DD283399A5 - Verfahren zur herstellung von phosphorsaeurederivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeurederivaten mit starker insektizider Wirkung. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R, R1, R2 und Y die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung aufweisen. Das neue Verfahren ist einfach, wirtschaftlich, umweltfreundlich und erbringt gute Ausbeuten in hoher Reinheit. Die in den einzelnen Verfahrensvarianten erhaltenen Zwischenprodukte sind lagerstabil. Sie koennen isoliert und nach Bedarf auf einfache Weise zu dem Endprodukt umgesetzt werden. Formel{verbessertes Verfahren; leicht herstellbare Zwischenprodukte, lagerstabil; umweltfreundliche Herstellung; hohe Ausbeuten}

Description

Z.8339 9 '

Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäurederivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Insektiziden Pyrimidinyiphosphorsäurederivaten, Zwischenprodukte, welche für die Durchführung dee Verfahrens verwendet werden können, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bereits bekannt, daß man bestimmte pestizide Phosphorsäurepyrimidinester erhält, wenn man entsprechende Phosphorsäureesterchloride mit 5-Hydroxypyrimidinen umsetzt (vgl. DE-OS 26 43 262, DE-OS 27 06 127 und DE-OS 34 23 623), Es besteht jedoch Bedarf an neuen gut zugänglichen Zwischen* produkten, welche in einem gut durchführbaren Herstellungsverfahren für Phosphorsäurepyrimidinester eingesetzt werden können.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist di,e Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von insektizid wirksamen Phosphorsäurederivaten, mit dem auf einfache und wirtschaftliche Weise sehr gute Ausbeuten in hoher Reinheit erhalten werden können.

" ^la " 2 8 3 3 9

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde« leicht zugängige Zwischenverbindungen aufzufinden, die auf einfache Weise in die gewünschten Phosphorsäurederivate überführt werden können.

Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

\ II/OR² V-O-P (I)

in welcher

jg R für Wasserstoff« Alkoxy, Alkylamino« Dialkylamino oder für gegebenenfalls substituierte Reste aue tier Reihe Alkyl« Cycloalkyl« Aralkyl und Aryl steht«

R¹ für gegebenenfalls substituierte Reste aue der Reihe Alkyl« Alkoxy« Alkylthio« Mono- oder Dialkylamino und Phenyl steht«

R² für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und 2Q Y fur Sauerstoff oder Schwefel sieht« erhält«

wenn man 2g al) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ha)

s θ Cl

(IIa) ^R³

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat« R³ für Amino oder die Gruppe XR⁴ steht« wobei Le A 25 713-Ausland

- 3 - 2 ö 3 3 9 9

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und 5

R⁴ für Methyl oder Ethyl steht,

mit 1,3-Diamino-2-propanol der Formel (III)

10 2™ 2^^s

CH-OH (III)

oder dessen Saureaddilionssalzen,

gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen O⁰C und 120 ⁰C umcetzt;

a2) oder wenn man Carbonsäuren der Formel (Hb)

R⁵-CO₂H (Hb)

in welcher

R⁵ die oben bei R angegebene Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff, hat,

mit 1,3-Diamino-2-propanol der Formel (III)

30 H₂N-CH₂\

CH-OH (III)

H₂N-CH₂

gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln 2$ bei Temperaturen zwischen 120⁰C und 250⁰C umsetzt;

oder Le A 25 713-Ausland

a3) wenn man Carbonsäuresalze des 1,3-Diamino-2-⁵ propanol der Formel(lic)

[ R⁵-CO₂ ^e ] CH-OH (lic)

10 ' HoN-CH₂

in welcher

₁₅ R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat, auf Tempe raturen zwischen 120⁰C und 250° C erhitzt,

und die sich bildenden 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Salze der allgemeinen Formel (IV)

²⁰ W-^CH2\ ^

R-C C (IV)

25 in welcher

Z für Chlor oder R⁵-CO₂ steht« wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat und

30 R die oben angogebena Bedeutung hiit gegebenenfall« isoliert und

Le A 25 713-Ausland

b) gegebenenfalls daraus mit einer Base die 5-Hydroxy 3,4,5 ^-tetrahydropyrimidine

der allgemeinen Formel (IVa)

N-CH₂\ /Ή

R-< C UVb) N-CH₂^ ^VM)H

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, freisetzt und anschließend

c) entweder

die 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin Hydro chloride der allgemeinen Formel (IV)

N-CH₂\ R-<

in welcher 30

Z für Chlor oder R⁵-CO₂ steht, wobei R⁵ die oben angebebene Bedeutung hat und

Le A 25 713-Ausland R die oben angegebene Bedeutung hat

oder die freien 5-Hydroxy-3,4,5_#6-tetrahydropyrimi dine der allgemeinen Formel (IVa)

N-CH₂\ „ R-< C (IVa)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls nach ihrer Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

Mt W

(V)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat

oxidiert bzw, dehydriert und anschließend

d) die Verbindungen der Formel (V), gegebenenfalls

nach ihrer Isolierung, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

Le h 25 713-Ausland

H/or²

Hal - P (VI)

\1

in welcher Hal fur Halogen steht und

Y, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben»

gegebenenfalls in Gegenwart eines Saurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert.

Gemäß diesem Verfahren ist es möglich, die Verbindungen der Formel (I) auf einfache Weise in guter Reinheit und Ausbeute herzustellen. Das Verfahren ist im Hinblick auf die Art der gewünschten Substituenten sehr breit anwendbar» Weiterhin sind die als Zwischenprodukte einzusotsenden Verbindungen stabil und können gut gelagert und gehandhabt werden.

Bevorzugte Subetituenten bzw. Bereiche der in den oben und nachfolgend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im folgenden erläutert:

Alkoxy R steht fur geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenetoffatomen. Beispiel-35

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haft seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy« eec-Butoxy und tert-Butoxy genannt,

Mono- oder Di-Alkylamino R steht für eine Aminogruppe mit 1 oder 2 Alkylgruppen, vorzugsweise 2 Alkylgruppen, welche jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten« wobei Methyl ι Ethyl» η- und i-Propyl genannt seien« Beispielhaft seien Dimethylamine», Diethylamino, Di-n-propylamino und Di-i-propylamino aufgeführt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen« Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl» Ethyl/ n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl und tert-Pentyl genannt«

Als gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl R steht Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bie 8, insbesondere 3« 5 oder 6 Kohlenstoffatomen« Beispielhaft seien gegebenenfülli; nwhnl. i Lu ί ntl.HK Cyt: 1 upropyl , Cyclobutyl« Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Aralkyl enthält Vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil und Phenyl als Arylteil, Als Aralkylgruppe sei beispielhaft Benzyl genannt, welches vorzugsweise unsubstituiert ist«

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Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl genannt..

Die in der Definition von R genannten substituierten Reste können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen« Als Substituenten für Alkyl ι Cycloalkyl und Aryl seien beispielhaft aufgeführt'

Alkoxy und Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, i-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, i-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.

Als Arylsubstituenten und Cycloalkylsubstituenten kommt außerdem noch C₁-C₄-Alkyl in Frage, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl uj.j tert-Butyl, Vorzugsweise sind die Reste R unsubstitu-

.

iert ·

Vorzugsweise .steht R für Wasserstoff, für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlen-

etoffatomen, für Mono- oder Di-Alkylamino mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für gegebenenfalls durch C₁-C₄-AIkOXy oder C₁-C₄-Al)Cy sulfonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, für gegebenenfalls durch C₁-C₄

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6ub6tituierteB Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen« und für gegebenenfalls durch C₁-C₄-AlKyI, Cj-C^-Alkoxy oder Cj-C^-Alkylsulfonyl substituiertes Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt steht

R für Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« Mono- oder Dialkylamino mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für gegebenenfalle durch Methoxy« Ethoxy, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiertes Alkyl mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen« für gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen« und für gegebenenfalls durch Methyl« Ethyl, Methoxy, Ethoxy« Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiertes Benzyl oder Phenyl«

Ganz besonders bevorzugt steht

R fUr Methyl« Isopropyl und tert-Butyl (vorzugsweise tert.-Butyl)♦

R hat die gleichen allgemeinen und bevorzugten Bedeutungen wie R; wobei jedoch Wasserstoff ausgenommen ist.

Die gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen R¹ und R² enthalten vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis und besonders bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, 35

Le A 25 713-Ausland

2 833 9

Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, η- und i-Propyl, η-, i-, B- und t-Butyl (vorzugsweise Ethyl und s-Butyl) genannt·

Die Alkylgruppen der gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Dialkylaminogruppen R¹ haben vorzugsweise die für die Alkylgruppen R* und R^ oben angegebene vorzugsweise Bedeutung. Beispielhaft seien Methyl-» Ethyl-« n- und i-Propylamino eowie Dimethyl-, Diethyl-und Methylethylamino aufgeführt.

Die Alkoxy- und Alkylthioreste R* enthalten vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, Beispielhaft seien Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy sowie Methylthio, Ethylthio und

n- und i-Propylthio (vorzugsweise Ethoxy) genannt. 20

Die gegebenenfalls substituierten Reste R¹ und R² können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Ale Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl (gilt nicht für die Falle in welchen R¹ bzw. R² für Alkyl steht) mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, η- und i-Prooyl, und n-, i-, β- und t-Butylj Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, · insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffato-

men, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i-, β- und t-Butyloxyj Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenetoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i-, s- und

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t-Butylthio; Halogen» vorzugsweise Fluor» Chlor» Brom und Iod» insbesondere Chlor und Brom; Cyano und Nitro, Vorzugsweise sind die Reste R¹ und R² unsubstituiert.

