DD300230A5

DD300230A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4,6-(tri-alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrilen

Info

Publication number: DD300230A5
Application number: DD34430890A
Authority: DD
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1990-10-01
Filing date: 1990-10-01
Publication date: 1992-05-27

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * I. Es ist das Ziel der Erfindung, diese bisher nicht bekannten Verbindungen aus leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen herzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von 3-Alkylthio-3-amino-2-cyano-acrylnitrilen mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base zu Verbindungen III und nachfolgender Umsetzung mit Alkylierungsmitteln. Die erhaltenen Verbindungen sind von pharmazeutischem Interesse. Formeln I und III{* * Zwischenprodukte fuer die pharmazeutische Industrie; Gastrotherapeutika; biologisch wirksame Verbindungen}

Description

reagierer, Ί diese anschließend mit Alkylierungsmitteln der Formel IV, wobei X ein Chlor-, Bromoder lodatom und R' ein Wasserstoffatom, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Arylreste, die

X-CH₂-R¹

IV

gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sind, die Cyanogruppe, sek. Aminocarbonylreste oder den Benzoylrest ddrstellt, zu den Verbindungen der Formel I mit der oben angegebenen Bedeutung von R und

S-CH₂-R

R' umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zu Verbindung III unter Verwendung von Mischungen aus Pyridin und Natriummethylatlösung durchgeführt wird und die Alkylierung von III unter Katalyse von Natriummethylat oder Triethylamin erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zu I zweistufig erfolgt, wobei die Verbindungen III als Rohprodukte zur Alkylierung eingesetzt werden können.

Anwendungsgebiet dec Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Tri(alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrilen. Derartige Verbindungen können Bedeutung als Pharmaka, insbesondere als Gastroprotektiva sowie als Ausgangsstoffe zur Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Verbindungen erlangen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

2,4,6-Tri(alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrile sind unbekannt. Die literaturbekannten Methoden zur Darstellung von Pyrimidinderivaten, welche in 5-Position eine Cyanogruppe oder einen in die Cyanogruppe überführbaren Substituenten besitzen und in 2-, 4- oder 6-Position ein oderzwei Alkylthiogiuppen aufweisen, lassen sich zur Synthese der erfindungsgemäß dargestellten 2,4,6-Tri(alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrile nicht anwenden, weil die dafür benötigten Ausgangsstoffe nicht oder nur unter komplizierten Bedingungen erhalten werden können. Pyrimidin-5-carbonitrile mit einem Alkylthiosubstituonten sind erhältlich nach einem Verfahren von Soto und Mitarbeitern (J.L.Soto, A.Lorente, J. L.G&rcia NavioAn.Quim.77, C, 255(1981], J.L.Soto, A. Lorente, J. L.Garcia Navio, J.J. Vaquero J.Heterocyclic Chem.22,49 [1985)). Dieses Herstellungsverfahren lieferte 2-Methyl-4-methylthio-6-aryl-pyrimidin-5-carbonitrile und 2-Phenyl-4-methylthio-6-aryl-pyrimidin-5-carbonitrile durch Umsetzen von 2-Cyano-3-alkoxy-acrylnitrilen mit Thioamiden und anschließender Alkylierung mit Methyliodid.

Daneben führt auch die Umsetzung von Ketendithioacetalen mit Carbonsäureamiden zu 2-Aryl-3,4-dihydro-4-oxo-6-methylthiopyrimidin-5-carbonitrilen (S. Kohra, Y. Tominaga, Y. Matsuda, G. Kobayashi Heterocycles 20,9,1745-1750 [1983)). 2,6-Diaryl-4-mercapto-pyrimidin-5-carbonitrile, die sich leicht durch Alkylierung in die 4-Alkylthioderivate überführen lassen, sind von Liebscher ausgehend von 2,5-Diphenyl-1,2,4-dithiazoliumsalzen und Malodinitril (J. Liebscher DD-Pat. 129907) sowie von Goerdeler und Wieland (J. Goerdeler, D. Wieland Chem. Ber. 100,47 [1967) durch Cyclisierung von N(3-AminothioacryloyDamiden erhalten worden).

