DD299176A5

DD299176A5 - Substituierte aminoalkoxybenzolderivate

Info

Publication number: DD299176A5
Application number: DD90343061A
Authority: DD
Inventors: Philippe Guerry; Synese Jolidin; Rene Zurflueh
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag,Ch
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1990-07-25
Publication date: 1992-04-02
Also published as: HRP930437B1; ZA905740B; RU1792414C; HRP930437A2; MX21671A; UA11235A

Abstract

Die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe CH2, CH2CH2, CHCH oder CC bedeuten, die Gruppe R1R2NQO an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist und das Symbol R bedeutet, dasz der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze koennen zur Bekaempfung oder Verhuetung von fungalen Infektionen, insbesondere von topischen oder systemischen Infektionen, welche durch pathogene Pilze verursacht werden, und zur Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I besitzen nicht nur eine ausgepraegte antifungale Wirkung, sondern sie zeigen auch synergistische Effekte in Kombination mit anderen, bekannten, antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, wie Ketoconazol und Terbinafin. Formel I

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

,Y-CO-Y!

worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammer geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder-C=C- bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q-O- an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trif luormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert ist, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Bekämpfung oder Verhütung von fungalen Infektionen, insbesondere von topischen oder systemischen In.ektionen, welche durch pathogene Pilze verursacht werden, und zur Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln. Die Verbindungen der Formel I besitzen nicht nur eine ausgeprägte antifungale Wirkung, sondern sie zeigen auch synergistische Effekte in Kombination mit anderen, bekannten, antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, wie Ketoconazol und Terbinafin.

In einem speziellen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 4-[4-(Dimethylamino)butyl)-oxy]benzophenon für die soeben erwähnten Zwecke

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

Ν—Q--0-4- A |[ \ ' υ la

* SV

R³

worin Q' Alkylen mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen bedeutet, und R¹, R², R³, R, A, Y und Y' obige Bedeutung besitzen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als antifungal wirksame Stoffe, entsprechende Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen der Formel I a und, sofern Y und Y' nicht gleichzeitig eine direkte Bindung bedeuten, wenn Q' Alkylen mit 5 Kohlenstoffatomen und R¹ und R² gleichzeitig niederes Alkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, die Verbindungen der Formel I a als solche, deren Herstellung und Zwischenprodukte zu deren Herstellung.

Verbindungen der Formel I, worin Q unverzweigtes Alkylen mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gehören einer an sich bekannten Stoffklasse an. In der U. S.-Patentschrift Nr. 3.864.501 werden derartige Verbindungen als Mittel zur Verbesserung der Färbung von Früchten und Gemüsen beschrieben. In der U.S.-Patentschrift Nr.3.312.696 werden derartige Verbindungen als Koronardilatantien beschrieben. In der Europäischen Patentpublikation Nr. 115.080 werden derartige Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen gegen Alkoholvergiftungen beschrieben.

Verbindungen der Formel I, worin Y und Y'je eine direkte Bindung, R¹ und R² je niederes Alkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen und Q unverzweigtes Alkylen mit 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, gehören ebenfalls einer an sich bekannten Stoffklasse an. In der Europäischen Patentpublikation Nr. 114.410 werden derartige Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen gegen Alkoholvergiftungen beschrieben.

Der Ausdruck „nieder" bezeichnet Reste und Verbindungen mit höchstens sieben, vorzugsweise höchstens vier Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl undt-Butyl. Der Ausdruck „Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer olefinischen Doppelbindung, wie Allyl und 2-Butenyl. Der Ausdruck „Alkoxy" bezeichnet über ein Sauerstoffatom gebundene Alkylgruppen, wie Methoxy und Äthoxy. Der Ausdruck „Alkylen" bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit zwei freien Valenzen, wie Dimethylen, Trimethylen oder Tetramethylen. Der Ausdruck „Alkenylen" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung und zwei freien Valenzen, wie 2-Buten-1,4-diyl. Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet die vier Formen Fluor, Chlor,

Brom und Jod.

Der weiter unten verwendete Ausdruck „Abgangsgruppe" bezeichnet vorzugsweise Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom und Jod, und niedere Alkyl- und Arylsulfonyloxygruppen, wie Mothylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und

p-Chlorbenzolsulfonyloxy.

R¹ und R² bedeuten vorzugsweise je C^-Alky), C^i-Alkenyl oder zusammen C₃^-Alkylen. Q' bedeutet vorzugsweise unverzweigtes Alkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe R¹R²N-CT-O- ist vorzugsweise an die 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden. Y bedeutet vorzugsweise eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, insbesondere eine direkte Bindung. Y' bedeutet vorzugsweise eine direkte Bindung oder die Gruppe-CHy₁-CHjCH₂-OdBr-CH=CH-, insbesondere eine direkte Bindung oder die GrUpPe-CH₂-. Das Symbol R bedeutet vorzugsweise, daß der Ring unsubstituiert oder durch

Halogen, Nitro und/oder niederes Alkyl substituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte, neue Verbindungen der Formel la sind:

4-l(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-2-phenylacetophenon, 4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy)benzophenon, 4'-[(6-(Diäthylamino)hexyl)oxyl-3-phenylpropiophenon, 4'-I(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-3-phenylpropiophenon, (EM'-lie-IDimethylaminoJhexylloxyl-S-phenylacrylophenon, 4-[(6-Dimethylamino)hexyl)oxylbenzophenon, 4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-4'-fluorbenzophenon, 4-[(6-(1-Azetidinyl)hexyl)oxy]benzophenon, 4-[(6-(1-Pyrrolidinyl)hexyl)oxy)benzophenon, 2-|4-[|6-(Dimethylamino)hexylloxy]phenyl]acetophenon, 4-[(7-(Dimethylamino)heptyl)oxy]benzophenon, 4-[(5-(Dimethylamino)pentyl)oxy]benzophenon, 4-([6-(Allylmethylamino)hexyl]oxyl-2-phenylacetophenon, 4-[(6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-4'-fluorbenzophenon, trans-4-[[4-(Allylmethylamino)-2-butenyl]oxy]benzophenon, 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-3-methylbenzophenon, trans-4-|[4-(Allylmethylamino)-2-butenylloxy]-2',4'-dichlorbenzophenon, 4-|[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxyl-4'-nitrobenzophenonund 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxyl-3-chlor-benzophenon.

Die neuen Verbindungen der Formel la und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,Y-CO-Y X—Q'—O

worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, und A, Q', Y, Y', R³ und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A, R¹, R², R³, Q', Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, oxidiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y-COOR¹

worin R' niederes Alkyl bedeutet, und A, R¹, R², R³, Q' und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Μ—Υ¹.

worin M -MgCI, -MgBr, -MgJ oder-Li bedeutet, und Y' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y-COOH

Vl

worin A, R¹, R², R³, Q' und Y obige Bedeutung besitzen, in Form eines reaktiven Derivates in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CO-CH3

VIII

worin A, R¹, R*, R³, Q' und Y obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der dllgemeinen Formel

IX

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A, R¹, R², R³, Q', Y und R obige Bedeutung besitzen, hydriert, oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A, R, R³, Y und Y' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Azodicarbonsäuredi(niederem Alkylester) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹R²N-CT-OH

Xl

worin R¹, R² und Q' obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und

h) eine erhaltene Verbindung der Formel la erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einem Amin der Formel HNR¹R² gemäß Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 15O⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und niedere Dialkylketone, wie Aceton.

