2-chloro-4 - / ^ diethylamino-ethylammotoluene-163 ° melting crystals can be obtained,

hydrochloride Beispiel 4hydrochloride example 4

Beispiel 1 45Example 1 45

4-Chlor-2-diäthylaminoäthylamino-l, 3, 5-trimethyl-4-chloro-2-diethylaminoäthylamino-l, 3, 5-trimethyl-

4-Chlor-2-diäthylaminoäthylamino-l, 3, 5-trimethyl- benzol4-chloro-2-diethylaminoethylamino-1,3,5-trimethylbenzene

^enzo 450 g Diäthylamino-äthylchlorid werden tropfenweise ^enzo 450 g of diethylamino-ethyl chloride are added dropwise

Zu einer siedenden Lösung von 23 g 4-Chlor-2-amino- innerhalb von 2 Stunden bei etwa 140 bis 150° unter 1, 3, 5-trimethyl-benzol in 70 ecm absolutem Benzol 50 Rühren einer Menge von 509 g 4-Chlor-2-amino-l, 3, 5-triwerden 19 g Diäthylamino-äthylchlorid innerhalb von methyl-benzol zugegeben. Anschließend erhitzt man das 30 Minuten zugetropft. Dann erhitzt man noch 5 Stunden Reaktionsgemisch noch 5 Stunden auf 140 bis 150°, löst am Rückflußkühler unter Rühren und dampft das Lö- das Reaktionsprodukt in Wasser, macht die Lösung mit sungsmittel ab. Man erhält nach dem Verreiben des verdünnter Natronlauge alkalisch und nimmt die abRückstandes mit Aceton 23,5 g eines Rohproduktes vom 55 geschiedene Base in Chloroform auf. Nach dem Trocknen Schmelzpunkt 120°, das nach Lösen in Aceton und Ver- über Kaliumcarbonat und zweimaliger Destillation erhält dampfen des Lösungsmittels das reine 4-Chlor-2-diäthyl- man 551 g 4-Chlor-2-diäthylamino-äthylamino-l,3,5-triaminoäthylamino-1, 3, 5-trimethylbenzol-hydrochlorid methyl-benzol vom Kp.₇ 159 bis 160°. Das p-Aminovom Schmelzpunkt 120 bis 121° ergibt. salicylat schmilzt bei 115°, das Malonat bei 66°, das ρϊ^τλ,-ωΙ ο ⁶° Citrat bei 116 bis 117°, das Tartrat bei 113°, das PhosphatTo a boiling solution of 23 g of 4-chloro-2-amino- within 2 hours at about 140 to 150 ° under 1, 3, 5-trimethylbenzene in 70 ecm of absolute benzene 50 stirring an amount of 509 g of 4-chlorine -2-amino-l, 3, 5-tri, 19 g of diethylamino-ethyl chloride are added within methyl-benzene. Then heated dropwise for 30 minutes. The reaction mixture is then heated for a further 5 hours at 140 ° to 150 °, dissolved in the reflux condenser with stirring and the solvent is evaporated, the reaction product is evaporated in water, the solution is removed with solvent. After trituration of the dilute sodium hydroxide solution, the result is alkaline and the residue is taken up with acetone in 23.5 g of a crude product from the base which has separated out in chloroform. After drying, melting point 120 °, which is obtained after dissolving in acetone and ver potassium carbonate and twice distillation, the pure 4-chloro-2-diethylamine evaporates the solvent 551 g of 4-chloro-2-diethylamino-ethylamino-1,3 , 5-triaminoethylamino-1, 3, 5-trimethylbenzene hydrochloride methylbenzene with a boiling point of ₇ 159 to 160 °. The p-amino gives a melting point of 120 to 121 °. Salicylate melts at 115 °, the malonate at 66 °, the ρϊ ^ τλ, -ωΙ ο ⁶ ° citrate at 116 to 117 °, the tartrate at 113 °, the phosphate

^Pie bei 148°. ^Pie at 148 °.

4-Brom-2-diäthylaminoäthylamino-l, 3, 5-trimethyl- Beispiel 54-Bromo-2-diethylaminoethylamino-1,3,5-trimethyl- Example 5

benzo¹ a) 4-Chlor-2-(_l8-bromäthyl-amino)-l, 3, 5-trimethylbenzol-Eine Lösung von 107 g 4-Brom-2-amino-l, 3, 5-tri- hydrobromidbenzo ¹ a) 4-chloro-2- ( _l 8-bromoethyl-amino) -l, 3, 5-trimethylbenzene-A solution of 107 g of 4-bromo-2-amino-l, 3, 5-tri-hydrobromide

