DD290217A5 - PROCESS FOR PREPARING PREDNISOLONE-17-ACETATE - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur mikrobiellen Transformation von * zu Prednisolon-17-acetat. Es ist dadurch charakterisiert, dasz die Ausgangsstoffe, die in 17a-Stellung verestert sind und die in anderen Positionen acylierte Hydroxylgruppen enthalten koennen, mit Pilzen, insbesondere mit Cochliobulus lunatus 148, Absidia orchidis 409 bzw. Absidia coerula 468 hydroxyliert werden und durch Inhibierung der Esterasen der Pilze bei einer Fermentationsfuehrung im Wasserstoffionenkonzentrationsbereich von 5 bis 7 die Verseifungsreaktion unterbunden wird.The invention relates to a process for the microbial transformation of * to prednisolone 17-acetate. It is characterized by the fact that the starting materials which are esterified in the 17a-position and which may contain acylated hydroxyl groups in other positions, are hydroxylated with fungi, in particular with Cochliobulus lunatus 148, Absidia orchidis 409 and Absidia coerula 468 and by inhibition of the esterases the fungi in a fermentation run in the hydrogen ion concentration range of 5 to 7, the saponification reaction is inhibited.
Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Gegenstand der Erfindung ist die mikrobialle Transformation von 11 -Desoxy-1,4-dien-3-oxo-steroiden der Pregnanreihe, die in 17a-Stellung verestert sind, zu Prednlsolon-17-acetat. Prednisolonacetat wird als Arzneimittel zur Behandlung der rheumatischen Arthritis, des Asthmas, von Dermatosen und anderen Krankheiten eingesetzt.The invention relates to the microbial transformation of 11-deoxy-1,4-diene-3-oxo-steroids of the pregnane series, which are esterified in the 17a position, to Prednlsolone 17-acetate. Prednisolone acetate is used as a medicine for the treatment of rheumatoid arthritis, asthma, dermatoses and other diseases.
Die mikrobielle Hydroxylierung von 11 -Desoxy-1 ,«l-dien-S-oxo-steroiden dor Pregnanreihe, die in 17a-Stellung verestert sind, zu Prednisolon-17-acetat ist eine wirtschaftlich und technisch vorteilhafte Variante zur Gewinnung dieses hochwirksamen Glukokortikoids.The microbial hydroxylation of 11-deoxy-1,1-diene-S-oxo-steroids of the pregnane series esterified in the 17a-position to prednisolone-17-acetate is an economically and technically advantageous variant for obtaining this highly effective glucocorticoid.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Von den zahlreichen bekannten mikrobiellen Hydrolxylierungen am Steroidgerüst kommt der 11 ß-Hydroxylierung die größte Bedeutung zu. Zur Gewinnung von Prednisolon bzw. seiner Ester werden industriell die nachfolgenden Reaktionsschritte durchgeführt:Of the numerous known microbial hydrolysis reactions on the steroid skeleton, 11β-hydroxylation is the most important factor. For the production of prednisolone or its esters, the following reaction steps are carried out industrially:
- 11 ß-Hydroxylierung von Reichsteins Substanz S (RSS) zu Hydrocortison- 11 ß-hydroxylation of Reichstein's substance S (RSS) to hydrocortisone
- Isolierung des Hydrocortisons- Isolation of hydrocortisone
- Mikrobielle Dehydrierung des Hydrocortisons zu Prednisolon- Microbial dehydration of hydrocortisone to prednisolone
- Isolierung des Prednisolons.- Isolation of the prednisolone.
