Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazine mit tranquilisierender und anti-emetischer Wirkung. Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erhältlichen Phenothiazinderivate tragen einen Cyclopropylpiperazinoalkylsubstituenten in 10-Stellung und können durch folgende Formel wiedergegeben werden:
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worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R1 Chlor oder die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Phenothiazin der Formel
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worin X Chlor oder Brom ist, zusammen mit einem Cyclopropylpiperazin erhitzt, oder b) ein Phenothiazin, das ein Chloratom oder die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe in 2-Stellung aufweist, mit einer Verbindung der Formel
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in Gegenwart eines Aikalimetailamids umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch Umsetzung mit einer Säure in die entsprechenden pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man z. B. ein Phenothiazin, das in 2-Stellung ein Chloratom oder die Triflnormethylgruppe, die Methoxy- oder Methylthiogruppe aufweist, mit 3 -(4-Cyclopropylpiperazino)-propylchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallamids, vorzugsweise Lithium- oder Natriumamid, um.
Man kann auch ein 10-(3-Chlorpropyl- oder 2-Methyl-3-chlorpropyl)-phenothiazin, das in 2-Stellung die erwähnten Substituenten aufweist, zusammen mit N-Cyclopropyl-piperazin erhitzen. Solche Phenothiazinderivate lassen sich in der Regel leicht aus einem entsprechenden Phenothiazin durch Umsetzung von Trimethylenchlorbromid mit einem Alkalime taliderivat des Phenothiazins herstellen.
Eine Zwischenverbindung der Formel
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des erfindungsgemässen Verfahrens, in welcher R2 Was- serstoff oder die Gruppe -CH2-CHR-CH2-X bedeutet, worin X Chlor oder Hydroxyl ist und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, wird im allgemeinen durch Erhitzen von N,N-bis(p-Chioräthyl)-cyclopropylamin mit einer Verbindung der Formel R2SH2 hergestellt.
Beispielsweise liefert eine Mischung aus N,N-bis-(ss-Chloräthyl)-p-toluolsulfonamid und Cyclopropylamin beim Erwärmen unter Druck 1 -Cyclopropyl-4-p-toluolsulfonyl-piperazin, das unter sauren Bedingungen ohne weiteres zum 1 Cyclopropylpip erazin hydrolysiert wird.
Man. kann aber auch Cyclopropylamin mit Athylen- oxyd. zum N,N-bis(ss-Hydroxyäthyl)-cyclopropylamin umsetzen und dieses dann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, in die entsprechende Chloräthylverbindung überführen, die durch Erwärmen mit dem entsprechenden Amin der Formel R2NH2 zur Piperazinverbindung cyclisiert wird. Beispielsweise wird N,N-bis(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin beim Erwärmen mit 3-Amino-l-propanol in Gegenwart eines tertiären Amins in 3-(4-Cyclopropylpiperazino)l-propanol übergeführt. Letztere Verbindung kann ihrerseits durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in 3-(4-Cyclopropyl-piperazino)-propylchlorid übergeführt werden.
Die entsprechenden Verbindungen, die in 2-Stellung der Propylseitenkette durch eine Methylgruppe substituiert sind, das heisst die 2-Methyltrimethylenverbindun- gen, können unter Verwendung der entsprechenden methylsubstituierten Zwischenverbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man N,N-bis(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin wie oben beschrieben, durch Umsetzung von Cyclopropylamin mit Äthylenoxyd und Überführung der gebildeten bis-ss-Hydrnxyäthylverbindung in das entsprechende Chlorderivat herstellen. Durch Erwärmen des N,N-bis(fl-Chioräthyl)-cyclopropylamins mit 2-Methyl-3-amino-1-propanol wird in der Regel 2-Methyl-3-(4-cyclopropylpiperazino)- 1 -propanol in guten Ausbeuten erhalten.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20 g N,N-bis(ss-Chloräthyl)-p-toluolsulfonamid und 20 g Cyclopropylamin in 25 ml Athanol wurde etwa 7 Stunden in einem Druckgefäss auf etwa 1300 C erwärmt. Nach dem Abkühlenlassen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und das feste Produkt durch Filtrieren gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhielt man l-Cyclopropyl-4-p-toluol-sulfonylpiperazin, das bei etwa 136 bis 1380 C schmilzt.