methyl-benzol in 250 ecm absolutem Benzol wird ent- 65 161 g 4-Chlor-2-(/3-oxyäthyl-amino)-l, 3, 5-trimethylsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit benzol (erhalten nach der im Beispiel 3 a angegebenen 74,5 g Diäthylamino-äthylchlorid behandelt. Der Rück- Vorschrift) werden mit einer Mischung von 720 g 48%iger stand wird mit Petroläther verrieben. Man erhält 85 g Bromwasserstoffsäure und 180 g konzentrierter Schwefeleines Rohproduktes, das nach zweimaligem Umkristalli- säure 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die nach dem sieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und 70 Stehen über Nacht gebildeten Kristalle werden abge-methyl benzene in 250 ecm of absolute benzene is equivalent to 65 161 g of 4-chloro-2 - (/ 3-oxyethyl-amino) -l, 3, 5-trimethyl the procedure given in Example 1 with benzene (obtained according to the procedure given in Example 3a Treated 74.5 g of diethylamino-ethyl chloride. The return regulation) are with a mixture of 720 g of 48% stand is rubbed with petroleum ether. 85 g of hydrobromic acid and 180 g of concentrated sulfuric acid are obtained Crude product which, after two recrystallic acid, is refluxed for 7 hours. The after sieren from a mixture of ethyl acetate and standing overnight, crystals formed are removed.

5 65 6

saugt und mit Aceton gewaschen. Man erhält etwa 220 g Beispiel 9sucks and washed with acetone. About 220 g of example 9 are obtained

rohes 4-Chlor-2-(/3-bromäthyl-amino)-l, 3,5-trimethyl- . „, „,,.,, . , , . .crude 4-chloro-2 - (/ 3-bromoethyl-amino) -1, 3,5-trimethyl-. ", " ,,. ,,. ,,. .

benzol-hydrobromid, das bei 193 bis 196° schmilzt und 4-Fluor-2-(diathylarnmo-äthylammo)-ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann. ¹» ^ά· 5-tnmethyl-benzolbenzene hydrobromide, which melts at 193 to 196 ° and 4-fluoro-2- (diethylamine-ethylammo) can be processed further without further purification. ¹ » ^ά · 5-methyl-benzene

,..„,, _o ,. ,. , . ..,, , · ν < ο r j. ■ χι. ι ⁵ 62,5 g Diäthylaminoäthylchlorid werden tropfenweise b) 4-Chlor-2-^-allylammo-athylamino)-l, 3, 5-tnmethyl- _{unte R} ⁶ _ühren ^ _{etwa 135}^_{einer Menge von 64} |₄._Fluor., .. ",, _o,. ,. ,. .. ,,, · ν <ο r j. ■ χι. ι ⁵ 62.5 g of diethylaminoethyl chloride are added dropwise b) 4-chloro-2 - ^ - allylammo-ethylamino) -l, 3, 5-tnmethyl- _{under R} ⁶ _ühren ^ _{about 135} ^ _{an amount of 64} | _4th _Fluorine .

2-amino-l, 3,5-trimethyl-benzol zugegeben und */₈ Stunde2-amino-1,3,5-trimethyl-benzene added and * / ₈ hour

34gAllylaminund36g4-Chlor-2-(jS-bromäthyl-amino)- bei 135° nachgerührt. Man gewinnt die Base durch 1, 3, 5-trimethylbenzol-hydrobromid werden in 200 ecm Lösen des Reaktionsgemisches in Wasser, alkalisch Stellen Äthylalkohol gelöst und 6 Stunden im Autoklav auf 120° io der Lösung, Ausäthern und anschließende Vakuumerhitzt. Der erkaltete Autoklavinhalt wird in verdünnte destillation. Bei Kp._0i2 111 bis 116° gehen 80 g eines Natronlauge eingetragen und das abgeschiedene Öl mit farblosen Öles über, die, in 160 ecm Essigsäureäthylester Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über gelöst, mit 35 ecm 8,74 n-äthanolischer Salzsäure neu-Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels tralisiert und mit 100 ecm Äther versetzt, 65 g 4-Fluordestilliert man im Vakuum. Dabei geht das 4-Chlor- 15 2-(diäthylamino-äthylamino)-l, 3, 5-trimethylbenzol-hy-2-(ß-allylamino-äthylamino)-1, 3, 5-trimethyl-benzol in drochlorid vom Schmelzpunkt 93 bis 95° ergeben. Aus einer Ausbeute von 19 g bei Kp.₂ 172 bis 174° als hell- Essigsäureäthylester umkristallisiert schmilzt das Hydrogelbes Öl über. Das entsprechende Hydrochlorid läßt chlorid bei 94,5 bis 95,5°. Das entsprechende Citrat sich durch Neutralisieren einer Lösung der Base in Aceton schmilzt bei 99 bis 105°, das Phosphat bei 122,5 bis 124,0°. mit alkoholischer Salzsäure erhalten. Es kristallisiert in 20 BeismellO
farblosen Nädelchen, die bei 154 bis 156° schmelzen und
sich in Wasser lösen. 4-Chlor-2-(N-diäthylaminoäthyl-N~äthyl-amino)-34g allylamine and 36g 4-chloro-2- (jS-bromoethyl-amino) - stirred at 135 °. The base is obtained by 1, 3, 5-trimethylbenzene hydrobromide, ethyl alcohol is dissolved in 200 ecm of the reaction mixture in water, alkaline places and heated for 6 hours in the autoclave to 120 ° io of the solution, ethereal and then vacuum. The cooled contents of the autoclave are subjected to dilute distillation. At _{boiling point 0.111-116} °, 80 g of a sodium hydroxide solution are introduced and the oil which has separated out is passed over with colorless oil, which is taken up in 160 ecm of ethyl acetate, methylene chloride. After drying over dissolved, neutralized with 35 ecm of 8.74 N-ethanolic hydrochloric acid new sodium sulfate and evaporation of the solvent and treated with 100 ecm of ether, 65 g of 4-fluorine is distilled in vacuo. The 4-chloro-15 2- (diethylamino-ethylamino) -l, 3, 5-trimethylbenzene-hy-2- (β- allylamino-ethylamino) -1, 3, 5-trimethyl-benzene in hydrochloride has a melting point of 93 up to 95 °. G of a yield of 19 at Kp. _2172-174 ° recrystallized as the hydrochloride melts ethyl acetate light- yellow oil over. The corresponding hydrochloride leaves chloride at 94.5 to 95.5 °. The corresponding citrate melts by neutralizing a solution of the base in acetone at 99 to 105 °, the phosphate at 122.5 to 124.0 °. obtained with alcoholic hydrochloric acid. It crystallizes in 20 BeismellO
colorless needles that melt at 154 to 156 ° and
dissolve in water. 4-chloro-2- (N-diethylaminoethyl-N ~ ethyl-amino) -