Hai in der allgemeinen Formel (VI) steht für Fluor» Chlor» Brom und Iod» vorzugsweise für Fluor» Chlor und Brom» insbesondere für Chlor«

Y steht vorzugsweise für Schwefel und X steht vorzugsweise für Sauerstoff.

Die im Verfahrensschritt (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind durch die Formel (Ha), (lib) bzw. (lic) allgemein definiert. In dieser Formel hat R vorzugsweise die Bedeutungen» die bereits ira Zusammenhang mit der Beschreibung der Stoffe der Formel

(I) für diesen Substituenten als bevorzugt genannt wurden.

Ale Beispiele fur die Verbindungen der Formel (Ha), in welcher R für Amino steht» seien die folgenden Verbindüngen genannt:

Q θ

₂ Cl

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35

Tabelle

30

- 13 -

10

15

20

25

H CH₃

^C2^H5 C₃H₇-H

C₃H₇-I C₄H₉-n C₄H₉-I C₄H₉-B C₄H₉-I C₅H_n-n

OCH OC₂H₅ 0C₃H₇-n OC₃H₇-I -CH₂OCH₃ -CH₂CH₂OCH₃ -CH₂OC₂H₅ -CH₂CH₂OC₂H₅ -CH₂SO₂CH₃ -CH₂CH₂SO₂CH₃ -CH₂CH₂SO₂C₂H₅ -N(CH₃)₂ -N(C₂Hg)₂

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Die Verbindungen der Formel (Ha) sind allgemein bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Org. Synthesis Coll. Vol. I, S. 5 (1951); Beilstein Bd. 2, S. 185; Bd. 2/III, S. 452; Bd, 2/111, S, 478; Bd. 9, S. 280; US-PS 4 012 506).

Die im Verfahrensschritt (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Iminoalkyl(thio)ether-Hydrochloride sind durch die Formel (Ha) ebenfalls allgemein definiert. In dieser Formel steht R³ für die Gruppe XR⁴ und X und R⁴ haben vorzugsweise die Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Stoffe der Formel (II) fur X und R⁴ als bevorzugt genannt wurden.

Als Beispiele für die Verbindungen der Formel (Ha), in

welcher R³ für XR⁴ steht 20

R-C

Θ Θ Cl

sowie fur die Verbindungen der Formel (Hb) 25

R⁵-CO₂H (lib)

seien genannt: 30

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- 15 -

Tabelle

R bzw. R⁵ R bzw. R'

H (zu Formel I Ia)

CH-;

C,H

2"5 C₃H₇-n C₃H₇-I C₄H₉-n C₄H₉-I C₄H₉-B C₄H₉-t C₅H_n-n

CCH

OC₂H₅

OC₃H₇Ti OC₃H₇-I -CH₂OCH₃ -CH₂CH₂OCH₃ -CH₂OC₂H₅

-CH₂SO₂CH₃ -CH₂CH₂SO₂CH₃ -CH₂CH₂SO₂C₂H₅ -N(CH₃)₂ -N(C₂Hg)₂

CH-

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Die Imincalkyl(thio)ether-Hydrochloride der Formel (Ha) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie, bzw· können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. ürg. Synthesis Coll, Vol. I« S. 5 (1951); Beilstein Bd. 2, S. 182; Bd. 2, S, 245; Bd, 2/III. S. 451; Bd, 2ΠΙΙ. S. 618; Bd, 2/I1I. S. 675; US-PS 4 012 506).

Dae m Verfahreneschritt (a) als Ausgangsstoff zu verwendende ί. _#3-Diamino-2-propanol der Formel (III) ist bekannt <vj*. US-PS 3 432 553). Die im Verfahrensechritt

a) als Ausgangsstoffe alternativ zu verwendenden Säureadditionesalze der Forme? (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Als Beispiele seien genannt: 1 iS-Diamino^-propanol-hydrochlorid, " di-p-toluolsulfonat,

ί ,S-Diamino^-propanol-dihydrochlorid, " di-picrat 1*3-Diamino-2-prop3nol-dihydrobromid| 1,3-Diamino-2-propanol-Bulfat.

Die Salze der Verbindung der Formel (XIl) mit den Carbonsäuren der Formel (lib) sind nach den allgemein Üblichen Salzbildungsmethoden erhältlich.

Der erfindungβgemußt Verfahreneichritt (al) zur Herstellung dor Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wird bevorzugt in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen vorzugsweise in Frage:

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Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- und i-Propanol, tert-Butanol, aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether, wie Diethyl- und Dibutylether, GIykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Amide, wie z. B« Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, sowie Tetramethyleneulfon.

Dia Reaktionstemperatur kann beim Verfahrensechritt (al) innerhalb eines größeren Bereichs variiert werden« Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 ⁰C und +120 ⁰C, vorzugsweise bei +40 ⁰C bis +80 ⁰C. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (al) werden die Ausgangsstoffe gewohnlich in äquimolaren Mengen eingesetzt« Ein Überschuß der einen oder anderen Reaktionskomponente bringt keine wesentlichen Vorteile« Die Aufarbeitung sowie die gegebenenfalls gewünschte Isolierung geschieht nach üblichen Methoden, z« B« durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wobei das Produkt der Formel (IV) als Rückstand vorliegt«

überraschenderweise kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (al) die neuen 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Hydrochloride der allgemeinen Formel (IV) sehr

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leicht und in guten Ausbeuten sowie in hoher Reinheit erhalten. Sie sind daher für den Einsatz in den Verfahrensschritten (b) und (c) in besonderem Maße geeignet.

Verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahrenschritt (al) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) beispielsweise Isobutyramidin-Hydrochlorid und l|3-Diamino-2-propanol als Ausgangsstoffe, so kann die Reaktion durch das folgende Formelschema skizziert werden:

CHq I

NH₂-CH₂ - NH

N-CH₂\

^CH31n-ch/noh

CH₃ I

H χ HCl

Die erfindungsgemäßen Verfahrensstufen (a2) und (a3) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden bevorzugt in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, die ein Azeotrop mit Wasser bilden, durchgeführt. Das sich wahrend der Reaktion bildende Wasser wird vorzugsweise laufend aus dem Reaktionsaneatz entfernt.

AIb Verdünnungsmittel kommen vorzugsweise in Frage:

Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Xylole (ortho, meta» para, evtl. Gemische), Toluol, Methylcyclohexan, Decahydronaphthalin, Anisol, Ethylbenzol, Isopropylbenzol.

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Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 120⁰C und 250⁰C. Um allzu lange Reaktionszeiten zu vermeiden« arbeitet man zweckmäßigerweise oberhalb 135⁰C, vorzugsweise zwischen 135⁰C und 200⁰C,

Es kann bei Normaldruck» aber auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des Verfahrensschrittes (a2) wird auf ein Mol Diaminopropanol der Formel (III) oder dessen Carbonsäuresalz 1,5 bis 3« vorzugsweise 2 bis 2,5 Mol der Carbonsäure der Formel (lib) eingesetzt.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Verbindungen der Formel (IV) erfolgt durch Abfiltrieren oder Abtrennen der sich bildenden Phase, die die Verbindungen der Formel (IV) enthält.

Verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahrensschritt (a2) beispielsweise Isobuttersäure und 1,3-Diamino-2-propanol als Ausgangsstoffe, so kann die erste

25

Stufe der Reaktion durch das folgende Formelschema skiz

ziert werden:

OH

CH₂-CH-CH₂

30

2 (CHg)₂CH-CO₂H + NH₂ NH₂

J -

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Verwendet man bei dem erfindungegemäßen Verfahrensechritt (a3) beispielsweise dae Di-Pivalinsauresalz des 1»3-Diamino-2-propanol als Ausgangestoff» so kann die Reaktion durch das folgende Formelschema skizziert werden:

H₃N-CH₂\ 120-250⁰C

CH-OH

_{Γ θ Ί} CH-OH

(CHq)oC"COo S -2H₂O

^{L 3 3 2 J}2 H₃N-CH₂

(CH₃)₃CC0₂

C(CH₃)₃

überraschenderweise kann man nach dem erfindungegemäßen Verfahrensechritt (a2) die 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Derivate der Formel (IV) in guten Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten«

Insbesondere war es durch den Fachmann nicht zu erwarten» daß die Carbonsäuren der Formel (lib) bereite bei relativ niedriger Temperatur reagieren» zumal aue der Literatur bekannt war» daß eine analoge Reaktion mit

Diaminopropan Temperaturen von 225°C erfordert (EP-PS

117 882).

Darüber hinaus wird» um eine Monoacylierung zu erhalten» in der genannten Patentanmeldung Diaminopropan vorzugsweise in großem Überschuß eingesetzt« Es ist somit als 35

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äußerst Überraschend anzusehen, daß trotz überschüssigem Einsatz der Carbonsäure der Formel (lib) die Reaktion in so guter Ausbeute verläuft«

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, weil der Fachmann unter den sauren Reaktionsbedingungen mit einer Dehydratisierung der sekundären Alkoholgruppe oder mit einer Veresterung der Alkoholgruppe mit den Carbonsäuren der Formel (lib) rechnen mußte.

