DE02711915T1 - Verfahren zum nachweis eines bluthochdruckrisikos und verwendungen davon - Google Patents

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Abstract

Verfahren zum Nachweis eines Bluthochdruckrisikos in einem Patienten durch Bestimmen des Musters von Allelen, die eine Variante des α2B-Adrenozeptors codieren, umfassend die Schritte des Bereitstellens eines Tests zum Nachweis der Anwesenheit in einer biologischen Probe des zu testenden Patienten
(i) der Insertion/Insertion (I/I)- oder Deletion/Insertion (D/I)-Genotypen des menschlichen α2B-Adrenozeptors oder
(ii) des D/D-Genotyps des menschlichen α2B-Adrenozeptors, wobei die Anwesenheit des D/D-Genotyps ein erhöhtes Bluthochdruckrisiko in dem Patienten anzeigt,
wobei die Deletion (D) sich auf einen Genotyp bezieht, der ein Allel besitzt, das eine Variante des α2B-Adrenozeptor-Proteins mit einer Deletion von drei Glutamaten, Aminosäuren 307-309, von einem Glutaminsäure-Wiederholungselement von 12 Glutamaten, Aminosäuren 298-309, in einem sauren Bereich von 18 Aminosäuren 294-311, der sich in der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptorpolypeptids befindet, codiert, und wobei sich die Insertion (I) auf einen Genotyp bezieht, der ein Allel besitzt, das das α2B-Adrenozeptor-Protein ohne die Deletion codiert.

Claims (23)

