DD298638A5 - Verfahren zur herstellung von amidinothioharnstoff - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinothioharnstoffen. Amidinothioharnstoff kann technisch leicht, in guten Ausbeuten und hoher Reinheit dadurch hergestellt werden, dasz man Dicyandiamid mit Alkali- oder Ammoniumthiosulfat in einem waeszrig-sauren Medium unter Erwaermen umsetzt.{Amidinothioharnstoff; Dicyandiamid; Thiosulfat}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinothioharnstoff der Formel I, der ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln wie zum Beispiel von Famotidin darstellt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist oekannt, Amidinothioharnstoff durch Umsetzung von Dicyandiamid mit Schwefelwasserstoff entweder unter Druck (Chem. Ber.62 [1929], 1402) oder drucklos unter Durchleiten eines h^S-Stromes durch eine wäßrige Lösung von Dicyandiamid (Org.Synth.35 [1955), 69; F.Kurzer, J.Chem.Soc. 1955,1) herzustellen.

Im letztgenannten Fall wird eine Ausbeute von 60% angegeben, wobei gleichzeitig 10% 2,4-Dithiobiuröt als Nebenprodukt entsteht.

Es ist auch bekannt, die Umsetzung zwischen Dicyandiamid und Schwefelwasserstoff unter Druck in verschiedenen Alkoholen und in Gegenwart eines Katalysators durchzuführen (JP-OS 69.13692KTK, 71.06044KTK, 71.19938 KTK, 71.19939KTK und 71.19940KTK).

Es ist weiterhin bekannt, Amidinothioharnstoff durch Umsetzung von Dicyandiamid mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Ätzkali bzw. wäßriger Methylaminlösung herzustellen (J.Chem.Soc.1948,1653; JP-OS 82.46960KTK).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Amidinothioharnstoff besteht in der Umsetzung von Dicyandiamid mit Thioacetamid und konzentrierter Salzsäure, wobei I als Hydrochlorid in 80%iger Ausbeute entsteht (Chem. & Ind. 1974,301; Austr.J.Chem. 1974,2627). Als Nebenprodukt entsteht bei dieser Reaktion s-Triazin.

Alle diese Verfahren sind mit erheblichen Nachteilen behaftet wie die Verwendung hochtoxischer und sicherheitstechnisch schwer handhabbarer Ausgangsstoffe (H₂S, CS₂), lange Reaktionszeiten beim Arbeiten mit Schwefelkohlenstoff bzw. eine sehr aufwendige und nicht ergiebige Herstellung des Ausgangsproduktes Thioacetamid aus Acetamid und Phosphorpentasulfid (Chem.Ber.11,340[1878); LiebigsAnn.250,264).

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, Amidinothioharnstoff technisch leicht, in guten Ausbeuten und ausgehend von leicht zugänglichen Rohstoffen herzustellen, wobei der Amidinothioharnstoff so rein anfällt, daß er ohne jede weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, Amidinothioharnstoff technisch leicht, in guten Ausbeuten und ausgehend vcn leicht zugänglichen Rohstoffen herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Dicyandiamid der Formel Il mit einem Alkali- oder Ammoniumthiosulfat in einem wäßrig-sauren Medium unter Erwärmen umsetzt.

Als Säuren können Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.

Wenn auch das Molverhältnis der Reaktionspartner Dicyandiamid, Thiosulfat und Säure variieren kann, besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin, die Reaktionspartner in annähernd äquivalenten Mengen einzusetzen, wobei die Säurekonzentration nicht entscheidend ist.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variieren. Im Interesse einer raschen Umsetzung besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung jedoch darin, das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur oder wenig darunter zu erhitzen.

Natürlich ibt es entsprechend der vorliegenden Erfindung auch möglich, die Umsetzung bei anderen Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur durchzuführen.

Aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, in welchem der entstandene Amidinothioharnstoff als Salz vorliegt, ' ^Ληη dieser durch Zugabe von Basen wie Kali- oder Natronlauge freigesetzt und durch Abkühlung des Reaktionsgemisches ausKristallisiert werden.