Beispielo ¹' ³· 5-trimethyl-benzolExample ¹ ' ³ · 5-trimethyl-benzene

. „,, - ,. , _J , . .... . . , „ _ _A . ,,, 170 g 4-Chlor-2-amino-l, 3,5-trimethyl-benzol werden. ",, -,. , _J,. .... . , "_ _A. ,,, 170 g of 4-chloro-2-amino-1,3,5-trimethyl-benzene

4-Chlor-2-(^n-butylamino-athylammo)-l, 3, 5-tnmethyl- ^ _mh _{106 g} Benzaldehyd in offenem Gefäß 2 Stunden auf4-chloro-2 - (^ n-butylamino-ethylammo) -l, 3, 5-tnmethyl- ^ _mh _{106 g of} benzaldehyde in an open vessel for 2 hours

^enzo dem Dampfbad erhitzt. Anschließend erhitzt man die ^enzo heated in the steam bath. Then you heat the

40 g n-Butylamin und 36 g 4-Chlor-2-(^-bromäthyl- erhaltene rohe Benzalverbindung des 4-Chlor-2-aminoamino) -1, 3, 5 - trimethylbenzol - hydrobromid (erhalten 1, 3, 5-trimethyl-benzol mit 370 g Diäthylsulfat 5 Stunden nach der im Beispiel 5 a angegebenen Vorschrift) werden auf dem Dampfbad, versetzt das Reaktionsprodukt mit in 200 ecm Äthylalkohol gelöst und 6 Stunden im Auto- 30 600 ecm Wasser und behandelt das Reaktionsgemisch mit klav bei 120° miteinander zur Reaktion gebracht. Nach Wasserdampf, wobei Benzaldehyd abgetrieben wird, dem Eintragen in verdünnte Lauge und Aufnehmen der Wenn kein Benzaldehyd mehr übergeht, wird der RückBase mit Methylenchlorid geht das 4-Chlor-2-(jS-n-butyl- stand filtriert und die entstandene Base durch Zugabe amino-äthylamino)-l, 3, 5-trimehtylbenzol bei Kp.₂ 182 von Natronlauge in Freiheit gesetzt. Nach Aufnahme in bis 183° als gelbes Öl über; die Ausbeute beträgt 19 g. 35 Chloroform und Trocknen über Pottasche wird destilliert. Das Hydrochlorid kann durch Neutralisieren der Aceton- Man erhält 148 g 4-Chlor-2-äthylamino-l, 3, 5-trimethyllösung der Base erhalten werden und schmilzt bei 163 bis benzol vom Kp.₁₆ 129°.40 g of n-butylamine and 36 g of 4-chloro-2 - (^ - bromoethyl- obtained crude benzal compound of 4-chloro-2-aminoamino) -1, 3, 5-trimethylbenzene - hydrobromide (obtained 1, 3, 5-trimethyl -benzene with 370 g of diethyl sulfate 5 hours according to the instructions given in Example 5 a) are on the steam bath, the reaction product is mixed with dissolved in 200 ecm ethyl alcohol and 6 hours in the car 30 600 ecm water and treated the reaction mixture with klav at 120 ° reacted with each other. After steam, whereby benzaldehyde is driven off, the entry in dilute lye and the absorption of the If no more benzaldehyde passes over, the backbase with methylene chloride, the 4-chloro-2- (jS-n-butyl level is filtered and the resulting base is filtered by adding Amino-äthylamino) -l, 3, 5-trimethylbenzene set free by sodium hydroxide solution at _{b.p. 2 182.} After absorption in up to 183 ° over as yellow oil; the yield is 19 g. 35 Chloroform and drying over potash is distilled. The hydrochloride may be obtained 148 g of 4-chloro-2-ethylamino-l, 3, 5-trimethyllösung of base are obtained, melting at 163 to benzene, bp. _16, 129 ° by neutralizing the acetone.