Die zwei biologischen Stufen mit ihrer separaten Isolierung dar Fermentationsprodukte haben signifikanten Einfluß auf die Kosten der Endprodukte. Es ist bekannt, daß bei Einsatz von Acetaten als Ausgangssteroide der Durchsatz erschwert und die Effektivität des Gesamtprozeses verschlechtert wird. Die benutzten Mikroorganismen, bevorzugt Arten von Curvularia, Cunninghamella und Trichothecium, besitzen Esterasen, und es entsteht als Endprodukt ein Gemisch von Steroidalkoholen und Estern. Ein weiterer chemischer Reaktionsschritt zur Erzielung einej einheitlichen Endproduktes schließt sich an. 11 ß-Hydroxylierungen von 1,4-Dien-steroiden der Pregnanreihe sind im industriellen Maßstab nicht bekannt. Derartige Verfahren besitzen zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur akademisches Interesse. Das aus der DE-OS 2901 561 bekannte Verfahren mit dem Pilz Curvularia lunata läßt nur einen Durchsatz von 0,5g Stero'd/I Kulturlösung zu.The two biological stages with their separate isolation of fermentation products have a significant impact on the cost of the final products. It is known that the use of acetates as starting steroids makes the throughput more difficult and the effectiveness of the overall process is worsened. The microorganisms used, preferably species of Curvularia, Cunninghamella and Trichothecium, possess esterases, and the end product is a mixture of steroid alcohols and esters. Another chemical reaction step to achieve a uniform end product follows. 11β-hydroxylations of 1,4-dienoic steroids of the pregnane series are not known on an industrial scale. Such procedures are currently of academic interest only. The method known from DE-OS 2901 561 with the fungus Curvularia lunata allows only a throughput of 0.5 g Stero'd / I culture solution.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Das Ziel der Erfindung besteht darin, mit geeigneten Mikroorganismen, bevorzugt Pilzen bzw. deren Enzymsystemen in konventioneller Fermentationsweise der Batch-Kultur oder der semikontinuierlichen bzw. kontinuierlichen Fermentationsführung und/oder mit immobilisierten Zellen der Mikroorganismen im trägerfixierten Zustand 17-acylierte 11 -Desoxy-1,4-dien-steroide der Pregnanreihe zu dem entsprechenden 17a-Prednisolonacetat zu transformieren. Bei den eingesetzten Mikroorganismen, bevorzugt Phycomyceten und Ascomyceten, muß gesichert sein, daß die in ihrem Enzymbesteck neben Hydroxylasen enthaltenen Cäterasen, die normalerweise ein Gemisch von Prednisolon und 17 μ-Prednisolonacetat liefern, durch die Fermentationsführung, speziell bei Nutzung des physiologischen Zustandes der logarithmischen Wachstumsphase, inhibiert werden. Dadurch wird erreicht, daß am Ende der Fermentation nur 17a-Prednisolonacetat vorliegt, das dann besonders günstig aus der Kulturlösung zu gewinnen ist. Das Verfahren muß einen hohen Steroiduurchsatz (1 bis 2g Steroid/I Kulturlösung) garantieren, wobei in 17-Stellung acylierte 11 -Desoxy-1,4-dien-3-oxo-steroide der Pregnanreihe als Ausgangssubstanzen dienen, die Zahl der Nebenprodukte gering ist und ihr mengenmäßiger Anteil nicht stört.The aim of the invention is, with suitable microorganisms, preferably fungi or their enzyme systems in conventional Fermentationsweise the batch culture or semicontinuous or continuous fermentation and / or immobilized cells of the microorganisms in the carrier-fixed state 17-acylated 11-deoxy-1 To transform 4-dienes of the pregnane series to the corresponding 17a-prednisolone acetate. In the microorganisms used, preferably Phycomycetes and Ascomycetes, it must be ensured that the contained in their Enzymbesteck next to hydroxylases catechases, which normally provide a mixture of prednisolone and 17 μ-prednisolone acetate, by the fermentation, especially when using the physiological state of the logarithmic growth phase be inhibited. This ensures that only 17a-prednisolone is present at the end of the fermentation, which is then particularly favorable to win from the culture solution. The method has to guarantee a high steroid throughput (1 to 2 g steroid / l culture solution), wherein in the 17-position acylated 11-deoxy-1,4-diene-3-oxo-steroids of pregnane series serve as starting substances, the number of by-products is low and their quantitative share does not disturb.