Bei der Verfahrensvarianten (a3) werden die Verfahrensbedingungen (Lösungsmittel» Temperaturen, Aufarbeitung und Isolierung) wie beim Verfahren (Hb) dargestellt, durchgeführt«

Als Beispiele für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (IV) seien die folgenden Verbindungen aufgeführt:

_2

R-C C (IV)

H Z

Z -Cl, R⁵CO₂ 30

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- 22 -

Tabelle

R bzw. R*

R bzw. R⁵

10

15

25

H (Z * Cl) CH₃

C₂H₅ C₃H₇-n

C₃H₇-i C₄H₉-n C₄H₉-I C₄H₉-B C₄H₉-I ^C5^Hll"ⁿ

OCH

30

OC₂H₅

OC₃H₇-n OC₃H₇-i -CH₂OCH₃ -CH₂CH₂OCH₃ -CH₂OC₂H₅ -CH₂CH₂OC₂H₅ -CH₂SO₂CH₃ -CH₂CH₂SO₂CH₃ -CH₂CH₂SO₂C₂H₅

CH-

35

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäß Verfahrensschritt (al)« (a2) und (a3) ist noch nicht aus der Literatur bekannt und

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Teil der vorliegenden Erfindung, Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), ausgenommen die Verbindungen, bei denen R Wasserstoff, Methyl oder Chlormethyl und Z Chlor bedeutet» neu, und Teil der vorliegenden Erfindung«

Diese Verbindungen können beispielsweise in der Verfahrensstufe (c) eingesetzt werden«

Die ebenfalls in der Verfahrensstufe (c) einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) sind teilweise bekannt« So ist es bereits bekannt, daß 1,3-Diamino-propan-2-ol mit Ameieensaureethylester zu 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin kondensiert und mit Eseigsäureethylester 5-Hydroxy-2-methy1-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin ergibt (vgl, J. Org. Chem,, 3838 -C339, (1966)). Die Nachteile diesee Verfahrens bestehen in den mäßigen Ausbeuten und der aufwendigen Aufarbeitung der Endprodukte «

Ee wurde gefunden, daß man die 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel (IVa)

N-CH₂\ sT\ R-C C (IVa)

H 30

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat 35

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erhalt» wenn man 5-Hydroxy-3,4,5»6-tetrahydropyrimidin-Hydrochloride der allgemeinen Formel (IV)

N-CH₂\ /H R-C C (IV)

^Ηβ I θ

H Z 10

in welcher

R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Base» vorzugsweise mit einer wäßrigen Losung von Alkalihydroxid» insbesondere von Natriumhydroxid und/oder Kaliumhydroxid umsetzt«

Es iet ais Uberraechend zu bezeichnen» daß ^aη nach dem

erfindungsgemäßen Verfahrensschritt (b) die neu... 5-Hydroxy-3»4»5»6-tetrahydropyrimidine in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit auf technisch einfachem Wege erhält» da bekannt war» daß 3»4»5»6-Tetrahydro-5-hydroxy-

pyrimidin und 3»4»5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-hydroxypy-25

rimidin sehr leicht hydrolisieren.

Verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahrens-Bchritt (b) beispielsweise 3»4,5»6-Tetrahydro-2-isopropyl-5-pyrimidinol-Hydrochlorid als Ausgangsstoff und

Natriumhydroxid als Base» so kann die Reaktion durch dae

folgende Formelschema skizziert werden:

N-CH₂\ x^H NaOH N-CH₂\ CH₃-CH-C C ► CH₃-CH-C I N-CH₂^ ^-OH I N-CH₂

CH₃ I ' CH₃ I

H χ HCl H

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- 25 -

Als Beispiele fur die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der F'ormel (IVa) seien die freien Basen der in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen der Formel IV aufgeführt,

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) wird vorzugsweise der Ausgangstoff der Formel (IV) in Wasser vorgelegt und die wäßrige Alkalilauge (vorzugsweise Natronlauge oder Kalilauge) zugetropft«

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschrittes (b) setzt man ein Mol Ausgangsstoff der Formel (IV) mit 1 bis 2 MoI₁ vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol Alkalilauge um·

Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 ⁰C und 50 ⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 10 ⁰C und 30 ⁰C. Insbesondere wird bei Raumtemperatur umgesetzt«

Di'j Konzentration der wäßrigen Alkal ihydroxidlöeung kann zwischen 10 % und 50 K liegen« vorzugsweise jedoch zwischen 20 % und 45 %, (Bei den Prozentangaben handelt es sich um Gewichtsprozente«)

Die Aufarbeitung und gegebenenfalls gewünschte Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) geschieht nach üblichen Methoden« wie beispielsweise durch Absaugen.

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Die Verbindungen der allgemeinen formel (IVa) können aus den Salzen der Formel (IV) auch mit Hilfe von stark basischen Ionenaustauschern erhalten werden. Hierzu konnon Übliche (im Handel erhaltliche) Ionenaustauscher verwendet werden« Die Umsetzung erfolgt nach Üblichen Methoden. Vorzugsweise werden wäßrige Lösungen der Verbindungen der Formel (IV) mit einer ausreichenden Menge dee Ionenaustauschers gerührt, der Ionenaustauscher abfiltriert und das Wasser vom Filtrat entfernt (ziB. durch möglichst schonendes Abdestillieren oder bei sehr empfindlichen Basen durch Gefriertrocknung)«

Die i.n der Verfahrensstufe (d) einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt bzw« können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.

So ist θε bereits bekannt, daß man 5-Hydroxy-pyrimidine erhält, wenn man 5-Methoxy-pyrimidine int Autoklaven, bei Temperaturen zwischen 180 ⁰C und 200 ⁰C unter basischen Bedingungen umsetzt (vgl. z. B. DE-OS 26 43 262 und Coll. Czech. Chem. Comm. 40, 1078 ff (1975)), Die Nachteile dieser Verfahren bestehen darin, daß die Ausbeuten und die Reinheit der Reaktionsprodukte häufig unbefriedigend sind und außerdem extreme Reaktionsbedingungen erforderlich sind.

Es ist außerdem bekannt, daß man die 5-Hydroxy-pyrimidine auch in Gegenwart von Alkal!hydroxiden und Glykol aus 5-Methoxy-pyrimidinen herstellen kann. Bei diesem Verfahren sind Temperaturen von ca. 200 ⁰C erforderlich. Weitere Nachteile sind die aufwendige Aufarbeitung der

Endprodukte und die maßigen Ausbeuten (vgl, z, B, J, Le A ^5 713-Ausland

Chem. Soc, )196O. 4590 ff und Chem, Ber. 9j>, 803 ff (1962)). Außerdem verlangt die Arbeitßweise in polaren hochsiedenden Lösungsmitteln wie Glykol besondere Anstrengungen zu: Abwasserreinigung.

Weiterhin ist bekannt, daß man S-Hydroxy-pyrimidine auch mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren aus 4-Chlor-pyrimidin-Derivaten herstellen kann. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der aufwendigen Herstellung der 4-Chlorpyrimidine (vgl. DE-OS 34 23 623).

Es wurde gefunden, daß man die 5-Hydrcxy-pyr?.;nidine der allgemeinen Formel (V)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

erhält, wenn man entweder substituierte 5-Hydroxy-3,4#5,6-tetrahydropyrimidin-Salze der allgemeinen Formel (IV)

N-CH₂\ /H R-C C (IV) ^ ^

in welcher

R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben

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- 28 -

oder 5

5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrai>ydropyrimidine der allgemeinen Formel (IVa)

N-CH₂\ /Ή

R-< C (IVa) N-CJ" ^

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, mit Oxidationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydrierungskatalysatoren und gegebenenfalls in Gegenwart von Ver-ZO

dünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 5 ⁰C und 150 ⁰C umsetzt.

Überraschenderweise ist es möglich mit Hilfe dieses Verfahren*., welches dem Verfahrensschritt <c) entspricht und welches Teil der vorliegenden Erfindung ist, unter relativ milden Bedingungen die 5-Hydroxypyrimidine der allgemeinen Formel (V) in sehr hoher Reinheit zu erhalten« Weitere Vorteile des Verfahrens sind die Rückgewinnung der Katalysatoren und die Verwendung von

preisgünstigen und umweltfreundlicheren Verdünnungsmitteln.

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- 29 - 2 8 3 3 9

Verwendet roan beispielsweise für das erfindi-ngsgemäße Verfahren 3,4,5 ,e-Tetrahydro^-tert-butyl-S-hydroxypyrimidin als Ausgangestoff und Sauerstoff als Oxidationsmittel» so kann die Reaktion durch das folgende Formal schema skizziert werden:

(CH₃)₃C-< C > (CH₃)₃C—C /)~0H + 2 H₂O

NCH^ N)H N *

Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (IVa) wird vorzugsweise Wasser alw Losungsmittel verwendet.