Eine Mischung aus 10 g l-Cyclopropyl-4-p-toluolsulfonylpiperazin, 12 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 ml Essigsäure wurde etwa 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und mit wässrigem Ammoniumhydroxyd stark basisch gemacht. Danach wurde das basische Gemisch fünfmal mit je 25 mol Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde auf einem Dampfbad verdampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt Cyclopropylpiperazin, das bei 7 mm bei etwa 43 C siedet; nD25 1,4804.
20 g 2-Trifluormethylphenothiazin wurden unter Rühren zu etwa 500ml flüssigem Ammoniak, die aus 0,6 g Lithium frisch hergestelltes Lithiumamid enthielten, gegeben. Nacht einer Stunde wurden tropfenweise 12,5 g 1-Chlor-3-brompropan zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis der Ammoniak verdampft war.
Der Rückstand wurde vorsichtig mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und die Mischung wurde darauf mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde destilliert. Man erhielt 1 0-(3-Chlorpropyl)-2-trifluormethyl-phenthiazin, das bei etwa 0,5 mm bei etwa 1800 C siedet. Eine weitere Reinigung wurde durch Umkristallisieren des Produkts aus Methylcyclohexan erreicht. Man erhielt eine weisse kristalline Substanz, die bei etwa 70 bis 72" C schmilzt.
Eine Lösung aus 20,8 g 10-(3-Chlorpropyl)-2-trifluor-methylphenothiazin, 8,6 g N-Cyclopropylpiperazin und 10 g Triäthylamin wurde etwa 24 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser und Ather gegossen und die Ätherschicht wurde abgetrennt und mehrere Male mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden mit 200/oiger Natronlauge basisch gemacht und das sich ausscheidende freie Amin wurde mit Ather extrahiert. Die vereinigten Atherex- trakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Eindampfen vom Äther befreit. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und die erhaltene Äthanollösung wurde mit Hilfe von äthanolischem Chlorwasserstoff stark sauer gemacht. Das aus der Lösung ausfallende Produkt wurde abfiltriert und mit etwas kaltem Äthanol gewaschen.
Durch Umkristallisieren aus Athanol erhielt man 10- [3-(4-Cyclopropylpiperazin)-propyS] - 2-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid, das bei etwa 210 bis 215 C schmilzt.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden ausserdem die folgenden Phenothiazinderivate hergestellt.
lO-[3-(4-Cyclopropylpiperazino)-propyl]- 2-chlorphenothiazindihydrochlorid, F. etwa 217 bis 219" C 1 0-[3-(4-Cydopropyipiperazino)-propylj- 2-methylthiophenothiazin-dihydrochlorid, F. etwa 204 bis 2070 C 10-[3 -(4-Cyclopropylpiperazino) -propyl]- 2-methoxyphenothiazin-dihydrochlorid, F. etwa 228 bis 2340 C 1 0-[3 -(4-Cyclopropylperazino)-2-methylpropyl]- 2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid, F. etwa 1710 C 10-[3-(4-Cyclopropylpiperazino)-2-methylpropyl] 2-trifluormethylphenothiazin-diihydrochlorid, F. etwa 170"C 1 0-[3-(4-Cyclopropylpiperazino)-2-methylpropyl] - 2-methoxyphenothiazinZihydrochlorid, F.
etwa 212 bis 215 C
Beispiel 2
Eine Lösung von 11,4 g Cyclopropylamin und 25 ml Äthylenoxyd in 50 ml Methanol wurde in einem Druckgefäss über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach der Entfernung der Lösungsmittel und nicht umgesetzter Ausgangsstoffe wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt N,N-bis(ss-Hydroxyäthyl)-cyclopropyl amin, das bei 1 mm bei etwa 103 bis 107 C siedet.
Eine Lösung von 10 g N,N-bis(ss-Hydroxyäthyl)-cyclopropylamin in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Chloroform wurde unter Rühren tropfenweise mit 20 g Thionylchlorid versetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nach Einengen der Reaktion mischung wurde der Rückstand in warmem Aceton gelöst, woraus das Produkt kristallisierte. Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton erhielt man N,N-bis-(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin-hydrochlorid, das bei etwa 132 bis 134 C schmilzt.