Geeignete Basen sind beispielsweise überschüssiges Amin der Formel HNR¹R², tertiäre Amine, wie Triethylamin, und anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, -hydroxide und -alkoholate.

Die Oxidation einer Verbindung der Formol III gemäß Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Mangandioxid oder Mischungen von Dimethylsulfoxid mit Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Acetanhydrid und einem tertiären Amin, wie Triäthylamin.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V gemäß Verfahrensvariante c) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise offenkettige und cyclische Aether, wie Diäthyläther, Methyl-t-butyläther und Tetrahydrofuran, und Mischungen davon.

Die Umsetzung eines reaktiven Derivates einer Verbindung der Formel Vl mit einer Verbindung der Formel VII gemäß Verfahrensvariante d) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 100⁰C durchgeführt. Geeignote Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Aethylenchlorid, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und überschüssige Verbindung der Formel VII. Als Lewis-Säure verwendet man vorzugsweise Aluminiumchlorid. Geeignete reaktive Derivate von Verbindungen der Formel Vl sind beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurechloride. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart einer Base gemäß Verfahrensvariante e) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 6O⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanoi und Aethanol, und Mischungen davon mit Wasser. Als Basen verwendet man vorzugsweise Alkalimetallcarbonate und -hydroxide, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid.

Die Hydrierung einer Verbindung der Formel Γ gemäß Verfahrensvariante f) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators und in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Aethanol. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium oder Platin auf Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel. Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel Xl gemäß Verfahrensvariante g) handelt es sich ebenfalls um eine an sich bekannte Methode, nämlich um die sogenannte Mitsunobu-Kopplung. Sie wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis zur Siedetemperatur der Reaktions. nisehung durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, und offenkettige und cyclische Aether, wie Diäthyläther, Methyl-t-butyläther und Tetrahydrofuran, und Mischungen davon.

Die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I a gemäß Verfahrensvariante h) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Es kommen dabei Salze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate. Succinate, Fumarate, Methansulfonate und die p-Toluolsulfonate.

Die bekannten Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können ebenfalls nach den obigen Verfahren a}-h) hergestellt werden. Die entsprechenden Ausgangsstoffe können, wie nachstehend für die Ausgangsstoffe für die neuen Verbindungen der Formel I a beschrieben, hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, III, IV, Vl und VIII sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können beispielsweise gemäß den nachfolgenden Reaktionsschemata I—IV und den nachfolgenden Beschreibungen der verschiedenen Reaktionen hergestellt werden. Die übrigen als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen gehören an si Ji bekannten Stoffklassen an. In diesen Reaktionsschemata haben R¹, R², R³, R, R', A, M, Q', X, Y ynd Y' die weiter oben für die neuen Verbindungen der Formel la bzw. deren Herstellung angegebene Bedeutung.

Reaktionsschema I

Reaktionsschema II

^Y-CHO

Ν-Q'-OH

XI

Reaktion B

XIV

Reaktion C

Y-CHOH-Y'

Reaktion B

XI

-Y-COOR'

IV

Reaktion D.

Reaktionsschema IV

Y—CO—CH3

,N—Q'—O

VI

Y-COOH

Reaktion B

Y-C0-CH3

XI

VIII

Reaktion A

Diese Reaktion kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 15O⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Aethanol, und niedere Dialkylketone, wie Aceton. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, -hydroxide, -alkoholate und -hydride. Die Reaktion A kann jedoch auch in einem Zweiphasensystem in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise eines quaternären Ammoniumsalzes, durchgeführt werden. Als wäßrige Phase verwendet man vorzugsweise eine wäßrige Lauge, wie Natronlauge, und als organische Phase einen halogenierten niederen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol. Die Verbindung der Formel XII wird vorzugsweise im Überschuß verwendet, wobei man vorzugsweise 2 bis 4 Mol-Aequivalente der Verbindung der Formel XII verwendet.

Reaktion B

Bei dieser Reaktion handelt es sich um die weiter oben im Zusammenhe g mit der Verfahrensvariante g) beschriebene Mitsunobu-Kopplung. Sie wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, und offenkettige und cyclische Aether, wie Diäthyläther, Methyl-t-butyläther und Tetrahydrofuran, urin Mischungen davon.

Reaktion C

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel V kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise offenkettige und cyclische Aether, wie Diäthyläther, Methyl-t-butyläther und Tetrahydrofuran, und Mischungen

davon.

Reaktion D

Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine Hydrolyse. Diese kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, oder mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, in einem polaren Lösungsmittel und in

einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 100⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Mischungen von niederen Alkoholen, wie Methanol und Aethanol, und mit Wasser mischbaren offenkettigen und cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuran, mit Wasser.

Wie bereits erwähnt besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wertvolle antifungale Eigenschaften. Sie sind wirksam gegen eine Vielzahl von pathogenen Pilzen, die topische und systemische Infektionen hervorrufen, wie Candida albicans und Histoplasma capsulatum. Die 2,3-Epoxysqualen-Lanosterol-Cyclase, ein Enzym involviert in der Sterolbiosynthese der eucaryotischen Zelle, ist ein essentielles Enzym für die Pilze. So ist z. B. ein S.cerevisiae Stamm, in welchem dieses Enzym fehlt nicht lebensfähig (F.Karst & F.Lacroute, Molec. Gon. Genet. 154.269 [19771). Die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I auf obengenanntes Enzym aus C. albicans wurde als Maß für die antifungale Wirkung genommen. Die Hemmung kann, beispielsweise, mittels der nachfolgend beschriebenen Methode gemessen werden.

Bestimmung des IC50-Wertes für die Hemmung der 2,3-Epoxysqualen-Lanosterol-Cyclase von Candida albicans

Die Zellen einer Kultur von Candida albicans am Ende der logarithmischen Wachstumsphase werden gesammelt und mit 10OmM Phosphatpuffer (pH = 6,9), Digestionspuffer und 5OmM Phosphatpuffer (pH = 7,4), welcher 1M Mannitol und 5mM

DTT enthält, gewaschen.

1 ,Og dieser Zellen werden in 5 ml Digestionspuffer aufgeschlämmt, mit 1 mg Zymolase lOOT (Seikagaku Kogyo, Japan) und 12,5μΙ ß-Mercaptoäthanol versetzt und während 30 Minuten bei 30⁰C inkubiert. Die entstehenden Protoplasten werden durch Zentrifugation (10 Minuten bei 2 500g) isoliert und anschließend durch Zugabe von 2 ml 10OmM Phosphatpuffe; (pH - 6,9) zum Platzen gebracht. Durch erneute Zentrifugation (10 Minuten bei 10000 g) erhält man einen zellfreien Extrakt (CFE) als Überstand.

Dieser wird auf 10mg Protein pro ml verdünnt, und der pH wird auf 6,9 gebracht.

Die Aktivität der 2,3-Epoxysqualen-Lanosterol-Cyclase im CFE wird durch die Umsetzung von ¹⁴C-Squalen-Epoxid in Gegenwart von n-Decylpentaoxyäthylen als Detergens gemessen. Titration mit angemessenen Mengen der Testsubstanz erlauben die Bestimmung des IC₆₀-Wertes (Konzentration der Testsubstanz, welche die Enzymaktivität um die Hälfte verringert).