  1. Verfahren zum Nachweis eines Bluthochdruckrisikos in einem Patienten durch Bestimmen des Musters von Allelen, die eine Variante des α2B-Adrenozeptors codieren, umfassend die Schritte des Bereitstellens eines Tests zum Nachweis der Anwesenheit in einer biologischen Probe des zu testenden Patienten (i) der Insertion/Insertion (I/I)- oder Deletion/Insertion (D/I)-Genotypen des menschlichen α2B-Adrenozeptors oder (ii) des D/D-Genotyps des menschlichen α2B-Adrenozeptors, wobei die Anwesenheit des D/D-Genotyps ein erhöhtes Bluthochdruckrisiko in dem Patienten anzeigt, wobei die Deletion (D) sich auf einen Genotyp bezieht, der ein Allel besitzt, das eine Variante des α2B-Adrenozeptor-Proteins mit einer Deletion von drei Glutamaten, Aminosäuren 307-309, von einem Glutaminsäure-Wiederholungselement von 12 Glutamaten, Aminosäuren 298-309, in einem sauren Bereich von 18 Aminosäuren 294-311, der sich in der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptorpolypeptids befindet, codiert, und wobei sich die Insertion (I) auf einen Genotyp bezieht, der ein Allel besitzt, das das α2B-Adrenozeptor-Protein ohne die Deletion codiert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Test ein DNA-Test ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Test unter Verwendung eines Gens oder eines DNA-Chips, eines Mikroarrays, Streifens, Panels oder einer ähnlichen Kombination aus mehr als einem zu testenden Gen, mehr als einer zu testenden Mutation oder RNA-Expression durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das allelische Muster unter Verwendung einer Polymerasekettenreaktion bestimmt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die biologische Probe eine Blutprobe oder ein Mundschleimhautabstrich sein kann, und genomische DNA aus der Probe isoliert wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Test auf einer Fängersonde basiert, die einen Einzelstrang der cDNA umfasst, umfassend eine Nucleotidsequenz, die eine Variante des α2B-Adrenozeptor-Proteins mit einer Deletion von drei Glutamaten, Aminosäuren 307-309, von einem Glutaminsäure-Wiederholungselement von 12 Glutamaten, Aminosäuren 298-309, in einem sauren Bereich von 18 Aminosäuren 294-311, die sich in der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptorpolypeptids befinden.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Test auf einer Fängersonde basiert, die einen Einzelstrang der cDNA entsprechend dem α2B-Adrenozeptor ohne Deletion von drei Glutamaten, Aminosäuren 307-309, von einem Glutaminsäure-Wiederholungselement von 12 Glutamaten, Aminosäuren 298-309, in einem sauren Bereich von 18 Aminosäuren 294-311, die sich in der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptorpolypeptids befinden, umfassen.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren verwendet wird, um zu bestimmen, ob ein Patient auf die Behandlung mit einem Medikament anspricht, das die Empfindlichkeit auf Noradrenalin oder die Sympathikusaktivität des Patienten beeinflusst.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren verwendet wird, um zu bestimmen, ob ein Patient auf die Behandlung mit einem α2B-Adrenozeptorantagonisten anspricht.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren verwendet wird, um zu bestimmen, ob ein Patient einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen ausgesetzt ist, wenn – ihm nichtselektive Subtyp-α2-Agonisten oder ein Diuretikum oder einen Calciumkanalblocker verabreicht werden.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend den Schritt des Auswählens eines Patienten des D/D-Genotyps zu klinischen Medikamententests, bei denen die antihypertensiven Wirkungen der Verbindungen getestet wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Verbindung ein Medikament ist, das die Empfindlichkeit auf Noradrenalin oder die Sympathikusaktivität des Patienten beeinflusst.
  13. Verfahren nach Anspruch 8 oder 11, wobei die Verbindung ein Medikament ist, das die vaskulären alpha- oder beta-adrenergenen Rezeptoren der Patienten entweder direkt oder über das zentrale Nervensystem moduliert, hemmt oder aktiviert.
  14. Verfahren nach Anspruch 8 oder 11, wobei die Verbindung ein Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin II-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Hemmer ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Verbindung ein α2B-selektiver oder α2B-nichtselektiver α2-Adrenoceptor-Antagonist ist.
  16. Verfahren zur Zielrichtung der Behandlung von Bluthochdruck in einem Patienten mit Bluthochdruck durch Bestimmen des Musters von Allelen, die eine der Varianten des α2B-Adrenozeptors codieren, d.h. durch Bestimmen, ob der Genotyp des menschlichen α2B-Adrenozeptors des Patienten vom Typ Deletion/Deletion (D/D) ist, umfassend die in Anspruch 1 genannten Schritte, sowie Behandeln eines Patienten des D/D-Genotyps mit einem Medikament, das die Empfindlichkeit auf Noradrenalin oder die Sympathikusaktivität des Patienten beeinflusst.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Medikament ein Medikament ist, das die vaskulären alpha- oder beta-adrenergenen Rezeptoren der Patienten entweder direkt oder über das zentrale Nervensystem moduliert, hemmt oder aktiviert.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Medikament Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol, Acebutolol, Atenol, Betaxolol, Bisoprol, Esmolol, Metoprolol, Seliprol, Carvedilol, Labetalol, Clonidin, Moxonidin, Prazosin oder Indapamid ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Medikament ein Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Hemmer ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Medikament Captopril, Cinapril, Enalapril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Ramipril, Trandolapril, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Valsartan oder Telmisartan ist.
  21. Verfahren nach Anspruch, 17, wobei das Medikament ein α2B-selektiver oder α2B-nichtselektiver α2-Adrenoceptor oder α-Adrenoceptor-Antagonist ist.
  22. Kit zum Nachweis eines Bluthochdruckrisikos in einem Patienten oder zum Auswählen eines Patienten zur Zielrichtung einer antihypertensiven Behandlung oder zum Auswählen eines Patienten zu klinischen Medikamententests, bei denen die antihypertensive Wirkung von Verbindungen getestet wird, umfassend Mittel zum Bestimmen des Musters von Allelen, die eine Variante des α2B-Adrenozeptors codieren, in einer biologischen Probe des Patienten, d.h. durch Bestimmen, ob der Genotyp des menschlichen α2B-Adrenozeptors des Patienten vom Typ Deletion/Deletion (D/D) ist, wobei der Genotyp beide Allele besitzt, die eine Variante des α2B-Adrenozeptorproteins mit einer Deletion von drei Glutamaten, Aminosäuren 307-309, von einem Glutaminsäure-Wiederholungselement von 12 Glutamaten, Aminosäuren 298-309, in einem sauren Bereich von 18 Aminosäuren 294-311, der sich in der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptorpolypeptids befindet, codieren, sowie gegebenenfalls eine Software zum Auswerten der Ergebnisse der Bestimmung.
  23. Verwendung des Kits nach Anspruch 22 für den Nachweis eines Bluthochdruckrisikos in einem Patienten oder zum Auswählen eines Patienten zur Zielrichtung einer antihypertensiven Behandlung oder zum Auswählen eines Patienten zu klinischen Medikamententests, bei denen die antihypertensive Wirkung von Verbindungen getestet wird.
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