Die Oxidationsmitel bzw. Dehydrierungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind an sich bekannt (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, Seiten 430-471). Beispielsweise seien Salpetersäure, Sauerstoff und seine Perverbindungen (Wasserstoffperoxid, Metallperoxid, anorganische und organische Persäuren), Schwefel, Selendioxid, Chlor, Brom, unterhalogenige Säuren, Chlorsäure, Periodsäure, Metallverbindungen höherer Wertigkeitsstufen [Eieen-(II)-verbindungen, Mangandioxid, Kaiiurapermanganat, Chromsäure, -anhydrid, Bleidioxid und Bleitetraacetat], Tetrachlor-p-benzochinon und Dichlordicyanbenzochinon (DDQ) genannt« Bevorzugte Oxidationsmittel sind Kaliumpermanganat, Ammonium-, Natrium- oder Kalium-peroxodisulfat und Chromtrioxid.

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- 30 - I 8 3 3 9 9

Es kann auch vorteilhaft sein, das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von üehydrierungskatalysatoren durchzuführen, Es werden vorzugsweise Metallkataly-

^satoren der VIII, Nebengruppe des Periodensystems, wie beispielsweise Platin ^der Pa lad ium, gegebenenfalls auf üblichen Trägermaterialien, wie beispielsweise Aktivkohle, Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid» eingesetzt.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen +10⁰C und +180⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen + 20°C und +150⁰C, insbesondere zwischen + 20° C und +100⁰C.

Das erfindur.gsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Unter bestimmten Voraussetzungen, insbesondere bsi der Verwendung von Dehydrierungskatalysatoren, kann es jedoch vorteilhaft sein, auch unter erhöhtem Druck zu arbeiten,

Zur Durchführung des erfindungcgemäßen Verfahrens setzt

man im allgemeinen auf 1 Mol 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetra· hydropyrimidin bzw, Hydrochlorid der Formel (IV) oder (IVa) zwischen 0,5 und 5 Mol, vorzusweise zwischen 0,6 und 4 Mol Oxidationsmittel und/oder zwischen 0,01 und

1 Mol, vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,5 Mol Dehydrierungskatalysator ein,

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- 31 -

In einer besonders bevorzugten AusfUhrungsform wird die Oxidation (Dehydrierung) der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (IVa) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Sauerstoff als Oxidationsmittel durchgeführt. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsvariante wird die Dehydrierung mit Sauerstoff (Luft) in flüssiger Phase in Gegenwart eines Losungsmittels und einer Base durchgeführt. Als vorteilhaft erweist sich der Zusatz eines Schwermetallsalzes (vorzugsweise einer Ubergangsmetal!verbindung).

Durch diese Verfahrensvariante des Verfahrensschritts (c) ist es überraschenderweise möglich« die 5-Hydroxypyrimidine in besonders hoher Ausbeute und hoher Reinheit herzustellen. Dieser Verfahrensschritt zeichnet sich weiterhin durch die leichte Verfügbarkeit der Ausgangskomponenten ι durch ein billiges und leicht zu handhabendes Oxidationsmittel, durch milde Reaktionsbedingungen und durch eine eehr einfache Aufarbeitung aus.

Losungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren zur

Herstellung von (V) durch Dehydrierung von (IV) oder (IVa) mit Sauerstoff im Verfahrensschritt (c) sind solche« die mit Sauerstoff nicht oder nur vergleichsweise langsam reagieren und die Ausgangsmaterialien wenigstens teilweise losen. Als Beispiele seien ge-

nannt: Alkohole« Etheralkohole, Kohlenwasserstoffe« chlorierte Kohlenwasserstoffe! Amine« Nitrile, Amide, Ether, Polyether, Ester, Sulfoxide, Sulfone, Lactone« Lactame usw. Aus dieeen werden bevorzugt Alkohole,

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2 8 13

Etheralkohole, Amine, Sulfoxide, Sulfone, Amide, Ether und Polyether, insbesondere Alkohole, Amine, Amide, Sulfoxide und Sulfone eingesetzt, Einzelbeispiele aus dem Bereich Alkohole und Etheralkohole sind: Methanol, Ethanol, n- und i-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, tert,-Butanol, Isopentylalkohol, Isohexanol, Isooctanol, Diethylenglykol, Tetraethylenglykol, usw, Aus dem Bereich der Amine seien beispielhaft aufgeführt: Triethylamin, Dibutylamin, Ethylendiamin, Tetramethylethylendiamin, Permethyldiethylentriamin, Pyridin, Picolin, Chinolin, Dimethylani1 in, Diphenylamine Di- und Tribenzylamin· Einzelbeispiele aus dem Bereich Sulfoxide und Sulfone sind Dimethylsulfoxid, Methylphenylsulfoxid, Dimethylsulfon usw. Einzelbeispiele aus dem Bereich Amide sind Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethyl acetamid, N-Methylpyrrolidon usw. Einzelbeispiele aus dem Bereich Ether und Polyether sind: Methyl-tert.-butylether, Ditert.-butylether, Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether usw. Besonders bevorzugt sind die Lösungsmittel t-Butanol, Dimethylsulfoxid und die genannten Amine und Amide, insbesondere Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Pyridin und Picolin, sowie Mischungen dieser Lösungsmittel.

Als Basen für die Dehydrierung mit Sauei ».off eignet sich eine Vielfalt-der bekannten Basen wie Amine, Metal1 carbonate, Metallhydroxide, Metallalkoholate, Metallamide, quartäres Ammoniumhydroxid usw« Die Wahl der Base richtet sich insbesondere nach der Wahl der Reaktionsbedingungen wie Lösungsmittel und Reaktionstemperatur.

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- 33 - 2 8 .? 3 9 9

Bevorzugt eingesetzt werden die Hydroxide, Alkoholate und Amide der Alkali- und Erdalkalimetalle und des Aluminiums. Besonders bevorzugte Alkali- und Erdalkalimetalle sind hierbei Natrium« Kalium, Lithium,, Magnesium, Calcium, Barium. Als Alkoholate seien beispielhaft das Methylat, Ethylat, Isopropylat, sek, Butylat, tert,-Butylat und das Salz des Tetraethylenglykols genannt. Die Amide können beispielsweise unsubstituiertes Amid, Ethylamid, Diethylamid, Diisopropylamid, Dibutylamid usw. sein. Unter den genannten Basen sind Hydroxide und Alkoholate bevorzugt, insbesondere bevorzugt sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat und Kaiium-tert.-butylat. Bevorzugte Basen sind ebenfalls quartäres Ammoniumhydroxid z.B, Tetramethylammoniumhydroxid und stark basische Ionenaustauscher z.B. solche mit quartärem Ammoniumhydroxid als funktioneiler Gruppe« Die Base kann gegebenenfalls auch in Kombination mit einem Kronenether z.B. 18-Crown-6 eingesetzt werden.

Die Base wird in einer Menge von 1-15 Äquivalenten pro Mol des 5-Hydroxy-tetrahydropyrimidins (IV) oder (IVa), bevorzugt 1-10 Äquivalenten, besonders bevorzugt 2-7 Äquivalenten eingesetzt.

Vorteilhaft, aber nicht zwingend notwendig, werden dem Reaktionsgemisch im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) durch Oxidation von Verbindungen der Formel (IV) oder Verbindungen der Formel (IVa) mit Sauerstoff im Verfahrensschritt (c) Schwermetallsalze, vorzugsweise Ubergangsmetallverbindüngen, als Katalysatoren zugesetzt. Als wirksam erweisen sich diejenigen UbergangsmetalIe, welche bekanntermaßen Oxidationen, Autoxidationen und Dehydrierungen katalysieren, z.B. Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen,

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- 34 -

Kobalt, Nickel, Kupfer, Silber, Niob, Ruthenium, Molybdän, Palladium, Wolfram, Platin. Unter diesen sind Kupfer, Mangan, Kobalt, Nickel, Eisen und Ruthenium bevorzugt, im besonderen bevorzugt werden Kupfer, Kobalt und Mangan und ganz besonders bevorzugt ist'das Kupfer, Diese Metalle können einzeln oder in beliebigen Kombinationen und in Jeder der individuell möglichen Oxidationsstufe zugesetzt werden.

Mögliche Einsatzformen solcher Metallverbindungen sind die Metallsalze anorganischer Säuren, beispielsweise die Halogenide wie Fluoride, Chloride, Bromide oder Jodide, die Sulfate, Nitrate, Carbonate, Phosphate, Borate, Sulfite, Cyanide oder die Salze organischer Säuren, wie die Acetate, Stearate, Oxalate oder Ionenaustauscher, die solche Metalle gebunden enthalten. Es können weiterhin auch Metallkomplexe bzw. Komplexsalze, z.B. Aminkomplexe, Halogenkomplexe und Metallchelatkomplexe z.B. Metallacetylacetonate, Metallglyoximate, Metallphthalocyanine, Metallporphyrine oder Metallkomplexe mit dem Liganden Bis-salicylaldehyd-ethylendiamin eingesetzt werden. Die Metalle können aber auch in elementarer Form dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.

In bevorzugter Weise kommen die Metallverbindungen in Form der Salze anorganischer oder organischer Säuren (besonders bevorzugt anorganischer Säuren) zur Anwendung, insbesondere als Chloride, Sulfate, Nitrate, Oxide, Hydroxide, Acetate usw. in hydratisierter oder dehydratisierter Form. In besonders bevorzugter Weise werden anorganische und organische Salze von Kupfer eingesetzt z.B. CuO, CuCl₂'2 H₂O, CuSO₄, Cu(OAc)₂. CuCl usw.