164°. 99 g 4-Chlor-2-äthylamino-l, 3, 5-trimethyl-benzol164 °. 99 g of 4-chloro-2-ethylamino-1,3,5-trimethylbenzene

. -17 werden mit 75 g Diäthylamino-äthylchlorid 5 Stunden. -17 with 75 g of diethylamino-ethyl chloride for 5 hours

Beispiel 7 _{4o auf 14Q bis 15}q_{O erhitzt Nach der} Aufarbeitung ent-Example 7 _4o _heated _{at 14Q to 15} q _{O After} workup corresponds

4-Chlor-2-(/J-cyclohexylamino-äthylamino)-l, 3,5-tri- sprechend der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift4-chloro-2 - (/ J-cyclohexylamino-ethylamino) -l, 3,5-tri-speaking of the instructions given in Example 4

methyl-benzol erhält man 53 g 4-Chlor-2-(N-diäthyl-aminoäthyl-N-methyl-benzene, 53 g of 4-chloro-2- (N-diethyl-aminoethyl-N-

äthyl-amino)-l, 3, 5-trimethyl-benzol vom Kp._e 154 bisethyl-amino) -l, 3, 5-trimethyl-benzene of b.p. _e 154 bis

Durch Umsetzen von 38 g Cyclohexylamin und 27 g 156°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 115°.
4-Chlor-2-(/?-bromäthyl-amino)-l, 3, 5-trimethylbenzol- 45 Beismel 11
hydrobromid (erhalten nach der im Beispiel 5 a angegebenen Vorschrift) in 150 ecm Äthylalkohol im Autoklav 4-Fluor-2-(N-diäthylaminoäthyl-N-methyl-amino)-bei etwa 120° erhält man nach sechsstündiger Reaktions- 1» 3, 5-trimethyl-benzol
dauer das 4-Chlor-2-(/?-cyclohexylamino-äthylamino)- 42 g 4-Fluor-2-methylamino-l, 3, 5-trimethyl-benzol 1, 3, 5-trimethylbenzol, das als gelbes Öl bei Kp._li3 198 50 (Kp.₂₅ 108°; erhalten entsprechend der in Beispiel 10 bis 201 ° übergeht. Das entsprechende Hydrochlorid, das angegebenen Vorschrift aus 4-Fluor-2-amino-l, 3, 5-triin Form farbloser Kristalle aus Aceton ausfällt, schmilzt methyl-benzol) werden mit 37,5 g Diäthylamino-äthyl· bei 199 bis 202°. chlorid 5 Stunden auf 130 bis 140° erhitzt und entBeispiel 8 sprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift auf-. „. „ , . , , . , , _o _ . , ,, ,55 gearbeitet. Man erhält 32,9 g 4-Fluor-2-(N-diäthylamino-4-Chlor-2-(ammo-athylamino)-l, 3,5-tnmethyl-benzol fthyl-N-methyl-amino)-1, 3, 5-trimethyl-benzol vomBy reacting 38 g of cyclohexylamine and 27 g of 156 °. The hydrochloride melts at 115 °.
4-chloro-2 - (/? - bromoethyl-amino) -l, 3, 5-trimethylbenzene- 45 Beismel 11
hydrobromide (obtained according to the instructions given in Example 5a) in 150 ecm of ethyl alcohol in an autoclave 4-fluoro-2- (N-diethylaminoethyl-N-methyl-amino) -at about 120 ° is obtained after six hours of reaction 1 »3, 5-trimethyl-benzene
4-chloro-2 - (/? - cyclohexylamino-äthylamino) - 42 g of 4-fluoro-2-methylamino-1,3,5-trimethylbenzene 1,3,5-trimethylbenzene, which is available as a yellow oil at bp . _Li3 198 50 (bp ₂₅ 108 °; obtained in accordance with that in Example 10 to 201 °. The corresponding hydrochloride, the specified procedure from 4-fluoro-2-amino-1,3,5-tri in the form of colorless crystals from acetone precipitates, methyl-benzene melts) with 37.5 g of diethylamino-ethyl at 199 to 202 °. chloride heated to 130 to 140 ° for 5 hours and according to the instructions given in Example 1 according to Example 8. ". ",. ,,. _{,, o} _. , ,,, 55 worked. 32.9 g of 4-fluoro-2- (N-diethylamino-4-chloro-2- (ammo-ethylamino) -l, 3,5-methyl-benzene-ethyl-N-methyl-amino) -1, 3 are obtained , 5-trimethyl-benzene from

Ein Gemisch aus 102 g 4-Chlor-2-amino-l, 3, 5-tri- Kp.₁₇ 155°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilztA mixture of 102 g of 4-chloro-2-amino-l, 3, 5-tri- Kp. _17, 155 °. The corresponding hydrochloride melts

methyl-benzol, 44 g Äthanolamin und 154 ecm 48%iger bei 143 bis 144°.methyl benzene, 44 g ethanolamine and 154 ecm 48% at 143 to 144 °.