Der Versuch wird wie folgt durchgeführt:

Durch Ultraschallbehandlung bereitet man eine 250 μΜ Lösung von ¹⁴C-Squalen-Epoxid in 100 mM Phosphatpuffer (pH = 6,9) unter Zusatz von 1 % n-Decylpentaoxyäthylen vor. 100 μΙ dieser Lösung wird mit 20μΙ ejner Lösung der Testsubstanz in Dimethylsulfoxid (bzw. 20 μΙ reinem Dimethylsulfoxid als Kontrolle) versetzt. Nach Zugabe von 880 ul CFE wird die gut gemischte Lösung unter Schütteln während 1 Stunde bei 30° inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 500 μΙ 15%igem

Kaliumhydroxid in 90%igem Aethanol die Reaktion gestoppt.

Das Gemisch wird zweimal mit 1 ml η-Hexan extrahiert, das Hexan wird abgedampft und der Lipid-Rückstand wird in 200 μΙ Diäthyläther aufgenommen. Nach Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel werden die

Platten mit einem Radioaktivitäts-Dünnschicht-Scanner untersucht.

Unter den verwendeten Bedingungen wird ausschließlich Lanosterol als radioaktives Produkt gefunden. Dessen Menge wird mit

der Menge radioaktivem Lanosterol in der Kontrolle verglichen.

Die IC_M-Werte werden graphisch ermittelt und in μς Testsubstanz pro ml angegeben. Die nachfolgende Tabelle I enthält für repräsentative Vertreter der durch die Formel I definierten Verbindungsklasse die in obigem Versuch ermittelten IC_M-Werte,

sowie Angaben über die akute Toxizität bei subkutaner Verabreichung an Mäusen (DL₅₀ in mg/kg).

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Tabelle I (Fortsetzung)

	-CH₃	-(CH) -	-CH	-CH	H	-(CH₂)₁₀-(4)	_	H	2,00	1000-2000	I
21	3 -CII		H	-(CH₂)₆-(4)					I IO " <o
22	3 -CH	-CH	H	-(CH₂)₆-(4) -CH₂-	-	H	0,34		(O «J O
23	3 -CH	.3 H	H	-(C,₂)₆-(4)	-	H	0,19
24	3 -CH	-CH	-CH₃O)	-(CH₂)₆-(4)	-	H	0,30
25	3 -CH	-CH	H	-(CH₂)₆-(4)	-	H	0,19
26	3 -CH	J -CII	H	-(CH₂)₆-(4)	-	2_T3-Dimethyl	0,42
27	3 -CH	"CH₃	H	-(CH₂)₆-(4)	-	2,4-Dichlor	0,26
28	3 -CH -CH=CH₀	-CH		-(CH₂)₆-(4)	-	3,5-Dichlor	1,50
29	2 2 -CH₀-CH=CH₀	O -CH	-Cl(3)	-(CH₂)₆-(4)	-	4-Nitro	0,28
30	2 ί -CH₀-CH=CH	3 -CH₃	H	-(CH₂)₆-(4)	-	2,4-Dichlor	0,10
31	2 c. -CH₀-CH=CH₀	-CH₃	H	-(CH₂)₆-(4)	-	H	0,044
32	2 2 -CH -CH=CH₀	-CH₃	H	-(CHJ -(4) Z D	-CH₂-	H	0,035
33	2 2 -CH -CH=CH₀	-CH₃	-CH (3)	-(CH₂)₆-(4)	-	4-Fiuor	0,031
34	2 2 -CH -CH=CH₀	-CH₃	•3 H	-(CH₂)₆-(4)	-	H	0,032
35	?. ί -CH -CH=CH₀	-CH₃	H	-(CHJ.-(4) 2 D	-	2,3-Dimethyl	0,085
36	2 £ -CH₀-CH=CH₀	-CH₃	H	-(CH) -(4) C. O	-	2,4-Dichlor	0,055
37	2 2 -CH₀-CH=CH	-CH₃	H	-(CH₀) -(4) Z 0	-	3,5-Dichlor	0,34
38	2 ί -CH₀-CH=CH₀	-CH₃	-Cl(3)	-(CH₂)₆-(4)	-	4-Nitro	0,04
39	2 2 -CH₀-CH=CH₀	-CH	-ClO)	-(CH₂)₆-(4)	-	H	0,025
40	Z ί -CH	-CH	H	-CH -CH=CH-CH₂-(4) -	-	2,4-Dichlor	0,026
41	3 -CH₃	ό -^CH3	H	-CH -CHrCH-CH -(4) -	-	H	0,02
42		-CH₃	H	-CH -CH=CH-CH₂-{4) -	-	2,4-Dichlor	0,007
43		-C₃	H	-CH-CH=CH-CH₀-W	-	H	0,22
44				-	2,4-Dichlor	0,065

Die bereits erwähnte synergistische Wirkung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in Kombination mit anderen Sterol-Biosynthese-Hemmern, wie Ketoconazol und Terbinafin, kann beispielsweise mittels der Agar-Verdünnungs-Methode gezeigt werden. Man verwendet hierfür Casitonagar und Inokula (10 Zellen/ml) von Kulturen von Candida albicans, welche 48 Stunden als sind. Die Testsubstanzen (TS, Verbindungen der Formel I) werden in Konzentrationen von 80~1,25Mg/ml und die Sterol-Biosynthese-Hemmer (SBH) in Konzentrationen von 20-0,001 \ig/m\ appliziert, wobei die Verdünnungsschritte jeweils 1:2 betragen. Die Kulturen werden jeweils während 2 Tagen bei 37⁰C inkubiert. Man ermittelt dann die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der verschiedenen Wirkstoffe bei der alleinigen und bei der kombinierten Applikation und berechnet aus den ermittelten MIC-Werten die fraktionierte Hemmkonzentration (FIC) nach folgender Formel:

FIC =

MIC(TSaIIeIn)

₊ MIC (SBH allein)

MIC (TS in Kombination) MIC (SBH in Kombination)

Eine synergistische Wirkung liegt vor, wenn die FIC <0,5 ist. Die in der nachfolgenden Tabelle Il enthaltenen Daten für die Verbindung 6 gemäß Tabelle I, einem repräsentativen Vertreter der durch die Formel I definierten Verbindungsklasse, in Kombination mit Ketoconazol bzw. Terbinafin, repräsentativen Sterol-Biosysnthese-Hemmern, belegen die synergistische Wirkung.

Tabellen C. albicans

	Verbindung 6	40	40	Ketoconazol	Verbindung 6	Ketoconazol	1,25	0,155	2,5	6,25	FIC
	allein	40	40		in Kombination	10	0,03	10	1,55
H₁₂	40	40	5	0,6	0,155	2,5	6,25	0,062
H₂₉	40	40	0,25	10	0,31	5	0,75	0,375
H₄₂	40	40	10	1,25	0,155	5	0,55	0,032
B₆		5			0,125
B₄		5	MlCir^g/ml		0,062
	Verbindung 6		Verbindung 6	Terbinafin
C.albicans	allein		in Kombination
	Terbinafin	FIC

H₁₂	100	0,125
H₂9	6,25	0,5
H₄₂	100	0,125
B₅	6,25	0,25
B₄	12,5	0,25

Für die Kombination mit Verbindungen der Formel I geeignete Sterol-Biosynthese-Hemmer sind beispielsweise die systemisch, antifungal wirksamen Azole vom Typ des Miconazols, z. B. Ketoccnazol, Itraconazol und Fluccnazol, und die systomisch, antifungal wirksamen Allylamine vom Typ des Naftifins, z. B. Naftifin und Terbinafin.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate zur enteralen, parenteralen oder topischen Applikation, Verwendung finden. Sie kön/ien beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragries, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Suppositorien, parenteral, ζ. B. in Form von Injektionslösungen oder infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremen oder Oclen, verabreicht werden. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in jedem Fachmann geläufiger Weise dadurch erfolgen, daß man die beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen, beispielsweise den erwähnten Sterol-Biosynthese-Hemmern, zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und gegebenenfalls den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Darreichungsform bringt. Als Trägermaterialien eignen sich sowohl anorganische als auch organische Trägermaterialien. So kann man für Tabletten, Lacktablotten, Dragoes und Hartgel&tinekapseln beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze als Trägermaterialien verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Trägermeterialien beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (je nach Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch bei Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich). Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Für Injektionslösungen eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und pflanzliche Öle. Für Suppositorien eignen sich als Trägermatoralien beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Für topische Präparate eignen sich als Trägermaterialien Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyäthylengiycole und Cellulosederivate.

Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann, abhängig von den zu bekämpfenden pathogenen Pilzen, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und von der Applikationsweise, innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Zur Verhütung und Bekämpfung von topischen und systemischen Infektionen durch pathogene Pilze kommt für den erwachsenen Patienten im Falle der Monotherapie eine tägliche Dosis von etwa 0,01 g bis etwa 4 g, insbesondere etwa 0,05g bis etwa 2fl in Betracht. Je nach Dosierung ist es dabei zweckmäßig, die Tagesdosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen. Im Falle der Kombinationstherapie kommt eine tägliche Dosis von etwa 0,01 g bis etwa 2g, insbesondere etwa 0,02 bis etwa 1 g einer Verbindung der Formel I und von etwa 0,02 g bis etwa 0,2 g eines Sterol-Biosynthese-Hemmers in Betracht.

Die pharmazeutischen Monopräparate enthalten zweckmäßigerweise e\wa 10-1000mg, vorzugsweise 50-500mg einer Verbindung der Formel I. Die Kombinationspräparate enthalten zweckmaßigerweise etwa 10-500mg, vorzugsv ^eise 20-250mg einer Verbindung der Formel I und etwa 50-100mg eines Sterol-Biosynthese-Hemmers.

Die nachfolgenden freispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen deren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken. Sämtliche Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Ein Gemisch aus 2,5g N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanol (Bull. Soc. Chim. France 1975,2315), 3,4g 4-Hydroxybonzophenon (Beilstein 8 [III], 1263), 4,5g Triphenylphosphin und 140ml Tetrahydrofuran wird bei 20° langsam mit einer Lösung von 2,7ml Azodicarbonsäure-diäthylester in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach dem Zutropfen wird noch für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wird an 400g Aluminiumoxid neutral (Aktivitätsstufe III) mit Hexan/Essigester 7:3chromatographiert. Das erhaltene gelbliche Öl wird in 25 ml Aether gelöst, worauf man mit 25ml einer 10%igem Lösung von Chlorwasserstoff in Aether versetzt. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgenutscht, mit Aether gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,93g (31 %) 4-[(6-Dimethylamino)hexyl)-oxy]benzophenon-Hydrochlorid vom Smp. 121°.

In analoger Weise erhält man:

b) aus N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanol und 4'-Hydroxychalcon (Planta Med. 53,110 (1987]) das (E)-4'-|[6-(Dimethylamino)-hexyl]oxy]-3-phenylacrylophenon als farblosen Festkörper vom Smp. 43-46° (Ausbeute 27%);

c) aus N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanolund4'-Hydroxy-3-phenylpropiophenondas4'-I[6-(Dimethylamino)hexylloxy]-3-phenylpropiophenon als leicht gelblichen Festkörper vom Smp. 27-28° (Ausbeute 47%);

d) aus N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanol und 4-Fluor-4'-hydroxybenzophenon (Europäische Patentpublikationen Nos. 167240 und 128692) das 4-[[6-(Dimethylamino)hexyl]oxy]-4'-fluorbenzophenon als farblosen Festkörper vom Smp. 37-38° (Ausbeute 52%);

e) aus N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanol und 2-(4-Hydroxyphenyl)aceiophenon (Indian J. Pharmacol. 31,49 [1969]) das 2-[4-[[6-(Dimethylamino)hexyl]oxy]phenyl]acetophenon vom Smp. 53-54° (Ausbeute 30%);

f) aus 6-(Diäthylamino)-1-hexanol (J. Chem. Soc. 1942,428) und 4-Hydroxybenzophenon das 4-([6-(Diäthylamino)hexyljoxy]benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 30%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 353 (M*, 2%),338 (2,7%), 199 (3%) und 86(100%);

g) aus 6-(Diäthylamino)-1-hexanol und 3'-Hydroxychalcon (Berichte 32,1924 [1899]) das (E)-3'-([6-(Dimethylamino)-hexyl]oxyl· 3-phenylacrylophenon als selbes Öl (Ausbeute 38%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 351 (M⁺, 8%), 131 (4%), 103 (5%) und 58 (100%);

h) aus 1 -Oxo-3-phenyM -[4-hydroxyphenyl]propan (Chem. Zentralbett II, 1949 [1927]) und 6-(Dimethylamino)-1 -hexanol das 3'-[[6-(Dimethylamino)hexyl]oxy]-3-phenyl-propiophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 12%). Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e353 (M⁺, 0,8%), 128 (5,7%), 105 (1,8%) und 58 (100%);

i) aus 4-Hydroxy-2-phenylacetophenon (J. Org. Chem. 45,1596 [1980]) und N,N-Dimethyl-6-amino-1 -hexanol das 4-[(6-Dimethylamino)hexyl)oxy]-2-phenylacetophenon als farblosen Festkörper vorn Smp. 69-71 (Ausbeute 25%);

j) aus 3-Hydroxybenzophenon (Beilstein 8 [III], 1262) und N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanol das 3-((6-(Dimethylamino)· hexyOoxylbenzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 73%). Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 325 (M⁺, 3%), 128 (6%), 105 (6%) und 58 (100%).

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 34,5g 1,5-Dibrompentan, 9,9g 4-Hydroxybenzophenon und 1,6gTetrabutylammoniumbromid in 100ml Methylenchlorid gibt man 100ml einer 10%igen wäßrigen Natronlauge. Das heterogene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Essigester 7:3 erhält man 13,47 g (78%) 4-[(5-

Brompentyl)oxyl]benzophenon als farbloses Öl.

Eine Lösung von 3,0g 4-[(5-Brompentyl)oxy]benzophenon in 30ml Äthanol wird mit 16ml einer 33%igen Lösung von

Dimethylamin in Äthanol für 1,5 Stunden in einem Druckrohr auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen werden eingedampft,

und der Rückstand wird mit Hexan/Essigester (7:3) an Aluminiumoxid neutral (Aktivitätsstufe III) chromatographiert. Man erhält 2,69g (97%) 4-[(5-(Dimethylamino)-pentyl)oxy]benzophenon als farbloses Öl. 'H-NMR (CDCI₃): 1,6-2,0 (m, 6H): 2,23 (s, 6H); 2,30 (t, J = 7Hz, 2H); 4,05 (t, J = 7Hz, 2H); 6,95 (d, J = 9Hz, 2H); 7,3-7,9 (m,4H); 7,83(d,J = 9Hz,2H)ppm.