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- 35 - 2 $ 119 9

Die Einsatzmenge des Metallkatalysators ist keiner spezifischen Beschränkung unterworfen. Jede beliebige Menge, soweit sie O₁OOOl Moläquivalente, bezogen auf die Verbindungen der Formel (IV) bzw, (IVa) nicht unterschreitet, ist wirksam. Bevorzugt ist der Bereich von 0,0005-0,10, besonders bevorzugt ist der Bereich von 0,001-0,05 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindungen der Formel (IV) bzw. (IVa).

Als Sauerstoff für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) durch Sauerstoffoxidation von Verbindungen der Formel (IV) oder (IVa) im Verfahrensschritt (c) kann reiner Sauerstoff oder Sauerstoff in verdünnter Form, beispielsweise in Form von Sauerstoff enthaltenden Gasen, vorzugsweise Luft oder Sauerstoff-Stickstoff-Gemisehe eingesetzt werden. Die wirtschaftlich gunstigste Form des erfindungsgemäß verwendbaren Sauerstoffs ist die atmosphärische Luft. Der Druck des Sauerstoff bzw. des Sauerstoff enthaltenden Gases ist keiner besonderen Einschränkung unterworfen und kann zwischen 1-100 bar liegen, vorzugsweise bei 1-10 bar. Der Sauerstoffgehalt ist bei Verwendung von Sauerstoff enthaltenden Gasen ebenfalls keiner Beschränkung unterworfen. Er richtet sich vorzugsweise nach betrieblichen Gesichtspunkten, wie der Betriebssicherheit und der Umsetzungsgeschwindigkeit.

Die Zufuhr des Sauerstoffs zum Reaktionsmedium kann beispielsweise unter Verwendung von Fritten erfolgen; er kann jedoch auch durch kräftiges Rühren in das Reaktionsgemisch eingezogen werden·

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- 36 -

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen schwanken und liegt vorzugsweise bei 0-300⁰C, besonders bevorzugt bei 2(1-200⁰C und ganz besonders bevorzugt bei 40 bis 120⁰C.

Die Oxidation der Verbindungen der Formel (IV) oder (IVa) zu Verbindungen der Formel (V) mit Sauerstoff nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in flUssiger Phase durchgeführt« Die flüssigen und festen Ausgangekomponenten können entweder zu Beginn der Reaktion vollständig zusammengegeben werden« oder aber eine oder mehrere Komponenten, z.B. die Base und/oder die Verbindungen der Formeln (IV) bzw. (IVa) werden wahrend der Reaktion gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Losung6mittel6 zudoeiert.

Die Art der Aufarbeitung im Anschluß an das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V) durch Sauerstoffoxidation erfolgt nach den üblichen Methoden. Sie richtet sich nach den jeweiligen Ausführungsbedingungen. Wurde in Gegenwart eines Metallkatalysators gearbeitet, so ist aus Gründen des Umweltschutzes eine weitgehende Wiedergewinnuijg dee Metalls angezeigt. Da die Oxidation im erfindungsgemäßen Verfahren in alkalischem Medium stattfindet, liegen die Metallverbindungen, soweit si· als Oxide oder Salze eingesetzt wurden, nach der Hydrolyse des Roaktionsgemisches als Oxidhydrate vor. Die Metalle können in Form ihrer Oxidhydrate beispielsweise direkt vom Reaktionegemisch abfiltriert werden, wobei dieses bei Bedarf genügend verdünnt wurde, um Einsatzstoffe und Produkte zu

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- 37 -

2 S 3 3 9 9

losen· Das Filtrat kann anschließend eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das 5-Hydroxypyrimidin durch Ansäuern freigesetzt werden«

In einer Aufarbeitungsvariante kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abgedampft« der Rückstand in Wasser aufgenommen tind das unlösliche Metalloxidhydrat abfiltriert werden« Dieses Vorgehen ist möglich, da sowohl das Produkt wie auch die gebildeten Nebenprodukte in wäßrig alkalischer Lösung ausgezeichnet löslich sind« Aus dem Filtrat kann wiederum das 5-Hydroxypyrimidin durch Ansäuern freigesetzt werden.

In einer noch weiteren Aufarbeitungsvariante kann das Reaktionsgemiech direkt mit Wasser versetzt und das unlösliche Oxidhydrat abfiltriert werden. Aus dem FiI-trat wird dae organische Lösungsmittel beispielsweise destillativ oder extraktiv abgetrennt und aus der wäßrig alkalischen Lösung das 5-Hydroxypyrimidin durch Ansäuern freigesetzt«

Ist das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Lösungsmittel wasserunlöslich, so kann das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt werden, der organische Teil abgetrennt und gegebenenfalls recyclisiert werden« Aus der wäßrig alkalischen Lösung wird das Metalloxidhydrat anschließend durch Filtration entfernt und aus dem Filtrat durch Ansäuern das 5-Hydroxypyriroidin freigesetzt«

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- 38 -

Ί ö 3 3 9 9

Da» nach dem Ansäuern der wäßrig alkalischen Losung freigesetzte 5-Hydroxypyrimidin kann nach den bekannten Methoden isoliert werden« beispielsweise durch Filtration und/oder Extraktion und anschließend gereinigt werden, beispielsweise durch Destillation und/oder Kristal·

1 isation, 10

Als Beispiele für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) seien aufgeführt:

_1C Tabelle 5

(V)

H -OC₂H₅

-CH₃ -OC₃H₇-n

-C₂H₅ -OC₃H₇-I

-C₃H₇-I -CH₂CH₂OCH₃

H -OC₂H₅

-C₄H₉-n -CH₂OC₂H₅

-C₄H₉-I -CH₂CH₂OC₂H₅

-C₄H₉-B -CH₂SO₂CH₃

-C₄H₉-t -CH₂CH₂SO₂CH₃

"^C5^Hll"ⁿ "^CH2^CH2^S02^C2^H5

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- 39 -

Tabelle 5 - Fortsetzung

-OCH₃

10 CH^ CH-

CH-

-N(CHg)₂

-C

Diese Verbindungen können beispielsweise in der Verfahrensstufe (dj eingesetzt werden.

In der Verfahrensstufe (d) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (V) erhalten.

Verwendet man in der Verfahrensstufe (d) beispielsweise 0-Et hy 1-O-is op ropy 1 -th ionophosphor-säuredi esterchlor id und 5-Hydroxy-2-pheny1-pyrimidin als Ausgangsstoffe» so __ kann die entsprechende Reaktion durch das folgende Formelschema skizziert werden:

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- 4Γ -

Da se

OC₃H₇-I - HCl

Die in der Verfahrensstufβ (d) einzusetzenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt, und nach literaturbekannten Verfahren und Methoden technisch gut herstellbar, Als Beispiele dafür seien im einzelnen genannt :

0,0-Dimethyl-, 0,0-Diethyl-, OiO-Di-n-propyl-, 0,0-Diiso-propyl-, 0,0-Di-n-butyl-, 0,0-Di-iso-butyl-, 0,0-Disec-butyl-, O-Methyl-0-ethyl-, O-Methyl-0-n-propyJ-, 0-

__ Methyl-O-ieo-propyl-, O-Methyl-0-n-butyl-, O-Methyl-0-iso-butyl-, O-Methyl-0-sec-butyl-, O-Ethyl-0-n-propyl-, O-Ethyl-0-iso-propyl-, O-Ethyl-0-n-butyl-, O-Ethyl-0-sec-butyl-, O-Ethyl-0-ieo-bütyl-, O-n-Propyl-0-butyl- bzw₄ O-iso-Propyl-O-butylphosphorsäurediesterchlorid und

__ die entsprechenden Thionoanalogen, ferner O,S-Dimethyl-, O,S-Diethyi-, O₁S-Di-n-propyl-, 0,S-Di-iso-propyl-, 0,S-Di-n-butyl-, 0,S-Di-iso-butyl-, O-Ethyl-S-n-propyl-, 0-Ethyl-S-iso-propyl-, O-Ethyl-S-n-butyl-, O-Ethyl-S-secbutyl-, O-n-Propyl-S-ethyl-, O-n-Propyl-S-ico-propyl-,

_3Q O-n-Butyl-S-n-propyl- und O-sec-Butyl-S-ethylthiol-

phosphorsäurediesterchlorid und die entsprechenden Thio· analogen, ferner O-Methyl-, O-Ethyl-, O-n-Propyl-, 0-ieo-Propyl-» O-n-Butyl-, O-iso-Butyl- bzw. O-sec-Butylmethan- bzw. -ethan-, n-propan-, -n-butan-, -iso-bu- _ tan-j-eec-butan- bzw, -phenyl-phoephonsaureeeterchlorid

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- 41 -

und die entsprechenden Thionoanalogen, und O-Methyl-N-methyl-, O-Methyl-N-ethyl-, O-Methyl-N-n-propyl-, O-Methyl-N-iso-propyl-₍ O-Ethyl-N-methyl-, O-Ethyl-N-ethyl-, O-Ethyl-N-n-propyl-, O-Ethyl-N-iso-propyl-,. O-n-Propyl-N-methyl-, O-n-Propyl-N-ethyl-, O-n-Propyl-N-n-propyl-, O-n-Propyl-N-iso-propyl-, 0-iso-Propyl-N-methyl-, 0-iso-Propyl-N-ethyl-, O-iso-Propyl-N-n-propyl-, 0-iso-Propyl-N-iso-propyl-, O-n-Butyl-N-methyl-, O-n-Butyl-N-ethyl-, O-n-Butyl-N-n-propyl-, O-n-Butyl-N-iso-propyl-, 0-iso-Butyl-N-methyl-, O-iso-Butyl-N-ethyl-, 0-iso-Butyl-N-npropyl-, 0-iBo-Butyl-N-iso-propyl-, O-eec-Butyl-N-methyl-, O-sec-Butyl-N-ethyl-, O-sec-Butyl-N-n-propyl-, und O-sec-Eutyl-N-ieo-propyl-phosphorsäuremonoesteramidchlorid und die entsprechenden Thionoanalogen.