Eine Lösung von 68 g N,N-bis(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin, 28 g 3-Amino-l-propanol und 75 ml Triäthylamin in 100 ml Äthanol wurde über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde das ausgefallende Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert.
Der nach dem Einengen des Filtrats hinterbleibende gummiartige Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte wurden getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstands erhielt man 3-(4-Cyclopropyl piperazino)-l-propanol, das bei etwa 7 mm bei etwa 128 bis 1300Cübergeht.
Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 11 g 3-(4-Cyclopropylpiperazino)- 1-propanol in 100 ml Chloroform eingeleitet, worauf 20 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand wurde mit Äthanol verdünnt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton aufgeschlämmt und die feste Substanz wurde abgetrennt, in Wasser gelöst, mit Äther überschichtet und mit 205/obiger wässriger Natronlauge versetzt, bis die wässrige Schicht basisch war. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde destilliert.
Man erhielt 3-(4-Cyclopropylpip erazino)- 1 -propylhlorid, das bei etwa 7 mm bei etwa 110 bis 1120 C siedet.
Eine Mischung aus 10 g 2-Chlorphenothiazin, 1,6 g Natriumamid und 200 ml Xylol wurde etwa 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 8 g 3-(4-Cyclopropylpiperazino)-l-propylchlorid in 50 ml Xylol wurde tropfenweise zugesetzt. Nach weiterem zweistündigen Rühren und Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen. Nach Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser wurde die Xylolschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt und durch Zugabe von 200/oiger wässriger Natriumhydroxydlösung zur Freisetzung des Amins basisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Athanollösung wurde durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Die angesäuerte Äthanollösung wurde stark gekühlt, wodurch das Dihydrochlorid auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit etwas kaltem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 10-3-(4-Cydopropylpiperazino)-propyl]- 2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid, das bei etwa 210 bis 2120 C schmilzt.
Process for the preparation of cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazines
The invention relates to a process for the preparation of new cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazines with tranquilizing and anti-emetic effects. The phenothiazine derivatives obtainable by the process according to the invention have a cyclopropylpiperazinoalkyl substituent in the 10-position and can be represented by the following formula:
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where R is hydrogen or the methyl group and R1 is chlorine or the trifluoromethyl, methoxy or methylthio group.
The process according to the invention is characterized in that a) a phenothiazine of the formula
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wherein X is chlorine or bromine, heated together with a cyclopropylpiperazine, or b) a phenothiazine which has a chlorine atom or the trifluoromethyl, methoxy or methylthio group in the 2-position, with a compound of the formula
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in the presence of an alkali metal amide.
The compounds obtainable according to the invention can be converted into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts by reaction with an acid.
When carrying out the process according to the invention, z. B. a phenothiazine, which has a chlorine atom in the 2-position or the triflnormethyl group, which has methoxy or methylthio group, with 3- (4-cyclopropylpiperazino) propyl chloride in the presence of an alkali metal amide, preferably lithium or sodium amide.
A 10- (3-chloropropyl- or 2-methyl-3-chloropropyl) phenothiazine which has the substituents mentioned in the 2-position can also be heated together with N-cyclopropylpiperazine. Such phenothiazine derivatives can usually be easily prepared from a corresponding phenothiazine by reacting trimethylene chlorobromide with an alkali metal derivative of phenothiazine.
An intermediate compound of the formula
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of the process according to the invention, in which R2 is hydrogen or the group -CH2-CHR-CH2-X, in which X is chlorine or hydroxyl and R is hydrogen or the methyl group, is generally obtained by heating N, N-bis (p -Chioräthyl) -cyclopropylamine with a compound of the formula R2SH2.
For example, a mixture of N, N-bis- (ss-chloroethyl) -p-toluenesulfonamide and cyclopropylamine when heated under pressure yields 1-cyclopropyl-4-p-toluenesulfonyl-piperazine, which is readily hydrolyzed under acidic conditions to give 1-cyclopropylpiperazine .