Bromwasserstoffsäure wird unter gelegentlichem Um- Beisüiel 12Hydrobromic acid is occasionally used

rühren langsam auf 190 bis 220° erhitzt und 4 Stunden 60stir slowly heated to 190-220 ° and 4 hours 60

bei dieser Temperatur gehalten. Man löst die erkaltete 4-Chlor-2-(morpholino-äthylamino)-held at this temperature. The cooled 4-chloro-2- (morpholino-ethylamino) -

Masse in Wasser und gewinnt die freie Base durch 1. 3, 5-trimethyl-benzolMass in water and wins the free base by 1. 3, 5-trimethyl-benzene

alkalisch Stellen, Ausäthern und anschließende Vakuum- 83 g Morpholino-äthylchlorid werden tropfenweisemake alkaline, ether and subsequent vacuum 83 g of morpholino-ethyl chloride are added dropwise

destillation. Die bei Kp._0i4 108 bis 117° übergehende innerhalb 1 Stunde unter Rühren bei etwa 130 bis 140°distillation. The _{temperature which passes} over at b.p. 0.14 from 108 to 117 ° within 1 hour with stirring at about 130 to 140 °

Fraktion (70 g) wird in Aceton gelöst und mit äthano- 65 einer Menge von 85 g 4-Chlor-2-amino-l, 3, 5-trimethyl-Fraction (70 g) is dissolved in acetone and treated with ethano- 65 in an amount of 85 g of 4-chloro-2-amino-l, 3, 5-trimethyl-

lischer Salzsäure neutralisiert. Man erhält 42,4 g 4-Chlor- benzol zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließendlischer hydrochloric acid neutralized. 42.4 g of 4-chlorobenzene are obtained and the reaction mixture is then added

2-(amino-äthylamino)-l, 3, 5-trimethylbenzol-hydrochlo- noch 4 Stunden auf 130 bis 140° erhitzt. Nach der Auf-2- (amino-ethylamino) -l, 3, 5-trimethylbenzene-hydrochlo- heated to 130 to 140 ° for 4 hours. After the

rid vom Schmelzpunkt 247 bis 250°, das nach Um- arbeitung entsprechend der im Beispiel 4 angegebenenrid with a melting point of 247 to 250 °, which, after reworking, corresponds to that given in Example 4

kristallisieren aus Methanol bei 249,5 bis 251° schmilzt. Vorschrift erhält man 77,6 g 4-Chlor-2-(morpholino-crystallize from methanol at 249.5 to 251 ° melts. Procedure, 77.6 g of 4-chloro-2- (morpholino-

Siedepunkt der reinen Base: Kp._lj5 118°. 70 äthylamino)-!, 3, 5-trimethyl-benzol vom Kp._B 174 bisBoiling point of the pure base: boiling point ₅₁₁₈ °. 70 äthylamino) - !, 3, 5-trimethyl-benzene of bp. _B 174 bis

176° als zähes Öl. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 148°, das Succinat bei 104 bis 105°.176 ° as a viscous oil. The corresponding hydrochloride melts at 148 °, the succinate at 104 to 105 °.

Example 13 Example 17

4-Chlor-2-(piperidino-äthylamino)-4-chloro-2- (piperidino-ethylamino) -

1, 3, 5-trimethyl-benzol1, 3, 5-trimethyl-benzene

Zu 42,5 g 4-Chlor-2-amino-l, 3, 5-trimethyl-benzol läßt man unter Rühren bei etwa 130 bis 140° innerhalbTo 42.5 g of 4-chloro-2-amino-1,3,5-trimethylbenzene is allowed with stirring at about 130 to 140 °

1 Stunde 40,5 g Piperidino-äthylchlorid zutropfen. Nach io man die Lösung in verdünnte Natronlauge, nimmt das der Aufarbeitung entsprechend der im Beispiel 4 an- ausgeschiedene Öl in Methylenchlorid auf und trocknet40.5 g of piperidinoethyl chloride are added dropwise for 1 hour. After io the solution in dilute sodium hydroxide solution, take the the work-up corresponds to the oil separated out in Example 4 in methylene chloride and dries

4-Chlor-2-(/?-oxyäthyl-amino)-äthylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzol4-chloro-2 - (/? - oxyäthyl-amino) -äthylamino-1, 3,5-trimethyl-benzene