Die Verfahrensetufe (d) zur Herstellung der Verbindungen

der allgemeinen Formel (I) wird bevorzugt unter Mitverwendung geeigneter Losungs- und Verdünnungsmittel durchgeführt. Als solche kommen praktisch alle inerten organischen Solventien in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls chlorierte

Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Benzin,

Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol oder Ether, wie Diethyl- und Dibutylether, Dioxan, ferner Ketone, beispielsweise Aceton, Methylethyl-, Methylisoprppyl- und Methylisobutylketon, außerdem Nitrile, wie Aceto- und Propionitri1,

Als Säureakzeptoren können alle üblichen Säurebindemittel Verwendung finden» Besondere bewährt haben sich

Alkalicarbonate und -alkoholate, wie Natrium- und 35

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- 42 -

Kaliumcarbonat, Kaiium-tert-butylat, ferner aliphatischen aromatische oder heterocyclische Amine, beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Dimethylani1 in, Dimethylbenzylamin und Pyridin«

Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zv/iechen O⁰C und 100⁰C, vorzugsweise bei 20° C bis 60⁰C,

Die Umsetzung läßt man im allgemeinen bei Normaldruck ablaufen,

Zur Durchfuhrung der Verfahrensvariante (d) setzt man die Ausgangsmaterialien meist in äquivalentem Verhältnis ein. Ein Überschuß dsr einen oder anderen Komponente bringt keine wesentlichen Vorteile. Die Reaktionspartner werden meist in einem der oben angeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels vereinigt und bei erhöhter Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion eine oder mehrere Stunden gerührt. Danach versetzt man die Mischung mit einem organischen Lösungsmittel, z.B.

Toluol, und arbeitet die organische Phase in üblicher Weise durch Waschen, Trocknen und Abdesti11ieren des Lösungsmittels auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen meist in Form von ölen an, die sich häufig nicht unzersetzt destillieren lassen, jedoch durch sogenanntes "Andestillieren", d.h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig eröhte Temperatur von den letzten flüchtigen Anteilen befreit und auf diese Weise gereinigt

werden« Zu ihrer Charakterisierung dient der Brechungsindex·

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- 43 -

Wie bereite mehrfach erwähnt, zeichnen sich die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch eine hervorragende insektizide, akarizide und nematozide Wirkung aus. Sie wirken gegen Pflanzen-, Hygiene- und Vorratsschädlinge und auf dem veterinärmedizinischen Sektor« Sie besitzen bei geringer Phytotoxizität sowohl eine gute Wirkung gegen saugende als auch fressende Insekten und Milben«

Aus diesem Grund können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Erfolg im Pflanzenschutz sowie auf dem Hygiene-, Vorratsschutz- und Veterinärsektor als Schädlingsbekämpfungsmittel eingesetzt werden.

Viele der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und

ihre Verwendung sind bekannt und werden beschrieben z.B. in DE-OS 26 43 262, US-PS 4 127 652, EP-A 0 009 566, ÜS-PS 4 325 948» ÜS-PS 4 444 764 und US-PS 4 429 125.

Wie bereits oben dargelegt, ist es nach dem erfindungs-

gemäßen Verfahren gemäß den Verfahrensstufen (a) bis (d) möglich, die wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in glatten Reaktionen auf einfache Weise herzustellen, wobei hervorragende GesamtauBbeuten erhalten

werden« Das erfindungsgemäße Verfahren (a) bis (d) erjag

öffnet in überraschender Weise durch die spezielle Kombination der Verfahrensschritte und durch den teilweieen Einsatz hierbei entstehender neuer Verbindungen einen Weg, welcher eine bisher nicht erreichbare kostengünstige Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erlaubt.

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- 44 -

Da die einzelnen Zwischenprodukte stabil sind und vor allem im Falle ihrer Isolierung über längere Zeit bevorratet werden können, erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren darüber hinaus eine außerordentliche Flexibilität in der Produktion, so daß bei rasch einsetzendem Bedarf der Endprodukte eine bedarfsgerechte Fertigung möglich ist, was insbesondere durch die klimatisch bedingten starken saisonalen Schwankungen auf dem Pflanzenschutzgebiet von sehr großer Bedeutung sein kann.

Ausführungsbeispiele

Im folgenden sollen die erfindungsgemäßen Verfahren (bzw. Verfahrensstufen) und Verbindungen durch die nachstehenden Herstellungsbeispiele erläutert werden:

Alle Prozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozente, wenn nicht anderes angegeben wird.

A) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

Verfahrensvariante al):

Beispiel A 1:

_0H X HCl

- 44a -

Zu einer Lösung von 9 g (0,1 Mol) l,3-Diamino-propanol-2 in 30 ml Ethanol gibt man portionsweise 13,6 g (0,1 Mol) Pivalamidln-Hydrochlorid. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 70 ml Diethylether versetzt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab.

- 45 -

Man erhält so 19 g (99 Y. der Theorie) 2-tert-Butyl-5-hydroxy-S^Sio-tetrahydropyriraidin-Hydrochlorid in Form farbloser, stark hygroskopischer Kristalle,

Beispiel A2i

Zu einer Losung von 13,5 g (0,15 Mol) 1,3-Diamino-propanol-2 in 30 ml Ethanol gibt man portionsweise 22,8 g (0,15 Mol) Pivalyliminoethylether-Hydrochlorid und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Analog zu der unter Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhalt man 28,5 g (99 Y. der Theorie/ 2-tert-Butyl-5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Hydrochlorid.

Analog den Beispielen Al und A2 und unter Berücksichtigung der Angaben in der Beschreibung zu der erfindungsgemäBen Verfahrensvariante (al) werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der Formel (IV) erhalten:

Tabelle 6: R^v^N*^!

H^N^v^^oH ^{x HC1 (IV)} Bsp,-Nr, R

A 3 -C₃H₇-n

A4 H

A 5 -CH₃

A 6 -N(CH₃)₂

^{A 7} "^C2^H5

Le A 25 713-Ausland

' ⁴⁶ " 2 8 3 3

Bsp.-Nr. R Fp[⁰C]

A

Verfahrensvariante a2):

Beispiel AIP 15

N (CH₃)₃C-< f

/\ (CH₃)₃C-CO₂ ^e

306 g (3 Mol) Pivalinsäure und 135 g (1,5 MoI) 1,3-Diamino-propanol-2 werden in 3 1 Xylolgemisch 22 Stunden am Wasserabscheider gekocht« Danach sind ca, 55 ml

Wasser abgeschieden, Man läßt abkühlen, saugt ab und

trocknet.

Man erhält 325 g (84 % der Theorie) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 154⁰C.

Analog Beispiel AlO werden die folgenden neuen Verbindungen der Formel IV erhalten:

Le A 25 713-Aus1and

- 47 -

/83399

R-<)-OH Ζ^θ

Beispiel

A12

A13 A14 Ausbeute phys, Y, der Daten Theorie

All (C₂Hg)₂CH-

Benzyl

CM₃OCH₂

A15 CH₃-(C₂Hg)₂CHCO₂ 77,4 gelbes

Öl

Benzyl-CO₂

CH₃OCH₂CO₂*

CH₃CO₂ ⁶

60,3	rotes öl
91,2	Fp, 1520C
78,4	Fp, 920C
83,3	gelbe hydros- kop. Kristalle

Ver/ahrensvariante a2): Beispiel A16

441 (3 MoJ) Di-Pivalinsauresalz des 1,3-Diamino-pro· panol-2

Le A 25 713-Ausland

e H₃N-CH₂X

(CHg)₃C-CO₂ J CH-OH Fp. 158⁰C

" ^J2 HqN-CH₂-

werden in 3 1 Xylolgemisch 22 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel AlO.

B) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)

Beispiel Bl

(CH₃)

57,7 g (0,3 MoI) 2-tert-Butyl-5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 20 ml 45-prozentiger Natronlauge versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Men erhalt so 32,7 g (70 X der Theorie) 2-tert-Butyl-5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin in Form farbloser Kristalle mit dem Schmelzpunkt 210⁰C.

Analog Beispiel Bl und unter Berücksichtigung der Angaben in der Beschreibung zu der erfindungsgemißen Verfahrenostufe (b) werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der Formel (IVa) erhaltent

Tabelle 7t

N—\

(IVa)

N ν

u— ^f

Le A 25 713-Aus1and

- 49 -

Tabelle 7 Beispiel-Nr. R

B2 -^C3^H7~ⁿ

B3 H

B4 -CH₃

B5 -N(CH₃J₂ B6

Beispiel B9

(CH₃)₃C

Man löst 12,9 g (0,05 Mol) Pivalinsäuresalz des 5-Hydroxy-2-tert.-butyl-tetrahydropyrimidins in 60 ml Wasser und gibt einen stark basischen Ionenaustauscher (Leatit MP 500; Lewatit = W) hinzu. Man rührt ca. 5 Minuten, saugt ab und engt die wäßrige Mutterlauge im Vakuum (Dampfstrahler) bei 30 ⁰C ein. Es bleiben 7,4 g 5-Hydroxy-2-tert.-butyltetrahydropyrimidin (freie Base) in Form von weißen Kristallen zurück. Dies entspricht einer Ausbeute von 94,9 % der Theorie.

C) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) [Verfahrensetufe (c)]

Beispiel Cl; 10

(CH₃) ₃C-< ^-O

Zu 15,8 g l,4,5,6-Tetrahydro-2-tert~butyl-5-hydroxypyrimidin in 80 ml Waeser werden portionsweise unter Kühlung innerhalb von ca« 20 Minuten 10,4 g (0,066 Mol) Kaliumpermanganat so zugetropft, daß die Reaktionctemperatur nicht über 40°C steigt« Nach der Zugabe wird eine Stunde im Wasserbad, anschließend 10 Minuten bei 90°C gerührt und dann warm abgesaugt« Dae Filtrat wird bei Raumtemperatur mit konzentrierter Salzsaure auf pH 4-5 eingestellt, ca« eine Stunde im Eisbad stehengelassen, der kristalline Niederschlag von 5-Hydroxy-2-tert-butyl-pyrimidin abgesaugt und an der Luft getrocknet (Fp: 132⁰C),

Analog dem Beispiel Cl und unter Berücksichtigung der Angaben in der Beschreibung zu der erfindungsgemäßen Verfahrensstufe (c) werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der Formel (V) erhalten:

Le A 25 713-Ausland

- 51 -

Tabelle 8!

C7 < H >

Beispiel C9 25

(CH₃)₃C-< /-OH

(V)

Beispiel-Nr. R Fp[⁰C]

C2	~c3H7"n	117
C3	H	216
C4	-CH3	173
C5	-N(CH3)2	164
C6	-C H	149

C8 C ,)

Ein Gemisch aus 5,0 g (0,032 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-tert.-butyl-5-hydroxypyrimidin (99 X), 11,8 g (O₁IO Mol) Kaliuro-tert.-butcnolat (cat 95 X) und 25 g i-Butanol wird bei 60⁰C in einer Sauerstoffatmosphäre unter

Le A 25 713-Ausland

Normaldruck kräftig gerührt« Der Sauerstoffverbrauch wird über eine Gasbürette gemessen. Nach 30 Minuten kommt die Sauerstoffaufnahme nach einer Gesamtaufnahme von 0,038 Mol Saueretoff zum Stilletand,

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser versetzt« das t-Butanol unter vermindertem Druck abdeetiliiert, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und mit halbkonzentrierter Salzsäure bis pH = 4,5 angesäuert, Anschließend wird 3 χ mit Diethylether extrahiert, die organische ?hase über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abgedampft, Es bleiben 1,98 g kristalliner Rückstand mit einem Gehalt von 88,2 % Z-tert,-Butyl-5-hydroxypyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 35,9 X,

Beispiel ClO

Durchführung wie Beispiel C9 mit dem Unterschied, daß 0,10 g Kupfer(II)oxid zugesetzt werden. Nach 20 minütiger Reaktionszeit werden 0,035 Mol Sauerstoff aufgenommen.

Zur Isolierung des Produkts wird das Reaktionsgemiech mit 5 al Wasser hydrolysiert, das Losungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rücketand in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach einer Filtration zur Abtrennung des Kupferoxidhydrats wird die wäßrige Losung mit hslbkonzentrierter Salzsäure bis pH 4,5 angesäuert, mit Diethylether extrahiert, die Etherphase Über

Le A 25 713-Ausland

- 53 - 2 3 3 3 9 9

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Als Rückstand bleiben 3,71 g kristallines Produkt mit einem Gehalt von 89,4 V, 2-tert. -Butyl -5-hydroxypyr imidin , entsprechend einer Ausbeute von 68,1 '/,,

Beispiel CIl 10

Durchfuhrung wie in Beispiel C9 mit dem Unterschied, daß 0,10 g CuO und zusätzlich 0,10 g MnO₂ als Katalysator zugesetzt werden, Aufarbeitung wie in Beispiel ClO.

*5 Rohprodukt 4,0 g mit einem Gehalt von 91,3 */. 2-tert.-Butyl-5-hydroxypyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 7 5,0 */..

Beispiel C12 20

Durchführung wie Beispiel C9 mit dem Unterschied, daß 0,10 g Kobalt(11)chlor id zugesetzt werden. Aufarbeitung wie in Beispiel ClO. Ausbeute 49,7 ·/,.

Beispiel C13

Ein Gemisch aus 6,50 g /0,025 Mol) des Salzes aus 3,4,5,6-Tetrahydro-2-tert.-butyl-5-hydroxypyrimidin und Pivalinpäure, 14,5 g (0,123 Mol) Kaiium-tert,-butanolat (0,95 '/.) und 40 g t-Butanol und 0.08 g Kupf er (11)-oxid wird bei 60⁰C in einer Sauerstoffatmosphäre unter Normaldruck kräftig gerührt. Nach 30 minutiger Reaktionszeit ist die Sauerstoffaufnähme bei einer Gesamtaufnahme

von 0,31 Mol beendet, 35

Le A 25 713-Ausland

" ⁵⁴ " 2 0 3 3 9 9

Aufarbeitung wie in Beispiel ClO

5

Rohprodukt 5,70 g mit einem Gehalt von 45,5 V, 2-tert.-Butyl-5-hydroxypyrimidin, entsprechend einen Ausbeute von 67,7 '/.,

Beispiel C14

Eine Mischung aus 5,0 g (0,032 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-tert,-butyl-5-hydroxypyrimidin (99 %ig), 4,0 g Natriumhydroxid (0,10 Mol) 25 g Dimethylsulfoxid und 0,10 g Kupfer(11)-oxid wird bei 60⁰C in einer Sauerstoff atmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Nach 60 Minuten ist die Sauerstoffaufnähme bei einer Gesamtaufnahme von 0,039 Mol vollständig.

Zur Produktisolierung wird das Dimethylsulfoxid unter

Wärmezufuhr im Vakuum möglichst vollständig abgedampft, der feste Rückstand anschließend in 50 ml Wasser aufgenommen und die wä3rig alkalische Lösung zur Abtrennung des Kupferoxidhydrats filtriert. Das Filtrat wird bis pH = 4,5 angesäuert, mit Diethylether extrahiert, die Etherphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Ruckstand bleiben 4,15 g kristallines Produkt mit einem Gehalt von 88,1 */, 2-tert,-Butyl-5-hydroxypyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 75,1 Ά,

Beispiel C15

Eine Mischung aus 5,0 g (0,032 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-tert, -butyl-5-hydroxypyrimidin (99 54), 6,6 g (0,10 Mol) 35

LeA_25713-Ausland

Kaliumhydroxid (ca. 85 '/.) , 40 g V-Picolin, 0,1 g Kupferoxid und 0,1 g Mangandioxid wird in einer Sauerstoff atmosphäre bei 90°C unter Normaldruck kräftig gerührt. Während 4 Stunden werden 0,038 Mol Sauerstoff aufgenommen,

Aufarbeitung wie in Beispiel ClO,

Rohprodukt 3,05 g mit einem Gehalt von 68,3 '/, 2-tert,-Butyl-5-hydroxypyrimidin, Ausbeute 42,0 54.

Beispiel C16

Eine Mischung aus 5,0 g (0,032 Mol) 3 , 4,5,6-Tetrahydro-2-tert, -butyl -5-hydroxypyr imidin (99 54), 11,8 g (0,10 Mol) Kalium-tert,-butanolat (95 54), 40 g Dimethylformamid und 0,10 g Kupfer(11)oxid wird in einer Sauerstoff atmosphäre bei 60°C gerührt, Nach 15 Minuten ist die Sauerstoffaufnähme bei einer Gesamtaufnahme von 0,036 Mol beendet,

Aufarbeitung wie in Beispiel ClO, Ausbeute 55,9 %

D) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der

allgemeinen Formel (I) [Verfahrensvariante (d)]

Beispiel Dl

/^N==\_ "

ISO-C₃H₇-C //-0-P(OC₂H₅) 2 Le A 25 713-Ausland

Ein Gemisch aus 300 ml Acetonitril, 13,8 g (0,1 Mol) 2-iBO-Propyl-5-hydroxy-pyrimidin, 20,7 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat und 18,8 g (0,1 Mol) 0,0-Diethyl-thionophosphorsäurediesterchlorid wird 2 Stunden-bei 45⁰C gerührt« Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Toluol und wäscht es zweimal mit je 300 ml Wasser, Die Toluolloeung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft« Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum an.

Man erhält so 17,4 g (62 % der Theorie) O,O-Diethyl-O-[2-iso-propyl-pyrimidin-5-yl]-thionophosphorsäureester in Form eines braunen Öles mit dem Brechungsindex nS¹ = 1,4970.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen der Formel (I)

II/0R²

hergestellt werden:

LeA 25713-Ausland

Tabelle 9;

- 57 -

Bsp

Nr. F²

Aus- Brechungs-X beute indox (X d.Th.)