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Das erfindungsgemäße erfahren zur Herstellung von ^a-Prednisolonacetat ist dadurch charakterisiert, daß 17-acylierte 11-Desoxy-1,4-dien-3-oxo-steroide der Pregnanreihe, die in 17a-Stellung verestert sind und die auch in anderen Positionen acylierte Hydroxylgruppen enthalten können, mit Pilzen der Gattungen Cochliobulus und Absidia transformiert werden. Besondere Eignung besitzenThe inventive experience for the production of α-prednisolone acetate is characterized in that 17-acylated 11-deoxy-1,4-diene-3-oxo-steroids of the pregnane series, which are esterified in the 17a position and which also acylated in other positions Hydroxyl groups can be transformed with fungi of the genera Cochliobulus and Absidia. Possess special suitability
optimalen physiologischen Zustandsform des Mycels für die 11 ß-Hydrioylierung inhibiert, so daß nur Prednisolonacetat amoptimal physiological state form of the mycelium for 11 ß-Hydrioylierung inhibited, so that only prednisolone acetate on
11 -Desoxy-1,4-dien-3-oxo-steroide der Pregnanreihe am Ende der logarithmischen Wachstumsphase, kurz vor Beginn der11-dianoxy-1,4-diene-3-oxo-steroids of the pregnane series at the end of the logarithmic growth phase, shortly before the beginning of the
kurze Transformationszeiten und hohe Substratdurchsätze zu erhalten. Das Mycel kann zu wiederholten Hydroxylierungen unterto obtain short transformation times and high substrate throughputs. The mycelium can undergo repeated hydroxylation
aseptischen Bedingungen genutzt werden. φaseptic conditions are used. φ
von 0,02 g/l Kulturlösung ermittelt wird, die Wasserstoffionenkonzentration einen Wert von 5 bis 7 erreicht und die Biomasse einis determined from 0.02 g / l culture solution, the hydrogen ion concentration reaches a value of 5 to 7 and the biomass
vorzugsweise Glucose bzw. Saccharose, bei 0,02 bis 0,04g Glucose bzw. Saccharose je I Kulturlösung gehalten undgegebenenfalls mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, auf den für die Hydroxylierungsreaktion geeignetenpH-Bereich von 5 bis 7 eingestellt und die Sauerstoffversorgung mittels Belüftens und Rührens auf einen Sättigungsgrad von40% bis 50% gebracht wird. Der Durchsatz an Ausgangssteroid wird durch das Sauerstoffangebot limitiert.preferably glucose or sucrose, maintained at 0.02 to 0.04 g of glucose or sucrose per liter of culture solution and optionally adjusted with mineral acids such as sulfuric acid or hydrochloric acid to the pH range from 5 to 7 suitable for the hydroxylation reaction and the oxygenation by means of aeration and Stirring is brought to a degree of saturation of 40% to 50%. The throughput of starting steroid is limited by the oxygen supply.
pH-Optimum bei 7,5 bis 8,5 liegt.pH optimum is 7.5 to 8.5.
oder niederen Alkoholen, gelöst zugegeben. Besondere Eignung zur kontinuierlichen Zugabe haben methanolische CaCI2-or lower alcohols, dissolved added. Suitable for continuous addition are methanolic CaCl 2 -
1.1. Inkubation von i-DehydiO-RSS-17-acetat mit Cochliobulus lunatus 1481.1. Incubation of i-DehydiO-RSS-17 acetate with Cochliobulus lunatus 148
2,5-l-Steilbrustflaschen mit 500ml Nährlösung, die einen pH-Wert von 6,5 bis 6,7 besitzt und folgende Zusammensetzungaufweist2.5 L breast bottles with 500 ml of nutrient solution, which has a pH of 6.5 to 6.7 and the following composition
werden mit 10% einer 22h alten Kulturlösung von Cochliobulus lunatus beimpft. Die submerse Vorzuchtstufe wird 22 Stunden bei 260C ± 0,50C auf einer Rotationsschüttelmaschine kultiviert (240U/min; Amplitude 4cm). 50ml der Kultur genügen zur Beimpfung von 500ml Nährlösung der Transformationsstufe in 2,5-l-Steilbrustflaschen Die Nährlösung hat folgende Zusammensetzung:are inoculated with 10% of a 22h culture solution of Cochliobulus lunatus. The submerged Vorzuchtstufe 22 hours at 26 0 C ± 0.5 0 C on a rotary shaker cultivated (240U / min; amplitude 4cm). 50ml culture suffice for inoculation of 500ml nutrient solution of the transformation step in 2.5-liter breast bottles The nutrient solution has the following composition:
Glucose 1,5%Glucose 1,5%
KH2PO4 0,025%KH 2 PO 4 0.025%
MgSO4 0,03%MgSO 4 0.03%
und muß einen pH-Wert von 5,0 aufweisen.and must have a pH of 5.0.