In analoger Weise erhält man:

b) aus 1,8-Dibromoctan und 4-Hydroxybenzophenon das 4-[(8-Bromoctyl)oxy]benzophenon als farblose Kristalle vom Smp. 59-61 °C (Ausbeute 81 %) und daraus mit Dimethylamin das 4-[(8-(Dimethylamino)octyl)oxy)benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 42%).

¹H-NMR(CDCI₃):1,3-1,6(m,10H);1,80(qui,J = 7Hz,2H);2,22(s,6H);2,25(t,J = 7Hz,2H);4,03(t,J = 7Hz,2H);6 94(d, J = 9Hz, 2H); 7,4-7,65 (m, 3H); 7,7-7,9 (m,4H) ppm;

c) aus 1 ,G-Dibromhexan und 4-Hydroxybenzophenon das 4-[(6-Brcmhexyl)cxy]benzophenon als farblose Kristalle vom Smp. 47-49⁰C (Ausbeute 77%) und daraus mit Pyrrolidin das 4-[(6-(Pyrrolidino)hexyl)oxy]benzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 33%).

¹H-NMR (CDCI₃): 1,3-2,0 (m, 12H); 2,3-2,65 (m,6H); 4,05 (t, J = 7Hz, 2H); 6,97 (d, J = 9Hz, 2H); 7,45-8,0 (m, 7H) ppm;

d) aus 1,4-Dibrombutan und 4-Hydroxybenzophenon das4-[(4-Brombutyl)oxy]benzophenon (Ausbeute 86%) und daraus mit Dimethylamin das 4-[[4-(Dimethylamino)butyl]oxy]benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 80%). Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 297 (M⁺, 0,5%), 192 (0,5%), 152 (2,5%), 105 (3,5%) und 58 (100%);

e) aus 1,6-Dibromhexan und 4-Hydroxybenzophenon das 4-((6-Bromhexyljoxy]benzophenon (Ausbeute 66%) und daraus mit Ν,Ν-Dipropylamin das 4-[[6-(Dipropylamino)hexyl]oxy]-benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 94%). Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 381 (M⁺; 3%), 352 (60%) und 114 (100%);

f) aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]benzophenon und Trimethylenimin das 4-[(6-(Azetidinyl)hexyl)oxy]benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 5%);

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 337 (M⁺; 1 %), 140 (19%) und 70 (100%).

g) aus 1,7-Dibromheptan und 4-Hydroxybenzophenon das 4-t(7-Bromhepty!)oxy]benzophenon (Ausbeute 82%) und daraus mit Dimethylamin das 4-((7-(Dimethylamino)heptyl]oxy]benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 90%). Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 339 (M⁺, 3%), 121 (2%), 105 (3%) und 58 (100%);

h) aus 1,9-Dibromnonan und 4-Hydroxybenzophenon das 4-[(9-Bromnonyl)oxyjbenzophenon (Ausbeute 74%) und daraus mit Dimethylamin das 4-[[9-(Dimethylamino)nonyl]oxy]benzophenon als farblosen Festkörper mit einem Smp. von 44-45°C (Ausbeute 77%);

I) aus 1,10-Dibromdecan und 4-Hydroxybenzophenon das 4-1(10-Bromdecyl)oxy]benzophenon (Ausbeute 75%) und daraus mit Dimethylamin das 4-|[10-(Dimethylamino)decyl]oxy]benzophenon vom Smp. 33-35⁰C (Ausbeute 90%);

]) aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]benzophenon und Methylamin das 4-[[6-(Methylamino)hexyl)oxy]benzophenon. Durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure wird das entsprechende Hydrochlorid in einer Ausbeute von 13% erhalten; Smp. 155-157°C;

k) aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]benzophenon und N-Allyl-methylamin das 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]benzophenon als

gelbliches Öl (Ausbeute 55%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 351 (M⁺, 5%), 84 (100%);

I) aus 1,6-Dibromhexan und 4-Hydroxy-2-phenylacetophenon das 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-2-phenylacetophenon als gelblichen Festkörper mit einem Smp. von 75-78⁰C (Ausbeute 71 %) und daraus mit N-Allyl-methylamin das 4-[[6-(Allylmethylamino)-hexyl]oxy]-2-phenylacetophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 48%)

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 365 (M⁺, 4%), 274 (4%), 84 (100%);

m) aus 4-Fluor-4'-hydroxybenzophenon (Europäische Patentpublikation Nr. 167240 und 128692) und 1,6-Dibromhexan das 4-I(6-Bromhexyl)oxyl-4'-fluor-benzophenon als farblose Kristalle mit einem Smp. von 79⁰C (Ausbeute 57%) und daraus mit N-Allyl-methylamin das 4-[(6-(Allylmethylamino)hexyl]-oxy]-4'-fluorbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 74%), Smp. 84⁰C;

n) aus trans-1,4-Dibrombuten und 4-Hydroxybenzophenon das 4-[(4-Brom-2-butenyl)oxy]benzophenon als farblosen Festkörper mit einem Smp. von 100⁰C (Ausbeute 45%) und daraus mit Dimethylamin das trans-4-|[4-(Dimethylamino)-2-butenyljoxyl-benzophenon als farblosen Festkörper mit einem Smp. von 48-50°C (Ausbeute 69%);

o) aus 4-((4-Brom-2-butenyl)oxy]benzophenon und N-Allylmethylamin das trans-4-|[4-(Allylmethylamino)-2-butenyl]-oxylbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 88%); Smp. 90-91 "C.

Beispiel 3

a) Ein Gemisch aus 2,17g 6-Diäthylamino-1-hexanol (J. Chem. Soc. 1942,428), 1,52g 4-Hydroxy-benzaldehyd und 3,3g Triphenylphosphin in 100ml Tetrahydrofuran wird bei 20⁰C langsam mit einer Lösung von 1,97g Azodicarbonsäurediäthylester versetzt. Nach dem Zutropfen wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im

Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird an 400g Aluminiumoxid neutral (Aktivitätsstufe III) mit Hexan/ Essigester 7:3 chromatographiert. Man erhält 2,22g (64%) 4-([6-(Diäthylamino)hexyl]oxylbenzaldehyd als gelbliches Öl.

b) Eine Lösung dieses Aldehyds in 20ml Äther wird zu einer Lösung von Phenäthylmagnesiumbromid (aus 1,47g Phenäthylbromid und 143mg Magnesium in 20ml Äther) bei 0°C unter Argon zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann auf 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1 -[4-[[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]phenyl]-3-phenylpropanol wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

c) Zu einer Lösung von 0,8ml Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid tropft man bei -6O⁰C während 5 Minuten eine Lösung von 1,58ml Dimethylsulfoxid in 10ml Methylenchlorid dazu. Nach 2 Minuten Rühren gibt man bei -6O⁰C eine Lösung des rohen 1-l4-[[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]phenyll-3-phenyl-propanols in 20ml Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten dazu. Nach 15 Minuten gibt man 7,5 ml Triäthylamin bei -6O⁰C dazu und läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, Nach einer Stunde bei Raumtemperatur gibt man 100ml Wasser dazu, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 100ml Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Nach Chromatographieren des Rückstandes an 240g Kieselgel mit Ammoniumhydroxid/Methanol/ Methylenchlorid 1:10:90 erhält man 1,76g (37%) 4'-l[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]-3-phenylpropiophenon als gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert; Smp. 83-84⁰C.