Man. but can also cyclopropylamine with ethylene oxide. to implement N, N-bis (ss-hydroxyethyl) cyclopropylamine and then this by reaction with a halogenating agent, eg. B. thionyl chloride or phosphorus trichloride, converted into the corresponding chloroethyl compound, which is cyclized to the piperazine compound by heating with the corresponding amine of the formula R2NH2. For example, N, N-bis (ß-chloroethyl) -cyclopropylamine is converted into 3- (4-cyclopropylpiperazino) -propanol when heated with 3-amino-1-propanol in the presence of a tertiary amine. The latter compound can for its part be converted into 3- (4-cyclopropyl-piperazino) -propyl chloride by reaction with thionyl chloride or phosphorus oxychloride.
The corresponding compounds which are substituted by a methyl group in the 2-position of the propyl side chain, that is to say the 2-methyltrimethylene compounds, can be prepared using the corresponding methyl-substituted intermediate compounds. For example, N, N-bis (β-chloroethyl) -cyclopropylamine can be prepared as described above by reacting cyclopropylamine with ethylene oxide and converting the bis-β-hydroxyethyl compound formed into the corresponding chlorine derivative. By heating the N, N-bis (fl-chloroethyl) -cyclopropylamine with 2-methyl-3-amino-1-propanol, 2-methyl-3- (4-cyclopropylpiperazino) -1-propanol is generally obtained in good yields .
example 1
A solution of 20 g of N, N-bis (ß-chloroethyl) -p-toluenesulfonamide and 20 g of cyclopropylamine in 25 ml of ethanol was heated to about 1300 ° C. in a pressure vessel for about 7 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was slurried with water and the solid product recovered by filtration. Recrystallization from alcohol gave 1-cyclopropyl-4-p-toluene-sulfonylpiperazine, which melts at about 136 to 1380.degree.
A mixture of 10 g of 1-cyclopropyl-4-p-toluenesulfonylpiperazine, 12 ml of concentrated sulfuric acid and 10 ml of acetic acid was heated on the steam bath for about 2 hours. The reaction mixture was cooled, poured onto ice and made strongly basic with aqueous ammonium hydroxide. The basic mixture was then extracted five times with 25 mol of chloroform each time and the chloroform extracts were combined and dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent was evaporated on a steam bath and the residue was distilled under reduced pressure. Cyclopropylpiperazine was obtained which boils at 7 mm at about 43 ° C .; nD25 1.4804.
20 g of 2-trifluoromethylphenothiazine were added, with stirring, to about 500 ml of liquid ammonia which contained lithium amide freshly prepared from 0.6 g of lithium. One hour overnight, 12.5 g of 1-chloro-3-bromopropane were added dropwise. Stirring was continued until the ammonia had evaporated.
A small amount of water was carefully added to the residue and the mixture was then extracted with ether. The ether extracts were dried and evaporated and the residue was distilled. 10- (3-chloropropyl) -2-trifluoromethyl-phenthiazine which boils at about 0.5 mm at about 1800 ° C. was obtained. Further purification was achieved by recrystallizing the product from methylcyclohexane. A white crystalline substance was obtained which melts at about 70 to 72.degree.
A solution of 20.8 g of 10- (3-chloropropyl) -2-trifluoro-methylphenothiazine, 8.6 g of N-cyclopropylpiperazine and 10 g of triethylamine was heated on a steam bath for about 24 hours.
The reaction mixture was poured into water and ether and the ether layer was separated and extracted several times with dilute hydrochloric acid. The combined acid extracts were made basic with 200% sodium hydroxide solution and the free amine which separated out was extracted with ether. The combined ether extracts were dried over anhydrous potassium carbonate and freed from the ether by evaporation. The residue was dissolved in absolute ethanol and the ethanol solution obtained was made strongly acidic with the aid of ethanolic hydrogen chloride. The product which precipitated out of the solution was filtered off and washed with a little cold ethanol.
Recrystallization from ethanol gave 10- [3- (4-Cyclopropylpiperazine) propyS] -2-trifluoromethylphenothiazine dihydrochloride, which melts at about 210 to 215.degree.
The following phenothiazine derivatives were also prepared according to the procedure described above.