23 g Äthanolamin und 27 g 4-Chlor-2-(/3-bromäthylamino)-l, 3, 5-trimethylbenzol-hydrobromid (erhalten entsprechend der im Beispiel 5 a angegebenen Vorschrift) werden in 150 ecm Äthylalkohol gelöst und 6 Stunden im Autoklav auf 120° erhitzt. Nach dem Erkalten gießt23 g of ethanolamine and 27 g of 4-chloro-2 - (/ 3-bromoethylamino) -l, 3, 5-trimethylbenzene hydrobromide (obtained according to the instructions given in Example 5 a) are dissolved in 150 ecm of ethyl alcohol and heated to 120 ° in an autoclave for 6 hours. Pour after cooling

gegebenen Vorschrift erhält man 35,1 g 4-Chlor-2-(piperidino-äthylamino)-l, 3, 5-trimethyl-benzol vom Kp.₆ 171°. Das entsprechende Succinat schmilzt bei 126 bis 127°, das Hydrochlorid bei 179°.given rule are obtained 35.1 g of 4-chloro-2- (piperidino-ethylamino) -l, 3, 5-trimethyl-benzene, bp. _6, 171 °. The corresponding succinate melts at 126 to 127 °, the hydrochloride at 179 °.

Example 14

4-Chlor-2-(/?-pyrrolidino-äthylamino)-4-chloro-2 - (/? - pyrrolidino-ethylamino) -

1, 3, 5-trimethyl-benzol1, 3, 5-trimethyl-benzene

37 g Pyrrolidin und 27 g 4-Chlor-2-(_JS-bromäthylamino) -1,3,5- trimethylb enzol - hydrobromid (erhalten nach der im Beispiel 5 a angegebenen Vorschrift) werden in 150 ecm Äthylalkohol gelöst und 6 Stunden im Autoklav auf 120° erhitzt. Nach dem Eintragen des Reaktionsproduktes in Wasser und Aufnehmen mit Methylenchlorid geht das 4-Chlor-2-(/?-pyrrolidino-äthyldie erhaltene Lösung über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl im Vakuum destilliert, wobei das 4-Chlor-2-(/J-oxyäthyl-amino)-äthylamino-l, 3, 5-trimethyl-benzol bei Kp.₆ 214 bis 220° als hellgelbes, dickes Öl übergeht.37 g of pyrrolidine and 27 g of 4-chloro-2- ( _J S-bromoethylamino) -1,3,5-trimethylbenzene - hydrobromide (obtained according to the instructions given in Example 5 a) are dissolved in 150 ecm of ethyl alcohol and 6 hours in Autoclave heated to 120 °. After the reaction product has been introduced into water and taken up with methylene chloride, the 4-chloro-2 - (/? - pyrrolidino-ethyl, the resulting solution is over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the remaining oil is distilled in vacuo, the 4-chloro 2 - (/ J-oxyäthyl-amino) -äthylamino-l, 3, 5-trimethyl-benzene at bp ₆ 214 to 220 ° passes as a light yellow, thick oil.

Aus einer Lösung der erhaltenen Verbindung in Aceton scheiden sich nach dem Naturalisieren mit alkoholischer Salzsäure 12 g des entsprechenden Monohydrochlorids in Form farbloser, leicht wasserlöslicher Kristalle ab, die nach Waschen mit Aceton und Äther bei 137 bis 139° schmelzen.From a solution of the compound obtained in acetone separate after naturalization with alcoholic Hydrochloric acid 12 g of the corresponding monohydrochloride in the form of colorless, easily water-soluble crystals, which after washing with acetone and ether melt at 137 to 139 °.

Example 18

4-Chlor-2-(/3-methoxyäthyl-amino)-äthylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzol4-chloro-2 - (/ 3-methoxyethyl-amino) -ethylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzene

Ein Gemisch aus 33,6 g 4-Chlor-2-aminoäthylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzol (erhalten entsprechend der im Beispiel 8 angegebenen Vorschrift), 16,4 g ß-Methoxy-A mixture of 33.6 g of 4-chloro-2-aminoethylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzene (obtained according to the im Example 8 specified procedure), 16.4 g of ß-methoxy

amino)-l, 3, 5-trimethylbenzol bei Kp.₄ 186 bis 188° als hellgelbes Öl über. Es bildet ein Hydrochlorid, das beimamino) -l, 3, 5-trimethylbenzene at Kp. _4186-188 ° as light yellow oil on. It forms a hydrochloride that when

Neutralisieren der Lösung der Base in Aceton mit alkoho- 30 äthylchlorid und 8 g Calciumoxyd wird in 200 ecm lischer Salzsäure in Form farbloser Kristalle erhalten Methanol 1 Stunde auf 80°, 1 Stunde auf 110° undNeutralize the solution of the base in acetone with alcohol 30 ethyl chloride and 8 g calcium oxide is in 200 ecm Lischer hydrochloric acid in the form of colorless crystals obtained methanol for 1 hour at 80 °, 1 hour at 110 ° and

3 Stunden auf 130° in einem Schüttelautoklav erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, verdampft die Masse des Methanols und äthert aus. Durch Vakuumdestillation des beim Abdampfen des Äthers verbleibenden Rückstandes erhält man ein farbloses Öl, aus dem man durch Lösen in Aceton und NeuHeated for 3 hours to 130 ° in a shaking autoclave. Then water is added and the evaporates Mass of methanol and ether out. By vacuum distillation of the evaporation of the Ether remaining residue is obtained a colorless oil, from which one can by dissolving in acetone and new

wird, die bei 162 bis 163° schmelzen. Beispiel 15that melt at 162 to 163 °. Example 15