In analoger Weise erhält man:

d) aus 3-([6-(Diäthylamino)hexyl]oxy)benzaldehyd (hergestellt aus 3-HydroxybenzalcJehyd und 6-(Diäthylamino)-1-hexanol) und Phenäthylmagnesiumbromid und Oxidation des Kondensationsproduktes mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid das 3'-l[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]-3-phenylpropiophenon als gelbes Öl (Ausbeute 38%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 381 (M⁺, 1 %),366 (4%), 290 (0,8%) und 86(100%);

e) aus 3-[[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]benzaldehyd und Lithiumphenylacetylid den 3-[[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]-a-(phenyläthinyl)benzylalkohol und daraus das 3'-I[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy)-3-phenylpropiolophenon (Ausbeute 85%). Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 377 (M⁺, 1,5%), 362 (2%), 318 (3,8%), 129 (4%) und 86 (100%).

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 5,52 g Pentafluorbenzol in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78⁰C unter Argon tropft man 20,75ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -78°C aerührt. Bei der gleichen Temperatur tropft man dann eine Lösung von 4,47g Anisaldehyd in 25ml Tetrahydrofuran dazu. Ntich 1 Stunde bei -78⁰C läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch während 1 Stunde weiter. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit je 1UOmI Essigester extrahiert. Man wäscht die organischen Phasen mit 100ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach Eindampfen erhält man 10g rohes 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl-4'-methoxyphenylcarbinol.

b) Eine Lösung dieses rohen Carbinols in 60ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 3,3ml Oxalylchlorid und 5,6ml Dimethylsulfoxid ^:n 130ml Methylenchlorid innerhalb von 15 Minuten bei -78°C unter Argon dazugetropft. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -78⁰C gerührt. 27,6ml Triäthylamin werden dann bei -78⁰C innerhalb von 15 Minuten dazugetropft. Man läßt dann das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit je 200ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird an 920g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält 7,82g (78%) ,2,3,4,5,6-Pentafluor-4'-methoxybenzophenon als farbloses Öl.

c) Eine Lösung von 5,6g 2,3,4,5,6-Pentafluor-4'-methoxybenzophenon in 100ml Äthylenchlorid wird zu einer Lösung von 23,23g Bortribrornid in 100 ml Äthylenchlorid bei -7⁰C unter Argon dazugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und während 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 200 ml eiskaltes Wasser und extrahiert dreimal mit je 150ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit 200ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an 900g Kieselgel mit Methylenchlorid. Man erhält 3,87g (72%) 2,3,4,5,6-Pentafluor-4'-hydroxybenzophenon mit einem Smp. von 138-14O⁰C.

d) in Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,3,4,5,6-Pentafluor-4'-hydroxybenzophenon und 6-(Dimethylamino)-1 -hexanol das 4'-(l6-(Dimethylamino)hexyl]oxyl-2,3,4,5,6-pentailuorbenzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 37%). ¹H-NMR (CDCI₃): 1,3-1,9 (m, 8H); 2,26 (s, 6H); 2,1-2,3 (m, 2H); 4,06 (t. J = 7Hz, 2H); 6,96 (d, J = 9Hz. 2H); 7,84 (d, J = 9Hz, 2H) ppm.

Beispiel 5

a) In Analogie zu Beispiel 3 b) erhält man aus 4-[(6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]benzaldehyd und Phenylacetylen/Butyllithium rohes 4'-[[6-(Diäthylamino)hexyl]oxylphenyl-phenyläthinyl-carbinol (Ausbeute 50%).

b) Eine Lösung von 1,58g 4'-[l6-(Diäthylamino),. jxyl]oxy]-phenyl-phenyläthyl-carbinol in 60 ml Methylenchlorid wird mit 2,07 g aktiviertem Mangandioxid versetzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand an 100g Aluminiumoxyd neutral (Aktivitätsstufe III) mit Hexan/Essigester 2:1 chromatographiert. Man erhält 1,34g (50%) 4'-[[6-(Diäthylamino)hexyl]oxy]-3-phenylpropiolophenon als farbloses Öl.

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 377 (M⁺, 5%), 362 (4,8%), 194 (3%) und 86(100%).

Beispiel 6

a) Eine Lösung von 24g 2-Methylanisol, 35g N-Bromsuccinimid und 1,24g Dibenzoyl-peroxid in 150ml Tetrachlorkohlenstoff wird während 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten der Lösung wird filtriert, und das Filtratwird eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 18,6g (47%) 4-Brom-2-methylanisol als farblosen Festkörper mit einem Smp. von 66-68⁰C.

b) Aus 10g 4-Brom-2-methylanisol und 1,21 g Magnesiumspänen in 30ml Tetrahydrofuran wird das entsprechende Grignard· Reagens hergestellt, welches tropfenweise in eine auf -72⁰C vorgekühlte Lösung von 7 g Benzoylchlorid in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben wird. Die Temperatur wird dabei unterhalb -65⁰C gehalten. Nach dem Zutropfen wird noch während 0,5 Stunden bei 2O⁰C gerührt, worauf man mit 400 ml Eiswasser hydrolysiert. Die mit verdünnter Salzsäure angesäuerte Lösung wird mit Äther extrahiert, und die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Essigester 7:3 erhält man 6,17g (55%) 4-Methoxy-3-methyl-benzophenon als gelbliches Öl. ¹H-NMR (CDCI₃): 2,26 (s, 3H); 3,90 (s,3H); 6,8-8,0 (m, 8H) ppm.

c) Ein Gemisch von 6,17g 4-Methoxy-3-methyl-benzophenon, 65ml Eisessig und 103ml einer 62%igen Bromwasserstoffsäurelösung wird während 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wird eingeengt, mit Essigester extrahiert, und die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan/Essigester 7:3 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,90g (50%) 3-Methyl-4-hydroxybenzophenon als gelblichen Festkörper mit einem Smp. von 170-173°C.

d) In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1,6-Dibromhexan und 3-Methyl-4-hydroxybenzophenon das 4-[(6-Bromhexyl)oxy-3-methyl-benzophenon als gelbliches Öl [Ausbeute 79%; 'H-NMR (CDCI₃): 1,45-2,15 (m, 8H); 2,25 (s, 3H); 3,43 (t, J = 7Hz, 2H); 4,07 (t, J = 7Hz, 2H); 6,8-8,0 (m, 8H) ppm) und daraus mitDimethylamin das 4-[[6-(Dimethylamino)hexyl]-oxy]-3-methylbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 61 %); Smp. 162-163°C.

Beispiel 7

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-3-methyl-benzophenon und N-Allyl-methylamin das 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-3-methyl-benzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 49%); Smp.

112-113⁰C.

Beispiel 8

a) Aus dem Grignard-Reagens von 2-Brom-m-xylol und 4-Methoxybenzoylchlorid erhält man in Analogie zu Beispiel 6b) das 4-Methoxy-2',3'-dimethylbenzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 47%).

'H-NMR (CDCl₃): 2,15 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 6,8-7,95 (m,7H) ppm.

b) In Analogie zu Beispiel 6c) erhält man daraus das 4-Hydroxy-2',3'-dimethylbenzophenon als gelbliche Kristalle (Ausbeute 72%); Smp. 155-158⁰C.

c) In Analogie zu Beispiel 2 erhält man daraus mit 1,6-Dibromhexan das 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-2',3'-dimethyl-benzophenon als gelbliches Öl [Ausbeute 78%; Ή-NMR (CDCI₃): 1,35-2,0 (m, 8H); 2,11 (s, 6H); 3,43 (t, J = 7Hz, 2H); 4,03 (t, J = 7Hz, 2H); 6,8-7,9 (m, 7H) ppm] und daraus mit Dimethylamin das 4-[[6-(Dimethylamino)hexyl]oxy]-2',3'-dimethyl-benzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 81 %); Smp. 117-12O⁰C.