Pyrimidine mit zwei Alkylthiosubstituenten ohne Cyanogruppe sind von Eilingsfeld und Mitarbeitern beschrieben worden (H.Eilingsfeld, M. Patsch, H.Scheuermann DE 1670203). Ausgehend von Malonsäure-bis-thioimidsäureestorn wurden durch Umsetzen mit Carbonsäurehalogeniden und -anhydriden 4,6-Dialkylthio-pyrimidine synthetisiert. Die Reaktion von Thioethern des Mercaptoessigesters mit Ameisensäureester, Thioharnstoff und Alkylierungsmitteln ergab nach Brown und Mitarbeitern (Th. Brown, J. C. Emmett, G. J. Durant, C. R. Ganellin DD-Pat. 126563) 1 -H-2,5-Di(alkylthio)-4-oxo-4-H-pyrimidine. Von Schroth und Mitarbeitern wurden Zugänge zu Dimercapto- bzw. Dialkylthiopyrimidinen ausgehend von entsprechenden Dithioxothiazinen durch Umsetzen mit primären Aminen beschrieben (W. Schroth, A. Hildebrandt, U. Becker, 3. Freitag, A. Akram, R.Spitzner Z.Chem. 1985, 25, 20-21).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, 2,4,6-Tri(alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrile in einfacher Weise herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zur Herstellung von 2,4,6-Tri(alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrilen der Formel I, wobei R den Methyl- oder Bcnzylrest und R' Wasserstoff, Alkylreste mit

S-CH₂-R

1-4 Kohlenstoffatomen, Arylreste, die gegebenenfalls durch Halogene substituiert sind, die Cyanogruppe, sek. Aminocarbonylreste und den Benzoylrest bedeutet, aufzufinden. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß S-Alkylthio-S-amino^-cyano-acrylnitrile der Formel II,

R-H₂C-S_x ,CN C-C

⁷ " ^XCN

wobei R eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt, mit Schwefelkohlenstoff und einer Base zu Pyrimidinen der Formel III umgesetzt und Verbindungen III anschließend

S-CH₂-R

mit Alkylierungsmitteln der Formel IV, wobei X Chlor, Brom

X-CH₂-R' IV

oder Iod bedeutet und R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt werden. Die Verbindungen III werden zweckmäßigerweise isoliert.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Verbindung III mit R = CH₃

Zu 10g (70mmol) der Verbindung Il werden 20ml 5molaro Natriummethylatlösung gegeben. Anschließend werden 20ml Schwefelkohlenstoff unter Kühlung hinzugefügt und die Masse mit 20ml trockenem Pyridin verdünnt. Man läßt den Ansatz 10d bei Raumtemperatur stehen und säuert danach mit eiskalter 1N Salzsäure an. Der orangegelbe Niederschlag wird abgesaugt.

mit Wasser neutral gewaschen und auf Ton gepreßt. Die Verbindung wird für weitere Umsetzungen als Rohprodukt eingesetzt. Eine Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus 80%igem wäßrigem DMF. Die Ausbeute beträgt 9,49g (63%), die Verbindung schmilzt bei 227⁰C (Zers.).

Beispiel 2

Verbindung I mit R = R' = CH₃

Variante A

9,52g (40mmol) der Verbindung III (R=CH₃) werden in 100ml Methanol suspendiert und mit 16ml (80mmol) einer 5molaren Natriummethylatlösung versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C werden zum Ansatz 11,4 g (80 mmol) Methyliodid zugefügt. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, die Mutterlauge auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und erneut auskristallisiertes Produkt abgetrennt. Man erhält 6,5g (67%) des kristallinen Produktes, das einen Schmclzbereich von 152-153°C (aus Acetonitril) besitzt.