4-Chlor-2-(/3-piperazino-äthylamino)-4-chloro-2 - (/ 3-piperazino-ethylamino) -

1, 3, 5-trimethyl-benzol1, 3, 5-trimethyl-benzene

60 g Piperazin-hexahydrat und 27 g 4-Chlor-2-(ß-brom- tralisieren mit äthanolischer Salzsäure 20 g Hydrochlorid äthylamino)-l, 3, 5-trimethylbenzol-hydrobromid (er- gewinnt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal halten nach der im Beispiel 5 a angegebenen Vorschrift) 4° in wenig Methylenchlorid gelöst, von dem in Methylenwerden in 200 ecm Äthylalkohol gelöst und im Autoklav chlorid sehr wenig löslichen Hydrochlorid des Ausgangs-6 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Erkalten gießt materials abfütriert und das Reaktionsprodukt durch man den Autoklavinhalt in verdünnte Natronlauge und Versetzen mit der vierfachen Menge Essigsäureäthylester nimmt das ausgeschiedene Öl in Benzol auf. Dieses wird wieder auskristallisiert. Man erhält 15 g reines 4-Chlormit verdünnter Essigsäure extrahiert und die Base aus 45 2-(/?-methoxyäthylamino)-äthylamino-l, 3, 5-trimethylder essigsauren Lösung mit Hilfe von Natronlauge ab- benzol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 112,5 bis 113,5°. geschieden. Sie wird dann mit Methylenchlorid aufgenommen und nach dem Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Das 4-Chlor-2-(j5-piperazino-äthylamino)-l, 3, 5-trimethyl-benzol geht 50
zwischen 208 bis 213° bei 1,8 mm als gelbes Öl über, das
schnell kristallin erstarrt und nach dem Umkristallisieren
aus wenig Aceton bei 96 bis 97° schmilzt.60 g of piperazine hexahydrate and 27 g of 4-chloro-2- (ß-brometralize with ethanolic hydrochloric acid 20 g of ethylamino hydrochloride) -l, 3, 5-trimethylbenzene hydrobromide (obtained. The crude product is obtained twice for purification according to the instructions given in Example 5a) 4 ° dissolved in a little methylene chloride, of which are dissolved in methylene in 200 ecm ethyl alcohol and heated in the autoclave chloride very little soluble hydrochloride of the starting 6 hours at 120 °. After cooling, the material is poured off and the reaction product is taken up in benzene by adding the contents of the autoclave to dilute sodium hydroxide solution and adding four times the amount of ethyl acetate. This will crystallize out again. 15 g of pure 4-chlorine are obtained with dilute acetic acid, and the base is extracted from 45 2 - (/? - methoxyethylamino) ethylamino-1,3,5-trimethylderacetic acid solution with the aid of sodium hydroxide solution from benzene hydrochloride with a melting point of 112.5 up to 113.5 °. divorced. It is then taken up with methylene chloride and, after drying and evaporation of the
Distilled solvent in vacuo. The 4-chloro-2- (j5-piperazino-ethylamino) -l, 3, 5-trimethyl-benzene is 50
between 208 to 213 ° at 1.8 mm as yellow oil over that
quickly solidified in crystalline form and after recrystallization
melts from a little acetone at 96 to 97 °.

Zur Gewinnung des Monohydrochlorids wird die
siedende Lösung der Base in Aceton mit der berechneten 55 Schmelze in Wasser, versetzt mit Natronlauge und äthert Menge alkoholischer Salzsäure versetzt, das Salz nach aus. Durch Vakuumdestillation erhält man 100 g 4-Chlor-To obtain the monohydrochloride is the
boiling solution of the base in acetone with the calculated melt in water, mixed with sodium hydroxide solution and ethereal amount of alcoholic hydrochloric acid, the salt after. Vacuum distillation gives 100 g of 4-chloro

2 - [di - (ß -methoxyäthyl)] - amino - äthylamino -1,3,5- trimethyl-benzol vom Kp.₀₎₃ 167 bis 169°. Das entsprechende Hydrochlorid kristallisiert aus Essigsäureäthylester beim Neutralisieren mit äthanolischer Salzsäure. Es schmilzt bei 120° und läßt sich aus Aceton2 - [di - (ß- methoxyethyl)] - amino - ethylamino -1,3,5-trimethylbenzene of bp _{0) 3} 167 to 169 °. The corresponding hydrochloride crystallizes from ethyl acetate on neutralization with ethanolic hydrochloric acid. It melts at 120 ° and can be made from acetone

Example 19

4-Chlor-2-[di-(/9-methoxyäthyl)]-amino-äthylamino-4-chloro-2- [di - (/ 9-methoxyethyl)] - amino-ethylamino-