3 min). Zu diesem Zeitpunkt erfolgt die erste Zugabe von 125 mg 1 -Dehydro-RSS-17-acetat, gelöst in 1 ml Dimetnylformamid.3 minutes). At this time, the first addition of 125 mg of 1-dehydro-RSS-17-acetate, dissolved in 1 ml Dimetnylformamid.
enthalten sind.are included.
Der Transformationsverlaut wird mit dünnschichtchromatographischen Methoden verfolgt. Er wird beendet, weil keine Ausgangssubstanz mehr nachweisbar Ist. 18 Stunden nach der letzten Zugabe ist die Transformation beendet. In der Kulturlösung sind 58% Prednisolon und 26% Prednisolon-17-acetat gebildet.The Transformationverlaut is followed by thin-layer chromatographic methods. He is terminated because no starting substance is more detectable. 18 hours after the last addition, the transformation is complete. The culture solution contains 58% prednisolone and 26% prednisolone 17-acetate.
1.2. Inkubation von : Dehydro-RSS-17-acetat mit Cochliobulus lunatus 148 im 30-l-Fermanter 20I Nährlösung folgender Zusammensetzung:1.2. Incubation of: Dehydro-RSS-17-acetate with Cochliobulus lunatus 148 in the 30 l Fermanter 20I nutrient solution of the following composition:
die einen pH-Wert von 5,2 besitzt, werden in einem 30-l-Fermenter 35min bei 1230C sterilisiert. Nach dem Abkühlen auf 290C wird mit 21 Impfmedium aus Steilbrustflaschen beimpft, dessen Nährlösung die Zusammensetzung, wie bei 1.1. beschrieben, hat, beimpft. Nach einer Wachstumsphase von 6 Stunden (Rührung 540 U/min; Belüftung: 11 Luft/l Kulturlösung -min; Temperatur:which has a pH of 5.2 are sterilized in a 30 l fermenter for 35 min at 123 0 C. After cooling to 29 0 C is inoculated with 21 seed medium from Steilbrustflaschen, whose nutrient solution, the composition, as in 1.1. described, vaccinated. After a growth phase of 6 hours (stirring 540 rpm, aeration: 11 l / l culture solution -min;
29°C ± 0,5°C; Sauerstoffsättigung: 50%) ist ein pH-Wert von 4,8 bis 5,2 erreicht, die Glucosekonzentration beträgt 1,2g pro I Kulturlösung.29 ° C ± 0.5 ° C; Oxygen saturation: 50%), a pH of 4.8 to 5.2 is reached, the glucose concentration is 1.2 g per liter of culture solution.