Variante B

Analog Variante A, allerdings werden anstelle von Natriummethylat 8g (80mmr>l) Triethylamin verwendet. Die Ausbeute beträgt

Beispiel 3

Verbindung I mit R = CH₃ und R' = C₄H₉

0,215g (1 mmol) der Verbindung III werden in 5ml abs. Methanol suspendiert und anschließend mit 0,2g (2 mmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 0,37 g (2 ir.mol) n-Butyliodid läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt ancchließend die Lösung auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens ein. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 0,189g (58%), Verbindung schmilzt bei 53⁰C (aus 80%igem wäßrigen Ethanol).

Beispiel 4

Verbindung I mit R = CH₃ und R' = CN

0,215g (1 mmol) der Verbindung III und 0,2g (2mmol) werden analog Beispiel 3 mit 0,15g (2mmol) Chloracetonitril in 5ml abs.

Methanol umgesetzt. Es werden 0,175 mg (60%) des Produktes erhalten, das bei 239⁰C unter Zersetzung schmilzt (aus Propanol/ Methylglykol).

Beispiel 5

Verbindung I mit R = CH₃ und R' = CH₂C₆H₆

0,215g (1 mmol) der Verbindung III und 0,2 (2 mmol) Triethylamin werden analog dem Beispiel 3 mit 0,25g (2 mmol) Benzylchlorid in 5ml abs. Methanol umgesetzt. Man erhält 0,142g (36%) des Endproduktes, das einen Schmelzbereich von 99-100⁰C besitzt.

Beispiele

Verbindung I mit R = CH₃ und R' = COC₈H₆

0,215g (1 mmol) der Verbindung III werden in 5ml Chloroform (getrocknet) suspendiert und anschließend mit 0,2 g (2mmol) Triethylamin versetzt. Man fügt 0,3g (2 mmol) Phenacylchlorid zu und läßt den Ansatz über Nacht stehen. Danach wird die Mischung in Eiswasser gegossen, die Cnloroformschicht mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und eingeengt.

Man erhält 0,257 g (57%) des gelben Produktes mit einem Schmelzbereich von 180-182⁰C (aus Acetonitril).

Beispie! 7

Verbindung I mit R = CH₃ und R' = CON O

Variante A

10,75g (50 mmol) der Verbindung III werden in 100ml Methanol suspendiert und danach mit 13g (130rnmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 21,26g Chloressigsäuremorpholid unter Rühren wird der Ansatz noch 30min nachgerührt und der Niederschlag abgesaugt. Es werden 10,8g (46%) der gelben Verbindung erhalten, die bei 171-172⁰C schmilzt (aus Methylglykol).

Variante B

Analog Variante Ades Beispiels 7, jedoch wird anstelle von Triethylamin Natriummethylat (100 mmol, 5molare Lösung) als Base eingesetzt. Man erhält 11,5g (49%) der Verbindung.

Beispiele

Verbindung I mit R = CH₂C₆H₆ und R' = CH₃

0,7g (2,4mmol) der Verbindung III mit R = CH₂C₆H₆ werden in 20ml Methanol suspendiert, mit 1,44ml einer 5molaren Natriummethylatlösung (5mmol) und 0,71 g (5mmol) Methyliodid versetzt und nach einer Stunde das ausgefallene Produkt abgesaugt. Die Mutterlauge wird auf ein Vierte! des ursprünglichen Volumens eingeengt, erneut auskristallisiertes Produkt abgetrennt und aus Methylglykol/Ethanol umkristallisiert. Man erhält 0,49 g (64%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 154-155⁰C besitzt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Tri(alkylthio)-pyrimidin-5-carbonitrilen_;dadurch gekennzeichnet, daß S-Alkylthio-S-amino^-cyano-acrylnitrile der Formel II,

R-H₂C-S_n ,CN

IC C H₂N'

wobei R ein Wasserstoffatom oder den Benzylrest darstellt, mit Schwefelkohlenstoff zu Verbindungen der Formel III

S-CH₂-R