1, 3, 5-trimethyl-benzol1, 3, 5-trimethyl-benzene

84 g Di-(ß-methoxyäthyl)-amino-äthylchlorid werden bei 130 bis 140° langsam in 66 g 4-Chlor-2-amino-1, 3, 5-trimethyl-benzol unter Rühren eingetropft. Man rührt noch 2 Stunden bei 120° nach, löst die erkaltete84 g of di- (ß-methoxyethyl) -amino-ethyl chloride are slowly added to 66 g of 4-chloro-2-amino-1, 3, 5-trimethyl-benzene was added dropwise with stirring. The mixture is stirred for a further 2 hours at 120.degree. And the cold solution is dissolved

gutem Kühlen abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 202 bis 203sucked off good cooling and washed with acetone. The colorless crystal powder melts at 202 to 203

Example 16

4-Chlor-2-(/3-oxyäthyl-butylamino)-äthylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzol4-chloro-2 - (/ 3-oxyethyl-butylamino) -ethylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzene

137 g 4-Chlor-2-(/?-bromäthylamino)-l, 3, 5-trimethylbenzol-hydrobromid (erhalten entsprechend der im Beispiel 5 a angegebenen Vorschrift) werden mit 234 g Butylamino-äthanol 7 Stunden unter Druck auf 120° erhitzt. Bei der Aufarbeitung in üblicher Weise erhält man nach zweimaliger Destillation 51 g 4-Chlor-2-(jS-oxyäthyl-butylamino)-äthylamino-1, 3, 5-trimethyl-benzol137 g of 4-chloro-2 - (/? - bromoethylamino) -l, 3, 5-trimethylbenzene hydrobromide (obtained in accordance with the instructions given in Example 5a) are 234 g Butylamino-ethanol heated under pressure to 120 ° for 7 hours. Receives in the usual way during work-up after two distillation 51 g of 4-chloro-2- (jS-oxyäthyl-butylamino) -äthylamino-1, 3,5-trimethyl-benzene

vom Kp.g 194 bis 195° als farbloses Öl.from bp 194 to 195 ° as a colorless oil.

oder Essigsäureäthylester Umkristallisieren. Beispiel 20or recrystallize ethyl acetate. Example 20

4-Chlor-2-[di-(/?-äthoxyäthyl)]-amino-äthylamino-4-chloro-2- [di - (/? - ethoxyethyl)] - amino-ethylamino-

1, 3, 5-trimethyl-benzol1, 3, 5-trimethyl-benzene

In 22 g 4-Chlor-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzol werden 32,1 g Di-(/3-äthoxyäthyl)-amino-äthylchlorid bei 130 bis 140° langsam eingetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 110° nachgerührt, in WasserIn 22 g of 4-chloro-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzene are 32.1 g of di - (/ 3-ethoxyethyl) aminoethyl chloride were slowly added dropwise at 130 ° to 140 °. Then the reaction mixture Stirred for 2 hours at 110 °, in water

aufgenommen, alkalisch gemacht und ausgeäthert. Bei der Vakuumdestillation des Ätheraijgzuges gehen bei Kp._0i2 170 bis 173° 35 g Rohprodukt über. Man löst diese Fraktion in der vierfachen Menge Aceton, neutralisiert mit äthanolischer Salzsäure und läßt 1 bis 2 Tage bei etwa 0° stehen. Man erhält 9 g reines 4-Chlor-2-[di- (ß - äthoxyäthyl)] - amino - äthylamino -1, 3, 5 - trimethylbenzol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 120,5 bis 122°.absorbed, made alkaline and etherified. In the vacuum distillation of the ethereal flue, 35 g of crude product _{pass over at b.p. 0.12 from 170 to 173 °.} This fraction is dissolved in four times the amount of acetone, neutralized with ethanolic hydrochloric acid and left to stand at about 0 ° for 1 to 2 days. 9 g of pure 4-chloro-2- [di- (β- ethoxyethyl)] -amino-ethylamino-1,3,5-trimethylbenzene hydrochloride with a melting point of 120.5 ° to 122 ° are obtained.

Claims

PATENT APPROACH:

Process for the production of basic substituted 4-halo-2-amino-1 effective against schistosomiasis, 3, 5-trimethyl-benzenes of the general formula

CH,

CH ₃

1010

where R _{1 is} a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical, R _{2 is} an aminoalkyl radical whose terminal amino group can be primary, secondary, tertiary and, in the latter case, also a member of a saturated heterocyclic ring, and Hal stands for a halogen atom, characterized in that 4 -Halogen-2-amino-l, 3, 5-trimethylbenzenes with ethanolamines, the amino group of which can also be alkylated, or with reactive esters of these compounds, optionally in the presence of condensing agents, or that 4-halo-2-amino-1 , 3, 5-trimethyl-benzenes with ethylene halohydrins, with subsequent conversion of the hydroxyl group into a reactive ester group and further reaction with ammonia, primary or secondary amines and optionally alkylated the condensation products obtained.

Shark

Considered publications:
German patent specifications No. 893 950, 932 011.