Die Zugabe von 30g 1-Dehydro-RSS-17-acetat, gelöst in 11 methanolischer CaCI2-Lösung, erfolgt kontinuierlich über einen Zeitraum von 10 Stunden. Die Transformation wird, wie bei 1.1. beschrieben, kontrolliert, der pH-Wert wird mit 1 η H2SO4 bei pH 5,0 bis 5,5 gehalten und die Glucosekonzentration mittels 50%iger steriler Glucoselösung bei 0,2g Glucose/I Kulturlösung eingestellt. In der Regel ist bei Einhaltung des Fermentationsregimes das Ausgangsmatcrial 36 bis 40 Stunden nach Ende der Zugabe umgewandelt.The addition of 30 g of 1-dehydro-RSS-17-acetate, dissolved in 11 methanolic CaCl 2 solution, takes place continuously over a period of 10 hours. The transformation becomes, as in 1.1. The pH is maintained at pH 5.0 to 5.5 with 1 η H 2 SO 4 and the glucose concentration is adjusted by means of 50% sterile glucose solution at 0.2 g glucose / l culture solution. As a rule, if the fermentation regime is maintained, the starting material is converted 36 to 40 hours after the end of the addition.
Nach vollständigem Umsatz wird der Versuch aufgearbeitet, das Mycel abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Kulturfiltrat wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, der Extrakt im Vakuum möglichst weit eingeengt und das Konzentrat über Nacht in den Kühlschrank gestellt.After complete conversion, the experiment is worked up, the mycelium filtered off and washed with water. The culture filtrate combined with the washing liquid is exhaustively extracted with methylene chloride, the extract is concentrated in vacuo as far as possible and the concentrate is placed in the refrigerator overnight.
Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, gewaschen und im Vakuum getrocknet, anschließend analysiert. Der Gehalt an reinem Prednisolon-17-acetat beträgt 81 %, wovon 56% als Erstkristallisat gewonnen werden. Die weiteren 34 % Prednisolon-17-acetat sind aus der Säulenchromatographie der Mutterlauge zu gewinnen. Insgesamt können 71 % der theoretisch möglichen Ausbeute gewonnen werden.The precipitated crystals are filtered off, washed and dried in vacuo, then analyzed. The content of pure prednisolone 17-acetate is 81%, of which 56% are obtained as Erstkristallisat. The other 34% prednisolone 17-acetate can be obtained from the column chromatography of the mother liquor. Overall, 71% of the theoretically possible yield can be obtained.
Herstellung von 17-Predniso!onacetat aus 17,21-(1'Ethoxyethyliden-dioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion (1-Dehydro-RSS-orthoester) mit Cochliobulus lunatus 148Preparation of 17-Predniso! Acetate from 17,21- (1'-ethoxyethylidene-dioxy) -pregna-1,4-diene-3,20-dione (1-dehydro-RSS-orthoester) with Cochliobulus lunatus 148
Die Bedingungen des Wachstums und der Transformation entsprechen denen im Beispiel 1 unter 1.2.The conditions of growth and transformation correspond to those in Example 1 under 1.2.
Nach einer Wachstumsphase von 6 Stunden werden zu der Kulturlösung (31) 3g 1 -Dehydro-RSS-orthoester kontinuierlich über einen Zeitraum von 12 Stunden zutitriert. Der pH-Wert wird nach dem pH-Wert-Abfall zu Beginn des Wachstums auf pH 5,0 bis 5,5 eingestellt.After a growth period of 6 hours, 3g 1-dehydro-RSS-orthoesters are continuously added to the culture solution (31) over a period of 12 hours. The pH is adjusted to pH 5.0 to 5.5 after the pH drop at the beginning of growth.
Aus dem 1-Dehydro-RSS-orthoester wird unter den gewählten Kulturbedingungen 1-Dehydro-RSS-17-acetat gebildet, das von den Hydroxylasen des Pilzes zu Prednisolon-17-acetat umgewandelt wird.From the 1-dehydro-RSS-orthoester 1-dehydro-RSS-17-acetate is formed under the chosen culture conditions, which is converted by the hydroxylases of the fungus to prednisolone-17-acetate.
Aus 3g 1-Dehydro-RSS-orthoester werden 69% Prednisolon-17-acetat gewonnen.From 3g 1-dehydro-RSS-orthoester 69% prednisolone-17-acetate is obtained.