Beispiel 9

Aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy)-2',3'-dimethyl-benzophenon und N-Allyl-methylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das 4-[[6-

(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-2',3'-dimethyl-benzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 82%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 379 (M⁺, 4%),350 (6%), 84 (100%). ,

Beispiel 10

a) Aus dem Grignard-Reagens von 4-Bromanisol und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid erhält man in Analogie zu Beispiel 6b) das 2,4-Dichlor-4'-methoxybenzophenon als gelbes Öl (Ausbeute 76%). ¹H-NMR (CDCI₃): 3,56 (s, 3H); 6,9-8,0 (m, 7H).

b) In Analogie zu Beispiel 6c) erhält man daraus das 4-Hydroxy-2',4'-dichlorbenzophenon als gelbliche Kristalle (Ausbeute 63%); Smp. 14O⁰C.

c) In Analogie zu Beispiel 2 erhält man daraus mit 1,6-Dibromhexan das 4-[(6-Bromhexyl)oxy)-2',4'-dichlorbenzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 86%; Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e430 [M⁺, 10%], 266 [19%], 173 [18%], 121 [100%]) und daraus mit N-Allyl-methylamin das 4-[[6-Allylmethylamino)hexyl]oxy]-2',4'-dichlorbenzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 67%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e419 (M⁺, 2%), 173 (3%), 84 (100%).

Beispiel 11

Aus 4-Hydroxy-2',4'-dichlorbenzophenon und N,N-Dimethyl-6-amino-1-hexanol erhält man in Analogie zu Beispiel 1 das 4-[[6-

(Dimethylamino)hexyl]oxy]-2',4'-dichlorbenzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 31 %).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 393 (0,5%), 173 (1,5%), 128 (5%), 58 (100%).

Beispiel 12

Aus der Grignard-Verbindung von 4-Bromanisol und 3,5-Dichlorbenzoylchlorid erhält man in Analogie zu Beispiel 6b) das

S.ö-DichloM'-methoxybenzophenon als farblosen Festkörper (Ausbeute 37%).

¹H-NMR (CDCI₃): 3,92 (s, 3H); 7,0-8,0 (m, 7H) ppm.

In Analogie zu Beispiel 6c) erhält man daraus das 4-Hydroxy-3',5'-dichlorbenzophenon als bräunliche Kristalle (Ausbeute 91 %);

Smp. 183⁰C.

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man daraus mit 1,6-Dibromhexan das 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-3',5'-dichlorbenzophenon als

farblosen Festkörper (Ausbeute 49%) mit einem Smp. von 7O⁰C und daraus mit Dimethylamin das 4-|[6-

(Dimethylamino)hexylloxy]-3',5'-dichlorbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 66%); Smp.

148-149⁰C.

Beispiel 13

Aus 4-[(6-Bromhexyl)oxyl-3',5'-dichlorb6nzophenon und N-AIIyIn lylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-3',5'-dichlorbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 74%); Smp.

111-112⁰C.

Beispiel 14

Aus 4-Hydroxy-2',4'-dichlorbenzophenon und trans-1,4-Dibrombuten erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das 4-((4-Urom-2-butenyl)oxy]-2',4'-dichlorbenzophenon als klebriges Harz (Ausbeute 73%; Massenspektrum: Spitzen u. a. bei m/e 400 [M⁺, 2%], 319 [3%], 266136%], 173 [54%], 133 [45%], 121170%]) und daraus mit Dimethylamin das trans-4-[(4-(Dimethylamino)-2-butenyl]oxy]-2',4'-dichlorbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 82%); Smp. 147°C.

Beispiel 15

Aus 4-[(4-Brom-2-butenyl)oxy]-2',4'-dichlorbenzophenon und N-Allyl-methylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das trans-4-[[4-(Allylmethylamino)-2-butenyl]oxy]-2',4'-dichlorbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 80%); Smp. 98°C.

Beispiel 16

a) 150 ml Nitrobenzol werden im Eisbad gekühlt und portionenweise mit 41 g Aluminiumchlorid versetzt. Die Temperatur wird dabei unterhalb 5°C gehalten. Anschließend wird eine Lösung von 50g4-Nitrobenzoylchlorid in 50ml Nitrobenzol so zugetropft, daß die Temperatur unterhalb 5°C bleibt. Bei der gleichen Temperatur werden nun 27,8g Anisol dazu getropft. Anschließend wird über Nacht bei 2O⁰C gerührt. Die Lösung wird auf 11 Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Nitrobenzol wird im Hochvakuum abdestilliert, und die verbleibenden gelblichen Kristalle werden aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 36,5g (52%) 4-Methoxy-4'-nitrobenzophenon als gelben Festkörper mit einem Smp. von 124°C.

b) Aus 4-Methoxy-4'-nitrobenzophenon und Bromwasserstoffsäure erhält man in Analogie zu Beispiel 6c) das 4-Hydroxy-4'-nitrobenzophenon als gelbe Kristalle (Ausbeute 75%); Smp. 196⁰C.

c) In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 4-Hydroxy-4'-nitrobenzophenon und 1,6-Dibromhexan das 4-[(6-Bromhexyl)-oxy]-4'-nitrobenzophenon als gelben Festkörper mit einem Smp. von 61⁰C (Ausbeute 65%) und daraus mit Dimethylamin das 4-[[6-(Dimethylamino)hexyl]oxy)-4'-nitrobenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 80%); Smp. 101⁰C.

Beispiel 17

Aus 4-[(6-Bromhexyl)oxyl]-4'-nitrobenzophenon und N-Allylmethylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das 4-([6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-4'-nitrobenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 85%); Smp. 79⁰C.

Beispiel 18

Aus 2-Chloranisol und Benzoylchlorid erhält man in Analogie zu Beispiel 16a) das 3-Chlor-4-methoxybenzophenon als farblosen

Festkörper (Ausbeute 72%); Smp. 87°C.

In Analogie zu Beispiel 6c) erhält man daraus das 3-Chlor-4-hydroxybenzophenon als gelblichen Festkörper (Ausbeute 91 %);

Smp. 18O⁰C.

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man daraus mit 1,6-Dibromhexan das 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-3-chlor-benzophenon als farblosen Festkörper mit einem Smp. von 58°C (Ausbeute 68%) und daraus mit Dimethylamin das 4-([6-(Dimethylamino)-hexyl]oxy]-3-

chlor-benzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 94%); Smp. 195°C.

Beispiel 19

Aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy)-3-chlor-benzophenon und N-Allyl-methylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das 4-|[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-3-chlor-benzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 98%); Smp.

Beispiel 20

Aus 2-Chloranisol und 2,4-Dichlorbenzoylchloiid erhält man in Analogie zu Beispiel 16a) das 2',3,4'-Trichlor-4-

methoxybenzophenon als gelbliche Kristalle (Ausbeute 87%); Smp. 98⁰C.

Daraus erhält man in Analogie zu Beispiel 6c) das 2',3,4'-Trichlor-4-hydroxy-benzophenon als gelbliche Kristalle (Ausbeute

89%); Smp. 145⁰C.