Wenn auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner beliebig ist, besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin, das Dicyandiamid und das Alkali- oder Ammoniumthiosulfat, gegebenenfalls in Wasser suspendiert, vorzulegen, anschließend die Säure zuzugeben und dann das Reaktionsgemisch zu erhitzen.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen und ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, da bekannt ist, daß beim Ansäuern von Thiosulfaten Thioschwefelsäure freigesetzt wird, die sofort in schweflige Säure und Schwefel, nicht aber in Schwefelwasserstoff, zerfällt (Remy, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, Leipzig 1960, Band I,

AusfQhrungsbelsplele Beispiel 1

P4g (1 N'ol) Dicyandiamid und 250g (1 Mol) Natriumthiosulfat werden vorgelegt, mit einem Gemisch aus 50g (0,5MoI) konzentn ^rter Schwefelsäure und 200ml Wascer versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren 1 Stunde auf 95⁰C erhitzt. Anschließend werden 500ml 2 η Natronlauge zugetropft. Die Lösung wird erneut auf 95⁰C erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird auf 22⁰C abgekühlt, der Amidinothioharnstoff abgesaugt, zweimal mit je 70ml Wasser 'jew&schen und getrocknet. Ausbeute: 100g Amidinothioharnstoff, das sind 85% der Theorie, Fp.: 174-176⁰C.

Beispiel 2

84g (1 Mol) Dicyandiamid unci 250g (1 Mol) Natriumthiosulfat werden mit einem Gemisch aus 100ml (1 Mol) konzentrierter Salzsäure und 150 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 95⁰C gerührt, 500ml 2 η Natronlauge zugetropft, wieder auf 95⁰C erhitzt und blank gesaugt. Das Filtrat kühlt man auf 20°C und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Der Amidinothioharnstoff wird abgesaugt, zweimal mit je 70 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 95g Amidinothioharnstoff, das sind 81 % der Theorie, Fp.: 172-174⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 250g (1 Mol) Natriumthiosulfat und 84g (1 Mol) Dicyandiamid in 200ml Wasser werden unter Rühren 50g (0,5 Mol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Das Gemisch wird auf 95⁰C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur belassen. Anschließend werden 470ml 2 η Natronlauge zugetropft. Die Lösung wird erneut auf 95⁰C erwärmt und filtriert. Das Filtratwird auf 22⁰C abgekühlt, der Amidinothioharnstoff abgesaugt, zweimal mit je 70m! Wassergewaschen und getrocknet. Ausbeute: 94g Amidinothioharnstoff, das sind 80% der Theorie, Fp.: 172-175⁰C.

Beispiel 4

84g (1 Mol) Dicyandiamid und 148g (1 Mol) Ammoniumthiosulfat werden vorgelegt, mit einem Gemisch aus 50g (0,5MoI) konzentrierter Schwefelsäure und 200ml Wasser versetzt und u ler Rühren 1 Stunde auf 95⁰C erhitzt. Anschließend werden 500ml 2n Natronlauge zugetropft. Die Lösung wird wieder auf 95⁰C erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird auf 4°C abgekühlt, der Amidinothioharnstoff abgesaugt, zweimal mit je 70ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 94g Amidinothioharnstoff, das sind 80% der Theorie, Fp.: 172-174°C.

Beispiel 5

In ein Gemisch von 148g (1 Mol) Ammoniumthiosulfat, 84g (1 Mol) Dicyandiamid und 200ml Wasser läßt man unter Rühren 50 g konzentrierte Schwefelsäure langsam zufließen und erwärmt 1 Stunde auf 35⁰C. Anschließend werden 500 ml 2 η Natronlauge lugetropft. Die Lösung wird wieder auf 95°C erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird auf 3⁰C abgekühlt, der Amidinothioharnstoff abgesaugt, zweimal mit je 70 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 95g Amidinothioharnstoff, das sind 81 % der Theorie, Fp.: 1 / 2-174⁰C.

Beispiel 6

84g (1 Mol) Dicyandiamid und 25g (1 Mol) Natriumthiosulfat werden vorgelegt, mit einem Gemisch aus 5g (0,05MoI) konzentrierter Schwefelsäure und 20ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren 48 Stunden auf 6O⁰C erhitzt.

Die Suspension wird mit 50ml 2 η Natronlauge versetzt und auf 90°C erhitzt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat auf 22⁰C abgekühlt, der Amidinothioharnstoff abgesaugt, zweimal mit je 10ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 8,6g Amidinothioharnstoff, das sind 73% der Theorie, Fp.: 173-176⁰C.

C-M-C- NH₀

HN

H₂N HN

!G-NH-CN II

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Amidinothioharnstoff der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Dicyandiamid der Formel Il mit einem Alkali- oder Ammoniumthiosulfat in einem wäßrig-sauren Medium unter Erwärmen umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionspartner Dicyandiamid, Thiosulfat und Säure in annähernd äquivalenten Mengen eingesetzt werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säuren Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur oder wenig darunter durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Dicyandiamid und das Alkali- oder Ammoniumthiosulfat vorgelegt und dann die Säure zugegeben wird.