D2 C₃H₇-I CH,

C₃H₇-I 74 ng¹ Sl,5102

D3 CH,

OCH,

C₃H₇-I 66 ng⁴ S 1,5080

D4 C₂H₅ SC₃H₇-n C₃H₇-I S

69

26 n_D : 1,5284

D5 C₉H

2"5

C₃H₇-I 26 74 n_D J1,5570

^{D6 C}2^H5

C₃H₇-I 32 82 n_D :1,4630

Ώ7 C₂H₅ NH-C₃H₇-I C₃H₇-I 57

32 n_D S1,5057

D8 C₃H₇-n

D9 C₂H₅ OC₂H₅ CH₃ 73

92

32 n_D s 1,4929

32 n_D S 1,4992

DlO C₉H

2"5

CH_: 32 S 80 n_D :l,5169

Le A 25 713-Ausland

- 58 -

2 ö 3 3 9 9

Tabelle 9 - Fortsetzung

Bsp. Nr. Aue- Brechungs· X beute index (X d.Th.)

DIl C₂H₅ OC₂H₅

32 S 80 n₀ S1,5643

D12 C₂H₅ C₂H₅

32 n_D s 1,5827

Dl3 C₂H₅ OC₂H₅ H 32 n_D S 1,5028

20

D14 C₂H₅ OC₂H₅ "C₂H₅ S 84 n_D :1,5014

20 D15 C₂H₅ OC₂H₅ -C₃H₇-n S 60 n^ S1,4833

Dl6 C₂H₅

OC₂H₅ -C₄H₉-n S 94 n_D S1,4958

D17 C₉H

2"5

OC₂H₅ -C₄H₉-t 26 S 61 n_D : 1,4902

Dl8 C₂H₅ OC₂H₅

23 n_D :l,5158

Dl9 C₂H₅ -NHOC₃H₇-I —( H > S 51

23 n_D :1,5246

D20 CH₃ -OCH₃

23 S 64 n_D S 1,5287

Le A 25 713-Ausland

- 59 -

Tabelle 9 -Fortsetzung

Bsp Nr,

physikal« Daten

[Brechungs· Aus- . index/ X beute Schmolz-(V. d.Th.) punkt ⁰C]

D21 C₂H₅ OC₂H₅ S 78 n_D ⁴5l,514?

D22 C₂H₅ NHC₃H₇-I 49

D23 CH₃ OCH₃ — t 24 n_D : 1,5390

D24 C₃H₇-n OC₂H₅ 25 n_D ί 1,5128

D25 C₂H₅ NHC₂H₅

S 74 n_D :l,5310

026 C₂H₅ OC₂H₅

D27 C₂H₅ OC₂H₅ D28 C₂H₅ OC₂H₅

23 n_D :l,5164

D29 C₂H₅ OC₃H₇-Ii —\H Le A 35 713-Ausland

- 60 -

2 8.^399

Tabelle 9 -Fortsetzung

Lsp Nr.

physikal, Daten

[Brechungs-Aueindex/ X beute . Schmelz-(X d.Th.) punkt ⁰C]

D30 C₂H₅ CH 25 S 72 n_D !1,5428

D31 C₂H₅ OC₂H₅

D32 C₂H₅ NHC₃H₇-I

D33 C₂H₅

D34 C₂H₅ SC₃H₇-n 25 n_D !1,5815

D35 C₂H₅

D36 C₂H₅ NHC₂H₅

23 n_D s1,5329

037 C₂H₅ SC₃H₇

D38 C₂H₅ C₂H₅

Le A 25 713-AU3land

- 61 -

Tabelle 9 -Fortsetzung

Bsp. _r Nr, R'

physikal. Daten

[Brechungs-Aus- . index/ X beute Schmelz-(X d.Th,) punkt ⁰C]

D40 C₃H₇-I CH₃ 26 n_D Sl,5233

D41 CH₃ NHC₃H₇-I D42 CH₃ NHCH₃

S 66 n_D~S1,5460

043 C₂H₅ NHCH₃

D44 CH₃ NHC₂H₅ D45 C₂H₅ NH-C₃H₇-I

23 n_D 5 1,5247

D46 C₂H₅ OC₂H₅ >

H₃C

D47 C₂H₅ OC₃H₇-I -C₃H₇-I

23 S 92 n_D Jl,4910

Le A 25 713-Ausland

- 62 -

Tabelle 9 -Fortsetzung

Ββρ

Nr. R²

phyeikal. Daten

CBrechungs-Ausindex/ X beute · Schmelz-(X d.Th.) punkt ⁰C]

D48 C₃H₇-I C₃H₇-I -OC₃H₇-I

D53

^C2^H5

D49 C₄H₉-t C₂H₅ -OC₃H₇-I S

D50 CgHj-i C₂H₅ -OC₄H₉-S S

D51 C₄H₉-t C₂H₅ -OC₄H₉-S S

D52 C₄H₉-t C₃H₇-J -OC₃H₇-I S

-OC₃H₇-I S

nS°:1,4869 nS° 11,4917 nS° J1,4960 nS² «1,4935 ng⁸ : 1,4857

ng² :l,5516

D54 C₄H₉-t C₂H₅ "NHC₂H₅

D55

C₂H₅ -OC₄H₉-S S

ng¹ :1,5100

D56

D57 C₃H₇-I

-n -OC₃H₇-H S

ng'i1,4915

Le A 25 713-Ausland

Claims (5)

1. - 63 -

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   (I)

   in welcher

   R für Wasserstoff, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino oder für gegebenenfalls substituierte Reete aus der Reihe Alkyl, Cycloalkyl und Aryl steht,

   R¹ für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Mono- oder Dialkylamino und Phenyl steht,

   R² für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und

   Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,

   dadurch gsksnnzelehnet, dsl nan

   al) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ha)

   (Ha)

   Le A 25 713-Ausland

   - 64 -

   in welcher
   5

   R die oben angegebene Bedeutung hat,

   ft

   R³ für Amino oder die Gruppe XR⁴ steht,

   wobei
   10

   X für Sauerstoff oder Schwefel steht und

   R⁴ für Methyl oder Ethyl steht,

   mit 1,3-Diamino-2-propanol der Formel (III)

   NH₂-CH₂\

   CH-OH (III)

   oder dessen Ssureadditionssalzen,

   gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen O⁰C und 120 ⁰C umsetzt
   25

   a2) oder venn man Carbonsäuren der Formel (lib)

   R⁵-CO₂H (lib)

   in welcher

   R⁵ die oben bei R angegebene Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff, hat,

   Le A 25 713-Ausland

   mit 1|3-Diamino-2-propanol der Formel (III)

   H₂N- CH₂\

   CH-OH (III)

   "2 2

   gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 120⁰C und 250°C umsetzt; oder

   a3) wenn man Carbonsäuresalze des 1,3-Diamino-2-propanol der Formel (lic)

   Γ ς ΘΊ H₃N-CH₂\

   R⁵-CO₂ CH-OH (lic)

   2
   20

   in welcher

   R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat auf Temperati
   erhitzt,

   Temperaturen zwischen 120⁰C und 25O⁰C

   und die sich bildenden 5-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyriraidin-Salze der allgemeinen

   Formel (IV)

   N-CH₂\ χΉ

   R-< c (IV)

   Le A 25 713-Ausland

   - 66 -

   in welcher 5

   Z für Chlor oder R⁵-CO₂ steht wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat und

   R die oben angegebene Bedeutung hat 10

   gegebenenfalls isoliert und

   b) gegebenenfalls daraus mit einer Base die 5-Hydroxy-3|4,5,6-tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel (IVa)

   N-CH₂\ /H R-C C (IVa)

   ^ N)H

   in welcher

   R die oben angegebene Bedeutung hat,

   freisetzt und anschließend

   c) entweder

   die 5-Hydroxy-3,4_#5,6-tetrahydropyrimidin

   Salze der allgemeinen Formel (IV)

   N-CH₂\ /H R-C C (IV)

   Le A 25 713-Ausland

   " *^r " 2 8 3 3

   in welcher

   Z für Ch*or oder R⁵-CO₂ steht, wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat und

   R die oben angegebene Bedeutung hat 10

   oder die freien S-

   dine der allgemeinen Formel (IVa)

   N-CH₂\ /H R-C C (IVa) N-CH₂^ N)H

   in welcher

   R die oben angegebene Bedeutung hat«

   gegebenenfalls nach ihrer Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

   Ν"Λ

   R-< "^-OH (V)

   in welcher

   die oben angegebene Bedeutung hat oxidiert bzw. dehydriert und anschließend

   Le A 25 713-Ausland

   - 68 -

   d) die Verbindungen der Formel (V)« gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, mit Verbindungen der allge meinen Formel (VI)

   Il .. OR²
   Hal - P (VI)

   ^¹

   in welcher

   Hai für Halogen steht und

   1 2
   Y, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

   gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I)

   R für Wasserstoff, für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für Mono- oder Di-Alkylamino mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für gegebenenfalls durch C₁-C₄-AIkOXy oder C₁-C₄-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, und für gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oder C^C^Alkylsulfonyl substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

   - 69 - j

   ι «
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I)

   R für Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Oialkylamin mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für gegebenenfalls durch Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ι und für gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiertes Phenyl steht.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I)

   R für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht.
5. 5. Verfahren, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I)

   R¹ Ethoxy,

   R² für Ethyl oder s-Butyl und

   Y für Schwefel stehen.