Herstellung von 17-Prednisolonacetat aus 1 -Dehydro-RSS-17-acetat mit Absidia orchidis 409 bzw. Absidia coerula 468 21 Nährlösung folgender ZusammensetzungPreparation of 17-prednisolone acetate from 1-dehydro-RSS-17-acetate with Absidia orchidis 409 or Absidia coerula 468 21 nutrient solution of the following composition
die auf einen pH-Wert von 5,8 bis 6,2 eingestellt ist, werden mit 200 ml Kulturlösung des Pilzes Absidia orchidis 409 (bzw. Absidia coerula 468 bei gleicher Nährlösung) beimpft. Nach einer Wachstumsphase von 30 Stunden (Rührung: 630U/min; Belüftung: 11 Luft/l Kulturlösung · min; 40% Sauerstoffsättigung,Temperatur: 260C ± 0,5"C)isteineMycelbildung von 10 bis 12,5% Biomasse (3000 U/min, 3 min lang) in Form von Pellets erreicht, der pH-Wert von 4,5 bis 5.0 und eine Glucosekonzentration von 0,3 bis 0,4g Glucose je I Kulturlösung gegeben.which is adjusted to a pH of 5.8 to 6.2, are inoculated with 200 ml of culture solution of the fungus Absidia orchidis 409 (or Absidia coerula 468 in the same nutrient solution). After a growth phase of 30 hours (agitation: 630U / min; aeration: 11 air / l of culture solution · min; 40% oxygen saturation, temperature: 26 0 C ± 0.5 "C) isteineMycelbildung from 10 to 12.5% biomass (3000 RPM, for 3 minutes) in the form of pellets, the pH of 4.5 to 5.0 and a glucose concentration of 0.3 to 0.4 g of glucose per liter of culture solution.
Die Zugabe von 3g 1-Dehydrc-RSS-i7-acetat in 30ml Methanol erfolgt kontinuierlich über einen Zeitraum von 20 Stunden. Die Transformation wird, wie im Beispiel 1 unter 1.1. beschreiben, kontrolliert. In der Regel ist bei Einhaltung des Fermentationsregimes das Ausgangsmaterial 48 bis 60 Stunden nach Ende der Zugabe umgewandelt.The addition of 3 g of 1-dehydrc-RSS-i7-acetate in 30 ml of methanol is carried out continuously over a period of 20 hours. The transformation is as in Example 1 under 1.1. describe, controlled. As a rule, if the fermentation regime is followed, the starting material is converted 48 to 60 hours after the end of the addition.
Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 1 unter 1.2. beschrieben. Man erhält nach Vakuumdestillation 65% Prednisolon-17-acetat.The workup is carried out as in Example 1 under 1.2. described. 65% prednisolone 17-acetate is obtained after vacuum distillation.
Herstellung von 17-Prednisolonacetat aus 1 -Dehydro-RSS-orthoester mit Absidia orchidis 409 und/oder Absidia coerula 468 Werden 2g 1-Dehydro-RSS-orthoester den Kulturen der Pilze Absidia orchidis 409 und/oder Absidia coerula 468zugegeben und wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, verfahren, so werden 63% Prednisolon-17-acetat erhalten.Preparation of 17-Prednisolone Acetate from 1-dehydro-RSS-orthoester with Absidia orchidis 409 and / or Absidia coerula 468 2g 1-dehydro-RSS-orthoesters are added to the cultures of the fungi Absidia orchidis 409 and / or Absidia coerula 468 and are used as described in Example 3 described, so 63% prednisolone 17-acetate are obtained.
Claims (2)
Absidiaorchidis 409Cochliobulus lunatus 148
Absidiaorchidis 409
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DD28160885A DD290217A5 (en) | 1985-10-10 | 1985-10-10 | PROCESS FOR PREPARING PREDNISOLONE-17-ACETATE |
Applications Claiming Priority (1)
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DD290217A5 true DD290217A5 (en) | 1991-05-23 |
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DD28160885A DD290217A5 (en) | 1985-10-10 | 1985-10-10 | PROCESS FOR PREPARING PREDNISOLONE-17-ACETATE |
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