10- [3- (4-Cyclopropylpiperazino) propyl] -2-chlorophenothiazine dihydrochloride, F. about 217-219 "C 10- [3- (4-Cydopropylpiperazino) -propylj-2-methylthiophenothiazine dihydrochloride, F. about 204 to 2070 C 10- [3 - (4-Cyclopropylpiperazino) propyl] - 2-methoxyphenothiazine dihydrochloride, F. about 228 to 2340 C 10- [3 - (4-cyclopropylperazino) -2-methylpropyl] -2-chlorophenothiazine dihydrochloride, m.p. about 1710 C 10- [3- (4-Cyclopropylpiperazino) -2-methylpropyl] 2-trifluoromethylphenothiazine diihydrochloride, m.p. about 170 "C 10- [3- (4-cyclopropylpiperazino) -2-methylpropyl ] - 2-methoxyphenothiazine zihydrochloride, F.
about 212 to 215 C.
Example 2
A solution of 11.4 g of cyclopropylamine and 25 ml of ethylene oxide in 50 ml of methanol was left to stand in a pressure vessel overnight at room temperature. After the solvent and unreacted starting materials had been removed, the residue was distilled. N, N-bis (ß-hydroxyethyl) -cyclopropylamine, which boils at about 103 to 107 ° C. at 1 mm, was obtained.
A solution of 10 g of N, N-bis (ß-hydroxyethyl) cyclopropylamine in a solvent mixture of 50 ml of benzene and 50 ml of chloroform was admixed dropwise with 20 g of thionyl chloride with stirring. Stirring was continued overnight. After concentrating the reaction mixture, the residue was dissolved in warm acetone, from which the product crystallized. Further recrystallization from acetone gave N, N-bis (ss-chloroethyl) cyclopropylamine hydrochloride, which melts at about 132 to 134.degree.
A solution of 68 g of N, N-bis (ß-chloroethyl) cyclopropylamine, 28 g of 3-amino-1-propanol and 75 ml of triethylamine in 100 ml of ethanol was refluxed overnight. After the solution had cooled, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off.
The gummy residue which remained after the filtrate had been concentrated was extracted with benzene and the combined benzene extracts were dried and freed from the solvent in vacuo. Distillation of the residue gave 3- (4-cyclopropyl piperazino) -1-propanol, which passes over at about 7 mm at about 128 to 130 ° C.
Dry hydrogen chloride was bubbled into a solution of 11 g of 3- (4-cyclopropylpiperazino) -1-propanol in 100 ml of chloroform, followed by the addition of 20 ml of thionyl chloride. The reaction mixture was then refluxed overnight while stirring. The solvent was removed in vacuo and the crystalline residue was diluted with ethanol and concentrated again. The residue was slurried with acetone and the solid substance was separated off, dissolved in water, covered with a layer of ether and mixed with 205% aqueous sodium hydroxide solution until the aqueous layer was basic. The ether layer was separated, dried and concentrated and the residue was distilled.
3- (4-Cyclopropylpiperazino) -1-propylchloride was obtained, which boils at about 110 ° to 1120 ° C. at about 7 mm.
A mixture of 10 g of 2-chlorophenothiazine, 1.6 g of sodium amide and 200 ml of xylene was heated to reflux with stirring for about 2 hours. A solution of 8 g of 3- (4-cyclopropylpiperazino) -l-propyl chloride in 50 ml of xylene was added dropwise. After stirring and heating for an additional two hours, the reaction mixture was allowed to cool. After washing the reaction mixture with water, the xylene layer was extracted with dilute hydrochloric acid. The acid extracts were combined and made basic by adding 200% aqueous sodium hydroxide solution to liberate the amine. The alkaline mixture was extracted twice with ether and the combined ether extracts were dried with anhydrous potassium carbonate and concentrated.
The residue was dissolved in ethanol and the ethanol solution was acidified by adding anhydrous hydrogen chloride in ethanol. The acidified ethanol solution was strongly cooled, whereby the dihydrochloride crystallized out. The crystals were collected by filtration, washed with a little cold ethanol and dried in vacuo. 10-3- (4-Cydopropylpiperazino) propyl] -2-chlorophenothiazine dihydrochloride which melts at about 210 to 2120 ° C. was obtained.