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man daraus mit 1,6-Dibromhexan das 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-2',3,4'-trichlorbanzophenon als gelbliches Öl (Ausbeute 21 %) und daraus mit Dimethylamin das 4-[[6-(Dimethylamino)hexyl]oxy]-2',3,4'-trichlor-benzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 49%); Smp. 91 °C.

Beispiel 21

Aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-2',3,4'-trichlorbenzophenon und N-Allyl-methylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-2',3,4'-trichlorbenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 30%); Smp. 100⁰C.

Beispiel 22

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 4-Hydroxy-4'-nitrobenzophenon und trans-1,4-Dibrombuten das 4-[(4-Brom-2-butenyl)oxy]-4'-nitrobenzophenon als gelblichen Festkörper (Ausbeute 71 %; Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 375 [M⁺, 2%), 296 [8%), 243 (44%), 150 [32%], 133 [62%], 121 [62%D und daraus mit Dimethylamin das trans-4-[[4-(Dimethylamino)-2-butenyl]oxy]-4'-nitrobenzophonon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 90%); Smp. 144⁰C.

Beispiel 23

Aus 4-[(4-Brom-2-butenyl)oxy]-4'-nitrobenzophenon und N-Allyl-methylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das trans-4-[[4-(Allylmethylamino)-2-butenyl]oxy]-4'-nitrobenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 85%); Smp. 152⁰C.

Beispiel 24

Aus 4-Brombenzoylchlorid und Anisol erhält man in Analogie zu Beispiel 16a) das 4-Brom-4'-methoxy-benzophenon als

farblosen Festkörper (Ausbeute 65%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 290 (M⁺, 18%), 135 (100%).

Daraus erhält man in Analogie zu Beispiel 6c) das 4-Brom-4'-hydroxybenzophenon als gelblichen Festkörper (Ausbeute 77%).

Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 276 (M⁺, 18%), 121 (100%).

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man daraus mit trans-1,4-Dibrombuten das ^/1-[(4-Hrom-2-butenyl)oxyl-4'-brombezophenon als farblose Kristalle (Ausbeute 64%; Massenspektrum: Spitzen u.a. bei m/e 410 (M⁺, 4%], 329 [11 %], 276 [32%), 183 [34%], 133 [50%], 121 [100%]) und daraus mit Dimethylamin das trans-4-[(4-(Dimethylamino)-2-butenyl]oxy]-4'-brom-benzophenon,

welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 85%); Smp. 184-185°C.

Beispiel 25

Aus 4-[(4-Brom-2-butenyl)oxy]-4'-brombenzophenon und N-Allylmethylamin erhält man in Analogie zu Beispiel 2 das trans-4-[[4-(Allylmethylamino)-2-butenyl]oxy]-4'-brombenzophenon, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird (Ausbeute 83%); Smp. 116-117⁰C.

Beispiel A

Die Verbindung 4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-2-phenyl-acetophenon kann wie folgt als Wirkstoff zur Herstellung von

Tabletten verwendet werden:

Bestandteile	mg/Tablette
Wirkstoff	200
Milchzucker pulv.	100
PovidoneK30	15
Na-Carboxymethylstärke	10
Talk	3
Magnesiumstearat	2
Tablettengewicht	330

Der Wirkstoff und der Milchzucker pulv. werden intensiv gemischt. Die erhaltene Mischung wird dann mit einer wäßrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, worauf man die erhaltene Masse granuliert, trocknet und siebt. Man mischt das Granulat mit den übrigen Bestandteilen und verpreßt dann zu Tabletten geeigneter Größe.

Claims

worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder ilie Gruppe -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder -CsC- bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q-O- an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert ist, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, gegebenenfalls in Kombination mit antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, zur Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln. 2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Y-CO-^i

worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q' Alkylen mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei Valenzen Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -C=C- bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Cf-O- an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert ist, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, gegebenenfalls in Kombination mit antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, zur Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Y-CO-Y¹

la

worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylbii mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q' Alkylen mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder-C=C- bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q'-O- an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Haloc-en, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert ist, mit der Maßgabe, daß Y und Y' nicht gleichzeitig eine direkte Bindung bedeuten, wenn Q' Alkylen mit 5 Kohlenstoffatomen und R¹ und R² gleichzeitig niederes Alkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, und A, Q', Y, Y', R³ und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R" obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,N-Q'-

Y-CHOH-Y'

Ill

worin A, R¹, R², R³, Q', Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, oxidiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-Y-COOR¹

IV

worin R' niederes Alkyl bedeutet, und A, R¹, R², R³, Q' und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R M—Y'

worin M -MgCI₁-MgFr₇-MgJ oder-Li bedeutet, und Y' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y-COOH

Vl

worin A, R¹, R², R³, Q' und Y obige Bedeutung besitzen, in Form eines reaktiven Derivates in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

.R

worin R obine Bedeutung besitzt, umsetzt, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,Y-CO-CH₃

VIII

worin A, R¹, R², R³, Q' und Y obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

IX

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel

x-N-Q·-

Y-CO-CH=CH

worin A, R¹, R², R³, Q', Y und R obige Bedeutung besitzen, hydriert, oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CO- Y'

worin A, R, R³, Y und Y' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Triphenxylphosphin und einem Azodicarbonsäure-di(niederem Alkylester) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel

R¹R²N-CT-OH

Xl

worin R¹, R² und Q' obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und

h) eine erhaltene Verbindung der Formel I a erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R¹ und R² je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen
geradkettiges Aikylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff und Q' Aikylen mit 5 bis 11
Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen
bedeuten, und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen,
Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin Q' unverzweigtes Aikylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, worin R¹ und R² je C^-Alkyl oder C₃_4-Alkenyl oder zusammen C₃-4-Alkylen bedeuten.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Gruppe R¹R²N-QMD- an die 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, worin Y eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin Y eine direkte Bindung bedeutet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, worin Y'eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, -CH₂CH₂-oder-CH=CH-bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin Y' eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH₂- bedeutet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 11, worin das Symbol R bedeutet, daß der Ring
unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro und/oder niederes Alkyl mono- oder disubstituiert ist.
13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-2-phenylacetophenon,
4-((6-(Dimethylamino)hexyl)oxylbenzophenon,
4'-[(6-(Diäthylamino)hexyl)oxy]-3-phenylpropiophenon,
4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-3-phenylpropiophenon,
4'-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-3-phenylpropiophenon,
4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]benzophenon,
4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]-4'-fluorbenzophenon,

4-[(6-(1-Azetidinyl)hexyl)oxy]benzophenon, 4-[(6-(1-Pyrrolidinyl)hexyl)oxy]benzophenon, 4-[4-[(6-(Dimethylamino)hexyl)oxy]phenyl]acetophenon_/ 4-[(7-(Dimethylamino)heptyl)oxy]benzophenonoder 4-[(5-(Dimethylamino)pentyl)oxy]benzophenon herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-2-phenylacetophenon, 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-4'-fluorbenzophenon, trans-4-l[4-(Allylmethylamino)-2-butenyl]oxy]benzophenon, 4-([6-(Allylmetnylamino)hexyl]oxy]-3-methylbenzophenon, trans^-IK-lAllylmethylamino^-butenylloxyl^'^'-dichlorbenzophenon, 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl]oxy]-4'-nitrobenzophenonoder 4-[[6-(Allylmethylamino)hexyl)oxy]-3-chlorbenzophenon herstellt.
15. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 3 definierten Formel la und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon gegebenenfalls in Kombination mit anderen antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, für die Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln.